JP2007509860A - Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター - Google Patents

Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター Download PDF

Info

Publication number
JP2007509860A
JP2007509860A JP2006537020A JP2006537020A JP2007509860A JP 2007509860 A JP2007509860 A JP 2007509860A JP 2006537020 A JP2006537020 A JP 2006537020A JP 2006537020 A JP2006537020 A JP 2006537020A JP 2007509860 A JP2007509860 A JP 2007509860A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
compound
independently
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006537020A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4537407B2 (ja
Inventor
ブルーノ シモノー
ジョゼー ボルドロー
ギュルルー ファザール
セルジュ ランドリー
スティーヴ メイソン
ジャン ランクール
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド filed Critical ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Publication of JP2007509860A publication Critical patent/JP2007509860A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4537407B2 publication Critical patent/JP4537407B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)
【化１】
Figure 2007509860

（式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義されたとおりである）
の化合物又は鏡像体もしくはその塩は、哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造に有益である。

Description

本発明は呼吸シンシチアルウイルス(RSV)感染症の治療又は予防のための化合物、それらの合成方法、組成物及び治療又は予防方法に関する。特に、本発明は新規化合物、このような化合物を含む医薬組成物及び呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
呼吸シンシチアルウイルス(RSV)は若い幼児のひどい下気道感染症(LRTI)の最も普通の原因であり、実際に彼らの全てが２才までに上気道の少なくとも一種のRSV感染症を患っている。非常に若い幼児では、感染症が下気道へと進行して入院を必要とし得る気管支炎及び肺炎を生じ得る。
RSVはマイナス鎖の非セグメント化RNAゲノムを有するエンベロープウイルスである。それはモノネガウイルス目（Mononegavirales order）、パラミクソウイルス科のニューモウイルス属に属する。RSVはウイルスの転写及び複製のためにヌクレオキャプシド関連RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）活性を示し、これは感染された細胞中の細胞質中で生じる。
RSVポリメラーゼは少なくとも五つのウイルス成分：ゲノムRNA、並びにＬタンパク質、Ｎタンパク質、Ｐタンパク質及びM2-1タンパク質を含む。一緒になって、これらの成分はウイルスのゲノムRNA（“レプリカーゼ”活性）及びサブゲノムmRNA（“転写酵素”）活性）の両方の合成に必要とされるRdRp活性を有するリボヌクレオタンパク質(RNP)複合体を形成する。ウイルス産物の複製とは反対のように、RSV mRNAはRNP複合体によりそれらの5'末端で同時転写キャップされ（即ち、グアニル化かつメチル化され）、またそれらの3'末端でポリアデニル化される。これらの修飾は宿主タンパク質合成機関によるウイルスのmRNAの翻訳に必要である。RNP複合体は専らRSVで感染された細胞の細胞質中で機能する。mRNAのキャッピングを担う宿主タンパク質は細胞の核に位置されるので、ウイルスのRNP複合体によるそのmRNAのキャッピングがRSVタンパク質の合成に必須である。こうして、RSV RNP複合体は潜在的な坑ウイルス治療薬をスクリーニングする際に魅力的な標的である。何とならば、それがウイルス複製に必須の多重活性を有するからである。
米国特許第4,176,184号は坑不整脈活性を有する7,7-ジメチル-2-(2-メトキシフェニル)-5-〔3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)プロピル〕-5H,7H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-4,6-ジオン二塩酸塩（実施例28）を開示している。
それ故、本発明はウイルス複製に必須の呼吸シンシチアルウイルスポリメラーゼを抑制する新規化合物、組成物、使用及び方法を提供する。
第一の局面において、本発明は式(Ia)の化合物、又はその鏡像体もしくは塩を提供する。
Figure 2007509860
式中、
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1-５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立にＨもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
第二の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造における式(I)の化合物、又はその鏡像体もしくは塩の使用を提供する。
Figure 2007509860
 式中、
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1-５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立にＨもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する。
第三の局面において、本発明は医薬上許される担体と混在して治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
第四の局面において、本発明は呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における使用のための医薬組成物を提供し、その組成物は医薬上許される担体と混在して、治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含む。
この局面の別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む。
第五の局面において、本発明は医薬上許される担体と混在して、坑呼吸シンシチアルウイルス有効量の式(I)又は(Ia)の化合物を、単独で、又は少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせて含むことを特徴とする坑呼吸シンシチアルウイルス医薬組成物を提供する。
第六の局面において、本発明は呼吸シンシチアルウイルスの複製を抑制するための式(I)又は(Ia)の化合物の使用を提供する。
第七の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における式(I)又は(Ia)の化合物の使用を提供する。
第八の局面において、本発明は哺乳類に坑呼吸シンシチアルウイルス有効かつ許される量の式(I)もしくは(Ia)の化合物又はこのような化合物を含む組成物を、単独で、又は一緒に、もしくは別々に投与される、少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせて投与することを特徴とする哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防方法を提供する。
第九の局面において、本発明はウイルスに感染された細胞を坑呼吸シンシチアルウイルス有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物の少なくとも一種に暴露することを特徴とする呼吸シンシチアルウイルスの複製の抑制方法を提供する。
第10の局面において、本発明は式(I)又は(Ia)の化合物を含む医薬組成物及び投与養生法を同定する指示を含むことを特徴とする包装された医薬品を提供する。
第11の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための使用のための包装された医薬品を提供し、その包装された医薬品は式(I)又は(Ia)の化合物を含む医薬組成物及び投与養生法を同定する指示を含む。
第12の局面において、本発明は呼吸シンシチアルウイルスを抑制するのに有効な組成物が含まれる包装材料を含む製造の物品を提供し、その包装材料はその組成物が呼吸シンシチアルウイルスによる感染症を治療又は予防し得ることを示す標識を含み、前記組成物が式(I)又は(Ia)の化合物を含む。
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲン基を意味する。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C1-6)アルキル”という用語は、６個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ヘキシル、1-メチルエチル(iPr)、1-メチルプロピル(sec-Bu)、2-メチルプロピル(iBu)及び1,1-ジメチルエチル(tBu)を含むが、これらに限定されない。本明細書に普通に使用される略号が括弧中に示される。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C2-6)アルキニル”という用語は、２〜６個の炭素原子（そのうちの少なくとも２個が三重結合により結合されている）を含む直鎖又は分岐鎖アルキン基を意味し、-C=Hを含むが、それに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C3-7)シクロアルキル”という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に互換可能に使用される“(C1-6)アルコキシ”又は“O-(C1-6)アルキル”という用語は、酸素原子により結合された１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル又は酸素原子により結合された３〜６個の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含むが、これらに限定されない。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られている。
本明細書に使用される“(C1-6)ハロアルキル”という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する（トリフルオロメチルを含むが、これに限定されない）。
本明細書に互換可能に使用される“(C1-6)アルキルチオ”又は“S-(C1-6)アルキル”という用語は、硫黄原子により結合された１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル、又は硫黄原子により結合された３〜６個の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味する。
