CN1639164A - 含氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明者以通过促进成骨细胞的功能而具有骨形成促进作用的治疗药物的开发为目的进行认真研究的结果是，某种含氮杂环化合物显现出通过成骨细胞的较强的骨形成促进作用，找到了良好的代谢性骨疾病的预防或治疗药物，从而完成了本发明。即，本发明提供了具有骨形成促进作用的3，6－二取代的1，2，4－三唑并[4，3－b]哒嗪化合物或其制药学允许的盐，以及由这些化合物和制药学上允许的载体形成的医药组合物，特别提供了骨形成促进剂。

Description

含氮杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有促进成骨细胞的骨形成的作用的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐。
背景技术
正常的骨代谢处于破骨细胞的骨吸收量和成骨细胞的骨形成量的平衡状态，维持体内平衡。骨吸收和骨形成的平衡被破坏时，会出现代谢性骨疾病。这类疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进症)、骨软化症、影响到全身性骨代谢参数的佩吉特病。特别是骨质疏松症多见于闭经后的妇女和老人，其症状是腰痛等疼痛及骨折等，老人的骨折会引起全身的衰弱和痴呆，所以非常严重。对于这类骨疾病的治疗及预防，采用了钙制剂、活性维生素D3制剂、降钙素制剂及雌激素制剂等。
虽然对这些治疗剂中的大多数具有抑制骨吸收的作用等有所报道，但未明示其促进骨形成的作用。特别有报道认为老年性骨质疏松症主要是因为骨代谢循环的下降造成骨形成能低下所致(New Eng.J.Med.314，P1976，(1986))，希望开发出促进骨形成的药物制剂。
最近，有报道具有碱性磷酸酯酶诱导活性的苯并硫杂衍生物(例如，日本专利特开平8-231569号公报)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(例如，日本专利特开平9-188665号公报)对骨形成促进和代谢性骨疾病的治疗有用。但是，其在临床上的有用性还不明确。
另一方面，对三唑并哒嗪衍生物有以下报道(文中的符号含义如后述的本发明通式(I)中的符号)。但是，这些文献及专利对骨形成促进作用既无揭示也无暗示。
(1)Ra和Rb与邻接的N原子连为一体形成1-哌啶基、E为单键的化合物，在美国专利3,957,766号公报中揭示了R为1-哌啶基的抗菌化合物，在Tetrahedron，22(7)，2073-9(1966)中揭示了R为未取代的苯基的化合物的合成，在CAS RegistryFile中以RN＝289651-67-8或202820-26-6揭示了R为对(三氟甲基)苯基或对氯苯基的化合物的结构，在奥兰多的SPECS公司的目录中以Refcode：AG-690/3073051揭示了R为邻硝基苯基的化合物。
(2)德国专利2,444,322号公报及日本专利特开昭50-58092号公报揭示了Ra和Rb与邻接的N原子连为一体形成4-甲基-1-哌嗪基，E为单键，且R为未取代的苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、间氯苯基、对氯苯基或间硝基苯基的具有支气管扩张作用的三唑并哒嗪衍生物。
(3)德国公开专利2,261,693号、2,254,873号及2,215,999号公报揭示了R为可带有取代基的咪唑基的抗菌化合物，德国公开专利2,161,586号、2,161,587号及2,113,438号公报揭示了R为5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的抗菌化合物。
(4)CAS Registry File中以RN＝289651-68-9揭示了Ra为H、Rb为环丙基、E为单键、且R为对(三氟甲基)苯基的化合物的结构。
(5)Farmaco.Ed.Sci.34(4)，299-310，(1979)揭示了Ra为甲基、Rb为2-羟基丙基、E为单键、且R为3-吡啶基的具有高血压作用的化合物。
为了减少骨质疏松症等代谢性骨疾病的腰痛等疼痛及骨折的危险，必须使骨量和骨强度增加，强烈希望开发出更有效的具有通过成骨细胞促进骨形成的作用、且临床上有用的骨形成促进剂。
发明的揭示
本发明者以具有通过促进成骨细胞的功能来促进骨形成的作用的治疗药物的开发为目的进行认真研究的结果是，以下所示的含氮杂环化合物显现出通过成骨细胞的较强骨形成促进作用，能够成为良好的代谢性骨疾病的预防或治疗药物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐。
式中符号具有以下含义。
Ra及Rb：相同或不同，表示H，CO-低级烷基，SO2-低级烷基，可带有取代基的环烷基，可带有取代基的芳基，或可带有1～3个选自可带有取代基的环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、CO-低级烷基、SO2-低级烷基、OR1、SR1、NR1R2、卤原子、NO2、CN及COOR1的取代基的低级烷基，但Ra及Rb的至少一方为H以外的基团，
或Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成含有1～2个作为杂原子的N原子的4～8元的饱和或部分不饱和杂环，该杂环可与苯环或环烷基环稠合，可带有桥连或可形成螺环，该杂环还可带有1～5个取代基；
E：单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基(-C＝C-)、亚乙炔基(-C≡C-)、CO、NR3、CH2-J、CONR4或NR5CO；
J：O、S、NR6、CO、SO或SO2；
R：可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的环烷基、可带有取代基的环烯基或可带有取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环；
R1～R6：相同或不同，表示H或低级烷基；
但以下化合物除外。(1)Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成1-哌啶基，E为单键，且R为1-哌啶基、未取代的苯基、对(三氟甲基)苯基、对氯苯基或邻硝基苯基的化合物，(2)Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成4-甲基-1-哌嗪基，E为单键，且R为未取代的苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、间氯苯基、对氯苯基或间硝基苯基的化合物，(3)R为可带有取代基的咪唑基、5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的化合物，(4)Ra为H，Rb为环丙基，E为单键，且R为对(三氟甲基)苯基的化合物，以及(5)Ra为甲基，Rb为2-羟基-丙基，E为单键，且R为3-吡啶基的化合物，下同。
本申请涉及包含上述通式(I)表示的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体的医药组合物，特别涉及骨形成促进剂。还包括通式(I)表示的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐在哺乳动物的骨形成促进用药物的制备中的应用，以及给哺乳动物使用有效量的通式(I)表示的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐的哺乳动物的骨形成促进方法。
对通式(I)的化合物进行进一步说明。
本说明书中的“低级”如无特别限定，是指具有1～6个碳原子的直链或支链状的碳链。“低级烷基”特别好的是甲基、乙基及丙基。本申请的说明书中，“低级烷基”简写为“Alk”。
“芳基”较好为C6-14单环至3环式芳基，更好为苯基及萘基，特别好为苯基，此外，苯基可与C5-8环烷基环稠合，例如，可形成茚满基或四氢萘基等。“环烷基”较好为C3-14环烷基，可带有桥连，更好为C3-10环烷基，最好为环戊基、环己基及环庚基。“环烯基”是指上述“环烷基”的环上具有1或2个双键的基团。
“4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环”是指含有1～4个选自N、S、O的杂原子的4～8元的单环饱和杂环，可带有桥连，可具有部分不饱和键。较好为四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎宁环基及吗啉基。
“杂芳基”是指含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基，以及它们与苯环或5～6元单环杂芳基稠合而形成的2～3环式杂芳基，可部分达到饱和。这里，5～6元单环杂芳基较好为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。2～3环式杂芳基较好为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡嗪并吡啶基、三唑并吡啶基、萘啶基及咪唑并吡啶基。部分饱和的杂芳基可例举1，2，3，4-四氢喹啉基。更好的是吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基及萘啶基，特别好的是吡啶基。
“可带有取代基的芳基”及“可带有取代基的杂芳基”、“可带有取代基的环烷基”、“可带有取代基的环烯基”、“可带有取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环”中的取代基较好为选自下述B组的相同或不同的1～5个取代基，更好的是选自B1组的基团，特别好的是卤原子、OAlk及SAlk。
B组：可带有1～4个选自G组的取代基的Alk、卤原子、NR1R、NR1CO-Alk、NO2、CN、OR1、-O-(具有1～4个选自G组的取代基的Alk)、SR1、-S-卤代Alk、-O-COAlk、COOR1、COR1、CONR1R2、SOAlk、SO2Alk、SO2NR1R2、P(＝O)(OR1)2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、可带有1～4个选自D组的取代基的芳基、可带有1～4个选自D组的取代基的杂芳基、-O-(可带有1～4个选自D组的取代基的芳基)、可带有1～4个选自D组的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、环烷基及-O-环烷基。这里，R1及R2如前所述，“D组”包括Alk、卤原子、卤代Alk、NR1R2、NO2、CN、OR1及SR1；“G组”包括卤原子、NR1R2、CN、COOR1、OR1、SR1、可带有1～4个选自D组的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、可带有1～4个选自D组的取代基的芳基及可带有1～4个选自D组的取代基的杂芳基；“卤原子”包括I、Br、F及Cl；“卤代Alk”表示被1个以上的卤原子取代的低级烷基(特别好的是CF3)，下同。
B1组：Alk、卤原子、卤代Alk、NR1R2、NO2、CN、OR1、-O-卤代Alk、SR1、COOR1、CONR1R2、SO2Alk、4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、苯基及苯氧基。
Ra和Rb与邻接的N原子连为一体形成的“含有1～2个作为杂原子的N原子的4～8元的饱和或部分不饱和杂环”是具有1～2个作为环原子的N原子、其它环原子为C原子的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环基。该杂环可与苯环或C5-8环烷基环形成稠合环，可带有桥连，也可形成螺环。较好的是吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、全氢化吖辛因基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、四氢哒嗪基、四氢吡嗪基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、吲哚满基、异吲哚满基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.2]壬基、3-氮杂二环[3.3.1]壬基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、异奎宁环基、3-氮杂二环[3.3.2]癸基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氮杂螺[4.4]壬基及8-氮杂螺[4.5]癸基等。更好的是可带有桥连的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环，其中较好的是吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、全氢化吖辛因基、1，2，3，6-四氢吡啶基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.2]壬基及3-氮杂二环[3.3.1]壬基。特别好的是哌啶基。
该杂环可带有取代基，作为取代基较好为选自前述B组的1～5个取代基。更好的是选自(可带有选自COOR1、OR1及苯基的取代基的Alk)、卤原子、NR1R2、CN、OR1、-O-(可带有选自COOR1、OR1及苯基的取代基的Alk)、SR1、COOR1、CONR1R2及苯基的1～5个取代基，特别好的是选自Alk、卤原子、OR1及COOR1的1～2个取代基。
本发明化合物(I)中的较好化合物如下所述。
(1)-NRaRb形成可与苯环或环烷基环稠合、可带有桥连或可形成螺环、可带有1～5个选自B组的取代基、含有1～2个作为杂原子的N原子的4～8元的饱和或部分不饱和杂环，E为单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基、亚乙炔基、CONH、CH2NH、CH2O或CH2S，R为可带有1～5个选自B组的取代基的芳基或可带有1～5个选自B组的取代基的杂芳基的化合物。
(2)E为单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基或亚乙炔基，R为可带有1～5个选自B1组的取代基的芳基或可带有1～5个选自B1组的取代基的杂芳基的化合物。