本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。本明細書に使用される“(C1-6)アルキルアミノ”又は“NH-(C1-6)アルキル”という用語は窒素原子により結合された１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノを含むが、これらに限定されない。“ジ((C1-6)アルキル)アミノ”又は“N((C1-6)アルキル)2”という用語は２個の(C1-6)アルキル置換基（これらの夫々が１〜６個の炭素原子を含む）を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて、互換可能に使用される“アリール”又は“(C6もしくはC10又はC14)アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む芳香族単環系もしくは10個の炭素原子を含む芳香族二環系、又は14個の炭素原子を含む芳香族三環系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル、ナフチル又はアントリルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて、互換可能に使用される“(C7-16)アラルキル”又は“(C1-6)アルキル-アリール”という用語は、アルキル基（アルキルは１〜６個の炭素原子を含み先に定義されたとおりである）により結合された先に定義されたアリールを意味する。アラルキルとして、例えば、ベンジル、及びフェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“Het”又は“複素環”という用語は夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の、飽和又は不飽和（芳香族を含む）環系からの水素の除去により誘導された１価の基を意味する。必要により、複素環は１個又は２個の置換基、例えば、N-オキサイド、(C1-6)アルキル、(C1-3)アルキル-フェニル、(C1-6)アルコキシ、ハロ、アミノ又は(C1-6)アルキルアミノを有してもよい。再度必要により、５員又は６員複素環は第二のシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）又は別の複素環に縮合し得る。
好適な複素環及び必要により置換されていてもよい複素環の例として、モルホリン、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、3,4-メチレン-ジオキシフェニル、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、インドール、ベンゾイミダゾール、1H-イミダゾール、1-メチル-1H-イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-(メチルアミノ)チアゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラジン、1,4-ジオキサン、ピリジン、ピリジンN-オキサイド、ピリミジン、2,4-ジヒドロキシピリミジン、2,4-ジメチルピリミジン、2,6-ジメチルピリジン、1-メチル-1H-テトラゾール、2-メチル-2H-テトラゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、下記の基：
Figure 2007509860
から選ばれた複素環又は下記の表１及び２に例示された夫々の複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は５員もしくは６員単環式、又は９員もしくは10員二環式の先に定義された芳香族複素環を意味する。特別には、ヘテロアリールとして、インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン、下記の基：
Figure 2007509860
から選ばれたヘテロアリール又は下記の表１及び２に例示された夫々のヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は活性成分に悪影響しない活性成分のための無毒性の、一般に不活性のビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、呼吸シンシチアルウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ及びネコを含むが、これらに限定されない家畜動物、並びに非家畜動物を含む）を含むことを意味する。
“有効量”という用語は坑ウイルス薬の前もって決められた坑ウイルス量、即ち、in vivoでそのウイルスに対し有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。坑ウイルス薬が別の坑ウイルス薬と組み合わせて投与される場合、組み合わせて投与される夫々の坑ウイルス薬の有効量は単独で投与される夫々の坑ウイルス薬の有効量よりも低くてもよく、また高くてもよいことが理解される。このような状況は、例えば、組み合わせて投与される坑ウイルス薬が互に相乗的に作用する場合に生じることがあり、その結果、組み合わせて投与される坑ウイルス薬のいずれか又は両方の有効量が単独で投与される坑ウイルス薬のいずれか又は両方の有効量よりも低い。別の例において、坑ウイルス薬が互に拮抗作用することがあり、その結果、組み合わせて投与される坑ウイルス薬のいずれか又は両方の有効量が単独で投与される坑ウイルス薬のいずれか又は両方の有効量よりも高い。
“その塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる酸付加塩、好ましくはその医薬上許される塩を意味する。
“医薬上許される塩”という用語はゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比で適切であり、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつそれらの意図される使用に有効である式(I)又は(Ia)の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩を含む。好適な塩の例が、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
“医薬上許される酸付加塩”という用語は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等を含むが、これらに限定されない無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸（hemisulfic acid）、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等を含むが、これらに限定されない有機酸で生成された、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又はそれ以外に望ましくないことがない塩を意味する。
本明細書に使用される“坑ウイルス薬”という用語は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。このような薬剤は免疫調節薬、RSVポリメラーゼのインヒビター又はRSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる。
本明細書に使用される“免疫調節薬”という用語は哺乳類の免疫系応答を高め、又は強化するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α-（アルファ）、β-（ベータ）、δ-（デルタ）、ω-（オメガ）及びτ-（タウ）インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えば、γ-（ガンマ）インターフェロン）及びペギル化インターフェロンが挙げられる。
本明細書に使用される“RSVポリメラーゼのインヒビター”という用語は哺乳類中のRSVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。
本明細書に使用される“RSVライフサイクル中の別の標的のインヒビター”という用語はRSVポリメラーゼの機能を抑制することによるのではなく哺乳類中のRSVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のRSVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はRSVウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。RSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、シナジス（登録商標）（パリビズマブ）、VP14637（ビロファーマ）、R170591（ジャンセン）、RFI-641（BMS）又はBMS-43377（BMS）を含むが、これらに限定されない融合インヒビター；並びにリバビリンを含むが、それに限定されないその他のインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“治療”という用語は呼吸シンシチアルウイルス感染症の症候を軽減もしくは排除し、かつ／又は患者のウイルス負荷を軽減もしくは排除し、かつ／又は発生率及び／又は入院の時間の長さを減少するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書に使用される“入院”という用語は呼吸シンシチアルウイルス感染症を治療するための病院、診療所又はその他の医療施設における医療ケアーを意味する。
本明細書に互換可能に使用される“防止”又は“予防”という用語は、その疾患の症候の出現を阻止するための、ウイルスへの個体の暴露前もしくはウイルスへの個体の暴露後であるが、その疾患の症候の出現の前、かつ／又はウイルス感染症の検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
下記の記号−波線は特定された分子の残部に連結される結合を示すのに下位の式中に使用される。
好ましい実施態様
化合物
第一の実施態様によれば、本発明は式(Ia)の化合物又はその鏡像体もしくはその塩を提供する。
Figure 2007509860
式中、
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ（（C1-6）アルキル）アミノから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
式(Ia)の化合物は
R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、又は
R1が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、
R2がＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる）で置換されていてもよく、
R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、式(Ia)の化合物が更に好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、式(Ia)の化合物が更に好ましい。
R1が
Figure 2007509860
 であり、
R2がNH2又はブロモであり、
R3が１個又は２個の置換基（夫々独立にヒドロキシ、メトキシ、及びヨードから選ばれる）で置換されたフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロヘキシル基を形成する、式(Ia)の化合物が最も好ましい。
特別な実施態様
本発明の範囲内に、下記の表１及び２に示された夫々の単一化合物が含まれ、但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
坑呼吸シンシチアルウイルス活性
本発明の第二の実施態様によれば、本発明の化合物は呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防に有益である。
本発明のこの第二の実施態様によれば、式(I)の化合物又はその鏡像体もしくはその塩の使用が、哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造に提供される。
Figure 2007509860
式中、
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ（（C1-6）アルキル）アミノから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する。