(3)-NRaRb为具有1个作为环杂原子的N原子、可带有桥连、可带有1～2个选自Alk、卤原子、OR1及COOR1的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环，E为单键，R为在间位上具有选自卤原子、OAlk及SAlk的取代基的苯基或6位上具有选自卤原子、OAlk及SAlk的取代基的吡啶基的化合物。
本发明中特别好的化合物为以下所列的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐。
6-氮杂辛环-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂庚环-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，3-(3-甲氧基苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，3-(溴苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂庚环-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(4-氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂辛环-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，以及6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
因本发明的取代基种类的不同有时存在几何异构体和互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或它们的混合物。此外，本发明化合物有时具有手性碳原子，可存在基于此的光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物和分离体。
本发明的化合物(I)可形成酸加成盐或根据取代基的种类与碱形成盐。所述盐只要是制药学上允许的盐即可，较好的是与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与包含钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。
此外，本发明还包含本发明化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂合物及多晶形物质。
(制备方法)
本发明化合物(I)的代表制备方法如下所述。
本发明化合物及其制药学上允许的盐可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，采用各种公知的合成方法制得。根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段将该官能团转变为适当的保护基，即容易转化为该官能团的基团在制备技术上是有效的。然后，根据需要除去保护基，就能够获得所希望的化合物。该官能团可例举羟基和羧基等。这些保护基可例举Greene及Wuts著《Protective Groupsin Organic Synthesis》的第2版中记载的保护基，可根据反应条件适当采用之。
以下，对本发明化合物的代表制备方法进行说明。
(制法1)
Figure A0380493700111
式中，L表示卤原子或有机磺酸酯等常用的离去基。下同。
本发明化合物(I)可通过常规的N-烷基化，例如，在碳酸钾、三乙胺、氢化钠等碱存在下或不存在下，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙腈等惰性溶剂中或无溶剂条件下，在冷却下至回流条件下，使胺衍生物(III)和具有卤原子或有机磺酸酯等常用的离去基的化合物(II)反应而获得。
其它制备方法
对前述制法1获得的化合物进行进一步的常规的取代基修饰反应，例如，硝基转变为氨基的还原反应、酰胺化、磺酰胺化、N-烷基化、酯化、酯的水解、羟基的醚化、硫醚的磺化、卤化、烯烃化等，能够获得所希望的带有取代基的本发明化合物。这些反应例如可按照ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS SecondEdition(Sandler，Karo著)等记载的方法容易地进行。
(原料化合物的制法)
制法a
本申请的原料化合物(II)可通过肼化合物(IV)和羧酸化合物(V)的脱水缩合反应获得酰肼化合物(VI)后，再进行环化而制得。
步骤1的脱水缩合反应可按照常规方法进行，例如，采用游离羧酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(WSCD)等缩合剂或1，1’-羰基二咪唑等羧酸的活化剂，或采用羧酸的反应性衍生物(例如，酰氯、酰溴等酰卤，酰基叠氮，可采用甲醇、乙醇、苯甲醇、可取代的苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺等制备的活性酯，对称酸酐，与碳酸烷基酯和对甲苯磺酸等的混合酸酐等)能够容易地进行。
反应采用等摩尔量或一方过量，反应在惰性有机溶剂，例如吡啶、THF、二氯甲烷、DMF、乙腈等溶剂中进行。反应温度根据反应性衍生物的种类适当选择。根据反应性衍生物的种类，添加4-二甲基氨基吡啶等碱在促进反应进行方面有利。
步骤2的环化反应可在乙酸、对甲苯磺酸、盐酸等酸存在下或不存在下，在二甲苯、乙二醇等溶剂中或无溶剂条件下进行。该反应可在室温乃至加热回流下进行。
制法b
Figure A0380493700122
本申请的原料化合物(IX)可通过使化合物(IV)和异氰酸酯化合物(VII)在乙腈等对反应无活性的溶剂中缩合获得化合物(VIII)后，在三乙胺等碱存在下，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷及三苯基膦进行环化反应而制得。反应可按照常规方法在室温乃至回流条件下进行。
利用上述各制法获得的反应生成物可作为游离化合物、其盐、水合物或各种溶剂合物的形式被分离和精制。盐可通过常规的成盐反应制得。分离和精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规化学操作进行。各种异构体可利用异构体间的物理化学差异按照常规方法进行分离。例如，光学异构体可利用一般的光学拆分法，如分别结晶化或色谱法等进行分离。此外，光学异构体也可由具有适当的光学活性的原料化合物制得。
产业上利用的可能性
本发明化合物具有通过成骨细胞促进骨形成的作用，对随着与骨吸收能相比骨形成能下降而出现的代谢性骨疾病的预防或治疗有用，这种代谢性骨疾病可例举骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进症)、骨软化症、影响到全身性骨代谢参数的佩吉特病。特别对骨形成能下降的老人性骨质疏松症有用。
此外，可期待本发明的骨形成促进剂用于整形外科领域的骨折，促进骨缺损及变形性关节病等骨疾病的治疗，以及牙周炎的治疗和人工牙根的稳定等。
作为成骨细胞的表现形态，可例举碱性磷酸酯酶(ALP)活性、骨基质蛋白质(骨胶原、骨钙蛋白、骨连接素、骨桥蛋白等)的产生、活性维生素D3受体、甲状旁腺激素受体、雌激素受体、雄激素受体的存在(モレキュラ-·メデイシン，30卷，10号，1232(1993))。ALP从成骨细胞的功能显现初期开始上升(ジャ-ナル·オブ·セルラ-·フイジオロジ-，143卷，420(1990))。ALP对通过成骨细胞的骨形成的作用是提高骨形成部位局部的磷酸离子浓度及分解作为钙化抑制物质的焦磷酸(细胞工学，13卷，12号，1062(1994))。此外，如果将ALP和胶原片以共价键结合的物质移植到大鼠的皮下，则会引起钙化(J.Clin.Invest.89，1974(1992))。因此，成骨细胞的ALP活性上升可作为骨形成促进的指标进行评价。
对附图的简单说明
图1表示试验例2的本发明化合物给药组及对照组的骨样宽度。
图2表示试验例2的本发明化合物给药组及对照组的钙化速度。
实施发明的最佳方式
以下所示为本发明化合物的药理作用的试验及其结果。
试验例1：小鼠成骨细胞株中的碱性磷酸酯酶(ALP)活性测定
于96孔板上，以3000个细胞/孔的浓度，在含有5％胎牛血清(FBS：fetal bovineserum)的α-最小必需培养基(MEM：minimum essential medium)中接种来自小鼠的成骨细胞株MC3T3-E1，培养4～6小时。在接种的细胞中添加溶于二甲亚砜(DMSO)的试验化合物(DMSO终浓度为0.5％)，再培养3天。细胞用磷酸缓冲生理食盐水洗涤后，添加底物，于37℃培养10～15分钟。然后，加入0.5M的氢氧化钠使反应停止，测定405nm(参比波长492nm)的吸光度，将对照组作为100％，以对应于此的％值算出ALP活性。上述测定法参考Lowry等的方法(Journal of BiologicalChemistry，207卷，19页(1954年))进行。
本发明的实施例2、8、12、21、23、24、27、28、33、34、35、38、39、42、45、54、65、67、72、75、76、81、84、85、86、87、92、93、94、95、96、100、103、107、114、116、117及118的化合物以300nM的浓度对应于对照组具有300％以上的ALP活性。
试验例2：大鼠局部给药时的骨形成促进试验
使本发明的实施例23的化合物(1、10或100μg)分散于0.1ml的矿物油，在乙醚麻醉下从10周龄的雄性Wistar大鼠(n＝6)的右侧头部皮下，用装有25G注射针的1ml注射器注射给药，每天1次连续10天。作为对照，每天1次连续10天仅给大鼠注射0.1ml的矿物油。给药开始的第11天停止给药，在第18天杀死大鼠，取其颅盖。在杀死前，从其背部皮下在给药开始的第10天注射四环素(25mg/kg)，在给药开始的第16天注射钙黄绿素(20mg/kg)进行骨标记。用70％的乙醇固定取出的颅盖后，按照常规方法制作前颚截断的切片，进行骨形态测定。本发明化合物给药组及对照组的骨样组织(类骨)宽度及钙化速度如图1及图2。
通过服用本发明化合物，观察到显著的骨样组织宽度及钙化速度的增加，确认本发明化合物的良好的骨形成促进活性。
包含本发明化合物(I)或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体的医药组合物可采用通式(I)或其制药学容许的盐的1种或2种以上和常用于制剂化的药剂用载体、赋形剂及其它添加剂，通过常规方法调制。给药可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、吸入剂等方式口服，或静注、肌注等注射剂或栓剂、经皮用溶液剂、软膏剂、经皮用贴剂等非口服方式中的任一种。
本发明的口服的固体组合物采用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中混合了1种或1种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等。组合物中根据常规方法可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬酯酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂等。片剂或丸剂可根据需要用蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
口服液体组合物含有药物制剂中允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，例如精制水和乙醇。该组合物除了惰性稀释剂以外还可含有湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非口服的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂例如含有注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶液剂、悬浮剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)等。该组合物还可含有防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外，也可制造无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
通常口服的情况下，1天的给药量按照体重约0.001～10mg/kg，较好约为0.01～5mg/kg，可1次或分2～4次给药。静脉给药时，1天的给药量按照体重约为0.0001～1mg/kg，1天1次或分数次给药。给药量可根据症状、年龄、性别等作适当决定。
(实施例)
以下，基于实施例对本发明进行更详细的说明。本发明化合物并不仅限于以下的实施例记载的化合物。原料化合物的制备方法示于参考例。文中的略号，Dat表示物理化学性状，F表示FAB-MS(M+H)+，其它略号如前所述。
参考例1
室温下，对(6-氯哒嗪-3-基)肼、4-硝基苯甲酸、WSCD盐酸盐及THF的混合物进行2小时的搅拌。在反应液中加水，滤取析出的沉淀物，用水及乙醚洗涤后，获得N’-(6-氯哒嗪-3-基)-4-硝基苯甲酰肼。在其中加入乙酸，110℃搅拌2小时后，减压下浓缩反应液，所得粗结晶用乙醇洗涤，获得6-氯-3-(4-硝基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。Dat(F：276)
参考例2
冰冷却下，在(6-氯哒嗪-3-基)肼和三乙胺的THF溶液中加入3-氰基苯甲酰氯，室温下搅拌1小时。在反应液中加水，滤取析出的沉淀物，用水及乙醚洗涤，获得N’-(6-氯哒嗪-3-基)-3-氰基苯甲酰肼。在其中加入乙酸，于110℃搅拌2小时后，减压下浓缩反应液，所得粗结晶用乙醇洗涤，获得3-(6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)苯甲腈。Dat(F：256)
参考例3
室温下，对(6-氯哒嗪-3-基)肼、3-二甲基氨基苯甲酸、WSCD盐酸盐及THF的混合物进行2小时的搅拌。在反应液中加水，滤取析出的沉淀物，用水及二异丙醚洗涤后，获得N’-(6-氯哒嗪-3-基)-3-二甲基氨基苯甲酰肼。在其中加入乙二醇，于160℃搅拌4小时。自然冷却至室温后，按照常规方法精制，获得6-氯-3-(3-二甲基氨基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。Dat(F：274)
参考例4
室温下，对3-甲氧基苯基异氰酸酯和3-氯-6-肼基哒嗪的乙腈溶液搅拌30分钟后，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷，再在室温下搅拌2小时。冰冷却下，在反应溶液中加入三乙胺和三苯基膦，室温下搅拌3天后，减压下浓缩反应液，按照常规方法精制，获得6-氯-N-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。Dat(F：276)
与参考例1同样，获得后述的表1～2所示的参考例5～50的化合物。
实施例1
加热回流下，对3-(6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)苯甲腈(450mg)及哌啶(5ml)的混合物搅拌2小时。减压下浓缩反应液，用氯仿对所得残渣进行萃取。萃取液用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。所得粗结晶用乙醇重结晶，获得作为微黄色结晶的3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]苯甲腈(435mg)。
实施例2
冰冷却下，在N-环戊基-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(300mg)的DMF(5ml)溶液中加入60％氢化钠(44mg)，从冰冷却下至室温搅拌1小时后，加入碘甲烷(68μl)，再搅拌2小时。在反应混合物中加水后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，用乙酸乙酯重结晶，获得作为淡黄色结晶的N-环戊基-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(145mg)。
实施例3
在氢氧化钾(98mg)和DMSO(5ml)的混合物中加入6-氮杂庚环-1-基-3-(1H-吲哚-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(501mg)，室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.15ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，滤取析出的固体，用水-甲醇混合溶剂洗涤后，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝99∶1)精制。所得粗结晶用乙醇重结晶，获得作为无色结晶的6-氮杂庚环-1-基-3-(1-甲基吲哚-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(40mg)。
实施例4
室温下，对3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]苯胺(180mg)和乙酸酐(3ml)的混合物进行6小时的搅拌。减压下浓缩反应液，所得粗结晶用乙醚洗涤后，获得作为无色结晶的3’-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]乙酰替苯胺(190mg)。
实施例5
室温下，在6-哌啶-1-基-3-哌啶-3-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(670mg)、三乙胺(360mg)及二氯甲烷(15ml)的混合溶液中加入甲烷磺酰氯(320mg)，室温下搅拌8小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得粗结晶用乙醇重结晶，获得作为无色结晶的3-(1-甲烷磺酰哌啶-3-基)-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(230mg)。
实施例8
加热回流下，对6-氮杂辛环-1-基-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(360mg)、甲醇钠(570mg)和甲苯(20ml)的混合物搅拌3小时。自然冷却至室温后，减压下浓缩反应液，所得残渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得粗结晶用乙醚洗涤后，获得作为淡黄色结晶的6-氮杂辛环-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(290mg)。
实施例9
冰冷却下，在3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]苯甲酸(430mg)、催化量的DMF及THF(10ml)的混合溶液中加入草酰氯(0.44ml)，室温下搅拌2小时后，冰冷却下通氨气15分钟。减压下浓缩反应液，在所得残渣中加入氯仿-甲醇(10∶1)，滤去不溶物。减压下浓缩滤液，所得粗结晶用乙醇重结晶，获得作为微褐色结晶的3-[6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(242mg)。
实施例10
室温下，在3-[3-(甲硫基)苯基]-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(550mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.25g)，搅拌13小时。在反应液中加水，用二氯甲烷稀释。有机层用水、1M氢氧化钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝98∶2)精制后，用乙醇洗涤，获得作为无色结晶的3-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(250mg)。
实施例11
于-5℃将浓硫酸(1.5ml)和水(3ml)的混合液进行冷却，依次加入4-(6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2-胺(0.90g)、硫酸铜(1.50g)和溴化钠(0.62g)，于0℃搅拌5分钟后，滴加亚硝酸钠(0.25g)的水溶液(1.6ml)，室温下彻夜搅拌。在反应液中加入水、氯仿及2-丙醇，滤去不溶物。所得有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，所得粗结晶用乙醇-乙醚重结晶，获得作为淡黄色结晶的3-(2-溴-1，3-噻唑-4-基)-6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(75mg)。
实施例12
于130℃，对6-(6-氮杂庚环-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(700mg)及三溴化磷(7ml)的混合物进行6小时的搅拌。自然冷却至室温后加冰水，用饱和碳酸钾水溶液中和后，用氯仿萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，再用乙醇重结晶，获得作为无色结晶的6-氮杂庚环-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(240mg)。
实施例13
冰冷却下，在[(6-氮杂庚环-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]膦酸二乙酯(367mg)的THF(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(127mg)，室温下搅拌40分钟。在所得红色溶液中加入2-溴苯甲醛(0.128ml)，室温下再搅拌1小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得白色固体用甲醇重结晶，获得作为无色结晶的6-氮杂庚环-1-基-3-[(E)-2-(2-溴苯基)乙烯基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(152mg)。
实施例14
于100℃，对6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3.00g)及六亚甲基亚胺(10ml)的混合物进行2小时的搅拌。减压下浓缩反应液后，所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，所得粗结晶用乙醇及乙醚重结晶，获得作为无色结晶的3-(氮杂庚环-1-基羰基)-6-氮杂庚环-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.23g)。
实施例15
室温下，对1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(2.44g)、3-氯-6-肼基哒嗪(1.34g)、WSCD盐酸盐(2.13g)及二氯甲烷(60ml)的混合物搅拌16小时。减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。在所得残渣中加入乙酸(80ml)，于110℃搅拌2天后，减压下蒸除溶剂。所得残渣用乙醇洗涤，在哌啶(10ml)中于加热回流下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝97∶3)精制。在所得无色固体中加入乙醇(40ml)和10％钯-碳(150mg)，在氢氛围气中于室温搅拌6小时后，滤去催化剂。所得滤液在减压下浓缩，获得作为无色非晶态物质的6-哌啶-1-基-3-哌啶-3-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(1.18g)。
实施例16
在2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(4.56g)的THF溶液(200ml)中加入1M氢氧化钠水溶液(30ml)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入1M盐酸(30ml)，浓缩后将所得残渣溶于DMF(50ml)中，在其中加入6-氯哒嗪-3-基肼(3.83g)及WSCD盐酸盐(6.09g)，室温下搅拌。在反应液中加水，滤取析出的沉淀物，用水及乙醚洗涤后，加入乙酸(30ml)，加热回流后，减压下浓缩反应液。在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。在其中加入哌啶(10ml)，于100℃加热，减压下浓缩反应液后，所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，获得作为黄色固体的3-(2-氨基噻唑-4-基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.92g)。
实施例17
在6-肼基-N-甲基-N-苯基哒嗪-3-胺(1.14g)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入6-氯皮考啉酸(0.83g)及WSCD盐酸盐(1.22g)，室温下彻夜搅拌。反应液用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)精制，获得6-氯-N’-{6-[甲基(苯基)氨基]哒嗪-3-基}吡啶-2-甲酰肼(0.57g)。在二甲苯(20ml)中，于150℃对该化合物(0.56g)进行彻夜搅拌后，浓缩反应液，获得作为无色固体的3-(6-氯吡啶-2-基)-N-甲基-N-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(0.54g)。
实施例18
于100℃，对6-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(620mg)、七亚甲基亚胺(1.32g)及1，4-二噁烷(20ml)的混合物进行9小时的搅拌。自然冷却至室温后，减压下浓缩反应液，所得残渣用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得粗结晶用乙醇重结晶，获得作为灰白色结晶的6-氮杂辛环-1-基-3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(370mg)。
实施例19
于100℃，对6-(6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(960mg)和哌啶(10ml)的混合物进行3小时的搅拌。自然冷却至室温后，减压下浓缩反应液，所得结晶性残渣用乙醇重结晶，获得作为灰白色结晶的6-(6-哌啶-1-基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(820mg)。
与实施例1同样进行处理，根据需要进行采用了4M氯化氢-乙酸乙酯的常规的成盐反应，获得实施例20～107的化合物。此外，与实施例2同样进行处理获得实施例108的化合物，与实施例3同样进行处理获得实施例109的化合物，与实施例4同样进行处理获得实施例110和111的化合物，与实施例8同样进行处理获得实施例112～114的化合物，与实施例10同样进行处理获得实施例115的化合物，与实施例12同样进行处理获得实施例116～118的化合物，与实施例13同样进行处理获得实施例119及120的化合物，与实施例18同样进行处理获得实施例121的化合物，与实施例19同样进行处理获得实施例122～123的化合物。
后述的表1～2所示分别为参考例化合物的结构式和物理化学性状，表3～11所示分别为实施例化合物的结构式和物理化学性状。采用适当的原料化合物，通过与前述实施例或制法记载的方法几乎同样的方法，或本领域普通技术人员了解的这些方法的变形例，能够容易地制得表12所示的化合物。
表中略号的含义如下所述。Rex：参考例编号，Ex：实施例编号，Dat：物理化学性状(F：FAB-MS(M+H)+，M：熔点[℃]，(d)：分解，N1：NMR(DMSO-d6，TMS内标)的特征峰δppm)，Sal：盐(空栏：游离体，HCl：盐酸盐，2HCl：二盐酸盐)，Me：甲基，Et：乙基，Ac：乙酰基。
                      表1
Figure A0380493700231
Figure A0380493700232
                      表2
                      表3
Figure A0380493700251
                      表4
                      表5
Figure A0380493700271
                      表6
Figure A0380493700281
                      表7
Figure A0380493700291
                      表8
                      表9
                      表10
Figure A0380493700321
                      表11
                      表12

Claims (9)

1.以下通式(I)表示的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐，
式中符号具有以下含义：
Ra及Rb：相同或不同，表示H，CO-低级烷基，SO2-低级烷基，可带有取代基的环烷基，可带有取代基的芳基，或可带有1～3个选自可带有取代基的环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、CO-低级烷基、SO2-低级烷基、OR1、SR1、NR1R2、卤原子、NO2、CN及COOR1的取代基的低级烷基，但Ra及Rb的至少一方为H以外的基团，
或Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成含有1～2个作为杂原子的N原子的4～8元的饱和或部分不饱和杂环，该杂环可与苯环或环烷基环稠合，可带有桥连或可形成螺环，该杂环还可带有1～5个取代基；
E：单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基(-C＝C-)、亚乙炔基(-C≡C-)、CO、NR3、CH2-J、CONR4或NR5CO；
J：O、S、NR6、CO、SO或SO2；
R：可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的环烷基、可带有取代基的环烯基或可带有取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环；
R1～R6：相同或不同，表示H或低级烷基；
但以下化合物除外，(1)Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成1-哌啶基，E为单键，且R为1-哌啶基、未取代的苯基、对(三氟甲基)苯基、对氯苯基或邻硝基苯基的化合物，(2)Ra和Rb与邻接的N原子连为一体，形成4-甲基-1-哌嗪基，E为单键，且R为未取代的苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、间氯苯基、对氯苯基或间硝基苯基的化合物，(3)R为可带有取代基的咪唑基、5-硝基-2-呋喃基或5-硝基-2-噻吩基的化合物，(4)Ra为H，Rb为环丙基，E为单键，且R为对(三氟甲基)苯基的化合物，以及(5)Ra为甲基，Rb为2-羟基-丙基，E为单键，且R为3-吡啶基的化合物。
2.如权利要求1所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，-NRaRb形成可与苯环或环烷基环稠合、可带有桥连或可形成螺环、可带有1～5个选自B组的取代基、含有1～2个作为杂原子的N原子的4～8元的饱和或部分不饱和杂环；B组包括可带有1～4个选自G组的取代基的低级烷基、卤原子、NR1R2、-NR1CO-低级烷基、NO2、CN、OR1、-O-(具有1～4个选自G组的取代基的低级烷基)、SR1、-S-卤代低级烷基、-O-CO-低级烷基、COOR1、COR1、CONR1R2、SO-低级烷基、SO2-低级烷基、SO2NR1R2、P(＝O)(OR1)2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、可带有1～4个选自D组的取代基的芳基、可带有1～4个选自D组的取代基的杂芳基、-O-(可带有1～4个选自D组的取代基的芳基)、可带有1～4个选自D组的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、环烷基及-O-环烷基；D组包括低级烷基、卤原子、卤代低级烷基、NR1R2、NO2、CN、OR1及SR1；G组包括卤原子、NR1R2、CN、COOR1、OR1、SR1、可带有1～4个选自D组的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、可带有1～4个选自D组的取代基的芳基及可带有1～4个选自D组的取代基的杂芳基；E为单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基、亚乙炔基、CONH、CH2NH、CH2O或CH2S；R为可带有1～5个选自B组的取代基的芳基或可带有1～5个选自B组的取代基的杂芳基。
3.如权利要求2所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，E为单键、C1-3亚烷基、亚乙烯基或亚乙炔基，R为可带有1～5个选自B1组的取代基的芳基或可带有1～5个选自B1组的取代基的杂芳基；B1组包括低级烷基、卤代低级烷基、卤原子、NR1R2、NO2、CN、OR1、-O-卤代低级烷基、SR1、COOR1、CONR1R2、SO2-低级烷基、4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环、苯基及苯氧基。
4.如权利要求3所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，-NRaRb为具有1个作为环杂原子的N原子、可带有桥连、可带有1～2个选自低级烷基、卤原子、OR1及COOR1的取代基的4～8元的单环饱和或部分不饱和杂环，  E为单键，R为在间位上具有选自卤原子、O-低级烷基及S-低级烷基的取代基的苯基或6位上具有选自卤原子、O-低级烷基及S-低级烷基的取代基的吡啶基。
5.如权利要求1所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，选自6-氮杂辛环-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂庚环-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，3-(3-甲氧基苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，3-(溴苯基)-6-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂庚环-1-基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(4-氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，6-氮杂辛环-1-基-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，以及6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
6.医药组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为骨形成促进剂。
8.权利要求1所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐在哺乳动物的骨形成促进用药物的制备中的应用。
9.哺乳动物的骨形成促进方法，其特征在于，给哺乳动物使用有效量的权利要求1所述的含氮杂环化合物或其制药学上允许的盐。
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4817661B2 (ja) 2002-12-18 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン
WO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. 骨量増加誘導剤
MY159523A (en) 2005-12-21 2017-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
MY188338A (en) * 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
EP2300455B1 (en) 2008-05-21 2017-07-19 Incyte Holdings Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
ATE540038T1 (de) * 2008-05-22 2012-01-15 Amgen Inc Heterocyclen als proteinkinaseinhibitoren
EP2131407A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-09 Nexans Superconducting wire with low AC losses
WO2010082563A1 (ja) * 2009-01-19 2010-07-22 第一三共株式会社 ヘテロ原子を有する環状化合物
WO2010116915A1 (ja) 2009-04-06 2010-10-14 第一三共株式会社 置換フェニル基を有する環状化合物
EA025304B1 (ru) * 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
AU2011246067A1 (en) * 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6] heterocyclic compound
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9187484B2 (en) 2012-05-02 2015-11-17 Southern Research Institute Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
AU2014312756B2 (en) 2013-08-29 2018-11-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel aromatic compound and use thereof
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9969747B2 (en) 2014-06-20 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
IL252053B2 (en) 2014-11-06 2024-04-01 Lysosomal Therapeutics Inc Converted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2017246455B2 (en) 2016-04-06 2021-09-30 Bial - R&D Investments, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US10787454B2 (en) 2016-04-06 2020-09-29 BIAL—BioTech Investments, Inc. Imidazo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
JP7164774B2 (ja) * 2016-05-05 2022-11-02 ビアル－アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957766A (en) * 1970-06-19 1976-05-18 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions
DE2113438A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE2161587A1 (de) 1971-12-11 1973-06-14 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazinderivat
DE2161586A1 (de) 1971-12-11 1973-06-14 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-derivate
JPS5436495B2 (zh) 1971-11-09 1979-11-09
DE2215999B2 (de) 1972-04-01 1977-10-20 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mannheim 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2261693A1 (de) 1972-04-01 1974-06-20 Boehringer Mannheim Gmbh Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
US3915968A (en) 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE60112272T2 (de) 2000-04-27 2006-05-24 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridin-derivate

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