R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、又は
R1が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、
R2がＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する、式(I)の化合物の使用が好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる）で置換されていてもよく、
R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が更に好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよく、
R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が更に好ましい。
R1が
Figure 2007509860
 であり、
R2がNH2又はブロモであり、
R3が１個又は２個の置換基（夫々独立にヒドロキシ、メトキシ、及びヨードから選ばれる）で置換されたフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が最も好ましい。
本発明の範囲内に、哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための下記の表１及び２に示された夫々の単一化合物の使用が含まれる。
更なる実施態様によれば、本発明は医薬上許される担体と混在して治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
更なる局面において、本発明は組成物が医薬上許される担体と混在して、単独で、又は少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせて、治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含む、呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における使用のための医薬組成物を提供する。
この局面の別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に一種以上の免疫調節薬を含んでもよい。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に一種以上のその他のRSVポリメラーゼのインヒビターを含んでもよい。
更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はシナジス（登録商標）（パリビズマブ）、VP14637（ビロファーマ）、R170591（ジャンセン）、RFI-641（BMS）又はBMS-43377（BMS）を含むが、これらに限定されない、融合インヒビター；及びリバビリンを含むが、それに限定されないその他のインヒビターを含むが、これらに限定されない、RSVライフサイクル中のその他の標的の一種以上のインヒビターを更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物は経口投与、直腸投与、非経口投与、移植された溜めによる投与又は気道（鼻又は口）を通ってエアロゾールもしくはネブライザーにより局所に投与されてもよい。経口もしくは直腸投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物はあらゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでもよい。或る場合には、製剤のpHが製剤化された化合物又はその送出形態の安定性を高めるために医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節されてもよい。本明細書に使用される非経口という用語は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病巣内の注射技術又は注入技術を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物は無菌の注射可能な製剤の形態、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、トゥイーン80）及び懸濁剤を使用して当業界で知られている技術に従って製剤化し得る。
本発明の医薬組成物はカプセル、錠剤、並びに水性の懸濁液及び溶液を含むが、これらに限定されないあらゆる経口の許される投薬形態で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシ澱粉が挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムの如き、滑剤が典型的に添加される。カプセル形態の経口投与について、有益な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分が乳化剤及び懸濁剤と合わされる。所望により、或る種の甘味料及び／又は風味料及び／又は着色剤が添加されてもよい。
上記製剤及び組成物のためのその他の好適なビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“レミントンの医薬科学”, The Science and Practice of Pharmacy, 第19編, Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見られる。
本明細書に記載されたポリメラーゼインヒビター化合物の毎日体重1kg当り約0.01mg〜約100mg、好ましくは毎日体重1kg当り約0.5mg〜約75mgの投薬レベルがRSV媒介疾患の予防及び治療のための単一療法に有益である。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回から約５回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性の治療として使用し得る。単一投薬形態を生じるために担体物質と合わされてもよい活性成分の量は治療される宿主及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％から約95％までの活性化合物(w/w)を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化合物を含むことが好ましい。
当業者が認めるように、上記用量よりも低いか、又は高い用量が必要とされるかもしれない。特別な患者に特別な投薬及び治療養生法は、使用される特別な化合物の活性、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、薬物組み合わせ、感染症の重度及び経過、感染症に対する患者の気質及び治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。一般に、治療は化合物の最適用量よりも実質的に少ない小用量で開始される。その後、状況下の最適の効果に達するまで、用量が小増分により増加される。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで坑ウイルス有効な結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
本発明の組成物が式(I)又は(Ia)の化合物と一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一治療養生法で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これらの化合物又はそれらの医薬上許される塩が医薬上許される担体と一緒に製剤化される場合、得られる組成物はRSVポリメラーゼを抑制し、又はRSVウイルス感染症を治療もしくは予防するためにヒトの如き哺乳類にin vivo投与し得る。また、このような治療はシナジス（登録商標）（パリビズマブ）、VP14637（ビロファーマ）、R170591（ジャンセン）、RFI-641（BMS）又はBMS-43377（BMS）を含むが、これらに限定されない、融合インヒビター；及びリバビリンを含むが、それに限定されないその他のインヒビターを含むが、これらに限定されない薬剤と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られてもよい。付加的な薬剤が本発明の化合物と合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。
それ故、本発明の別の実施態様は式(I)又は(Ia)の化合物を投与することによる哺乳類におけるRSVポリメラーゼ活性の抑制方法を提供する。
好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類におけるRSVポリメラーゼ活性を低下するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は前記哺乳類に免疫調節薬、坑ウイルス薬、又は別のRSVポリメラーゼインヒビターから選ばれた薬剤を投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前、それと同時、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。
別の好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類におけるウイルス複製を抑制するのに有益である。このような方法はRSV疾患を治療又は予防するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は前記哺乳類に免疫調節薬、坑ウイルス薬又は別のRSVポリメラーゼインヒビターから選ばれた薬剤を投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前、それと同時、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。
本明細書に示された化合物はまた実験試薬として使用されてもよい。本発明の化合物はまた物質のウイルス汚染を治療又は予防し、それ故、このような物質（例えば、血液、組織、外科装置及びガーメント、研究所の装置及びガーメント、並びに血液収集装置及び物質）と接触する研究所又は医療の職員又は患者のウイルス感染のリスクを軽減するのに使用されてもよい。
本明細書に示された化合物はまた研究試薬として使用されてもよい。本発明の化合物はまた細胞アッセイ又はin vitroもしくはin vivoのウイルス複製アッセイを実証するための陽性対照として使用されてもよい。加えて、本発明の化合物はRSVポリメラーゼのインヒビターを同定するための手段としてRSVポリメラーゼに結合することからのこのようなプローブの置換を測定する置換アッセイでプローブとして使用されてもよい。
方法
本発明の化合物をスキームＩ（式中、R1、R2、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりであり、かつR1a、R2a及びR3aは夫々R1、R2及びR3に変換し得る基である）に示されたような一般方法に従って合成した。
スキーム１：式(I)又は(Ia)の化合物の一般合成
Figure 2007509860
スキーム１に記載された一般合成は米国特許第4,176,184号に記載されたものと同様である。簡単に言えば、8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン1(i)（DE3410168に記載された操作に従って調製された）を相当するアニリン1(ii)に還元し、続いて塩化アシルでアシル化し、得られるアミドを環化して1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン1(iii)を得た。1(iii)を1-ブロモ-3-クロロプロパンでアルキル化して1(iv)を得、これを一級アミンと反応させて1(v)を得た。必要により、R1a及びR3aを当業者に知られている方法（保護基の除去、アルキル化、酸化及び還元を含むが、これらに限定されない）によりR1及びR3に変換して式(I)又は(Ia)の化合物を得た。
スキーム２：式(I)又は(Ia)の化合物の別の合成


Figure 2007509860
また、アルコール2(i)とのミツノブ反応を使用してイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン1(i)の側鎖をとり込んで2(ii)を得ることができる。2(ii)のニトロ基を還元してジアミノ中間体2(iii)を得、p-クロラニルの存在下でアルデヒドを使用してこれを1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン2(iv)に変換した。ジアミノ2(iii)から2(iv)を生成する別法が当業者に知られている。工程の順序を逆にすることにより、1(ii)を1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン2(v)に、そして最後に2(iv)に容易に変換することができる。必要により、2(iv)中のR1a及びR3aを当業者に知られている方法（保護基の除去、アルキル化、酸化及び還元を含むが、これらに限定されない）によりR1及びR3に変換し、アミンの保護基Ｐを除去して式(I)又は(Ia)の化合物を得た。
スキーム３：4-置換-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン誘導体の合成










Figure 2007509860
1(i)を臭素化してブロモ誘導体3(i)を得、スキーム２に記載された二つのものと同様の順序を使用してそれを3(iv)に変換した。4-ブロモ中間体3(iv)を当業界で認められている化学により3(vii)に変換することができる。必要により、3(iv)又は3(vii)中のR1a、R2a（Brではない場合）及びR3aを当業者に知られている方法（保護基の除去、アルキル化、酸化及び還元を含むが、これらに限定されない）によりR1、R2及びR3に変換し、続いてアミンの保護基Ｐを除去して式(I)又は(Ia)の化合物を得た。
スキーム４：6,6-二置換-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオンの別の合成





Figure 2007509860
簡単に言えば、4(i)をアンモニアの保護形態で芳香族置換して4(ii)を生成した。アニリン4(ii)の保護基を除去し、続いてジエチルマロネートで第二の芳香族置換して4(iii)を得た。先のスキームに記載されたように、4(iii)をベンゾイミダゾール4(iv)に変換することができる。エステル基のケン化及び酸性媒体中の脱カルボキシル化後に、ジ酸4(v)を得た。ジ酸4(v)を高温でアミン4(vi)で処理し、酸性化及びアミンの保護後に、4(vii)を得た。最後に、4(vii)をアルキル化し、続いて必要によりR1a及びR3aをR1及びR3に変換し、アミン保護基を除去して式(I)又は(Ia)の化合物を得た。
本発明を下記の非限定実施例により更に詳しく説明する。特にことわらない限り、全ての反応を窒素又はアルゴン雰囲気中で行なった。室温は18-22℃（摂氏温度）である。溶液％又は比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。
本明細書に使用した略号又は記号として、
BOC：tert-ブチルオキシカルボニル；dba：ジベンジリデンアセトン；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；dppf：1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；DTT：ジチオスレイトール；EDTA：エチレンジアミンテトラアセテート；EGTA：1,2-ジ(2-アミノエトキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸；Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc：酢酸エチル；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；iPr：イソプロピル；Me：メチル；MeOH：メタノール；MeCN：アセトニトリル；Ph：フェニル；SDS：ドデシル硫酸ナトリウム；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；及びトリスアセテート：2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオールアセテートが挙げられる。
合成
下記の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１（エントリー1132）
8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
a)tert-ブチル〔3-ヒドロキシプロピル〕〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
Figure 2007509860
2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン（10.0mL、59.3ミリモル）をMeOH（60mL）中のメチルアクリレート（5.40mL、59.3ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。Et3N（10.0mL、71.7ミリモル）及び(BOC)2O（14.3g、65.5ミリモル）をTHF（60mL）中のその残渣の溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oに吸収させ、得られる溶液を10％のクエン酸水溶液(2x)、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2x)及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。LiAlH4（2.25g、59.3ミリモル）をEt2O（300mL）中のその残渣の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を０℃で３時間、室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水（2.8mL）、10％のNaOH水溶液（2.8mL）及び水（8.5mL）をその混合物に慎重に連続して添加した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル；EtOAc:ヘキサン、3:2）により精製して標題化合物（15.9g、収率79％）を得た。
b)tert-ブチル〔3-(7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロ-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート





Figure 2007509860
 DIAD（1.92mL、9.75ミリモル）をTHF（40mL）中の7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン（2.03g、8.14ミリモル；DE3410168に記載された方法に従って調製された）、tert-ブチル〔3-ヒドロキシプロピル〕〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート（3.31g、9.78ミリモル）、及びPPh3（2.56g、9.76ミリモル）の氷冷溶液に徐々に添加した。その反応混合物を室温に温め、この温度で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1）により精製して標題化合物（4.29g、収率92％）を得た。
c)tert-ブチル〔3-(7,8-ジアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
Figure 2007509860
 EtOH（100mL）及びTHF（10mL）中のtert-ブチル〔3-(7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロ-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート（3.60g、6.31ミリモル）及び20％のPd(OH)2/C（0.72g）の混合物をH2（バルーン）の下で16時間撹拌した。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1→1:2）により精製して標題化合物（2.85g、収率83％）を得た。
d)8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン





Figure 2007509860
 MeCN（1.0mL）中のtert-ブチル〔3-(7,8-ジアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート（25.0mg、46.2μモル）、3-ニトロベンズアルデヒド（14.0mg、92.4μモル）及びp-クロラニル（12.2mg、49.6μモル）を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2（1.0mL）に溶解し、TFA（1.0mL）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。CHCl3（1mL）及び1NのNaOH水溶液（1mL）を残渣に添加した。水層をエキストレルート（登録商標）（約1g）を含む短いカラムに吸収させた。有機相を10分後にカラムに添加した。カラムをCHCl3で洗浄し、有機溶液を減圧で濃縮した。残渣を逆相HPLC（コンビプレプODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN/水＋0.1％のTFA）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して化合物1132のTFA塩（18.3mg、収率64％）を得た。
実施例２（エントリー1059）
4-アミノ-8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
a)7-アミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチル-8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン
Figure 2007509860
 臭素（9.27mL、188.6ミリモル）をAcOH（190mL）中の7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン（4.70g、18.86ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、飽和Na2S2O3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物（6.10g、収率99％）を得た。
b)7,8-ジアミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン






Figure 2007509860
 AcOH（40mL）中の7-アミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチル-8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン（2g、6.09ミリモル）及び鉄粉末（325メッシュ、2.38g、42.67ミリモル）の混合物を８時間にわたって70℃に加熱した。マグネチックバーを使用して過剰の鉄を除去し、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物（1.92g、収率100％）を得た。
c)4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
Figure 2007509860
 MeCN（47mL）及びDMF（3mL）中の7,8-ジアミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン（1.40g、4.70ミリモル）の溶液に、4-メチル-3-ニトロ-ベンズアルデヒド（814.2mg、4.93ミリモル）及びp-クロラニル（1.21g、4.93ミリモル）を添加した。その反応混合物を60℃で８時間撹拌した。冷却した混合物をMeCN（50mL）で希釈し、その懸濁液を濾過した。固体を乾燥させて標題化合物（1.65g、収率79％）を得た。
d)tert-ブチル{3-〔4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート











Figure 2007509860
 DIAD（1.15mL、5.87ミリモル）をTHF（14.7mL）中の4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン（1.3g、2.93ミリモル）、tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート（実施例１から）（1.99g、5.87ミリモル）、及びPPh3（1.54g、5.87ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣を最初にヘキサン：EtOAc 1:1次いでCH2Cl2：アセトン95:5でフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル）により２回精製して標題化合物（789.6mg、収率35％）を得た。
e)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔4-〔（メトキシベンジル）アミノ〕-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート
Figure 2007509860
 Pd2(dba)3（5.6mg、5.12μモル）及びdppf（2.83mg、5.09μモル）をTHF（10.2mL）中のtert-ブチル{3-〔4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート（780mg、1.02ミリモル）、4-メトキシベンジルアミン（533μL、4.08ミリモル）及びNaOt-Bu（196mg、2.04ミリモル）の脱気した（30分間にわたってN2）混合物に添加した。その反応混合物を60℃で３時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル；CH2Cl2:アセトン95:5）により精製して標題化合物（542mg、収率65％）を得た。
f)4-アミノ-8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
Figure 2007509860
 CH2Cl2（3mL）中のtert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔4-〔（メトキシベンジル）アミノ〕-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート（87.9mg、107.1μモル）及びTFA（1mL）の溶液を25℃で45分間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を逆相HPLC（コンビプレプODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN/水＋0.1％のTFA）により精製して化合物1059（36.4mg、収率56％）を得た。
実施例３（エントリー2007）
8'-(3-{〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-2'-(2-メトキシフェニル)スピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-7',9'(1'H,8'H)-ジオン
a)メチル6-クロロ-2-〔(4-メトキシベンジル)アミノ〕-3-ニトロベンゾエート
Figure 2007509860
 THF（190mL）中のメチル2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾエート（11.9g、47.4ミリモル）、p-メトキシベンジルアミン（8.13g、59.3ミリモル；５時間後及び6.5時間後に添加される1.63g、11.9ミリモルの追加量）、及びEt3N（7.20g、71.1ミリモル；6.5時間後に添加される1.20g、11.9ミリモルの追加量）の溶液を室温で15分間撹拌し、次いで10時間にわたって加熱、還流した。水（100mL）をその混合物に添加し、THFの殆どを減圧で除去した。残渣を1N HCl水溶液（350mL）とEtOAc（500mL）の間に分配した。有機層を1N HCl水溶液（100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μのシリカゲル；ヘキサン:EtOAc 6:1）により精製して標題化合物（13.2g、収率79％）を黄色の固体として得た。
b)メチル2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾエート

Figure 2007509860
 メチル6-クロロ-2-〔(4-メトキシベンジル)アミノ〕-3-ニトロベンゾエート（13.2g、37.6ミリモル）及びTFA（75mL）の溶液を室温で1.7時間撹拌した。その混合物をEtOAc（500mL）及び水（250mL）で希釈した。固体のNaHCO3（125g）をその不均一混合物に徐々に添加した。飽和NaHCO3水溶液（200mL）及びEtOAcを添加し、相を分離した。有機層をNaHCO3水溶液（150mL）及び食塩水（50mL）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μのシリカゲル；ヘキサン:EtOAc 5:1）により精製して標題化合物（7.03g、収率81％）を黄色の固体として得た。
c)ジエチル〔3-アミノ-2-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル〕マロネート
Figure 2007509860
 DMF（71mL）中のメチル2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾエート（4.11g、17.8ミリモル）、ジエチルマロネート（4.85g、30.3ミリモル）及び固体のK2CO3（粉末、9.11g、65.9ミリモル）の混合物を60℃で10時間加熱した。その反応混合物を1N HCl水溶液（400mL）に注ぎ、得られる溶液をEtOAc（2x250mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3x150mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（10-40μのシリカゲル；ヘキサン:EtOAc 3:1）により精製して標題化合物（4.80g、収率76％）を黄色の固体として得た。
d)ジエチル〔3,4-ジアミノ-2-(メトキシカルボニル)フェニル〕マロネート
Figure 2007509860
 MeOH（70mL）及びEtOAc（70mL）中のジエチル〔3-アミノ-2-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル〕マロネート（4.80g、13.6ミリモル）、10％のPd/C（0.72g）の混合物を室温で21時間にわたってH2雰囲気（バルーン）の下で撹拌した。触媒をケイソウ土による濾過により除去した。そのケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して標題化合物（4.39g、収率100％）を褐色の固体として得た。
e)ジエチル〔7-(メトキシカルボニル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル〕マロネート
Figure 2007509860
 MeCN（135mL）中のジエチル〔3,4-ジアミノ-2-(メトキシカルボニル)フェニル〕マロネート（4.39g、13.5ミリモル）、2-メトキシベンズアルデヒド（1.97g、14.5ミリモル）及びp-クロラニル（6.10g、14.5ミリモル）の溶液を室温で22時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、回収した固体をMeCNで洗浄した（保存された濾液１）。その固体をEtOAc（800mL）に溶解し、得られる溶液を1N NaOH水溶液(3x150mL)、水（150mL）及び食塩水（100mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。得られる固体をヘキサン：EtOAc（1:1、135mL）ですり砕いて標題化合物（4.22g）を白色の固体として得た（保存された濾液２）。濾液１及び２を合わせ、減圧で濃縮した。残渣を初期の固体のように処理したが、洗浄後の残渣を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（10-40μのシリカゲル；ヘキサン:EtOAc 1:1）により精製し、その後にヘキサン：EtOAc（3:2、35mL）ですり砕いて追加の0.72gの量（合計4.96g、収率83％）の標題化合物を得た。
f)6-(カルボキシメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸
Figure 2007509860
 THF（112mL）及びMeOH（45mL）中のジエチル〔7-(メトキシカルボニル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル〕マロネート（4.96g、11.3ミリモル）及び2N NaOH水溶液（50.0mL、100ミリモル）の溶液を室温で17時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残留水溶液を０℃に冷却し、2N HCl水溶液（50mL）を徐々に添加した（pH４が得られた）。得られる懸濁液を70℃で15時間加熱した。冷却した懸濁液を濾過して標題化合物（3.72g、収率100％）を白色の固体として得た。
g)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2-(2-メトキシフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート





Figure 2007509860
 エチレングリコール（6.1mL）中の6-(カルボキシメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸（800mg、2.45ミリモル）及びtert-ブチル(3-アミノプロピル)〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート（1.00g、2.94ミリモル）の溶液を180℃で１時間加熱した。冷却した混合物をEtOAc（500mL）に溶解し、得られる溶液を水（2x100mL）及び食塩水（200mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。MeOH（100mL）中の得られる黄色の固体（1.04g）及び1N HCl水溶液（33mL）の溶液を70℃で16時間加熱した。その混合物を減圧で濃縮した。(BOC)2O（1.34g、6.12ミリモル）及びEt3N（2.06g、20.4ミリモル）をCH2Cl2（30mL）中のその残渣の溶液に連続して添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いでCH2Cl2（300mL）で希釈した。得られる溶液を水（2x100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μのシリカゲル；ヘキサン：EtOAc 1:2→1:3）により精製して標題化合物（839mg、収率54％）を黄色の固体として得た。
h)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2'-(2-メトキシフェニル)-7',9'-ジオキソ-1',9'-ジヒドロスピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-8'(7'H)-イル〕プロピル}カルバメート
Figure 2007509860
 水（1.0mL）及びEtOH（1mL）中のtert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2-(2-メトキシフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート（100.0mg、0.159ミリモル）、1,3-ジブロモプロパン（43.9mg、0.19ミリモル）及び1N NaOH水溶液（0.32mL、0.32ミリモル）の溶液を80℃で２時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μのシリカゲル；ヘキサン:EtOAc 1:1）により精製して標題化合物（47mg、収率43％）を白色のフォームとして得た。
i)8'-(3-{〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-2'-(2-メトキシフェニル)スピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-7',9'(1'H,8'H)-ジオン
Figure 2007509860
 1,4-ジオキサン中の4N HCl溶液（3mL）中のtert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2'-(2-メトキシフェニル)-7',9'-ジオキソ-1',9'-ジヒドロスピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-8'(7'H)-イル〕プロピル}カルバメート（47.0mg、0.07ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮し、残渣を逆相HPLC（コンビプレプODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN/水＋0.10％のTFA）により精製した。合わせた純粋な画分を凍結し、凍結乾燥して化合物2007のビス-トリフルオロ酢酸塩（51mg、収率92％）を得た。
実施例４
RSVポリメラーゼアッセイ
使用した操作はMason, S.W.ら, Nucleic Acids Research (2004) 32:4758-4767により記載されていた。転写反応液は反応緩衝液（50mMトリスアセテート（pH7.5）、120mM酢酸カリウム、4.5mM MgCl2、５％グリセロール、2mM EGTA、3mM DTT、50μg/mlのBSA、夫々0.4mMのATP、GTP及びUTP、４％DMSO）中の、ニューキャッスル病ウイルスについて既に記載された方法（Hamaguchi, M., T. Yoshida, K. Nichikawa, H. Naruse&Y. Nagai (1983) Virology 128, 105-117）を使用してRSV感染HEp-2細胞から単離された、0.1-1μLのRSVポリメラーゼフラクションを含んでいた。また、反応液は１μCiの3H-CTP（約20Ci/ミリモル）を含んでいた。反応液を0.6pモルのオリゴ-dT30が10mMトリスHCl（pH7.5）、1mM EDTA、0.5M LiCl、0.5％SDS、70mM NaCl、2.5mM KCl中で既に固定された96ウェルフラッシュプレートTM（パーキンエルマー）中で集合した。30℃で２時間のインキュベーション後に、反応をハイブリダイゼーション緩衝液（17mMトリスHCl（pH7.5）、1.7mM EDTA、0.85M LiCl、0.85％SDS、120mM NaCl、3.75mM KCl）（これはDNAオリゴヌクレオチドとのRNAのハイブリダイゼーションを有利にする）で停止した。新たに合成されたRNAにとり込まれた放射性ヌクレオチドを、トップカウントTM（ベックマン）マルチウェル・プレート・シンチレーション検出器を使用してプレートのウェルに埋め込まれたシンチラントへの接近により検出した。表１及び２に記載された化合物はこのアッセイでIC50<5μMを示した。
実施例５
RSV ELISA
使用した操作はMason, S.W.ら, Nucleic Acids Research (2004) 32:4758-4767により記載されていた。HEp-2細胞をDMEM 10％FBS中で24時間にわたって96ウェル当り10,000の細胞で塗布した。単層を50μLのDMEM ２％FBS中で細胞当り0.1pfuのMOIでRSV-Longで感染させた。ウイルスを１時間の吸着後に除去し、化合物を含み、又は含まない、培地100μLを添加した。インキュベーションを48時間続けた。単層を0.063％のグルタルアルデヒドで固定した。プレートを食塩加リン酸緩衝液中１％のBSAで１時間にわたってブロックした。ウイルス複製をPBS １％BSA中で1/2000に希釈されたRSV Fに対し誘導されたモノクローナル抗体で検出した。１時間のインキュベーション後に、プレートを洗浄し、1/6000に希釈されたヒツジ抗マウスHRPを添加した。１時間後、プレートを洗浄し、30分間にわたってo-フェニレンジアミン二塩酸塩(OPD)で展開した。吸光度を450nmで読み取った。非回帰分析のためのSASプログラムを使用して抑制％を計算した。
化合物の表
下記の表１及び２は本発明の代表的な化合物をリストする。表１及び２に記載された全ての化合物が実施例４のRSVポリメラーゼアッセイでIC50<5μMを示した。加えて、表１及び２に記載された化合物の多くが実施例５のRSV ELISAアッセイで活性である。
下記の略号をこれらの表中で使用する。MS：質量分光測定データ。







































Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Figure 2007509860

Claims (23)

  1. 式（Ia）の化合物、又はその鏡像体もしくは塩。
    Figure 2007509860
     〔式中、
    R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1-５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
    R2はＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
    R3は（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    (C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
    R4及びR5は夫々独立にＨもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
    但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする〕
  2. R1が-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールが必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、
    R2がＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
    R3が（C6、C10もしくはC14）アリール又は５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    (C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ（（C1-6）アルキル）アミノから選ばれる）で置換されていてもよく、かつ
    R4及びR5が夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
    但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項１記載の化合物。
  3. R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ（（C1-6）アルキル）アミノ、及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよく、又は
    R1が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリールから選ばれる）で置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、
    R2がＨ、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
    R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    (C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
    R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよい５員、６員、９員もしくは10員ヘテロアリールであり、
    R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
    但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
    メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる）で置換されていてもよく、
    R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
    R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
    R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
    但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により１個又は２個の置換基（夫々独立に
    メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよく、
    R2がＨ、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
    R3が必要により１個、２個又は３個の置換基（夫々独立に
    ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
    R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
    但し、R2がＨであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R1が
    Figure 2007509860
     であり、
    R2がNH2又はブロモであり、
    R3が１個又は２個の置換基（夫々独立にヒドロキシ、メトキシ、及びヨードから選ばれる）で置換されたフェニルであり、かつ
    R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロヘキシル基を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 下記式の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその鏡像体もしくは塩。
    Figure 2007509860
     （式中、
    R1、R2及びR3は下記の表に定義される：
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
     ）
  8. 下記式の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその鏡像体もしくは塩。
    Figure 2007509860
     （式中、
    R1、R2、R3、R4及びR5は下記の表に定義される：
    Figure 2007509860
    Figure 2007509860
     ）
  9. 少なくとも一種の医薬上許される担体とともに治療有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 坑ウイルス薬が免疫調節薬、RSVポリメラーゼのインヒビター又はRSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における使用のための少なくとも一種の医薬上許される担体とともに、治療有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  13. 治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 坑ウイルス薬が免疫調節薬、RSVポリメラーゼのインヒビター又はRSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩の使用。
  16. 呼吸シンシチアルウイルスの複製を抑制するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩の使用。
  17. 哺乳類に坑呼吸シンシチアルウイルス有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩、又はこれらの組成物を投与することを特徴とする哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防方法。
  18. 組成物が治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む、請求項１７記載の方法。
  19. 坑ウイルス薬が免疫調節薬、RSVポリメラーゼのインヒビター又はRSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる、請求項１８記載の方法。
  20. ウイルスに感染された細胞を坑呼吸シンシチアルウイルス有効量の請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩に暴露することを特徴とする呼吸シンシチアルウイルスの複製の抑制方法。
  21. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物及び投与養生法を同定する指示を含むことを特徴とする包装された医薬品。
  22. 哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     の化合物もしくはその塩を含む医薬組成物、及び使用のための投与養生法を同定する指示を含むことを特徴とする包装された医薬品。
  23. 呼吸シンシチアルウイルスを抑制するのに有効な組成物が含まれる包装材料を含む製造の物品であって、その包装材料はその組成物が呼吸シンシチアルウイルスによる感染症を治療又は予防し得ることを示す標識を含み、前記組成物が請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は式
    Figure 2007509860
     もしくはその塩を含むことを特徴とする製造の物品。
JP2006537020A 2003-10-30 2004-10-28 Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター Expired - Fee Related JP4537407B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51582003P 2003-10-30 2003-10-30
PCT/CA2004/001886 WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2004-10-28 Rsv polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007509860A true JP2007509860A (ja) 2007-04-19
JP4537407B2 JP4537407B2 (ja) 2010-09-01

Family

ID=34549448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006537020A Expired - Fee Related JP4537407B2 (ja) 2003-10-30 2004-10-28 Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター

Country Status (5)

Country Link
US (2) US7323567B2 (ja)
EP (1) EP1682547B1 (ja)
JP (1) JP4537407B2 (ja)
CA (1) CA2541618C (ja)
WO (1) WO2005042530A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021514347A (ja) * 2018-01-31 2021-06-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗ｒｓｖ活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2001480A4 (en) 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
US8999969B2 (en) 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
JP2013531801A (ja) * 2010-07-02 2013-08-08 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． 標的検出のためのハプテンコンジュゲート
EP3473257A1 (en) 2010-12-31 2019-04-24 Abbott Laboratories Methods of using human milk oligosaccharides for improving airway respiratory health
MX352040B (es) 2010-12-31 2017-11-07 Abbott Lab Formulaciones nutricionales que incluyen los oligosacaridos de leche humana y los acidos grasos poliinsaturados de cadena larga y usos de las mismas.
CN110051676A (zh) * 2010-12-31 2019-07-26 雅培制药有限公司 用于调节炎症的人乳寡糖
EP3510873A1 (en) 2010-12-31 2019-07-17 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and nucleotides and uses thereof for treating and/or preventing enteric viral infection
UA123854C2 (uk) 2013-08-21 2021-06-16 Аліос Біофарма, Інк. Противірусні сполуки
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
HUE060259T2 (hu) 2015-07-22 2023-02-28 Enanta Pharm Inc Benzodiazepin származékok mint RSV-gátlók
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
CA3065368A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
WO2019094903A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
AU2019260109B2 (en) 2018-04-23 2023-07-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against RSV
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
AU2020357452A1 (en) 2019-10-04 2022-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
BR112023016970A2 (pt) 2021-02-26 2023-10-10 Enanta Pharm Inc Compostos heterocíclicos antivirais

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5422400A (en) * 1977-07-21 1979-02-20 Thomae Gmbh Dr K Novel imidazooisoquinolineedione compound
DE3410168A1 (de) * 1984-03-20 1985-09-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue isochinolin-dione, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JP2003527328A (ja) * 1999-10-06 2003-09-16 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チロシンキナーゼのインヒビターとして有益な複素環化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732906C2 (de) * 1977-07-21 1986-09-25 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CN1289248A (zh) 1998-01-29 2001-03-28 维洛药品公司 治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法
CA2338147A1 (en) 1998-07-20 2000-02-03 Kuo-Long Yu Substituted benzimidazole antiviral agents
SK19122001A3 (sk) 1999-06-28 2003-01-09 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
EP1418175A1 (en) 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AU774829B2 (en) * 1999-06-28 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
GB9924990D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5422400A (en) * 1977-07-21 1979-02-20 Thomae Gmbh Dr K Novel imidazooisoquinolineedione compound
DE3410168A1 (de) * 1984-03-20 1985-09-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue isochinolin-dione, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JP2003527328A (ja) * 1999-10-06 2003-09-16 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チロシンキナーゼのインヒビターとして有益な複素環化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021514347A (ja) * 2018-01-31 2021-06-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗ｒｓｖ活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン
JP7305658B2 (ja) 2018-01-31 2023-07-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗ｒｓｖ活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン

Also Published As

Publication number Publication date
CA2541618C (en) 2011-12-13
EP1682547B1 (en) 2012-10-24
US20070225317A1 (en) 2007-09-27
EP1682547A1 (en) 2006-07-26
US7323567B2 (en) 2008-01-29
US20050239814A1 (en) 2005-10-27
WO2005042530A1 (en) 2005-05-12
JP4537407B2 (ja) 2010-09-01
EP1682547A4 (en) 2008-12-31
CA2541618A1 (en) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4537407B2 (ja) Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター
ES2369282T3 (es) Inhibidores heterobicíclicos de vhc.
US8592591B2 (en) Fused bicyclic imidazoles
JP6952695B2 (ja) インフルエンザウイルス複製の阻害剤、その適用方法および使用
AU2002230618B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
CA3163003A1 (en) Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
CN101268073B (zh) 杂环化合物、制备方法及其用途
ES2715611T3 (es) Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
AU2006226322B2 (en) Heterobicylic inhibitors of HCV
US7538112B2 (en) HIV integrase inhibitors
US10287293B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as PDE2 inhibitors
PT1521754E (pt) Inibidores virais
JP2010514676A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
KR20130142153A (ko) 복소환 아민 및 이의 용도
TW202237568A (zh) Ｇｃｎ２及ｐｅｒｋ激酶抑制劑及其使用方法
BRPI0722411A2 (pt) pirimidinonas bicìclicas e seus usos
JP2011510004A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用
JP2022081529A (ja) キナーゼネットワークの阻害剤およびその使用
KR101376875B1 (ko) 전신 비만세포증의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드유도체의 용도
JP2008526817A (ja) 新規のピロロジヒドロイソキノリン
CA2664376A1 (en) Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
KR102650441B1 (ko) 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도
JP2023512229A (ja) トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP2062893A1 (en) Fused imidazoles for cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100125

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100423

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100524

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100617

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130625

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees