CZ20032350A3

CZ20032350A3 - PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PYRAZOLO 4,3-d PYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS OR THIENOPYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS

Info

Publication number: CZ20032350A3
Application number: CZ20032350A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Volker Eiermann; Pierre Schelling
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-14
Publication date: 2004-03-17
Also published as: KR20030071880A; SK10782003A3; EP1357915A2; PL362510A1; WO2002062343A3; WO2002062343A2; HUP0303005A2; US20040063731A1; HUP0303005A3; BR0206853A; CA2437085A1; MXPA03006802A; JP2004525890A; CN1489467A

Description

Farmaceutický prostředek obsahující parazolo(4,3djpyrimidiny a endothelinové receptorové antagonisty nebo thienopyrimidiny a endothelinové receptorové antagonisty pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulámích nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.

CO i

CM

N

O • · • · · · ·

• · · · · · íLOoi-^sd

Farmaceutický prostředek obsahující parazolo[4,3-d]pyrimidiny a endothe1 i nové receptorové antagonisty nebo thienopyrimidiny a endotbe1 i nové receptorové antagonisty

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe li nový receptorový antagonist.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce

kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atoray uhlíku, -0-CH2~CHz-, -CH2-O-CH2, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, skupinu R⁵, R^fo nebo R⁷ raonosubstituovanou skupinou R⁸ ,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CHa mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo S0 skupinou,

R⁶ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R^s skupinu COOH, COOA, CONHa, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a lespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředku obsahují cích alespoň jeden inhibitor fosfodi esterázy V a/nebo jeho fy ziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden en dothelinový receptorový antagonist.

Vynález se dále týká zvláště farmaceutických prostředk obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecné ho vzorce I-I

X ·· · · • · kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CH~,

R⁵ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo 1espoň jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a ajeden endothe1 inový receptorový antagonist.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothelinový receptorový antagonist.

Vynález se dále týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecné4 ho vzorce I- 11

(I-II) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu ft nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolu R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhli ku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu ft, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-OX skupinu R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

1O atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -C₆H₄(CH2>m-,

R⁶ cyk1oa1kylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, C0N(A)2 nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · • · · · · 9 • · 9 9 9 9

999999 · 9

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2 a n 0,1,2 nebo 3, a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothelinový receptorový antagoníst.

Vynález se dále týká použití prostředku pro přípravu léčiv pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu se druhou aktivní složkou jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/15639. Kombinace PDE V inhibitorů s endothe1 i novými receptorovými antagonisty je rovněž popsána (například světový patentový spis číslo WO 99/64004).

Použití jiných PDE V inhibitorů ja popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.

Úkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farβ maceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známé medikamenty, které se používají pro stejný účel.

Tohoto cíle se dosahuje vyvinutím nového prostředku.

Podstata vynálezu • · ··· ·

Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin a endothe1 inový receptorový antagonist nebo thienopyrimidin a endotheli nový receptorový antagonist.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobře se snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou inhibiční aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; a J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I, I-I a I-II se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktiv i ty) .

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (“batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

• 9

9 9 9

99 9

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřováni a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazolpyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Účinnost farmaceutických prostředků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, kapitola 6; Cardiatic Catheteri sátion, str. 177 až 200).

Sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II • 4

4444

4· ► 4· 4

I 4 4 4

I 4 444 kde R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H-N

R² (III) kde R¹ a R² maj í shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sul a/nebo solvát.

Výrazem solváty sloučenin obecného V2orce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátu se uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴ , R⁵ , R⁶, R⁷ , R^s , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

• · · ·····«· • · · · · · ··· · · · · ··· · · 9 ···· ·· ··· ·· ·· ·· ··

V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁸ substituovanou skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷.

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-buty1enová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2, 2-dimethylpropylenová, 1 -ethylpropy1enová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methy1penty1enová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethyl - 1 -methy1propy1enová, 1 -ethy1-2-methy1propylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou muže být jedna skupina CH2 ve skupině R⁵ nahrazena atomem kyslíku. Především s výhodou znamená R⁵ skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo skupinu CHz-O-CH2.

Symbol R⁶ znamená cykloalkýlalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexyImethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexy 1propylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Nebo znamená R⁶ cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je příkladně skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.

• φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φ φφφ φφ ΦΦΦΦΦ φφ φφφ φφ φφ φφ *· φφφφ

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R® znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například skupinu COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 nebo CN, avšak zvláště skupinu COOH nebo COOA.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujících endothe1 i nový receptorový antagonist a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve které alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la aš If, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičerná však znamená v obecných vzorcích·' la X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH2, CONA2, CONHA nebo CN:

Ib R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo

1 tt· tt · • · * tttt tt « tttt ·

I c R¹ a R²R¹ a R²

Id R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

R⁸

A

Hal

Ie R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

R⁸

A

Hal

Ie R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

X

R³

R⁴

X

-O-CH2-CH3-O- a skupinu R⁵ , fenylovou nebo feny1methylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONHz,

CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH3-, -Q-CHz-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONAz, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkeny1enovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyk1ohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, které jsou monosubstituovány skupinou R⁸, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

-O-CH2-CH2-O-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu -(CH2)2-5H^s, 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R^s-fenylovou nebo 4-(R⁸-methy1)feny1ovou;

• ft ··*· ftft ft ft • · • 0 • ft • ft ·· »♦ ·· ft ftft· • ft ft · • 0 ··· ·· ftft · • · ·

0 · • · 0 ·

0· ··

If R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

X

R^s na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -0-CH2~0- nebo

-O-CH2-CH2-O-, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2>2-5R^s, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-(R⁸methy1)feny1ovou a skupinu COOH nebo COOA.

Vynález se zvláště týká prostředku, které obsahují [7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl-3-propyl-lH-pyrazo1o[ 4, 3-d]pyrimidin-5-yImethoxy]octovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a endothelinový receptorový antagonist. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

Výhodnými endothelinovými receptorovými antagonisty jsou bosentan, tezosentan a sitaxentan (TBC-11251; J.Med.Chem. 40, č. 11, str. 1690 aš 1697, 1997). Výhodnými endothe1 inovým i receptorovýmí antagonist jsou dále:

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 aš 487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmaco1.Sci. , 17, str. 177 aš 181, 1996),

g) TAK-O44 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 d. 5, str. 475 aš 487) , ··· · · • · ·· « • ·· ·

h) i )

j)

k) )

m)

n)

Bosentan (Trends in Pharaacol.Sci.,18, str. 408 až 412, 1997),

PD-156707 (J.Med.Chem. 40, 6.7, str. 1063 až 1074, 1997), (B i oorg.Med.Chem.Lett.7,

č. 3, str. 275 až

L-749329 280,1997),

L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 6

487) ,

ABT-627 (J.Med.Chem. 40, 6.20, str.3217 až 3227,1997),

A-127772 (J.Med.Chem.39, 6.5, str.1039 až 1048,1996), A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting, San Franc isco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997, Poster, MÉDI 193), str. 475 až

o)

P>

q)

r)

s)

t)

A-182086 (J.Med.Chem. 40, 6.20, str.3217 až 3227,1997),

EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MÉDI 143),

EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, 6.1, str.17 až 22,

1998),

ZD-1611 (Trends in Pharmacol.Sci., 18, str. 408 až 412,

1997),

AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese PharmacoIogica1

Society, Chiba, Japan, 22. až 15. března 1997, Lecture, 0u)

- 133) ,

J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

V)

W)

Obzvláště výhodnými endothe1 i novýmí receptorovýai antagonisty jsou například

a) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626

kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH; kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku.

Ar skupinu Ph nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylem s až 6 atomy uhlíku, Ph, OPh, NO2, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, OCF3 , CN, OR⁴, COOR⁴, (CHz)nCOOR⁴,

·· ····

R¹ , R² a R³ (CH2)_nNR⁴R⁵, -N=C=O nebo NHCONR⁴R⁵, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴,

R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady - CH₂ * ( CH₂ ) _n - CH₂ ,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ph fenylovou skupinu, atom O nebo S,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1, 2 nebo 3, a jejich soli, s výjimkou

4-methyl-N-(2, 1,3-benzoth iad i azol- 4-y1)benzensulf onam i du, 4- methyl -N-(2, 1,3-benzothiadiazo1-5-y1)benzensulfonam i du, 4-n i tro-N-(2, 1,3-benzothi ad i azo1 - 4-y1)benzensulfonam i du, 4-n i tro-N-(2, 1,3-benzothi ad iazol-5-yl)benzensulfonam idu, 4-afflino-N-(2, 1,3-benzothi adiazol-4-yl)benzensulfonamídu a 4-amino-N-(2, 1,3-benzoth i adi azol- 5 -y1)benzensulf onam i du;

b) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626

R^z

kde znamená ·· · ·

X nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až čtyřčlenný alkylenový řetězec, ve kterém jeden až tři atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku a/nebo jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy síry, přičemž jsou však popřípadě nahrazeny nejvýše tři atomy uhlíku, a přičemž za případně jedné, dvou nebo tří substitucí alkylenového řetězce a/nebo obsaženého dusíku A, R⁸ a/nebo NR⁴R⁴’a přičemž dále jedna methylenová skupina alkylenového řetězce je popřípadě také nahrazena skupinou C=0,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² skupinu COOR⁴, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO2R⁸,

R³ skupinu Ar,

R⁴

R⁴' vždy na sobě atomy uhlí ku nezávisle H, skupinu nebo benzylovou, alkylovou s 1 až 6

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisuhstituovaná R⁵, R⁶ nebo R⁷ nebo znamená skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná,

disubstituovaná nebo trisubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁵ nebo R⁶,

R⁵, R⁶ a R⁷ vády na sobě nezávisle skupinu R⁴ , OR⁴, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R^s, 0(CH2)nR², OPh, 0<CH2>n0R⁴ nebo S(0)_mR⁴,

R⁸ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je kaádá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná A, OR¹, NR⁴R⁴' nebo Hal,

E skupinu CH2 nebo atom kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴‘)In

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ro O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a j e j i ch so1 i;

c) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0755934

kde znamená

9

9999 ••9 # 9

-Y-Z

R¹

R²

R³, R⁴a R⁵

R⁶ a R⁶

R⁷

R^s

Ar skupinu -NR⁷-CO-, -N = C(0R⁷)- nebo -N=CR⁸-.

skupinu Ar, skupinu COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-y1ovou nebo CONHSO₂Ar, vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶, SÍOlajR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶’, NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ nebo CN, vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, skupinu (CH₂)nAr, skupinu Ar nebo OAr, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubsLituovaná R⁹ , R¹⁰ nebo R¹¹ nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubst1tuovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁹nebo R^iO, nebo znamená skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná,

nebo disubstituovaná v cyklohexandienylové· podílu skupinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹, R^w a R^{1 1} vády na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal, CF3, OCF3-, OCHF2, OCH2F, NO2j NR^feR⁶’, NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, C0NHS02Ar, 0(CH2)nR², 0(CH2)n0R⁶ nebo

S( 0)_bR⁶ ,

E skupinu CH2 nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶')3n,

Hal	atom	f1uoru.	chloru, bromu nebo jodu,
X	atom	kys1 i ku	nebo síry,
m	0, 1	nebo 2,

η 1 nebo 2, a její ch so1 i;

d) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0757039 ,1

( I) kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR^-CO-, -N=C(0R⁷)- nebo -N=CR⁸-, skupinu Ar, • 9

9· • 9 9 · *

9 9 9 9

9 999 9 9 • · 9 9 • 9 9999

9 • 9

9 •9 9

9

R² skupinu COOR⁶, -(CH₂>nCOOR⁶, CN, 1H-tetrazol -5-ylovou nebo C0NHS02Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, SíOnR⁶, Hal, NO2, NR⁶R⁶’ , NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ nebo CN, přičemž R³ a R⁴ spolu popřípadě také skupinu 0(CH₂)nO,

R⁶ a R⁶ ’ vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou,

R⁷ skupinu (CHzlnAr,

R^s skupinu Ar nebo OAr,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstítuovaná nebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ nebo R^{1 1} nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná ve fenylové® podílu skupinou R⁹nebo R^1Q, nebo znamená skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyklohexadienylovét podílu sku- 21 ·♦ ·· skupinu R⁶, OR⁶, Hal, CF3, NR⁶R⁶' , NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, 0<CH2>nR², 0(CH2>n0R⁶ nebo pinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹, RlO a R¹¹ vždy na sobě nezávisle OCF₃, OCHF2, OCH2F. NO₂,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar,

SCOlaR⁶,

E skupinu CH2 nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo tC(R⁶R⁶*)]n,

X atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a j e j i ch so1 i;

e) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0796250

kde znamená

Y skupinu

-C(R⁴R⁴’ skupinu skupinu

R¹

R²

-C(R⁴R⁴')-C(R⁴R⁴'-, -CR⁴=CR⁴'- mebo ) -s-,

Het, Ar, R³ nebo R⁴,

Ar nebo

• · • 4 • 4

4

444 ·· 44

4 4 *

4 4 4 •4 4 4444 • · 4

4444 •4 4

4 4

9· 4 • 4 4 4

44 která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu A, R³, OR⁴, NHs, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁵, OÍClfejnR³, OPb, 0( CHz )nOR⁴ nebo S(O)«R⁴, nebo znamená skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou A, R³, OR⁴, NHz , NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, C0NHS02R⁵, OtCHzInR³, OPh, O(CH2)_nOR⁴ nebo S(O)_BR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ nebo 2-H-tetrazol- 5-y1ovou,

R⁴ a R⁴‘vždy na sobě nezávisle H, nebo skupinu A, fenylovou nebo benzylovou, která je každá nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná alkoxyskupinou,

R⁵ skupinu A nebo AR,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN nebo Hal,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jed23 • φ φ φ φ φφφ φ φ

ΦΦ ····

Φ 1 φ Φ 4

ΦΦ ΦΦ na nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)nR³, OPh, O(CH2)_nOR⁴ nebo S(O)_mR⁴,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1ickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/nebo oxoskupi nou,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴')]n,

E skupinu CH₂, atom siry nebo kyslíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kyslíku nebo síry, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch sol i;

f) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém

·· ·« • · · ·

9 9 9

9 ··· « ·· ···· spise číslo WO 97/19077 R ( I) skup i nu

nebo

atom kyslíku nebo síry,

R^] atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2, NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

R² atom H nebo skupinu A,

R³, R⁵, R⁶

R⁷ a R^s vždy na sobě nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylen-R⁴, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acyl ovou, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO2R⁴, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, formylovou, NH(CO)NH-feny1ovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovou, NHSO2-benzylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(C0)NA2, N-piper idiny1 -CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0<CH₂>nCOOR², 0<CH2>n0R², CHzOH nebo CH2OA,

R³ a R⁶ spolu také skupinu -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,

-OCH2-CH2-, -O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-O-,

R⁴ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R³a/nebo R⁶ • ♦ • · ♦ ·

Hal »* ···* • · · · · · _Λ · · · · ·· · • · · ·Μ · · · , • · · · · · 1 ♦» ·» · · tt alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2, a její ch sol i >

g) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/30982 ( I)

/

R¹

X kde znamená skupí nu

R²—(CH₂)_Px jí ó

'0 ,OH

nebo {-(CH₂)_n

O

OH.

X

R¹ atom kyslíku nebo síry, atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2 , NHa, NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

R², R³a R⁴ na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesub-

stituovaná nebo je aonosubstituovaná nebo pólysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alky1en-R⁵, A, S-A, SOA, SO2A,

4 4 • · 4

4*4 • 4

4* ·»»·

4

4 4

4

NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHCONH2, NHCONHA, foriyloNA-acylovou, NHCOOCH2R⁵,

- pí peridiOÍ CH₂)nCOOA,

SOR⁵ SO2R⁵, N0₂, NH2, NHA,

NHSO2R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, vou, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA

NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, nyl-CO-NH, 1-pyrroli diny1-CONH,

0(CH2)nC00H, 0(CH2>n0H, OíCHalnOA, CH2OH, CHaOA, COOH,

COOA, CH2COOH nebo CH2COOA, nebo znamená skupinu

R² přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nC00A,

O(CH2)nC00H, O(CH₂)nOH, O(CH2)n0A, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR'⁴ = CR⁴’ a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶'lim.

«· * • · ·· • · · • « · • · · ·« ·»· »» ·· » · · · * · « · · · « · * · « ··· · » · »· ····

E skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

Y atom kyslíku nebo síry,

R⁶ a R⁶‘vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklizovaná forma a (E)-isomery a soli všech izomerů:

nebo skupih) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/30996

kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Het raonocyklickou nebo bícyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná -Z-R⁶,

R¹ , R² oo · · · · · · · ~ <£·Ο ^— · · · · ····· ··· ····· • · · ·· ······ • * · · · · · ^{i) *}

a R³	vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R^s, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴,
R⁴ a R⁵	vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady -CH₂-<CH₂)n-CH₂ ,
R⁶	skupinu fenylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disub- stituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R⁸ a/ nebo R⁹,
R⁷, R⁸
a R⁹	vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu A, 0-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovou, -CO-A a R⁷ a R^s spolu dohromady také skupinu -0-(CH2)m~0^_,
A	alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X	atom 0 nebo S,
Z	skupinu -C0-, -C0NH-, -C0-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -<CH₂)_n- -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -C0-0- nebo -0-C0-,
Hal	atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
m	1 nebo 2,
n	1, 2 nebo 3,
a jej ich	so l i;

i) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19609597 • ·

kde znamená

Ar skupinu naftylovou, která je monosubstituovaná skupinou NH2, NHA nebo NA2 a

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a její ch sol i:

j) sloučeniny obecného vzorce spise číslo DE 19612101

I popsané v německém patentovém

kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-CO- nebo -N=CR⁵-,

R¹ skupinu Ar,

R² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou OR³ nebo Hal, nebo znamená skupinu (CH2)mPh nebo (CH2>ecykloalkylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ nebo Hal,

R³ a

R⁴

R⁵

Ar

R³' vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, skupinu CH2Ar skupinu 0CH2Ar, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁶, R⁷ nebo R^s nebo znamená skupinu

E \

D z

O která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná ve fenylovén podílu skupinou R⁶ nebo znamená skupinu

N \

S /

N

E

D

E a

R⁶ , R⁷ která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁶, skupinu CHz nebo atom kyslíku, skupinu karbonylovou nebo íCH2)η,

D také spolu dohromady skupinu CH=CR^,

R⁶’ vždy na sobě nezávisle R³, OR³ nebo Hal, skupinu R³, OR³, Hal, N0₂, NH2, NHR³, NR³R³', NHCOR³, COOR³, 0(CHz)nR³ nebo 0(CH2)n0R³, • ·

R^s skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou R³, OR³, Hal, N0₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁶',

NHCOR³ nebo COOR³,

R⁹ atom H, skupinu OH, CH2OH nebo COOR³,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Ph skupinu fenylovou, m O nebo 1, η 1 nebo 2, a j ej i ch sol i;

k) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27091

kde znamená

R skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou R³, R⁴ nebo R⁵ nebo skupinu 2,1,3-benzothiadiazolylovou, která je nesubstituované nebo je monosubst i tuovaná skupinou R²,

R¹ skupinu A, ve které jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu -S-A, -0A, fenylovou nebo alkylenfeny1ovou, přičemž každá tato ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · t • · ······ · · • · · · · · · skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou R³, nebo skupinu thienylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou R³,

R² skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo skupinu

-0-A,

R³, R⁴ a R⁵ vědy na sobě nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, alkylen-COOH nebo COOH,

R³, R⁴ také spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a

A skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, a jej ich sol i;

1) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27077

R¹ kde znamená

R skupinu

X

R¹

R², R³a R⁴

		- 33 -	• · · • · · · 4 4 4	·♦ ·· 44 ♦ · · · 44
			• · · 4 4 4 4	• · · · 4 4 • · 44444 4
			·· 444	• · 4 4 4 ♦· 44
atom kyslíku	nebo síry,
atom H, Hal,	skupinu	OH, OA,	A, alkylen-O-A,	N0₂, nh₂,
NH-acylovou,	SO₂NH₂,	SO₃-A,	SO₂NHA, CN nebo	formy1ovou,

na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R⁷, nebo znamená skupinu

a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, přičemž alespoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R^s, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA₂, NH-acylovou-, NASO₂A, NHÍCOÍNlfe, NH(CO)NHA, formy lovou, nebo j e OH, OA, NHSO₂A, NHCOOA,

NA-acylovou, nyl-CO-NH,

0(CH₂)_nCOOH, COOA, CH₂COOH

NHCOO-alky1en-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidiN-pyrrolidi nyl - CO-NH, 0(CH₂)_nCOOA,

O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁶=CR⁶' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru.

skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)1m, ·· ·· ·· ····

E

Y

R° a R^to

R⁷

R⁸

G a Z

L

Hal m

n nebo j skupinu CH₂, atom síry nebo kyslíku, atom kyslíku nebo síry, vědy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupí-

nu A,
atom	Hal, skupinu OH, OA,	0-alkylen-R⁵, A,	S-A, S-OA,
S0₂ A,	S-OR⁵, SO2R⁵, N02,	NH₂, NHA, NA₂,	NH-acylovou,

NHS0₂A, NHSO₂R^s, NASO2A, NAS02R⁵, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovou, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovou,

NHCOOCH₂R⁵, NHS02CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2,

- pí per idiny1 - CO-NH, 1 -pyrrolidiny1 -CONH, 0(CH₂)nCOOA, 0(CH₂)_nCOOH, 0(CH2)_n0H, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH nebo CH^COOA, pětičlennou až sedm ič1ennopu heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry

na sobě nezávisle skupinu -CH=, atom N, O nebo S, skupinu -CH= , -CH = CH- nebo - CH₂ - CH₂ - CH2 - , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2,

O, 1 nebo 2, jich tautomerní cyklizovaná forma a ( E)-izomery a solí všech izomerů;

· · 9

• 9 99

m) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/41515

kde znamená

X atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, NO2 , NH2, NHA, NAA' ,

NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)»R⁶, SO3H,

S02NR⁴R⁴' nebo formylovou,

R² a R² * na sobě nezávisle skupinu A, (CH2)nAr, (CHz)nHet, CH2COAr, CH2COHet nebo OAr,

R²’ přídavně také atom H,

R³ skupinu COOR⁴, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO2R⁵,

R⁴ a R⁴' na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

R⁵ skupinu A nebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN nebo Hal,

R⁷, R⁷' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhli ku,

9 9··

9

99

A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁷=CR⁷' a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu,

Ar

Het

Hal skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA’, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHS02R⁴, NHS02R⁶, COOR⁴, OPb, CONHa, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH2)nOR⁴, SO3H, SO₂NR⁴R⁴' , S(O)»R⁶ nebo S(O)tnR⁴, monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, R³, NH₂, NHA, NAA‘, N0₂, a/nebo =0, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O, 1 nebo 2, nebo 2, přičemž pokud znamená R² skupinu CH₂C0Ar a R²’ atom vodíku, neznamená R³ skupinu COOA, a jej ich soli;

• 9

9 ·

999 9 ·« · · ·

9 9 9 •9 · ·««

9 ·

9

9 9

9

n) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/41521

( I)

Z jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R¹ skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve fenylovém podílu skupinou R⁷ nebo znamená skupinu

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁷ ,

R² skupinu A, Ar-íCHz)», cyk1oa1ky1 -(CH21 a, Het-(CH2)m nebo R¹ -(CH2)a,

R³ a R³‘na sobě nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA nebo NAA' nebo

R³ a R³' spolu dohromady také -O- za vytvoření cyklického anhydr i du,

R⁴ a R⁴ ’ na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NHz,

NHA, NAA’, NO2, CN nebo Hal,

R⁵ skupinu A nebo Ar,

R⁶ tt tt

9 9 9

9 99 9

9 9

999 9 » 9 9 <

• 9 9«

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO3R⁵, Hal, OR⁴, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, SCOlkR⁴, S(O)kR⁶, SO₂NR⁴R⁴' ffiebo formylovou,

R^s, R⁸' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu CH₂ nebo atom kyslíku.

skupinu karbonylovou nebo (CR⁴R⁴‘)n,

E a D spolu dohromady také skupinu CR⁴=R⁴',

X atom siry nebo kyslíku,

A a A’ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1íku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^S=CR^S* a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo skupinu benzy1ovou,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA’, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA’, COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO2R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH₂>nOR⁴,

9999

9

999

99 99

9 9 9 · φ • · · · 9 9 · • 9 999 9 9 9 · • · · 9 9 9 9

ΦΦ 99 99

S0₂NR⁴R⁴’, S(O)kR⁶ nebo S(0)_kR⁴,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO2R⁵, NH2, NHA, NAA’ , N0₂ a/nebo =0,

Ph skupinu fenylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0, 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2 a η 1 nebo 2, a jejich (Z)- a (E)-isomery a solí všech isomerů;

o) sloučeniny obecného vzorce I spise číslo WO 98/42702 popsané ve světovém patentovém kde znamená

( I)

R skupinu r2_(CH₂)

R⁷ o

tt* · · » tt · « » tttt « tt tt • · tt · tttt tttttttt • · 1 • tt tttt

X a Y na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

R¹

R², R³a R⁴ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2 , NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO2-A, SO2NHA, CN nebo formylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubsti tuovaná Hal, OH, OA, O-alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A,

S-OR⁵ SO2R⁵, N0_2i NH2, NHA, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, vou, NH(CO)NHR⁵ , NHCOOA, NHSO2CH2R⁵ ,

NA2, NH-acy 1 ovoti, NHSO2A, NHCONH2, NHCONHA, formyloNA-acylovou, NHCOOCH2R⁵,

NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidi1 -pyrroli di ny1 -CONH, 0( CH2)nCOOA,

0(CH₂)nC00H, O(CH₂)nOH, 0(CH2)n0A, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA nebo znamená skupinu nyl-CO-NH,

nebo

a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHS0₂A, NASO2A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(C0)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH₂)nC00H, O(CH2)nOH, O(CH₂)nOA, CH2OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH₂COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁶=CR⁶’ a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, ·· ·«·· » · * > · · » · · > · · * ·· »· skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)]_m, skupinu CHz, atom síry nebo kyslíku,

R⁶ a R⁶'na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

R⁷ skupinu - O-C(=Y)-NH-R⁸,

R⁸ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je raonosubsLituovaná nebo di substituovaná skupinou R⁸ a ve které jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo je popřípadě substituovaná =0, nebo znamená skupinu cykloalkylovou, ve které jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁹ skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je líonosubst i tuovaná nebo di subst i tuovaná atomem Hal, nebo skupinu naftylovou, A-0-C(=0) nebo atom halogenu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2,

O, 1 nebo 2, a její ch sol i;

p) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém ft ft ftft • ft · · ft · · • ftft ft • · ftftft • · ft ·« ftft ···· • · · • ftft ··· · • ·· · • ft ·· spise číslo WO 98/42709

kde znamená

X skupinu N-R³ nebo atom kyslíku nebo síry,

R skupinu 2,1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-ylovou nebo

2,1-benzoisothiazol-5- nebo -6-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou R² a/nebo R²' nebo znamená skupinu fenylovou, která je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R² a/nebo R²’ ,

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² a R²’na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF3, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -0-alkylen-CH2-OR¹ nebo znamená skupinu OCH2~feny1ovou nebo -0-C0-fenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu R⁴a/nebo R⁴’

R² a R²' spolu dohromady také skupinu -OCH2-O-, -OCH2CH2O- nebo -OCH2CH2-,

R³ atom vodíku, skupinu A, alkylen-O-A, -CO-OA nebo alky1enfeny1ovou, která je nesubštituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁴ a/nebo R⁴’

R⁴ a R⁴’na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, ♦ · • 4 4 • · · • 4 4

444

44 • 4 4 4

4 4 4

4 444

4 ·

44 ····

4 4

4 4 4

44

COOR¹ nebo CH2OR¹,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a její ch so1 i:

q) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 99/05132

X	atom kyslíku nebo síry.
R¹	atom vodíku, Hal nebo skupinu OA nebo A,
R² , R³ ,	R⁵
a R⁶	na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, OA nebo
R⁴	skupinu -(0-CH2>n-Cy,
Cy	skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

·· atomy uhlíku, ve které jed skupiny jsou popřípadě nahra síry nebo skupinou CR⁵=CR⁵ atomů vodíku je popřípadě na ·· ·« » · · · » · · · • · ·»· • · · ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

A alkylovou skupinu s 1 aš na nebo dvě methylenové zeny atomem kyslíku nebo a přídavně jeden aš sedm hrazeno atomy fluoru,

R^s a R⁵'na sobě nezávisle atom vodíku fluoru nebo skupinu A,

Hal	atom fluoru, chloru, bromu	nebo	jodu,
n	0, 1 nebo 2,
nebo	jejích tautomerní cyklická	forma	a (E)-isomery a soli
všech	isomerů.

Inhibitory fosfodiesterázy V obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieae Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II R³, R⁴ a X shora uvedený význam, zvláště význam.

nebo III mají R¹, R², shora uvedený výhodný

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a1ky1sulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyl oxyskupi nu se 6 aš 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

• 9

9

·* ···« • « · • · · • · · • · · * ·· ·· tak, že s1oučeSloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se ni námi obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-ami no-3-alkoxykarbony1 pyrazolů cyklizaci s nitrily a následně reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (podobně jako se popisuje v publikaci Houben-Weyl, E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 1OO C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethy1amin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo «· ·* ·» ·*·· terc-butanol: ethery jako diethylether. diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethyleng1ykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethy1acetamid, N-methylpyrroli don, dimethy1formamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě v rozmezí O až c

100 C. Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thíony1chloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitri 1y.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a 2ásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli napřík47

4 • · • ·

4

4« »4 » 4 4 4 »44 · » · 44»

4

4 lad ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, glukonová, askorbová, nikotinová, vinná, jablečná, citrónová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafta1enmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden endothe li nový receptorový antagonist a obsahujících jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných činidel. Farmaceutické prostředky se připravují zvláště nechemickými způsoby, přičemž se účinné látky převádějí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto

·· * · • · • · • · ·· ·· • · • · ··· «· ·· • · • · • · • · ·· ···· «

• · ·« léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se také používat jako nasální spreje.

Sloučeniny se obecně podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, • · selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicní ho obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálηích vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchítidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.

Vynález se také týká 2vláště použiti farmaceutických prostředků podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

Složky nového farmaceutického prostředku se podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také v tutéž dobu nebo postupně.

s výhodou jednotí ivě

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená ba 1en í (a) účinného množství [7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-1-met hyl-3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-d3pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů, (b) účinného množství endothe1 inového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství t 7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl-3-propy1 -1H50 ·· · ·♦ ·· ·· ···· ···· · · · · ·· · • · · ···· · · · • · · ·· ······ · · • · · ·· · ···· ·············

-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidiη-5-ylmethoxy]octové kyseliny a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů a endothelinového receptorového antagonistů v rozpuštěném nebo v lyof i 1 i zovaném stavu.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethy1acetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS):EI (elektronová rázová ionizace) M ⁺FAB (bombardování rychlým atomem) ( M+H) ⁺

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Míchají se 3 g methy1 -3-(7-chlor-1 -methy1 -3-propy1 -1H-pyrazol o[ 4, 3 - d] pyr i m i d i n-5-y 1) propi onátu a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzy1ami nu (A”) v 50 ml dimethylformamidu (DMF) při tepO lotě 60 C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,6 g methyl-3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr i m i din-5-yl)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí A s methyl-2-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloí4,3-d]pyrimidin-5-y1]acetátem se získá methyl - 2-(7-(3 - chlor- 4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl - 3-[7-chlor- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yI3propionátem se získá methyl -3-(7-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propy1 - 1H-pyrasolo(4,3-dlpyr imidin-5-yl)propionát.

Obdobnou reakcí A s methyl-4-[7-chlor-1 - methyl-3-propy1 -IH-pyrazolo( 4,3-d]pyrimidin-5-yl3butyrátem se získá methyl - 4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 1-methyl - 3-propyl-1H-pyrazoloí 4,3-d3 pyri mi di n-5-y1)butyrát,

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl - 4-[7- chlor-1 -methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylIbutyrátem se získá methyl - 4-(7-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazolo(4,3-d3 pyr imidin-5-yl]butyrát.

Obdobnou reakcí ”A s methyl -5-[7-chlor-1 - methyl -3-propy1 -1H-pyrazolo(4, 3-d3pyrimidin-5-y11va1erátem se získá methyl -5-(7-( 3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloí 4,3-d]pyrimidin-5-yl)valerát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl -5-(7-chlor- 1 -methyl -3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1valerátem se získá methyl - 5- (7-(3, 4-methy1end ioxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazoloí 4,3-d3 pyr imidin-5-yl]valerát.

Obdobnou reakcí A s methyl - 7-[7-chlor- 1-methyl -3-propyl-1H-pyrazoloí 4, 3-d]52 • · ·· · · · pyrimidi η - 5-y1]heptanoátem se získá methyl -7-(7-( 3-chior- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin- 5-y1)heptanoát.

Obdobnou reakcí 3, 4-methylendioxybenzylam inu s methyl - 7-[7-chior- 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-y1]hepbanoátem se získá methyl - 7- (7-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino)- i -methyl-3-propy1 -1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakcí A s methyl - 2-(4-(7 - chlor-1 - methyl -3-propy1 -1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-1 -yl1acetátem se získá methyl - 2-(4-(7-(3-chior-4-methoxybenzylami no)- 1-methyl-3propy1 - 1H - pyrazol o[4,3-d]pyr i mdi n-5-y1]cyklohexyl-1 -y1)acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl -2-(4-(7-chior- 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)cyk1ohex-1 -y11acetátem se získá methyl - 2-(4-(7-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl -3-propy 1 - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexy1 -1-y1}acetát.

Obdobnou reakcí benzylaminu s methyl-3-(7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-5-yl]propionátem se získá methyl -3-(7-benzy1am i no-1 -methyl -3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]propi onát.

s methyl-4-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylIbutyrátem se získá methyl - 4-[7-benzy1am ino-1 - methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo(4,3-dlpyr imidin-5-yl]butyrát.

s methyl-5-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]• · · ·· · ···· ···· · · · • · · ······· • · · · · ······ · · • · · ·· ····· ·· ··· ·· ·· ·· ·· pyrimidin-5-y11valerátem se získá methyl -5- 17-benzy1ami no-1 - methyl -3-propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimídin-5-yl]valerát.

Obdobnou reakcí A s methyl-4-17-chlor-1 - methyl - 3 -propyl-IH-pyrazolo[4,3-dlpyrimi dln-5-yl]cyklohexankarboxy1átem se získá methyl-4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 -methyl - 3-propyl-IH-pyrazolo!4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxy1át.

a reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu se získá methyl -4-17-(3,4-methylendioxybenzy1ami no)- 1 - methyl-3-propyl1H-pyrazo1 o14,3-dlpyr imídin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1át.

Příklad 2

Rozpustí se 4,3 g methyl-3-17-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 -me t hy1 - 3-propy1 - 1H -pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]pro pionátu ve 30 ml tetrahadrofuranu (THF), přidá se 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá osm hodin při teploo tě 60 C. Po přísadě 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrystalují se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y11propionové o teplotě tání 173 c.

Odpařením s odpovídajícím množstvím methanolového roztoku hydroxidu draselného se získá draselná súl kyseliny v podobě amorfního prášku.

Obdobnou reakcí esteru, připravených podle příkladu 1, se získají následující sloučeniny:

kyselina 2-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propy1 - 1H-pyrazolo!4,3-d]pyr imidin-5-yl1octová, • · ·· ·· 99 ···· • 999 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 999999 9 9 • · 9 9 9 9 9

99 99 99 kyše 1 i na 3-[7 - ( 3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl -3-propyl -1H-pyrazoiol4,3-dlpyri midin-5-yl]propionová, kyše 1 i na 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 -methyl-3-propylo

-1H-pyrazoio14,3-dlpyrimidin-5-y13raáse1ná o teplotě tání 152 , kyše lina 4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyle

-1H-pyrazoio[4,3-dlpyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 172 , kyselina 5-17-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazo1oí4,3-d]pyrimidin-5-y13va1erová o teplotě tání 159 , ethanolami nová sůl kyseliny 5-17-(3,4-methylendioxybenzy1ami no) -1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazoio14,3-dlpyr im i di n-5-y13 vale o rové o teplotě tání 160 , kyselina 7-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl - 1H-pyrazoio14,3-dlpyrimidin-5-yl3heptanová, kyše 1 i na 7-17-(3,4-methy1endi oxybenzylam i no)- 1 - methyl - 3-propy 1 - 1H-pyrazo1 o 1 4,3-d3 pyr imidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-(4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3propy1 -1H-pyrazoiol4, 3-d]pyrimidin-5-yl3cyklohexy1 - 1-y1)octová, kyše lina 2-(4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1 - methyl-3-propyl -1H-pyrazoio14,3-d3pyri midin-5-y13cyklohexyl-1-yl)octová, kyselina 3-[7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo14.3- dlpyr imidin-5-yl]propionová, kyselina 4-17-benzylamino-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo14.3- d]pyr imidin-5-yl3 máse1ná, kyše lina 5-17-benzy1am ino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoio55 ·· ···· • · · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· [4, 3-dlpyrimidin-5-y1]va1erová o teplotě tání 185 , kyše1 i na 4-(7-(3-chlor-4-methoxýbenzylam i no) - 1 - methyl - 3-propy1 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxylová, kyše 1 i na 4-(7-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1-methyl -3-propy 1 - 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyri m idin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1ová.

Obdobně se získají následující sloučeniny;

cyk1ohexylamínová sůl kyseliny 5-(7-(3-chlor-4-metoxybenzy1 am i no) - 1 - methyl - 3-i sopropy1 - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]o valerové o teplotě tání 148 , kyše 1 i na 4- 17-(. 3- chl or - 4 - me thoxýbenzyl am i no) - 1 - methyl - 3 - ethy 1 o

-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 176 , kyše 1 i na 4-(7-(3,4-methy1endi oxybenzy1amino)- 1 -methyl - 3-ethy1 o

-ÍH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máse1ná o teplotě tání 187 , kysel i na 4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-ethyl-3-methyl- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 206 , kysel i na 4-(7-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)- 1-ethyl-3-methyl-ÍH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná,o teplotě tání 177 , kyselina 4-[7-benzylamino-1-methyl-3-ethyl-ÍH-pyrazolot4,3-d]B pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 208 , kyše lina 4-(7-(3-chlor-4-methoxýbenzylam ino)-1-methyl -3-methylβ

-ÍH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidín-5-ylJmáselná o teplotě tání 250 , kyše 1 i na 4-(7-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl-3-methylo

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1Jmáselná o teplotě tání 225 ,

9 99 9 9 9 « • ·9 9 9 · 9 9 9 » • · · 9 9 9 9 9 9 · • · · 99 99999· 9 9 • · · 99 « 9··«

999 ·· «· ·· ·· • 99 9 kyše 1 i na 4-í7-benzylami no-1 -methyl -3-methy1 -1H-pyrazoloQ f4,3-d3pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 201 , kyše 1 i na 5-f7-(4-methoxybenzy1ami no)- 1 - methyl - 3-propy1 - 1Ho pyrazoIof4,3-dlpyrimidin-5-y13va1erová o teplotě tání 160 , kyše lina 5-[7-(3-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl -3-propy1-1Hpyrazolof4,3-dlpyrimidin-5-y13va1erová o teplotě tání 141 , kyše 1 i na 5 -[7-(4-chlorbenzy1am i no-1 -methyl -3-propy1 -ÍH-pyrao zolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerová o teplotě tání 148 , kyše 1 i na 5-[7-(3-ch1orbenzy1am i no-1 - methyl - 3-propy1 -ÍH-pyrazoc

1of4,3-d]pyrimidin-5-y13 valerová o teplotě tání 151

Př í k1 ad 3

Směs 1,8 g methyl-4-f7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolof4,3-dlpyrimidin-5-yl3 fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlor4-methoxybenzy1 aminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje 4

B hodiny na teplotě 110 C, Po vychladnutí se směs podrobí obvyklému zpracování a získá se 2,2 g methyl-4-f7-(3-cblor-4methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolof 4, 3-d3pyrimidin-5-yl3 benzoátu.

Obdobně jako podle příkladu 2, se z 1,2 g esteru získá 1,0 g ethanolami nové soli kyseliny 4-f7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no- 1-met hy1 - 3-propy1 - 1H-pyrazoIot4,3-d3 pyr imidin-5-yl3 benzoové o teplotě tání 139 .

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (B) a 3,4-methylendioxybenzylaminu methyl-4-f7-(3,4- methylendioxybenzylamino)- i-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolot4,3-d]pyriraidin-5 -yllbenzoát a hydrolýzou esteru se získá kyselina 4-f7-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolof4,3 -d3 pyr imidin-5-yl3 benzoová, ·· ··♦· • · · ······· • · ·········♦ · * · · · · · · · · ·

999 99 99 99 99

Obdobně se získají další sloučeniny:

glukaminová sůl kyseliny 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyr imidín-5-yl]feny1 octové e

o teplotě tání 114 a kyše 1 i na 4-[7-( 3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl-3-propy1 -1H-pyrazolot 4,3-dlpyr imídin-5-yl3f eny1 octová.

Příklad 4

Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]pro pionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchají dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1ami no)- 1 -methyl -3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y11propiony1 chlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-[7-í3-chlor-4-methoxybenzy1amino)- 1 - met hy1 - 3-propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yllprop i onam i d.

Příklad 5

Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozo pustí v acetonitrilu pří teplotě 0 C. Přidá se 1 ekvivalent 3-[7- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyI-lH-pyrazolo[ 4, 3-d]pyrimidin-5-y1]propionamidu. Směs se míchá dále jednu hodinu. Po obvyklém zpracování se získá 3-[7-(3-chlor-4methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyri midin-5-yllpropi on i tr i 1.

Příklad 6

Obdobně jako podle příkladů 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících derivátů chlorpyrimidinu s 3,4-ethy1endioxyben58 • · • · • · • · ·· · * · · · ·· · • · · · · · « • · · · · · · • · ·»· « · · · • · 9 9 9 9 9

99 99 99 zylaminem následující karboxylové kyseliny:

kyselina 4-(7-( 3,4-ethylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyr imidin-5-yl]máselná, kyše1 i na 3-(7-(3,4-ethy1endi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazo1 o [ 4,3-d]pyr imidin-5-yl]propionová, kyše 1 i na 5-(7-(3, 4-ethylendi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazo1 o( 4,3-dlpyr imidin-5-yl]valerová, kyšelina 7-(7-(3,4-ethy1endi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl -3 -propyl-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyše 1 i na 2-(4-(7-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no) -1 -methy1-3propy1 -1H-pyrazolot 4,3-d]pyri m i din-5-yl)cyklohexyl- 1 -yloctová, kyše lina 4-(7-(3,4 - ethylendi oxybenzylam i no)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloí 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxylová, kyše lina 4-(7-(3,4 - ethylendi oxybenzylamino)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyr im i di n-5-y1]benzoová, kyše 1 i na 4-(7-(3,4-ethy1endioxybenzylami no)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3-d]pyrim idi n-5-y1]fenyloctová.

Obdobně se získají reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:

kyselina 4-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1Ho

-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 209 , kyselina 3-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionová, kyše lina 5-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl59 ·· · »·· • · » · * 4 4 4 4 4 • · 4444 4·4 4 · · 4 • · · 44 4 4444 ·· ·♦· ·· ·· 44 44

-1Η-pyrazolο[4, 3-d]pyrimidin-5-yl1valerová, kyselina 7-1 7-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazo1 o [ 4,3-d]pyr imidin-5-yl1heptanová, kyše 1 i na 2-(4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1 -methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3- dlpyr im idin-5-yl]cyklohexyl- 1 -y11octová, kyše1 i na 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1-methyl -3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxylová,

Ryse lina 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1-methyl-3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyri m idi n-5-y1]benzoová, kyše 1 i na 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]fenyloctová.

Obdobnou reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyše lina 4-(7-( 3-chlor-4-ethoxybenzylami no)- 1 -methy1-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]máse1ná, kyše 1 i na 3-(7-(3-chlor- 4-ethoxybenzylam i no)- 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]propionová, kyselina 5-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzylam i no)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]va1erová, kyše lina 7-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ami no)-1 - methyl-3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyše lina 2-(4-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)- 1-methyl - 3propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyri m idin-5-yl]cyklohexyl- 1 -y1)octová, • ft ftft «ftftft • ft · ftftftft • · ftftftft ··♦ • ftft ftft · • ft ftftft ·♦ ·♦ ♦ ft ftvftft ft · • · ft kyše 1 i na 4-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 -iH-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxylová, kysel i na 4-(7-( 3-chlor-4-ethoxybenzylami no)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrímidin-5-yl]benzoová, kyše lina 4-(7-(3- chlor- 4-ethoxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propy1 - 1H-pyrazo1 o[ 4,3-d]pyr imidin-5-yl]f enyloctová.

Obdobnou reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzy1aminem se získají následující sloučeniny:

kyselina 4-(7-( 3-chlor-4-isopropoxybenzylam i no)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[ 4,3-d]pyr imidin-5-yl]máse1ná, kyše 1 i na 3-(7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy!am i no)- 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazoloí4,3-d]pyrimidin-5-ylIpropionová, kyselina 5-[7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am ino)- 1-methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl1valerová, kyselina 7-(7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-(4-(7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyr imidin-5-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1>octová, kyselina 4-(7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyr imidin-5-yl1cyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-(7-( 3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3- dlpyrimidin-5-y1]benzoová, kyselina 4-(7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[ 4,3-d]pyri midin-5-yl]f enyloctová.

9«

9

9 * 4 ··

944 ·* 94 ·· 9444 • 4 9 9 «4 4 • •44 4 9 4

9 949 449 4 • 9 4 4 4 4 4 ·· 44 49 49

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá ethanolami nová sůl kyše 1 iny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)- 1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazo1 o[ 4,3-d]pyr i m i di n- 5-ylmethoxy]octové o teplotě tání 138 C.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A= Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g endothelinového receptorového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I a 20 g endothe1 i nového receptorového antagonistu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C ·' Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, g endothe1 i nového receptorového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniurochloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

• ·

Příklad D^: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 500 g endothe1 i nového receptorového antagonistů s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E; Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg endothelinového receptorového antagonistů, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku tého se obvyklým způsobem vylisují léta obsahuje 10 mg účinné látky.

a 0,1 kg stearátu hořečnatablety tak, še každá tabPříklad F; Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G; Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg endothe1inového receptorového antagonistů tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H^; Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg endothe1inového receptorového antagonistuv 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuli, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá afflpule obsahuje 10 mg účinné látky.

• · • · ·· · • ·

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I 14 g endothe1 i nového receptorového antagonistů v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibli žně O, 14 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I-I sol í

Způsob spočí vá přípravy sloučenin podle vynálezu v tom obecného , že vzorce

I-I a její ch

kde X má shora uvedený význam a kde znamená

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

( III) kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I-I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyžuje na COOH-skupi nu nebo se COOH-skup i na převádí na skupinu amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I-I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Výrazem sol váty sloučenin obecného vzorce I-I, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Sol váty jsou například monohydráty, dihydráty a al koholáty.

Jednotlivé symboly R¹ , R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X a L mají u obecných vzorců I-I, II-I a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R^fe.

Symbol R⁴ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-,

1.2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-,

2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1 -ethy1 - 1 -methy1propy1enová, 1 -ethy1 -2-methy1propy1enová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy1propylenová, lineární nebo roz• ·· · • ·

větvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁴ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-eny1enovou. Především znamená R⁴ skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R^s znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyk1opentylmethy1enovou, cyk1ohexylmethy1enovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexy 1 propy 1 enovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R⁵znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cyk1oa1ky1ovou skupinou je například skupina cyklopenty lová, cyk1ohexylová nebo cyk1ohepty1ová.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu avšak také jodu.

Skupiny symbolu R¹ a R² jsou stejné nebo různé a s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Například jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu hydroxy1ovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo penty1enovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethy1endioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5. CONH2, C0N(CH3)2, CONHCH3 nebo CN.

Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, jsou tedy na sobě nezávislé.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících endothe1 i nový receptorový antagonist a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I, kde alespoň jeden ze symbolů ·· ···· má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I-I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

la X skupinu R⁴, fenylovou nebo feny1 methylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN;

Ib R¹ a R²

Ic R¹ a R²R¹ a R²

Id R¹ a R²R¹ a R²

R⁷

A spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 a~ tomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- , skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skuP i nou R⁷;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

·· · • · ·· ···<

► · <

• ·

Ie R¹ a R²R¹ a R²

R⁷

A

Hal na sobě nezávisle Η, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aě 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skupinou R⁷;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 4-[4-(3- chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl3 cyklohexankarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 inový receptorový antagonist. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

Výhodné endoteli nové receptorové antagonisty jsou uvedeny shora v souvislosti s PDE V inhibitory obecného vzorce I.

Inhibitory fosfodiesterázy V obecného vzorce I-I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-keyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry!, Georg-ThieBe Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II-I nebo III mají R¹, R², R³, R⁴ , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený vý-

• tttt • tttt • · · · · • · · · • · · · • · · · · · · · • · · ·· ·· · · ·· hodný význam.

Pokud L znamená reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfony1oxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfony1oxyskupinu a dále také 2-nafta1ensulfony1oxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I-I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II-I a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II-I se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou reakcí s oxychloridem fosforečným (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací odpovídajících derivátů tetrahydrobenzothienopyrímidinu nebo cykli žací derivátů 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nitrilů, což je běžné pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně ····

-20 až přibli žně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen.’ chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykol di methy 1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě v rozmezí O až e

100 C. Karboxylové kyseliny se mohou převádět na odpovídající karbony1chloridy například použitím thionylchloridu a získané chloridy se mohou převádět na karboxamidy. Eliminací vody se z nich o sobě známým způsobem získají karbonitri 1y.

·· ···· ··· ♦

• · > · · < ·· ··

Kyselina obecného vzorce I-I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sul za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I-I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyk1 ické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, glukonová, askorbová, nikotinová, nová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuifonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátů, se může jablečná, citrónová, isonikot inová, methansulfo99 ··· «

9

···· používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I- I .

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fsfodiesterázy V obecného vzorce I-I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist a alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I-I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použiti se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilízátů se může například používat pro přípravu vstři kováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku, Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosna tělesné hmotnosti, stravě, na okamžiku a ti určité použité sloučeniny, na stáří všeobecném zdravotním stavu, pohlaví cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnost i ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

·· · • · ·4 • · · ♦ · ♦ ♦ • · · ·« ·· » 4 · I ► 4 0 4 ·· ·9«· s výhodou j ednot1 i vě

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balen i (a) účinného množství 4-[4-(3-chlor-4-methoxyhenzy1ami no)benzoth i eno [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solvátu (b) účinného množství endothe1 i nového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství 4-[4-(3-chlor-4-methoxyhenzy1ami no)benzothienol2,3 - dlpyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxy!ové kyseliny a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solvátu a endotheli nový receptorový antagonist v rozpuštěném nebo v lyofilizovanéa stavu.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištěni chromatografií na silikagelu a/nebo krystal izací.

Hmotová spektrometrie (MS):EI (elektronová rázová ionizace) M⁺FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺ φφ ·» * · • · * φ ♦ <φ

• · φ φ

Φ 4 ♦ ΦΦ Φ

ΦΦ «φ φφφφ

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Methyl -3-(4-chlorbenzothienot 2,3-d]pyri midin-2-yl)propionát [při prav ite1ný cyklizací methyl-2-amino-5,6,7, 8-tetrahydrobezothiofen-3-karboxy1átu za použití methyl-3-kyanopropionátu, dehydrogenac! použitím síry a následnou chlorací za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin] a 3-chlor-4-methoxybenzy1amin (A) v N-methylpyrrolidonu se míchá pět a

hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání methyl-3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothienot2,3-d]pyrímidin-2-yl)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí A“ s methyl - 2-<4-chlorbenzothienot 2,3-d]pyr imidi n-2-yl)acetátem se získá methyl - 2-t 4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1aminu s methyl-3-(4-chlorbenzothienot 2,3-d]pyrimídin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3,4-methylendioxybenzylam ino)benzothienot 2,3-d] pyr imidin-2-yl)propi onát.

Obdobnou reakcí A s methyl -4 - ( 4-chlorbenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl -4-(4-chlorbenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem ·· • · «· ···· ·· «

* ·

• · v • ♦ · · ·* ·· se získá methyl -4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzothi enol 2, 3-dl pyr imidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakcí A s methyl - 5-(4-chlorbenzothi eno[2,3-d]pyr imidín-2-yl) val erátem se získá methyl - 5-1 4 - (3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi enot2,3-dl pyr imidin-2-yl)valerát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl -5-(4-chlorbenzothi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-14-(3,4-methylendioxybenzylam ino)benzothienol2,3-d] pyr imidin-2-yl)valerát.

Obdobnou reakcí A s methyl - 7-(4-chlorbenzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl - 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzothi eno12,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl -7-(4-chlorbenzothi enot 2,3-dlpyr im i di n-2-y1)heptanoátem se získá methyl - 7-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzothi enol2,3 - dl pyri midin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí A s methyl -2-14-(4-chlorbenzothi enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl)cyklohexy1 - 1 -yl1acetátem se získá methyl - 2-(4-14-(3-chlor- 4-methoxybenzylam i no)benzothi eno12, 3-dlpyr imidin-2-yl]cyklohexyl- 1-yl1acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu • · · ·

s methy1-2-(4-(4-chlorbenzothieno[2, 3-d]pyri m idi n-2-y1)cyklohex-1 -yl]acetátem se získá methyl - 2-(4-(4-(3,4-methylendi oxybenzylam ino)benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexy1 -1 -y1)acetát.

Obdobnou reakcí benzylaminu s methyl - 3-(4-chlorbenzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)propi onátem se získá methyl - 3-(4-benzy1am i nobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s methyl-4-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-(4-benzy1am i nobenzothi enot 2,3-d]pyr im i din-2-y1Ibutyrát;

s methyl -5 - ( 4-chlorbenzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5 - ( 4-benzy1aminobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.

Obdobnou reakcí A” s methyl - 4-(4-chlorbenzothi enot 2,3-dlpyr imidin-2-yl)cyk1ohexankarboxylátem se získá methyl-4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyklohexankarboxy1át;

a reakce 3,4-methylendioxybenzylaminu poskytuje methyl -4-(4-(3, 4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxy!át.

Přiklad 2

Methyl -3-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát se rozpustí v ethy1eng1ykolmonomethyletheru, přidá se 32% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kysliny

chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přidáním petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzoth i eno[ 2, 3 - d] pyr i m i di n~ 2- y 1 ] propi onová kyselina o teplotě táni 218 ‘c.

Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a přidá se ethanolamin. Vykrystalovánim se získá ethanolami nová sůl 3-14- ( 3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi enot 2, 3-d]pyr im idin-2 -y1]propionové kyseliny.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

kyše1 i na 4-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]máse1ná o teplotě tání 225 , a ethaD nolaminová sůl o teplotě tání 150 :

kysel i na 5-[4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothienoe t2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová, o teplotě tání 210 , ethao nolaminová sůl o teplotě tání 141 ;

hydrochlorid kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylJmáselné o teplotě tání 245

Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:

2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothi enot 2,3-d]pyri midin2- yl]octová,

3- [4-(3,4-methylendioxybenzylami no)benzothienot2,3-d]pyrimidin2-y1]propi onová,

5-14-(3,4-methy1endioxybenzy!ami no)benzothi enot 2,3-d]pyrimidin2-yl]valerová,

7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam1 no)benzothi eno[2,3-dlpyrimidin2-ylIheptanová,

7-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzothienol2,3-d]pyr i m i d i n2-ylIheptanová,

2-(4-14-(3-chlor- 4-methoxybenzylam i no)benzothi enol2,3-d]pyr i midin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová,

2-(4-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzoth i enol2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl)octová,

3- (4-benzy1am i nobenzothi eno12,3-d]pyr imidin-2-yl)propionová,

4- (4-benzy1ami nobenzothienol2,3-d]pyrim i di n-2-y1)máselná,

5- (4-benzylami nobenzothi eno12,3-d]pyrim i din-2-y1)valerová, ethanolaminová sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyklohexankarboxylové o teplotě tání 167°, ethanolaminová sůl kyseliny 4-14-(3,4-methy1endioxybenzy1am i no)benzothienol2,3-d]pyri midin-2-yl]cyklohexankarboxy1ové e

o teplotě tání 143 .

Příklad 3

Směs 1,5 g methy1-4-( 4-chlorbenzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylátu (B), připraveného dehydrogenací odpovídajícího derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenzthienol2,3-d]pyrimi dinu sirou, následnou chlorací systémem oxychlorid fosforečný/ dimethylamin a 1,5 g 3-chlor-4-roethoxybenzylaminu ve 20 ml Nβ

-methy1pyrroli donu se udržuje čtyři hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se • · · · · · · ·· ······ · · • · · · · · · • · · · · · · ·· získá 2,6 g methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoátu o teplotě tání 203 až 204 ‘C.

Obdobně jako podle příkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g ethanolami nové soli kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[13benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl3benzoové o teplotě tání 189 až 190 'c.

Obdobně jako podle příkladu 1 poskytuje B a 3,4-methylendi oxybenzy1am i n methyl - 4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)[13benzothí eno t 2, 3 - d] pyr i tn i d i n-2-y 1 3 benzoát a hydrolýzou esteru se získá sodná sul 4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylami no)[13benzothi enot2,3-d]pyrimidin-2-y13benzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 °C.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

ethano1ami nová sůl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[1]benzothienot2,3-d]pyri midin-2-y13feny1octové o teplotě tání 130 “C a ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)t13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y13feny1 octové o teplotě tání 202 °C.

Příklad 4

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3propionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi enot 2,3-d]pyri mi di n-2-y1)propi onylchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku, směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-t4-(3-chlor-4-met 80 • · ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • ······ · · hoxybenzy1am i no)benzoth i enoí 2,3-d]pyr i m idin-2-yl)propi onam i d.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethyl formamidu a 1 ekvivalent c

oxaly1chloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekv i valent 3-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propi onam idu. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothi eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl)propion i tri 1 ,

Příklad 6

Reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátu se 3,4-ethy1endioxybenzy1aminem obdobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají následující karboxylové kyseliny:

4- (4-(3,4 - ethylendi oxybenzy1am i no)benzothi enoí 2,3-d]pyr i m i di n-2 - y 1 ] máse 1 ná,

3- (4-(3, 4-ethy1endi oxybenzy1am i no)benzothieno[2,3-d]pyr i m i di n-2-yl]propionová,

5- (4-(3, 4-ethylendioxybenzylami no)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová,

7-(4-(3,4-ethy1endi oxybenzy1am i no)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanová,

2-(4-(4-(3,4-ethy1endi oxybenzy1am i no)benzothi eno[2, 3-d]pyri m i din-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová,

4- (4-(3,4-ethylendioxybenzylam i no)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl1cyk1ohexankarboxy1ová,

• · ··· ·

4(4-(3,4-ethylendi oxybenzy1am i no)[1]benzothi eno[2, 3 - d]pyr imidi n-2-yl]benzoová o teplotě tání 220 aš 230 (za rozkladu), ethanolami nová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)[1lbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoové o teplotě tání 252°,

4-(4-(3,4-ethy1endi oxybenzylam i no)[1lbenzothieno[2,3-dlpyr i mi din-2-yl]f enyloctová,

Reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem se získají následující sloučen iny^: kyše 1 i na 4-(4-(3,4-di chlorbenzy1am ino)benzothi eno[2,3-dlpyr i midin-2-yl)máse1ná, kyselina 3-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)benzothí eno[2,3-d]pyr i m i di n- 2-y1]prop i onová, ethanolami nová sůl kyseliny 5-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)o benzothienol2,3 - dlpyrimidin-2-y1]va1erové o teplotě tání 160 , kyše 1 i na 7-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)benzothienot 2,3-d]pyr i midin-2-yl]heptanová, kyše lina 2-(4-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)benzoth i enot2,3-d]pyr imidin-2-yl3 cyklohexyl- 1 -yl)octová, kyše1 i na 4-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)benzothienot 2, 3-d]pyr i midin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ová, kyše 1 i na 4-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)(13 benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl3 benzoová, kyše 1 i na 4-(4-(3,4-di chlorbenzy1am i no)[13benzothi enot 2,3-d]·· • · · · · · · · · · · ··· ······· • · ·········· · ··· · · · ···· • · ··· · · ·· · · «· pyrimidin-2-yl)fenyloctová.

Obdobně reakcí se 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyše lina 4-(4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ami no)benzothieno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná, kyše 1 i na 3-(4-(3-chlor - 4-ethoxybenzy1am i no)benzothí eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová:

kyše 1 i na 5-(4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)benzothi eno t 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová, kyše lina 7-(4-(3-chlor- 4-ethoxybenzy1ami no)benzothi eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová, kyše 1 i na 2-(4-(4-(3-ch1or-4-ethoxybenzy1amino)benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová, kyše 1 i na 4-(4-(3-chlor- 4-ethoxybenzylam i no)benzothi eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ová, kyše 1 i na 4-(4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)Cl]benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová o teplotě tání 185 až 187 , kyselina 4-(4-(3-chlor-4-ethoxybenzylam ino)[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]f eny1 octová,

Obdobně reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzy1aminem se získají následující sloučeniny:

kyše 1 i na 4-(4-(3-chlor- 4-i sopropoxybenzy1am i no)benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná, kyše 1 i na 3-(4-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylam i no)benzothi eno- 83 • · · · ·· 9 99 9

9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999999 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 [2,3-dlpyr imidin-2-yl]propionové;

ethanolami nová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4~isopropoxybenzylamino) benzothienol 2, 3-d] pyr im i din-2- yl 1 valerové o teplotě tání 130 ’ , kyše1 i na 7-(4-(3 - chlor- 4-i sopropoxybenzy1am i no)benzoth i eno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-(4-(4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno(2, 3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová, kyše lina 4-(4-( 3-chior-4-isopropoxybenzy1ami no)benzothieno(2, 3-d]pyrimidin-2-y11cyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-(4-( 3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[1Ibenzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y11benzoová o teplotě tání 240 až 241 , kyselina 4-(4-(3-chior-4-isopropoxybenzylamino)[11benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]feny1 octová.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu;

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I-I, 100 g endothe li nového receptorového antagonistů a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

♦ · ··· · • · • · ··

Př i k1 ad Β: Či pky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-I a 20 g endothe1 i nového receptorového antagonistů se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-I, g endothe1inového receptorového antagonistů, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D^: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-I a 500 g endothe1 i nového receptorového antagonistů s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E= Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I-I, 1 kg endothelinového receptorového antagonistů, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku tého se obvyklým způsobem vylisují léta obsahuje 10 mg účinné látky.

a 0,1 kg stearátu horečnátablety tak, že každá tabPříklad F: Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, ·· tttttttt • · * • tttt tttt · • tttt · bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G- Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 2 kg endothelinového receptorového antagonistů tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H^; Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 1 kg endothe1inového receptorového antagonistů v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulί, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 1= Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-I 14 g endothe1 i nového receptorového antagonistů v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I-II

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-II podle vynálezu a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II-II

(II-II)

X ·· ···· • · · « 9 9 9 9 9 · • · · ·· ······ 9 9 • · · · 9 · 9 9 · 9 • 9 ·♦· 99 ·· 99 99 kde R¹, R² a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde R³ a R⁴ maj í shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I-II skupina jinou skupinu X, přičemž se například esterová rolyžuje na COOH-skupi nu nebo se COOH-skupi na widovou nebo kyanoskupinu,

X převádí na skupina bydpřevádí na aa/nebo sloučenina obecného vzorce I-II se převádí na svoji sůl a/nebo so1 vát.

Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I-II, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-II v důsledku vzájemných přitažlivých sil, Solváty jsou například monohydráty, di hydráty a alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹, R² , R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ X, L a n máji u obecných vzorců I-II, II-II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

·· ♦ ·* »* *«·«·· ♦ « * 4 ♦ ♦ « · * * * ··· · · · * et· « * * « · «···♦♦ · · «·· « « ·«··· ·« ·♦· ·· ·· ·· 99

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁵ nebo R⁶.

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1- ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3, 3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1 -ethy1 - 1 -methy1propy1enová,

1-ethyl -2-methy1propylenová, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-eny1enovou nebo hex-3-enylenovou.

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyk1opentylmethy1enovou, cyk1ohexylmethy1enovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexy 1propy1enovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu.

Jeden ze symbolů R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R¹ a R² znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propyl enovou, butylenovou nebo penty1enovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R³ a R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylo88 ·· ···· ·· · ·* · * ···« · » « · «« · « 9 · «»·««*» • 9 * · « · 999 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9

Í9 99» »» ·· 99 99 vou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vědy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃ nebo CN.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo různé.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících endothe1 i nový receptorový antagonist a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-II jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la aš Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I-II, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

la X

Ib R¹ a R²

R³ a R⁴

Ic R¹ a R² skupinu R⁵ nebo R^fe, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo

-0-CH₂-CHs-O- a skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku,

X ·* ·»·>

···· ·♦·· ·· · ··< ·«··«·· ftft · · · « ··· · ft 0 · • ftft ftft ft ftftftft ftft ftftft ftft ·· ·· 00

R³ a R⁴R³ a R⁴

Id R¹ a R²

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴X

R⁵

R⁷

A

Hal m

n

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴X

R⁵

R⁷ na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-0-CH2-CH2-0-, skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA a nebo 2;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 aš 5 atomy uhlí ku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R^s která je monosubstituovaná skupinou R⁷ , lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a

nebo 2;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 aš 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal nebo skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, ♦ ·♦· »· » ·» ·· ·» ·♦·· «♦·· »· · *«* »»····· * « » · · · **· * · · · ··« » « · · »· · ♦ » ·♦· ·· ·· ·· ··

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 a η 1 nebo 2.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 5-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrof13benzoth i enot2,3-d]pyrimidin-2-y11va1erovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endotbelinový receptorový antagonist. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolami nová sůl.

Přednost se dává endothe1 inovým receptorový® antagonistu® shora uvedeným jakožto PDE V inhibitory u sloučenin obecného vzorce I.

Inhibitory fosfodiesterázy V obecného vzorce I-II a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II-II nebo III mají R¹ , R², R³, R⁴ , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atoffly uhlíku (zvláště methyl sulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyl oxyskupi nu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupi nu a dále také 2-nafta1ensulfonyloxyskupinu).

4

44« 4

4 4

4 4 4

44

Sloučeniny obecného vzorce I-II se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-II. Jinak je také možné provádět reakcí postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II-II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II-II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alky1enkarboxy1ových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med, Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.

Reakce sloučenin obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použiti nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propane1, n-butanol nebo tttt tttttttt tt tt* tttt tttttttt tttt · • tttttt tttt · • tt tttttt tttttt · tttt · tttttttt • tt tttt tttt tttt terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropy1 ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethyl eng lykolmonoethyl ether, ethylenglykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-II převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyžuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroe furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou například převádět na odpovídající karbony1chloridy, například za použití thionylchloridu, a tyto karbony1chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbon itri 1y.

Kyselina obecného vzorce I-II se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky při jaté 1 né sol i.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-II převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli napřík93

AA ««··

A A AA · A * A A A *

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 999 9

9 9 9 9 · AAAA

AA *♦· AA AA AA AA lad ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I-II se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny fyziologicky přijatelné. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1 octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuifonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolací a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I,

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-II a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist a alespoň jeden excipient a/nebo pomocné činidlo.

··♦ «9

9» •9 ·*··

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky1englykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilízátů se může například používat pro při právu vstři kováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smácedla, emulgátory, soli k ovlivněni osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako Mohou se podávat také jako nosní jsou například vitaminy, sprej e.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotností. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, ti určité použité sloučeniny, na stáří, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, například na účinnosna tělesné hmotnosti, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických pro95

9

9 *9 *9 *9 «<9·

9 9 * 9 ·

9 9 9 9 9 •99999 9 9

9 9 9 9 9 «9 99 99 středku podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálηích vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.

Vynález se také zvláště týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená ba1en í (a) účinného množství 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 5,67,8-tetrahydroí1]benzothienoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerové kyseliny a/nebo její fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů, (b) účinného množství endothe1 i nového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje *· «··»

4 4

4

4 • 4 4 »4 například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydrol1lbenzothienol2,3-dlpyrimidín-2-y13va1erové kyseliny a/nebo její fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů a endothe1inového receptorového antagonistů v rozpuštěném nebo v lyofi1 izovaném stavu.

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krysta1 izací.

Hmotová spektrometrie (MS):El (elektronová rázová ionizace) M⁺

FAB (bombardováni rychlým atomem) (M+H)+

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Míchá se 1,9 g methy1 -3-(4-chlor-5,6, 7,8-tetrahydroí1Ibenzothienol2,3-dlpyrimidin-2-yl)propionátu lpři pravíte1ného cyk1 i žací methyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobezothíofen-3-karboxy1átu za použití methy1 -3-kyanopropionátu a následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylaminl a 2,3 g 3-chlor-4-methoxybenzylami nu (A) ve 20 ml N-methylpyrrolidonu pět 5 hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědla se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,6 g methy1 - 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrot 1 1 benzoth i enol 2, 3-dl pyr i mi din-2-yl) propi onátu v podobě ·· · ·· ·· ·· ··«· • · ·· *··· «· · • · » ······· • · · · · · ··· · · · · ··· ·· ····· ·· ··· ·· ·· ·* ·· bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí A s methyl - 3-(. 4-chlor-5, 6-cyklopentent 1 1benzothienot 2, 3-d] pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6-cyk1opentent1]benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propionát;

s methyl-3-(4-chlor-5,6-cykloheptent11benzothienot 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5, 6-cyk1oheptent1]benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát;

s methyl - 3-(4-chlor-6-methy1thi enot 2,3-d]pyr imídin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-6-methy1thi eno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl1propionát;

s methy1-3-(4-chlor-5,6-d i methylthi enot 2, 3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl -3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6-dimethy1thienot 2, 3-dlpyr imidin-2-yl1propionát;

s methy1-3-(4-chlor-6-ethy1thi enot 2,3-d]pyr ímidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-t4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthienot2, 3-dlpyrimidin-2-yl1propionát;

s methyl-3-(4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno12,3-dlpyrimidin-2-yl]propionát;

s methy1-2-( 4-chlor- 5, 6,7,8-tetrahydrot1]benzothi enot 2,3-dl98

pyriraidin-2-y1)acetátem se získá methyl -2-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydro[11benzothi eno(2,3-dlpyri midin-2-yl]acetát;

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl -3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl -3-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydrof1]benzothi enoí 2,3-dlpyri midin-2-yl)propi onát:

s methyl -3-(4-chlor-5,6-cyk1openten[11benzothi eno(2,3-dlpyrimidin- 2-y1)propionátem se zi ská methyl -3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5, 6-cyklopenten[1]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propionát:

s methyl -3-(4-chlor- 5,6-cyk1oheptenf1]benzothi enoí 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl -3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothi eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]propionát:

s methyl-3-(4-chlor-6-methy1thienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-(4-(3,4-methy1endi oxybenzylam i no)-6-methy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát:

s methy1-3-( 4-chlor-5,6-dí methylthienof 2,3-d]pyrimid in-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) -5,6-d imethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát:

s methyl - 3 - ( 4-chlor- 6-ethylthi enoí 2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl -3-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-ethylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát:

• ·

s me thy1-3-(4,6-di chlorthienof2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)-6-chlorthi eno[2, 3-d]pyr ímidin-2-yl]propi onát;

Obdobnou reakcí A s methyl - 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6,7,8tetrahydro t13 benzothienof 2,3-d3 pyr imidin-2-yl)butyrát;

s methyl - 4-(4-chlor-5,6-cyklopentent13benzothi enot 2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-t 4-(3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentent13benzothienot 2,3-d]pyr imídin-2-yl]butyrát;

s methyl-4 - ( 4-chlor-5,6-cykloheptent13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl - 4-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6-cykloheptent1]benzoth i enot 2,3-dlpyr imidin-2-yl3butyrát;

s methyl - 4-(4-chlor- 6- methylthi enof 2,3-dlpyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-C 4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-methy11hieno[2,3- dlpyr imidin-2-yl3 butyrát;

s methyl - 4-(4-chlor-5,6-di methy1thi enof 2,3-dlpyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-dimethy1thi enot 2,3-dlpyr imidin-2-yl3 butyrát;

s methyl -4-(4 - chlor-6-ethy1th i enot 2,3-dlpyr imidín-2-yl)butyrátem se získá

- 100

methyl -4-(4-( 3- chi or· - 4- me thoxybenzy 1 am i no) -6 - ethyl thi eno[2,3- dlpyr imidin-2-yl1butyrát;

s methyl -4-(4,6-chior-6-chiorthi eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylam i no)- 6-chiorthi eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát;

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1aminu s methyl - 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroí11benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-ylIbutyrátem se získá methyl -4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydroí11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát;

s methyl - 4-(4-chior-5,6-cyklopentení13benzothienot2, 3-dlpyrimidin-2-y]Ibutyrátem se získá methyl - 4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6-cyklopenten(1]benzoth i enot2,3-d]pyr ímidín-2-yl]butyrát;

s methy l - 4-(4-chior-5,6-cyk1oheptent13benzothi enot2,3-dlpyrimidin-2-yl)butyrátera se získá methyl -4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-5, 6-cyklohepten(11benzothieno(2,3-dlpyr imidin-2-yllbutyrát;

s methyl-4-(4-chior-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl -4-(4-(3,4-methylendioxybenzylami no)~6-methy1thieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl3butyrát;

s methyl -4-(4-chior-5,6-di methy1thi enot 2,3-dlpyrimidin- 2-y1)butyrátem se získá methyl - 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylam i no)-5, 6-dímethy1thieno[2,3 - dlpyr imidin-2-yllbutyrát;

101 • ·

s methyl - 4 - ( 4- chl or- 6-ethy 1 th i enot 2, 3-dlpyri m ídin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylam i no)-6-ethy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl1butyrát:

s methy1-4-(4,6-di chlorth i enot 2,3-dlpyr imidín-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-chlorth i eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl1butyrát.

Obdobnou reakcí A s methyl-5-(4-chlor- 5,6,7,8-tetrahydro! 1lbenzothi enot 2,3- dl pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl -5-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerát;

s methyl-5 - ( 4-chlor-5, 6-cyklopenten(1lbenzothienot 2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-(4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 5,6-cyklopenten(11benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl1va1erát;

s methyl - 5-(4-chlor- 5,6-cyk1ohepten!11benzoth i enot 2,3 -dl pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methy1-5-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6-cyklohepten[11benzothienot 2,3-dlpyrimidin-2-yl1va1erát;

s methyl - 5-(4-chlor-6- methylthi enot 2,3-dlpyr imídin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-(4-(3 - chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methy1thi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s methyl-5-(4-chlor-5,6-dimethy1thienoí2,3-dlpyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-di methylthi eno102

9· ·· ····

[2,3-dlpyrimidiη-2-yl]valerát;

s methyl - 5-(4-chlor-6-ethylth i enot 2,3-d]pyrim idi n-2-y1)valerátem se získá methyl -5-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno[2,3-dlpyrim i di n-2-y13 valerát;

s methyl -5-(4,6-di chlorth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-t 4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-chlorthi eno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl -5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydrot1]benzothi enot2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerát;

s methyl -5-(4-chlor-5,6-cyk1opentent1]benzothienot 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6-cyklopentent1]benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát;

s methyl-5 - ( 4-chlor-5,6-cykloheptent13benzothienot2,3-d3 pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-t4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyr imidi n-2-y1]valerát;

s methy1 - 5-(4-chlor-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl) valerátem se získá methyl - 5-14-(3,4-methy1endioxybenzy1am ino)-6-methylthi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl3 valerát;

s methyl - 5-(4-chlor-5,6-dimethylthienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)• ·

103

valerátem se získá methyl-5-14-(3,4-methylend i oxybenzy1am i no)-5,6-dimethylth i e not 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát;

s methyl - 5-(4-chlor-6-ethy1th i enot 2,3-d]pyr imidín-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-[ 4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 6-ethylthi eno[2,3 - d3 pyr imidin-2-yl3 va1erát:

s methyl - 5- (4,6-di chlorth i enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl -5-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 6-chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erát.

Obdobnou reakcí A s methyl-7 - (4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro!11benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5, 6,7, 8tetrahydrot1]benzothi enot 2,3-dlpyri m idi n- 2-y1)heptanoát;

s methyl - 7-(. 4- chl or-5, 6-cyklopentent 1 ] benzoth i enot 2,3 - dl pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6-cyk1openten[1]benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl3heptanoát;

s methyl - 7-(4-chlor-5,6-cykloheptent13 benzothi enot 2,3-dlpyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5, 6-cyklohepten[1]benzoth i enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl3 heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-6-methylthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-6-methy1thí enot 2,3-d]pyr imidin-2-yllheptanoát;

104 • · · · • · • · • · ·· s methyl -7-(4-chlor-5,6-di methylthi eno[2,3-d]pyrim idi n - 2 - y 1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát;

s methyl -7 - ( 4-chlor-6-ethy1thi eno[2,3-d]pyri m idin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-6-ethy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát:

s methyl-7 - ( 4-chlor-6 -chlorthienoí2,3-d] pyr i m i di n-2-y 1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl - 7-(4-chlor- 5,6,7,8 -tetrahydrof1]benzoth i enoí 2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methylend i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydroí1]benzoth i enoí 2,3-d]pyri m id i n-2-y1)heptanoát;

s methyl -7-(4-chlor-5,6-cyk1opentení1]benzothienoí2, 3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methylendioxybenzylam ino)-5, 6-cyklopenten[1]benzothienoí 2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s methyl - 7-(4 - chlor-5, 6-cykloheptení1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin- 2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-14-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-5,6-cykloheptenί1]benzothi enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát;

s methyl-7 - (4-chlor-6-methylthiení 2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-6-methylthi eno-

105 • ·

·· [ 2, 3-dlpyr imidin-2-yll heptanoát;

s methyl -7-(4-chlor-5,6-dimethy1thi eno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methy1-7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)- 5, 6-di methy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yllheptanoát;

s methyl -7-(4-chlor-6-ethy1thienoí2,3-dlpyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl -7-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)-6-ethy1thi eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl]heptanoát;

s methyl -7-(4,6-di chlorthi eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl - 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylam i no)-6-chlorthieno[2,3-dlpyr imidin-2-yl3 heptanoát.

Obdobnou reakcí A s methy1-2-(4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof11benzothienoí 2,3-dlpyrimidin-2-y1)cyk1ohexy1 - 1 -y11acetátem se získá methyl - 2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8tetrahydrot11benzothi enoí 2,3-dlpyri m idi n-2-y13 cyklohexy1 - 1 -yl)acetát;

s methyl -2-(4-(4-chlor-6-ethy1thienoí2, 3-dl-pyr im i di n-2-y1)cyklohexyl- 1-yllacetátem se získá methyl - 2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno[2,3-dlpyrimidi n-2-yl]cyklohexyl-1-yllacetát;

Obdobnou reakcí 3,4-methylendíoxybenzylaminu s methyl-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof13benzothieno(2,3-dlpyrimidin-2-yl)cyklohexy1 - 1 -yl3acetátem se získá methy1-2-(4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5, 6, 7, 8-

- 106 ·· ♦·· • » ♦ · ·· ·· tetrahydrof13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y13cyklohexyl-1-yl3acetát;

Obdobnou reakcí benzylaminu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-(4-benzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrof i]bensothieno[2,3-dlpyr imidin-2-yl3 propi onát;

s methyl - 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothi enof 2,3-dl pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-(4-benzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrof1]ben2othienot 2,3-dlpyr imidin-2-yllbutyrát;

s methy1-5-( 4-chlor-5, 6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl-5-(4-benzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrof1Ibenzothieno12,3-d]pyrim i din-2-yl3 valerát;

s methyl -4-(4 - chlor-6-methy1thi enof 2,3-dlpyr imídin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-(4-benzy1ami no)-6-methy1thi enof 2,3-d]pyr imidin-2-yl3 butyrát;

s methyl - 5-(4-chlor-6-ethy1thi enof 2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5-(4-benzy1ami no)- 6-ethy1thi enof 2,3-dlpyr imidin-2-yl3 valerát.

Příklad 2

Rozpustí se 2,2 g methyl-3-f4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydrof13 benzothi enof 2, 3-dlpyri midin-2-yl]propionátu ve 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru, přidá se 10 ml

107 ·* 9» • 9 9 9 • · 9 · • 9 99 9 • 9 φ ·· 99 *«··

32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při β

teplotě 110 C. Po přidání 20% kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Výsledkem přidání petroletheru jsou 2,0 g 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro~ 11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny o tepB lotě tání 229 C. Vysrážené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a přidá se 0,5 g ethanolaminu. Vykrystalováním se získá 1,30 g ethanolami nové solí kyseliny 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzoth i enol2, 3-d]pyr i o midin-2-y1]propionové o teplotě tání 135 C.

Obdobnými reakcemi esterů uvedených v příkladu 1 se získá j í následující karboxylové kyseliny:

kyše lina 3-14-( 3-chlor- 4-methoxybenzy1amino)- 5,6-cyklopenten11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyselina 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6-cyklohepten[1]benzothi enol2,3-d]pyr ímidin-2-yl]propionová;

kyselina 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-metbylthieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová;

kyše lina 3-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6-dimethylthienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyselina 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ethylthieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]propionová;

kyše 1ina 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-6-chlorthieno12,3-d]pyr imídin-2-yl]prop i onová;

ethanolaminová sůl kyseliny 2-14-í3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienoí2,3-d]pyr ímidin-2-yl]oco tové o teplotě tání 126 ;

108 ·· ···· ··· · kyše lina 3-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1am ino)-5,6,7,8-tetrahydroí13 benzoth i eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl)propionová;

kyše 1 i na 3-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-5,6- cyk1openten[1]benzothienoí2,3-dlpyrimidin-2-yl]propionová;

kyše lina 3-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6-cyklohepten[13 benzothi eno[2,3-d3 pyr imidin-2-yl]propionová;

kyselina 3-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-methylthieno[2,3-d]pyri m idin-2-yl]propionová;

kyše lina 3-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1am i no)- 5,6-dimethylthi enoí 2,3-dlpyri midin-2-yllpropionová;

kyše 1 i na 3-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-ethylth ieno[2,3- dlpyr imidin-2-yl3 propionová;

kyše lina 3-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1am i no)-6-chlorthieno[2,3- dlpyr imidin-2-yl]prop i onová;

kyselina 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydroí11benzoth i eno[2,3- dlpyr imidin-2-yl3 máse1ná;

kyselina 4-(4-(3 -chlor-4-methoxybenzylamino)-5, 6-cyklopenten[1]benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná;

kyše 1 i na 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 5, 6-cyk1ohepten[11benzothi enoí 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]máselná;

ethanolami nová súl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselné o teplotě tání 142°:

kyselina 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-methy1thieno-

- 109

ΦΦ φ φ • φ φ · φ φ φφ ·· φφ [2, 3-d]pyrimidin-2-yl3máse1ná;

ethanolaai nová sůl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-aethoxybenzylamino) - 6 - ethy 1 thi enot 2, 3 - d] pyr i a i di n - 2-y 1 ] máse 1 né o teplotě tání 170°;

kyše 1 i na 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 6-chlorthieno[2, 3 - dl pyr imidin-2-yl 3 Hláse 1 ná;

ethano1ami nová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothi enot 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]o máselné o teplotě tání 114 ;

kyše lina 4-14-(3,4-methylendi oxybenzylamino)-5,6-cyk1openten[1]benzothienot2,3-d]pyr imídin-2-yl]máse1ná;

kyselina 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 máse1ná;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendíoxybenzylami no)- 6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3máse1 né o teplotě tání 170°;

kyše 1í na 4 - [4-( 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6-di methy1 thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 máselná;

kyselina 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná;

kyselina 4-[4 - ( 3,4-methylendioxybenzylami no)- 6-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná;

kyše lina 5-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)va1erová o teplotě O o tání 165 , ethanoamionová sůl o teplotě tání 112 ;

110 «

··♦· * · • ♦ *

* ·· • · • · • * • · « ·· kyše 1 i na 5-(4-(3 - chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5, 6-cyk1openten[1(benzothienoí2,3 - d] pyr i m i d i n - 2 - y 13 valerové;

kyše 1 i na 5-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepten[1]benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová;

ethanolamni nová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylaHi i no) - 6 - methy 1 th i eno[ 2, 3-dl pyr i m i d i n - 2-y 1 3 va 1 erová o teplotě tání 3 56 ;

kyselina 5-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6-dimethylthier»o[2, 3-d] pyr imidin-2-yl ] val erová, ethanolamni nová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)- 6-ethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové o teplotě tání 156°;

kyše 1 i na 5-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-6-chlorth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerová;

kyše 1 i na 5-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro [ 1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová;

kyše 1 i na 5-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)- 5, 6-cyk1openten[1]benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyk1ohepten[1(benzothienoí2,3-d]pyri midin-2-y13 valerová;

ethano1ami nová sůl kyseliny 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino) - 6-methy 1 thi eno[ 2, 3-d] pyr i m i di n-2-yl 3 val erové o teplotě tání 167°:

kyselina 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienoí2,3-d]pyrimidin-2-y3]valerová;

11 • tttttt tt tt tt • tt • tt • «

tttt kyselina 5-(4-(3, 4-methy1endioxybenzy1ami no)-6-ethylthíeno[2,3- dlpyr imidin-2-yl]va1erová;

kyše 1 i na 5-(4-(3,4-methylend i oxybenzy1affi i no)-6-chlorth ieno[2,3-dlpyr imidin-2-yl]valerová;

ethanolami nová sůl kyseliny 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothienot 2,3-d]pyr imidin~2-yl3 heptanové o teplotě tání 130 ; ;

kyše lina 7-(4-(3-chlor - 4-methoxybenzy1ami no)-5,6-cyklopenten[1]benzoth i enol2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová;

kyše lina 7-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-cyklohepten[1]benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová;

kyše1 i na 7-(4-(3 - chlor-4-methoxybenzylam i no)-6-methy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yllheptanová;

kyše 1 i na 7-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)- 5,6-di methyl thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová;

kyše 1 i na 7-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-6-ethy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 heptanová;

kyselina 7-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)- 6-chlorthieno[2,3-dlpyr imidin-2-yl]heptanová;

ethanolami nová sůl kyseliny 7-[4-(3,4-methylendioxybenzylam i no )-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot 2, 3-d3 pyrim i di n-2-yl)heptanové o teplotě tání 137 kyselina 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklορθή t enot 1]benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1]heptanová;

·· · *

««

112 ··«· kyselina 7-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)-5,6-cyklohepten[13 benzothi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová;

kyše 1 i na 7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-methy1 thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl1 valerová;

kyše 1 i na 7-14-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-5,6-dimethylth i eno[2,3- dlpyr imidin-2-yl1heptanová:

kyše 1 i na 7-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-6-ethylthieno[2,3-dlpyr imidin-2-yl1heptanová;

kyše 1 i na 7-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-chiorthi eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl1heptanová;

kyše 1 i na 2-(4-14-(3-chior-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothi eno[2,3-dlpyr i m i di n-2-y1cyk1ohexyl)octová;

kyše 1 i na 2-(4-(4-(3-chior-4-methoxybenzylam i no)-6-ethy1th i eno[2,3-dlpyrimidin-2-ylcyk1ohexylíoctová;

kyše lina 2-(4-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro[11benzoth i eno[2,3-d]pyr imidi n-2-y1cyk1ohexyl)octová;

ethanolaminová sůl roí13 benzoth i eno[2 ní 126°;

kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7 3-dlpyrimidin-2-y1)propionové o

- tetrahydteplotě táethanolami nová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro[11benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y3)máseIné o teplotě tání 133°;

ethanolaminová sůl kyseliny 5-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 135° ;

113 • * ·· ·· »·« · • φ • φ · • · ·

« • « ethano1ami nová sůl kyseliny 4-(4-benzy1ami no-6-methy1thienoo (2,3-dlpyrimidin-2-y1)máse1 né o teplotě tání 165 ;

ethano1ami nová sůl kyseliny 5-(4-benzy1ami no-6-ethy1thienoB [2,3-dlpyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 162 .

Příklad 3

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy lam i no? -5,6,7, 8-tetrahydrot11benzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1)propionové a 1,2 ekvivalentů thiony1chloridu dvě hodiny s dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3- 14-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6,7,8 -tetrahydrot1Ibenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propiony1chlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu, zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 3-14-( 3-chlor-4-methoxybenzy lamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothi enot 2,3-d]pyr i mi din-2-yl)prop i onam i d.

Př i k1 ad 4

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent o

oxa1ylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekv i valent 3-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6,7, 8-tetrahydrot 1 1 benzothi enot 2, 3 - d] pyr i m i di n-2-yl ) propi onam i du. Směs se míchá jednu hodinu. Obvyklým zpracováním se získá 3-t4-(3- chlor - 4-methoxybenzy1am i no)- 5,6,7,8-tetrahydrot13benzothi eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl)propi on i tri 1.

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučen i ny:

kyše lina 6-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7, 8- tetrahyd114

444 ·

4«

4·

4 4 » • 4 β <

• · 44 4 • ♦ 4 ·· 44 rot 11benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)hexanová o teplotě tání 165° ;

ethanolaminové sul kyseliny 2-t4-(3-chlor-4-methoxybenzyla®i no) -5,6,7,8 -tetrahydrot1]benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)proβ pionové o teplotě tání 150 ;

ethanolami nová sůl kyseliny 4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzoth i enot 2, 3-d]pyr imidin-2-yl)2.2- dimethy1máse1 né kyseliny o teplotě tání 130 ;

ethanolaminové sůl kyseliny 4-t4-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothi enot 2,3-dlpyr imidin-2-yl)o

2.2- dimethylmáselné o teplotě tání 126 ;

kyše 1 i na 5-t4-(3-chlor- 4-hydroxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrot 11benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl)va1erová o teplotě tání 179°;

ethano1ami nová sůl kyseliny 5-t4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydrot11benzothienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)vale B rové o teplotě tání 136 ;

ethanolaminové sůl kyseliny 5-14-(3-chlor-4-isopropy1oxybenzy 1am ino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot 2, 3-dlpyr i m i di n-2B

-yDvalerové o teplotě tání 118 ;

ethanolaminové sůl kyseliny 2-t4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 5,6,7,8-tetrahydrot11benzoth i enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl)fenyloctové o teplotě tání 119 ;

kysel i na 2-[4-<4-(3,4-methylendioxybenzylami no)-5,6, 7,8-tetrahydrot 1 1 benzoth i enot 2, 3-dl pyr i m i di n - 2 - yl ) f eny 1 octová o teplotě tání 214°.

*» ·<

> * · « ► · · «

115 ·· ····

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A = Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I-II, 100 g endothelinového receptorového antagonistů a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B= Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-II a 20 g endothe1 inového receptorového antagonistů se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formíček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-II, g endothe1 i nového receptorového antagonistů, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benza1koniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D^: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-II a 500 g

- 116 *» ·· ‘ · · » · « • · ··· • * ·· ·· »· ···« • · · • · · ϊ · · » · · · ·« ·· endothe1 i nového receptorového antagonistů s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E = Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II, 1 kg endothelinového receptorového antagonistů, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku tého se obvyklým způsobem vylisují léta obsahuje 10 mg účinné látky.

a O,1 kg stearátu horečnátablety tak, še každá tabPříklad F^: Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva,

Příklad G- Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 2 kg endothelinového receptorového antagonistů tak, še každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 1 kg endothelinového receptorového antagonistuv 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-II 14 g

117 ·· 9999 endothe1 i nového receptorového antagonistů v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanismem. Roztok se múze stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přiblí žně O,14 mg.

Prúmylová využitelnost

Inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist pro výrobu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, chronického plicního obstruktivní ho onemocnění, hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosk1erózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálnich vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater, erekční dysfunkce a ženských sexuálních poruch.

Claims

Farmaceutický prostředek, vyznačující se ( I) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵, R^fe nebo R⁷ monosubstituovanou skupinou R⁸,

R⁵

R⁶

R⁷

R⁸ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

119 • ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, Se obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, kde znamená

X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, še obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aě 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ěe obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R³ na sobě nezávisle Η, A, OH, OA nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy

- 120 • 9 «

99 99 ft uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

- O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R⁵ , fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothelinový receptorový antagonist.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

R^s

A

Hal na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2', -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo feny1methy1ovou, které jsou monosubstituovány skupinou R^s , alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
6. Farmaceutický čující se t ni nu obecného vzorce I, prostředek podle í m, že obsahuje podle nároku 1, nároku 1 , vyznáalespoň jednu sloučekde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo ·· ····

- 121

-O-CH2-CH2-O- ,

R³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

X skupinu -(CH2)2-sR^s, přičemž jedna skupina CH2 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-(R⁸-methy1)fenylovou a

R^s skupinu COOH nebo COOA.

a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a1espoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyzná čující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího (a) 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)- 1-methyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]pentanovou kyše1 i nu, ( b) 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 -methyl -3-propyl- 1Hpyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]benzoovou kyše1 i nu, (c) 4-(7-(3,4-methy1endi oxybenzylam i no)- 1 - methyl -3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]máse1nou kyše 1 i nu, (d) 5-(7-(benzylam i no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1o(4,3-d]pyr iroidin-5-yl3 pentanovou kyše 1 i nu, (e) (7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a1espoň jeden endothe1 inový receptorový antagonist.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a čujicí se tím, že obsahuje alespoň [7-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazo1o[4, 3-d3 pyr i midin-5-ylmethoxy1 octovou kyselinu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.

• · · · » · ♦ ·· ··
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje endothe1 i nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího bosentan, tezosentan a sitaxentan.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje endothe1 inový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) BMS-193884 ( EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až

487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci., 17, str. 177 až 181, 1996),

g) TAK-044 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

h)

Bosentan (Trends in Pharmacol.Sci

18, str. 408 až 412,

i)

j)

k)

l)

m)

n)

1997),

PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. 1063 až 1074, 1997), (B i oorg.Med.Chem.Lett.7,

č. 3, str. 275 až

L-749329 280,1997),

L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č

487) ,

ABT-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997), A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996), A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting, San Franc isco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997,

5, str. 475 až

Poster, MÉDI 193),

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str,3217 až 3227,1997),

p) EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MÉDI 143),

- 123

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 až 22,

1998),

r) ZD-1611 1997), (Trends i n Pharmacol. Sc i . , 18, str. 408 až 412, s) AC-610612 (R&D Focus Drug News ( 18. .0598)), t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacologi ca1 Soc i ety , Chiba, Japan, 22. až 15. března 1997, Lecture, O-

- 133) ,

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)), ····

- 124
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, v y značující se tím, že obsahuje endothe1 inový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626 kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Ar skupinu Ph nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylen s až 6 atomy uhlíku, Ph, OPh, N0₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, 0CF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH2)_nC00R⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O nebo NHC0NR⁴R⁵,

R¹ , R² a

R³ vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A,

CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴,

R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady -CH₂-(CH₂)_n-CH₂ ,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ph fenylovou skupinu, atom 0 nebo S, ·· ····

- 125 ·· ·· ·· ··

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2 nebo 3, a jejich soli, s výjimkou

4-methy1 -N-(2, 1,3-benzothi ad i azo1 - 4-y1)benzensulfonam i du, 4- methyl -N-(2, 1,3-benzoth i adi azo1 -5-y1)benzensulfonam i du, 4-nitro-N-(2, t,3-benzothi ad i azol- 4-y1)benzensulf onam i du, 4-nitro- N - ( 2, 1,3-benzothi adi azol- 5-y1)benzensulf onam i du, 4-am i no-N-(2, 1,3-benzothiadiazo1 - 4-yl)benzensulfonamidu a 4-amino-N- ( 2, 1,3-benzothi ad i azol- 5-y1)benzensulf onam i du.

b) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626 kde

X znamená nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až čtyřčlenný alkylenový řetězec, ve kterém jeden až tři atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku a/nebo jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy síry, přičemž jsou však popřípadě nahrazeny nejvýše tří atomy uhlíku, a přičemž za případně jedné, dvou nebo tří substitucí alkylenového řetězce a/nebo obsaženého dusíku A, R^s a/nebo NR⁴R⁴'a přičemž dále jedna methylenová skupina alkylenového řetězce je popřípadě také nahrazena skupinou C=0, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahra- 126 ·· • · · • · • · • 9

99 · zeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSOaR⁸,

R³ skupinu Ar,

R⁴ a R⁴ vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou atomy uhlíku nebo benzylovou, s 1 až 6

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je aonosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁵ , R⁶ nebo R⁷ nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná ve fenylové® podílu skupinou R⁵ nebo R⁶ ,

R⁵, R⁶ a R⁷ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3, OCF3 OCHF2, OCH3F, N02, NR⁴R⁴’, NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴COR⁴, CONHSO2R^s, 0(CH2>nR², OPh, 0<CH2)n0R⁴ nebo S( 0)_aR⁴,

R⁸ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná A, OR¹, NR⁴R⁴’ nebo Hal,

E skupinu CH2 nebo atom kyslíku,

- 127

I · · ·· ·· »· ··. ► · · i ·· ··

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴')]n,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch sol i;

c) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0755934 kde znamená

-Y-Z skup i nu -NR⁷-CO-, -N = C(OR’⁷)- nebo -N = CR²-, R¹ skup i nu Ar, R² skup i nu COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO₂Ar, R³, R⁴ a R⁵ vědy na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶, S(O)a N0₂, NR⁶R⁶’, NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ ,R⁶, Hal, nebo CN, R⁶ a R⁶ vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, s 1 až 6 R⁷ skup i nu (CH₂)nftr,

- 128

I · · « ·· ·· skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná R⁹, R¹⁰ nebo R¹¹ nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu

R^s skupinu Ar nebo OAr,

Ar která je nesubstituovaná nebo je nebo disubstituovaná ve fenylovém nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu monosubst i tuovaná, podílu skupinou R⁹ která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexandieny1ovém podílu skupinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹ , R¹ ° a R^{1 1} vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR*⁵, Hal, CF3, OCF3-, OCHF2, OCH2F, NOs, NR⁶R⁶’, NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, 0(CH2)_nR², 0(CH2>n0R⁶ nebo

S(0)_mR⁶,

E skupinu CH₂ nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶‘)ln,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kyslíku nebo síry,

99 ····

9 9

129 m Ο, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch sol i :

d) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0757039 ( I) kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁷-CO-, -N = C(0R’⁷)- nebo -N=CR^SR¹

R²

R³, R⁴a R^s skupinu Ar, skupinu COOR⁶, -(CH2)nCOOR⁶, CN, 1H-tetrazol- 5-ylovou nebo C0NHS02Ar, vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(0)_aR⁶, Hal,

N0₂, NR⁶R^6-, NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ nebo CN, přičemž R³ a R⁴ spolu popřípadě také skupinu 0( CH^nO,

R⁶ a R⁶'všdy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou,

V7

R^s skupinu (CH₂)nAr, skupinu Ar nebo OAr, ···· • · • » • » • · · ··

- 130

9 «

4 ·

4 9

9 9

49 _Λ : :: :

• : : ··: ·· »·

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ nebo R¹¹ nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu která je nesubstituovaná nebo je nebo disubstituovaná ve fenylovém nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu monosubst i tuovaná, podílu skupinou R⁹ která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu sku-

pí nou R⁹ nebo R*°, vždy na sobě nezáv i sle skup inu R⁶, OR⁶, Hal , cf₃ , ocf₃, 0CHF₂, och₂f, no₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHS0₂R⁶, COOR⁶ , COR⁶, C0NHS0₂Ar, 0(CH₂)_nR², 0(CH₂)_n OR⁶ nebo

S(0)_aR⁶,

E skupinu CH₂ nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)3_n,

X atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2,

131

1 nebo 2, a její cb sol i :

e) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0796250

R

R ( I) kde znamená

R¹

R² skupinu -C(R⁴R⁴')-C(R⁴R⁴'-, -C(R⁴R⁴')-S-, skupinu Het, Ar, R³ nebo R⁴ , skupinu Ar nebo

-CR⁴ = CR⁴ mebo která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu A, R³, OR⁴, NH2 NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, C0NHS02R^fe, 0(CH2)nR³, OPh, O(CH2>nOR⁴ nebo S(0)_aR⁴, nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexadienylovém podílu skupinou A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, N0₂, CN, Hal,

132 • * • 9

R³

R⁴ a

R⁵

R⁶

A

Ar

Het

NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH₂>nR³,

OPh, O(CH₂)nOR⁴ nebo S(0)_mR⁴, skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO2R⁵ nebo 2-H-tetrazol-5-ylovou,

R⁴'vždy na sobě nezávisle H, nebo skupinu A, fenylovou nebo benzylovou, která je každá nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná alkoxyskupinou, skupinu A nebo AR, skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA2, NO2, CH nebo Hal, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu, skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)nR³, OPh, O(CH2)_nOR⁴ nebo S(O)_mR⁴, monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je

133 monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, R³ , NH2, NHA, NA2, CN, NO2 a/nebo oxoskupi nou,

D skupinu karbonylovou nebo ÍC(R⁴R⁴')ln,

E skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kyslíku nebo siry, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a jeji ch sol i;

f) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/19077

X atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2, NH2,

134 ft · ·· ·

NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

R² atom H nebo skupinu A,

R³ , R⁵, R⁶

R⁷ a R^s vždy na sobě nezávisle H, Hal, OH, OA, 0-a1ky1en-R⁴, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO2R⁴, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, formylovou, NH(CO)NH-fenylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovou, NHSO2-benzy1ovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-piper idiny1 - CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2>nCOOR², 0(CH2)nOR², CH2OH nebo CH2OA,

R³ a R⁶ spolu také skupinu -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,

-OCH₂-CH₂-, -O-CF2-O- nebo - 0-CF₂-CF₂- O-,

R⁴ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná skupinou R³a/nebo R⁶

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a její ch so1 i:

g) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise čislo WO 97/30982 kde znamená skup i nu o

X atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2 , NH2,

NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

R², R³ a R⁴ na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-a 1ky1en-R⁵, A, S-A, SOA, SO2A, SOR⁵ SO2R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, NHCONHa, NHCONHA, formylovou, NH( CONHR⁵, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH( CO)NA2, 1-piperidinyl -CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)nCOOA,

O(CH₂)nCOOH, 0(CH2)n0H, O(CH₂>nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH₂COOA, nebo kupí nu a R² znamená přídavně skupinu A nebo cyk1oa1ky1ovou, R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH2, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, ·· ····

136 • · ·

NAS0₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA,

NA-acylovou, NHCOO-a1ky1en-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidínyl-CO-NH, N-pyrrolidiny1-CONH, 0(CH₂)_nCOOA,

0(CH₂)_nC00H, OíCHalnOH, O(CH2>nOA, CHíjOH, CHíjQA, COOH, COOA, CH₂COOH nebo CH2COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ublíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

D skupinu karbonylovou nebo ÍCCR^R⁶'lim,

E skupinu CH₂, atom síry nebo kyslíku,

Y atom kyslíku nebo síry,

R⁶ a R^fe' vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklizovaná forma a (E)-izomery a solí všech izomerú;

h) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/30996 ( I)

137 ···· kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Het

R¹ , R²a R³ aonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden aě čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná -Z-R⁶, vědy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴,

R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady -CH2-(CH₂)_n-CH₂ ,

R⁶

R⁷, R⁸a R⁹ skupinu fenylovou, benzothiadiazol- 5-y1ovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R⁸ a/ nebo R⁹, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovou, -CO-A a R⁷ a R⁸ spolu dohromady také skupinu - O-(CH₂)m-O-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom O nebo S, skupinu -C0-, -CONH-, -C0-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -C0-0- nebo -0-C0-,

- 138 ♦ * ·· ······ • · · · · · · • · · · · · · • ··«··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· · ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n 1,2 nebo 3, a j e j i ch so1 i ;

i) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19609597

Ar-SO₂-NH,

ΝN ( I) kde znamená

Ar skupinu naftylovou, která je monosubstituovaná skupinou MHz, NHA nebo NA₂ a

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jej ich sol i:

j) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19612101 kde znamená

-Υ-Σskupinu -NR⁴-CO- nebo ( I)

Φ Φ φφφ·

139 ·* ·♦ • · · φ φ φ φ • · · · φ φ φ • φφφφφφ φ · • · φ φφφφ • Φ φφ φφ φφ

R¹ skupinu Ar,

R² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou OR³ nebo Hal, nebo znamená skupinu (CH2)mPh nebo (CH₂)mcyk1oa1ky1ovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ nebo Hal,

R³ a R³' vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou,

R⁴ skupinu CH₂Ar

R⁵ skupinu OCH₂Ar,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná F?^fe, R⁷ nebo R® nebo znamená skupinu

E \

D /

O která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁶ nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁶,

E skupinu CH₂ nebo atom kyslíku.

·♦ • · · • · • · • · ·· · ·· ····

140 ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ······ · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· skupinu karbonylovou nebo (CH2>η,

E a D také spolu dohromady skupinu CH=CR⁹

R⁶, R⁶' vždy na sobě nezávisle R³, OR³ nebo Hal

R⁷ skupinu R³, OR³ , Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R³’, NHCOR³, COOR³, 0(CH2)nR³ nebo 0(CH2)n0R³,

R⁸ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo tnsubsti tuovaná skupinou R³, OR³, Hal, N0₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁶', NHCOR³ nebo COOR³,

R⁹ atom H, skupinu OH, CH2OH nebo COOR³,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Ph skupinu fenylovou,

0 nebo 1,

1 nebo 2, a jej i ch sol i;

k) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27091 kde znamená ·· 4·44

141

4 · 4· · · · · • · 4 · · · · • · · · 4 · ··· • · 4 4 4 4 ♦· 444 44 <4

4 4 4

4 4 ·

4 · 4

4 · 4 4 ·· 44

R skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R³ , R⁴ nebo R⁵ nebo skupinu 2, 1,3-benzothi ad iazoly1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná skupinou R² ,

R¹ skupinu A, ve které jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu -S-A, -OA, fenylovou nebo a 1ky1enfeny1ovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná skupinou R³ , nebo skupinu thienylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná skupinou R³,

R² skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo skupinu

-0-A,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -O-alkylen -COOH, alkylen-COOH nebo COOH,

R³, R⁴ také spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a

A skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, a jej ich sol i:

1) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27077 skupí nu

R.2—(CH₂)jy

O nebo *· · ·* • » · · • · · · • · · · · ·«··

I ·

I · « ·· ·· ··

R¹

R² , R³a R⁴ atom kyslíku nebo siry, atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2, NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3- A, SO2NHA, CN nebo formylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstítuovaná skupinou R⁷ nebo znamená skupinu nebo a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, přičemž alespoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R^s, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH2 , NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(C0)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrro1 idiny1 -CO-NH, OíCH₂)nCOOA,

0(CH2)_nC00H, 0(CH2)_n0H, 0(CH2)n0A, CH2OH, CH2OA, COOH,

COOA, CH2COOH nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^<5=CR⁶'

143 a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo í C( R^feR⁶ ‘ > ] _m skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku, atom kyslíku nebo síry, • · > » v · • · · · ··«· 9 ;·· · e · · « • * » » · · «·· α · ·· ·«· ·· ··

R^fe a R⁶ ’ vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupí nu A,

R⁷

R^s »· ···«

Λ · • <

• · « »ft ·« atom Hal, skupinu OH, OA, O-a 1kylen-R⁵, A, S-A, S-OA, S02A, S-OR⁵, SO2R⁵, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁵. NASO2A, NASO2R⁵, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, formylovou, NH(C0)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovou,

NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂,

1-piperidinyl-CO-NH, 1 -pyrrolidiny1-CONH, 0(CH2)nC00A, 0(CH2)_nCOOH, 0(CH₂)n0H, O(CH₂)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA, pětičlennou až sedm ič1ennopu heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry nebo skupinu

G a 2 na sobě nezávisle skupinu -CH=, atom N, O nebo S, L skupinu -CH=, -CH = CH- nebo -CH₂-CH₂-CH₂-,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2,

144 • · * · · ·· ······ • · · · · · · · ·· · • · · ·· ······ · · ··· ·· ····· η Ο, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerni cyklizovaná forma a ( E) -izomery a soli všech izomerů;

ni) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 93/41515

N

X /

N ( I) kde znamená

X atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, NO₂ , NH₂, NHA, NAA‘ ,

NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHS02R⁴, NHSO2R⁶, S(O)»R^fe, SO₃H, SO₂NR⁴R⁴' nebo formylovou,

R² a R²'na sobě nezávisle skupinu A, (CH2)nAr, (CHalnHet, CH₂COAr, CH₂COHet nebo OAr,

R²’ přídavně také atom H,

R³ skupinu COOR⁴, CN, IH-tetrazol-5-y1ovou nebo CONHSO₂R⁵,

R⁴ a R⁴’na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

R⁵ skupinu A nebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná,

- 145

R⁷,

A a

Ar

Het

Hal m

disubslituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH2, NHA, NAA', N0_2i CN nebo Hal,

R⁷ na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁷=CR⁷' a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupí nu, skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴,

NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)nC00R⁴, O(CH2)nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)mR⁶ nebo S(O)_mR⁴, monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklíckou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, R³, NH2, NHA, NAA’, NO2, a/nebo =0, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0, 1 nebo 2, n

1 nebo 2, • · · ·

146 • · · • · ·· ·· ·· přičemž pokud znamená R² skupinu CHaCOAr a R² ’ atom vodíku, neznamená R³ skupinu COOA, a j e j i ch so1 i:

n) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/41521

O

R

3'

R

R ( I) kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R¹ skup i nu která je nesubstituované nebo je monosubstituované ve fenylovém podílu skupinou R⁷ nebo znamená skupinu

R² která je nesubstituované nebo je monosubstituované ve cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁷, skupinu A, Ar-(CH2)a, cyk 1 oa 1 ky 1 - ( CH2) ta , Het-(CH2>m nebo R¹ - ( CH2 > ta ,

R³ a R³’na sobě nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA nebo NAA’ nebo

R³ a R³ ’ spolu dohromady také -O- za vytvoření cyklického anhydr i du,

147

R⁴ a R⁴'na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A

R⁵ skupinu A nebo Ar,

R⁶

R⁷ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN nebo Hal, skupinu A, COOR⁴, CN , 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO2R^sHal, OR⁴, NO2, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴: NHSO₂R⁶, S(O)kR⁴, S(0)rR⁶, SO₂NR⁴R⁴’ mebo formylovou,

R⁸, R⁸' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku,

E skupinu CH₂ nebo atom kyslíku, skupinu karbonylovou nebo (CR⁴R⁴’)_n,

E a D spolu dohromady také skupinu CR⁴=R⁴’ atom síry nebo kyslíku,

A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^S=CR^S' a/nebo jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo skupinu benzy1ovou,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2l NHA, NAA', N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴,

148

NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO2R⁶, O(CH2)nCOOR⁴, 0(CH2>n0R⁴,

SO₂NR⁴R⁴’, S(O)_kR^fe nebo SÍOIrR⁴,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstítuovaná atomem Hal, skupinou A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, COHHSO2R⁵, NH2, NHA, NAA’ , N0₂ a/nebo =0,

Ph skupinu fenylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0, 1 nebo 2, m θ, 1 nebo 2 a η 1 nebo 2, a jejich (Z)- a (E)-isomery a soli všech isomerů;

o) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo V0 98/42702 kde znamená skup i nu

4 4 4 4 4 ·

149 ·· 44

4 4 4 4 · · φ

9 9 4 9 4 9 4

9 999999 9 4

4 4 9 9 9 · ·

94 44 44 44

X a Y na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

R¹

R², R³a R⁴ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NH-acylovou, SO₂NH₂, SO₂-A, SO2NHA, CN nebo formylovou, .na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A,

S-OR⁵ SO2R^s, N02i NHS0₂R^s, naso2a, vou, NH(CO)NHR⁵, NHSO2CH2R⁵, nyl-CO-NH,

NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NASO₂R⁵, NHCONH2, NHCONHA, forayloNHCOOA, NA-acylovou, NHCOOCH₂R⁵,

NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidi1-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2>nC00A,

OÍCÍfejnCOOH, OťCHalnOH, Q(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA nebo znamená skupinu nebo

R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo pólysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A,

150 ·· ··· ·

NAS0₂A, NH(CO)NH_2l NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidiny1 -CONH, OíCHzJnCOOA,

0<CH₂)_nC00H, O(CH₂)nOH, 0(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CHaCOOH nebo CH₂COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁶=CR⁶’ a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R^R⁶’)Im,

E

R⁶ a R^fe

R⁷ skupinu CH₂, atom síry nebo kyslíku, na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A, skupinu - 0-C(=Y)-NH-R^S,

R^s alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou R^s a ve které jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo je popřípadě substituovaná =0, nebo znamená skupinu cykloalkylovou, ve které jeden aš dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

R⁹ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, nebo skupinu naftylovou, A-O-C(=O) nebo atom halogenu,

151 ·· · ·· ·♦ ·· ···· ♦ » · · · · ♦ · · · · • · · · · «····· « • · · · · ·· tt · · ·· m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, a j e j ich so1 i:

p) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/42709 kde znamená

X skupinu N-R³ nebo atom kyslíku nebo síry,

R skupinu 2, 1,3-benzothi ad iazol- 4- nebo -5-ylovou nebo

2, 1 -benzoisothiazo1-5- nebo -6-ylovou, přičemž každá tat o skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituováná nebo disubstituovaná skupinou R² a/nebo R²' nebo znamená skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R² a/nebo R²',

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² a R²’na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal,

0CF₃, OCHF2, -0-C0-A, - 0-a 1ky1en-COOR¹, -0-alkylen-CH2-OR¹ nebo znamená skupinu OCHz-fenylovou nebo -O-CO-fenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubst1tuovaná nebo je monosub9 ·

152

99 9 9 9 • tf

9999 stituovaná nebo disubstituovaná ve fenylové® podílu R⁴a/nebo R⁴'

R² a R² ’ spolu dohromady také skupinu -OCH2-O-, -OCH2CH2O- nebo -OCH2CH2-,

R³ atom vodíku, skupinu A, alkylen-O-A, -CO-OA nebo alky1enfeny1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylové® podílu skupinou R⁴ a/nebo R⁴’

R⁴ a R⁴'na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ nebo CH2OR¹,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a její ch so1 i;

q) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 99/05132 atom kyslíku nebo síry,

153 φ φ » φ » φ φφφ φ

φφ φ φ φ φ ·· φφφφ

R¹ atom vodíku, Hal nebo skupinu OA nebo A, R², R³ , R^s a R⁶ na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, OA nebo R⁴, R⁴ skupinu - ( 0-CI-Í2)n-Cy, Cy skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁵=CR⁵' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

R⁵ a R⁵ ’ na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 0, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklická forma a (E)-isomery a soli všech isomerů.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik exeipientů a/nebo pomocných látek.
13. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 12 pro přípravu medikamentu k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchi99 9999

9 9

154

99 99

9 9 9 9 «9 9

99 9 9999 99 9

99 9999 999 999 9

99 9 99 9 9999

99 999 99 99 99 99 tidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.
14. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 12 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
15. Souprava (kit) vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl -3-propyl-ÍH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů, (b) účinného množství endothe1inového receptorového^ antagonistu.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se kde znamená

155 ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · «« ·· ·· ** ·· ····

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH₂-CH₂-, -CH3-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- ,

X skupinu R⁴ , R^s nebo R^fe monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴

R^fe

R⁷ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CH-, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou, skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden endothe1inový receptorový antagonist.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

X skupinu R⁴, fenylovou nebo feny1methy1ovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná čující se tím, že obsahuje alespoň jednu slouče156 ·· ·· ·· • · · · • · · · · · • ··· · · · « • « · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··«· • e η i nu

R* a
19.

č u n i nu

R¹ a R¹ a
20.

č u n i nu

R¹ a R¹ a

X

R⁷

A

Hal obecného vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 aLomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2. CONHA nebo CN.

Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznale í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

R² na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo

R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN.

Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná ící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

R² na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo

R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skupinou R⁷, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

- 157 - :**:

• · • · 99

9 *9 ·· 9· 9999 ·· 9 9 9 9 99 9

9 9999 99 9 « 9 9 9 999 999 9

9 99 9 9999

999 99 99 99 99
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, v γ 2 n a čující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

R¹ a R²R¹ a R²

R⁷

A

Hal na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo feny1 methylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skupinou R⁷, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I podle nároku 16, vybranou ze souboru ru zahrnujícího ( a) 3-14-( 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzol 4,51thi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1Ipropionovou kysel inu, (b) 4-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzol 4,5]thi eno12, 3-d]pyr imidin-2-yl]máse1nou kysel i nu, (c) 7-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)benzol 4,5]thieno12, 3-d]pyr imidin-2-yl]heptanovou kyše1 i nu, (d) 7-14-( 3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)benzol 4,5]thi eno12, 3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kysel inu, ( e) 5-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzol 4,5]thieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel i nu, (f) 2-14-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol 4,5]thieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 -1 -y1)octovou kyše 1 i nu, ( g) 4-14-(3,4-methyIend i oxybenzy1am i no)benzol 4,5]thi eno12,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylovou kyše1 i nu, ( h) 4-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino)benzol 4,5]thi eno·· ·*·· • «

158 ♦ » ··

9 9 9 9

9 9 9 9 9 * • 999 999 · • 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

1 2, 3 - d] pyr imidin-2-yl ] benzoovou kysel i nu, (i) 4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1amí no)benzol 4,5]thieno12,3-d]pyrímidin-2-y1]fenyloctovou kyselinu a ( j ) 4-14- (3-chlor- 4-methoxybenzy1amí no)benzothienot2, 3-d]pyr imidin-2-yl3 cyk1ohexankarboxy1ovou kyše 1 i nu.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná dující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl 4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzothienof2,3-d]pyr imidin-2-yl1cyklohexankarboxy1ové kyše1 i ny.

14. Farmaceutický značující s receptorový antagonist zosentan a sitaxentan.

prostředek podle nároku 16 až 23, vye tím, že obsahuje endothe1 i nový ze souboru zahrnujícího bosentan, te25.

Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 23, vyznačující se tím, že obsahuje endotheli nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13,06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až 487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci., 17, str. 177 až 181,

1996),

g) TAK-044 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č, 5, str. 475 až 487) ,

h) Bosentan (Trends in Pharmacol.Sci.,18, str. 408 až 412,

1997),

PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. L-749329 (Bioorg.Med.Chem.Lett.7, str. 275

1997), až

1063 aě 1074,

Č.3,

i)

159 ·· « ««> ·· 99 9···

9999 «999 99 9 ♦ · 9 *;··»···

9 9 9 99 999999 9 9 • 9 9 99 9 9999

99 994 99 99 99 9«

280,1997),

k) L-754142 (Exp.Opi η.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 aš 487) ,

l) ABT-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 aš 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996),

η) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997, ‘Poster, MÉDI 193),

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 aš 3227,1997),

p) EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MÉDI 143),

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 aš 22,

1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol.Sci., 18, str. 408 až 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

t) T-0201 (70^th Annual Meeti ng of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22. aš 15. března 1997, Lecture, O- 133),

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

W) ·* ·»·«

160 • 4 « ·4 4« • * · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 ¢ 9 9 9 999 9 9 9 9
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 23, vyznačující se tím, še obsahuje endothe1 i nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626 kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Ar skupinu Ph nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylem s až 6 atomy uhlíku, Ph, OPh, NO2, NR⁴R⁵,

161 ·· • · • ·

1 9 • · • 9 • 9 9 9 • 999 · · • · 999 9 9 9 • · · · · • 99 · •9 ···· • · ·

R¹ , R² a R³

R⁴ a R⁵

A

Ph

X

Hal

NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, <CH2>nCOOR⁴, <CH2)nNR⁴R⁵, -N=C=O nebo NHCONR⁴R⁵, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴, vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady - CH₂ - ( CH2 ) n - CH₂ , alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atom O nebo S, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1, 2 nebo 3, a jejich soli, s výjimkou

4-methy1 -N-(2, 1,3-benzothi adi azol- 4-y1)benzensulf onam i du, 4- methyl -N-(2, 1,3-benzothi ad i azol-5-yl)benzensulf onam i du, 4-nitro-N-(2, 1,3-benzothi ad i azol- 4-y1)benzensulfonam i du, 4-n i tro- N - ( 2, 1,3-benzoth i ad i azo1 - 5-y1)benzensulf onam i du, 4-am i no -N-(2, 1,3-benzothi ad iazo1 - 4-yl)benzensulfonamidu a 4-amino-N-(2, 1,3-benzoth i ad i azol- 5 -y1)benzensulfonami du.

b) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626

O

162 kde znamená

A

R¹

R²

R³

A

R¹

R²

R³ nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až čtyřčlenný alkylenový řetězec, ve kterém jeden až tři atomy uhliku jsou popřípadě nahrazeny atony dusíku a/nebo jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy síry, přičemž jsou však popřípadě nahrazeny nejvýše tři atomy uhlíku, a přičemž za případně jedné, dvou nebo tří substitucí alkylenového řetězce a/nebo obsaženého dusíku A, R⁸ a/nebo NR⁴R⁴'a přičemž dále jedna methylenová skupina alkylenového řetězce je popřípadě také nahrazena skupinou C=0, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴‘ a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, atom vodíku nebo skupinu A, skupinu COOR⁴, CN, ΙΗ-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO2R⁸, skupinu Ar,

R⁴‘vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁵, R⁶ nebo R⁷ nebo znamená skupinu

D

- 163 která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁵ nebo R⁶ ,

R⁵, R⁶ a R⁷ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁴ , OR⁴, Hal, CF3 , OCF3 , OCHF2, OCH2F, N02, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHS02R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R^s, O(CH2)_nR², OPb, O(CH2)nOR⁴ nebo S(0)mR⁴,

R^s skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná Ά, OR¹, NR⁴R⁴’ nebo Hal,

E skupinu CH₂ nebo atoffl kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴')3n,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, i nebo 2, η 1 nebo 2, a jeji ch so1 i ;

c) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0755934 kde znamená

- 164

- Y-Z

R¹

R²

R³ , R⁴a R⁵

R⁶ a R⁶

R⁷

R⁸

Ar skupinu -NR⁷-C0-, -N = C(OR⁷)- nebo -N=CR⁸-, skupinu Ar, skupinu COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSOzAr, vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)aiR⁶, Hal, N0₂, NR⁶R⁶‘, NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ nebo CN, vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, skup i nu skup i nu ( CH2)nAr,

Ar nebo OAr, skupinu fenylovou, monosubst i tuovaná, váná R⁹, R*° nebo naftylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je disubstituovaná nebo trisubstituoR^{1 1} nebo znamená nesubstituovanou nebo skupinu která je nesubstituovaná nebo je nebo disubstituovaná ve fenylovém nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu monosubst i tuovaná, podílu skupinou R⁹ která je nesubstituovaná nebo disubstituovaná v skupinou R⁹ nebo R¹⁰, nebo je monosubstítuovaná, cyk1ohexandieny1ovém podílu »· ····

- 165 vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶ , Hal, CF3,

OCF3-, OCHF2, OCH2F, N0₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO2Ar, O(CH₂)nR^s, O(CH2)nOR⁶ nebo

S( 0)_mR⁶ , • · ··*·· · • · · · · a R^{1 1}

E skupinu CH2 nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶')]_n,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, atom kyslíku nebo síry, 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch so1 i:

d) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0757039 kde znamená

-Y-Z- skupinu

R¹ skupinu

R² skupinu

-NR⁷-CO-, -N=C<OR⁷)Ar,

COOR⁶, -(CH₂)nCOOR⁶, nebo -N=CR^S-,

CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO2Ar,

- 166 ·· ····

R³, R⁴ a R⁵ vády na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ nebo CN, přičemž R³ a R⁴ spolu popřípadě také skupinu 0(CH₂)_n0,

R⁶ a R⁶' vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou,

R⁷ skupinu (CHzlnAr,

R^s skup i nu

Ar nebo OAr,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁹ , R^to nebo R¹¹ nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu která je nesubstituovaná nebo je nebo disubstituovaná ve fenylovém nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu monosubst i tuovaná, pod i 1u skup i nou R⁹

N

X /

N která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹, R^1D a R^{1 1} vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal, CF3 , ····

167 • · · • 99 ··

OCF_3i 0CHF2, 0CH2F, NO_2j NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO2Ar, 0<CH2>nR², 0(CH2)nOR⁶ nebo Sí 0)_ffiR⁶,

E skupinu CH2 nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)]_n,

X atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch soli;

e) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0796250 kde

Y

R¹

R² znamená skup i nu -C(R⁴R⁴skup i nu skup i nu

-C(R⁴R⁴' ) -S- ,

Het, Ar,

Ar nebo

-C(R⁴R⁴'~, -CR⁴=CR⁴'- mebo

R³ nebo R⁴,

X

- 168 která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu A, R³ , OR⁴, NH2,

NHA, NA₂, NO2, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴,

CONHSO2R⁶, 0(CH2)nR³, OPh, 0(CH2)n0R⁴ nebo S(O)aR⁴, nebo znamená skupinu ·· ·· • · * · • · · · • · · *·· • · · ·· ·· která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyklohexadienylovém podílu skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2 , NO2, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, 0( CH2)nR³,

OPh, 0(CH2)_n0R⁴ nebo S(O>_mR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R^s nebo 2-H-tetrazol-5-ylovou,

R⁴ a R⁴’vždy na sobě nezávisle H, nebo skupinu A, fenylovou nebo benzylovou, která je každá nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná a1koxyskupinou,

R⁵ skupinu A nebo AR,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA2, NO2, CN nebo Hal,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípádě na169 hrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NA2> N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSOígR⁶, 0(CH2)nR³, OPh, 0<CH2)_n0R⁴ nebo S(O)_mR⁴,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy se souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/nebo oxoskupi nou,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴')]_n,

E skupinu CH₂, atom síry nebo kyslíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kyslíku nebo síry, m 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její ch so1 i;

f> sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/19077

170 ···· . · · · · • · · · · • ··· · · · ( I), kde znamená skupí nu atom kyslíku nebo síry, nebo

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2, NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3- A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

R² atom H nebo skupinu A,

R³, R⁵, R^fe

R⁷ a R⁸ vědy na sobě nezávisle H, Hal, OH, OA, 0-alkylen-R⁴, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO2R⁴, NH(C0)NH2, NH(C0)NHA, formy lovou, NH(CO)NH-feny1ovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovou, NHSOa*benzylovou, NHCOO-al kylen-OA, NH(C0)NA2, N-piper idiny1 - CO-NH, N-pyrrolidi· nyl-CONH, 0(CH2)nCOOR², 0(CH₂>n0R², CH2OH nebo CH2OA,

R³ a R⁶ spolu také skupinu -O-CH2-O-, -0-CHs-CH2-O-,

-OCH2-CH2-, -O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-O-,

R⁴ skupinu fenylovou, která je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná skupinou R³ ·· ···· • · » · ♦ • · • · • · ·« ·

- 171 » · ·· · a/nebo R⁶

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a j e j i ch so1 i;

g) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise čislo WO 97/30982 kde znamená ( I), skup i nu

R²-(CH₂)_n

R²-(CH₂', nebo

R

O

OH atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, N0₂ , NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou,

- 172 • * · * ··♦ «· «·*· • · · • · · • · ·

R², R³a R⁴ na sobě nezávisle skupinu fenylovou stituovaná nebo je monosubstituovaná tuovaná Hal, OH, OA, 0-a1ky1en-R⁵, A,

SOR^s SO2R⁵, N02, NH₂ , NHA, nhso₂r⁵, naso2a, naso2r⁵, vou, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, nyl-CO-NH, 1 -pyrro1 idiny1 -CONH,

O ( CH₂ ) n COOH, O(CH₂)nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, COOA, CH₂COOH nebo CH₂COOA, nebo kupinu která je nesubnebo polysubstiS-A, SOA, SO₂A,

NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NHCONH₂, NHCONHA, formyloNA-acylovou, NHCOOCH^R⁵, 1 - pí per i di OíCH₂)_nCOOA, CH₂OA, COOH,

R⁵ a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NAS0₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-píperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, OÍCHalnCOOA, 0(CH₂)_nC00H, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CHsOH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂C00H nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo [ C( R⁶R⁶ ’ ) ] as,

- 173

44 ♦

4 ♦ 44 • 4 · • · ♦ • 4 4

94 44 4

4* 44 • »· · • ·4 ·

44 4 444

4 4 4

4« ·4

44 444

4 4

4 4«

4 4 • 4· • 4 4 4

44 44

Ε skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

Y atom kyslíku nebo siry,

R⁶ a R^e' vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklizovaná forma a (E)-izomery a soli všech izomeru:

h) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise čislo WO 97/30996 kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden aš čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná -Z-R⁶,

174 • r ···· » · · • · · • · * • » · ·

R¹ , R²a R³

R¹ , R²a R³

R⁴ a R⁵

R⁴ a R⁵

R⁶

R⁶

R⁷, R⁸a R⁹

A

X

Z

Hal m

R⁷, R⁸a R⁹

A

X

Z

Hal m

vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF3, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴, vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady -CH₂-(CH₂)n-CH2 , skupinu fenylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R⁸ a/ nebo R⁹, vědy na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovou, -CO-A a R⁷ a R^s spolu dohromady také skupinu -O-(CH2)m-O-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom 0 nebo S, skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂>n-, -CH=CH-, -<CH2)n-C0NHC0-, -NHCQNH-, -NHC00-, -Ο-CONH-, -CO-O- nebo -0-C0-, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2,

1, 2 nebo 3, a jej i ch sol i

i) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19609597 ( I) kde znamená

Ar skupinu naftylovou, která je monosubstituovaná skupinou NH2, NHA nebo NA2 a

A skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, a její ch sol i;

j) sloučeniny obecného vzorce spise číslo DE 19612101

I popsané v německém patentovém kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-C0- nebo -N=CR⁵-,

R¹ skupinu Ar,

R² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo tr1substituovaná skupinou OR³ nebo Hal, nebo znamená skupinu (CH2)»Ph nebo (CH2)mcykloalkylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ nebo Hal,

176 • · · · · · 9 · ·· · • 9 9 9999 99 9 • · 9 99 999999 9 9 • 99 99 9 9 9 9 9

99 999 99 99 99 99

R³

R⁴

R⁵

Ar

R³' vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, skupinu CHaAr skupinu OCH₂Ar, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná R⁶ , R⁷ nebo R^s nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁶ nebo znamená skupinu

E

D

E a

R⁶ ,

R⁷

R⁸ která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁶, skupinu CH₂ nebo atom kyslíku, skupinu karbonylovou nebo (CH₂)_n,

D také spolu dohromady skupinu CH=CR⁹,

R⁶’ vždy na sobě nezávisle R³, OR³ nebo Hal, skupinu R³, OR³, Hal, N02 , NH2, NHR³, NR³R³', NHCOR³, COOR³, 0<CH2)_nR³ nebo O(CH₂)_nOR³, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je

177 • · · · · • · • · « monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou R³, OR³, Hal, NO2, NH2 , NHR⁶, NR⁶R⁶',

NHCOR³ nebo COOR³,

R⁹ atom H, skupinu OH, CH2OH nebo COOR³,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Ph skupinu fenylovou, m 0 nebo 1, η 1 nebo 2, a její ch sol i;

k) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27091

R² kde znamená

R skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trísubstituováná skupinou R³, R⁴ nebo R⁵ nebo skupinu 2,1,3-benzothiadiazoly1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná skupinou R³,

R¹ skupinu A, ve které jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu -S-A, -0Ά, fenylovou nebo a 1ky1enfeny1ovou, přičemž každá tato

178 skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná skupinou R³ , nebo skupinu thienylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou R³,

R² skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo skupinu

-O-A,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, alkylen-COOH nebo COOH,

R³, R⁴ také spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a

A skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhliku, a jej i ch sol i :

1) sloučeniny obecného vzorce spise číslo WO 98/27077

I popsané ve světovém patentovém kde znamená

R skupinu nebo

R³ atom kyslíku nebo síry,

179

R¹

R², R³a R⁴ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2 , NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo foraylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubsti tuovaná skupinou R⁷ nebo znamená skupinu a R² znamená přídavně skupinu A nebo cyk1oalky1ovou, přičemž alespoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R⁸ , která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NASO2A, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-a 1ky1en-OA, NH(C0)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrro1 idiny1 - CO-NH, 0(CH2)nCO0A,

0<CHzlnCOOH, 0(CH2>nOH, O(CH₂)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 až na nebo dvě methylenové zeny atomem kyslíku nebo a přídavně jeden až sedm hrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo

6 atomy uhlíku, ve které jed skupiny jsou popřípadě nahra síry nebo skupinou CR^fe=CR⁶atomů vodíku je popřípadě na [C(R^feR^6,)]„, skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

ISO Y atom kyslíku nebo síry,

R⁶ a R⁶ ’ vědy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupí nu A,

R⁷ atom Hal, skupinu OH, OA, O-alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵, SO2R⁵, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R^s, NASO2A, NASO₂R^s, NHíCOJNHs:, NH(CO)NHA, formylovou, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovou,

NHCOOCH₂R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2,

1 -piper idiny1 - CO-NH, 1 -pyrrol idinyl-CONH, 0( CH₂)_nCOOA,

O(CHs)nCOOH, OÍCIfcínOH, O(CH₂)_nOA, CífeOH, CH2OA, COOH, COOA, CH₂COOH nebo CH₂COOA,

R^s pětíčlennou aš sedm ič1ennopu heterocyklickou skupinu s jedním aš čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry nebo skupinu

G a Z na sobě nezávisle skupinu -CH=, atom N, 0 nebo S, L skupinu -CH=, -CH=CH- nebo -CH₂-CH₂-CH₂-,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2,

O, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerni cyklizovaná forma a (E)-izomery a soli všech izomerů:

m) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/41515 kde znamená atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, N0₂ , NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)_mR⁶, SO3H, SO2NR⁴R⁴’ nebo formylovou,

R² a R²' na sobě nezávisle skupinu A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2C0Ar, CH2COHet nebo OAr,

R²'

R³

R⁴ a R⁴

R⁵ přídavně také atom H, skupinu COOR⁴, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSO2R⁵, na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A, skupinu A nebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH2, NHA, NAA', N0₂, CN nebo Hal,

R⁷ , R⁷' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku,

A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh182

44 4 44 44 44 4444

4444 4 4 9 4 44 4 • 4 4 4444 44 4

44 44444444·· ·

94 4 ·4 4 4444

44 444 44 44 44 ·· líku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR'⁷ = CR⁷’ a/nebo jeden aš sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA¹, N02 , CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONHs, CONHA, CONAA’, COR⁴, COMHSOsR⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)_nCOOR⁴, O(CH2)nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴' , S(0)ffiR⁶ nebo S(0)fflR⁴,

Ket monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná atomem Hal, skupinou A, R³, NH₂, NHA, NAA' , NO₂, a/nebo =0,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1 nebo 2, η 1 nebo 2, přičemž pokud znamená R² skupinu CH₂C0Ar a R²' atom vodíku, neznamená R³ skupinu COOA, a její ch so 1 i

n) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém

4 4 4 • 9

183

9· ··

4 4 · 4

4 4 4 4 >444 4 4 • 4*44 > 44 44 ·· 4 · 4 4 spise číslo WO 98/41521

O

R·

R

3’ ( I)

R

O kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R¹ skup i nu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve fenylovém podílu skupinou R⁷ nebo znamená skupinu

R² která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁷, skupinu A, Ar-(CH2)m, cyk1oa1kyl-(CH2)m, Het-(CH2)m nebo R^t-(CH2)ni,

R³ a R³'na sobě nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA nebo NAA’ nebo

R³ a R³' spolu dohromady také -0- za vytvoření cyklického anhydr i du,

R⁴ a R⁴‘na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A

R⁵ skupinu A nebo Ar,

184 • tt · • · tt · • ·

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH2,

NHA, NAA', N0₂, CN nebo Hal,

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO2R⁵,

Hal, OR⁴, N0₂, NH2, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(0)rR⁴, S(O)rR⁶, S02NR⁴R⁴’ mebo formylovou,

R⁸, R⁸' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skup i nu skupí nu

CH2 nebo atom kyslíku, karbonylovou nebo (CR⁴R⁴')n,

E a D spolu dohromady také skupinu CR⁴=R⁴’,

X atom síry nebo kyslíku,

A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁸=CR^S* a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo skupinu benzy1ovou,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA' , COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO2R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH2)nOR⁴, SO₂NR⁴R⁴', S(O)rR⁶ nebo S(0)rR⁴, ··

185 ·« ·· ···· • · · · · ·

Het monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná atomem Hal, skupinou A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO2R⁵, NH2, NHA, NAA’ , NO2 a/nebo =0,

Ph skupinu fenylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k O, 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2 a η 1 nebo 2, a jejich (Z) - a (El-isomery a soli všech isomerů;

o) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/42702 kde znamená skup i nu

R²—(CH₂)_n

R?

r' o

186

X a Y

R¹

R², R³a R⁴ na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry, atom H, Hal, skupinu OH, 0Ά, A, alkylen-0-A, N0₂ , NH2,

NH-acylovou, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN nebo formylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, 0-a 1ky1en-R⁵, A

S-OR⁵ SO2R⁵ , N02, NH₂, NHA NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, vou, NH(C0)NHR⁵

NHCOOA,

NHSO₂CH₂R⁵ , nyl-CO-NH,

0(CH₂)nC00H,

NHCOO-alkylen-OA, NH( CO) NA₂1-pyrrolidinyl-CONH,

S-A, S-OA, SO2A, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NHCONH2, NHCONHA, formyloNA-acylovou, NHCOOCH₂R⁵, 1 -P i per idiOí CH₂)nCOOA,

O(CH₂)_nOH, 0(CH2)n0A, CH2OH, CH₂OA, COOH,

COOA, CH2COOH nebo CH2COOA nebo znamená skupinu a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po 1ysubstituovaná Hal A, S-A, N0₂, NH2, NHA, NA₂, NH-acylovou, NASO2A, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, formylovou,

OH, OA, NHSO₂A, NHCOOA,

NA-acy1ovou, nyl-CO-NH,

0(CH2)nC00H,

NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidiN-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nOH, 0(CH2)n0A, CH2OH, CH2OA, COOH,

187

99 ···· » · 9 > · · 99 9 9 9 • 9

9 I

9 9 4

99 99

COOA, CH₂COOH nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^fe=CR⁶’ a přídavně jeden aš sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶')]», skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

R⁶ a R⁶'na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

R⁷ skupinu -O-Cí=Y)-NH-R⁸,

R^s alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou R⁸ a ve které jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo je popřípadě substituovaná =0, nebo znamená skupinu cykloalkylovou, ve které jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁹ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, nebo skupinu naftylovou, A-O-C(=O) nebo atom halogenu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2,

O, 1 nebo 2, ··

- 188 popsané • · • · « * • · «· • · «

·· · «· ···· ·· ·* • ·» · · · · • · · · · · · • » ··♦ · * · · • · · · · · ♦ ·· ♦ · ·« ·· a její ch so1 i ;

p) sloučeniny obecného vzorce I spise číslo WO 98/42709 ve světovém patentovém kde znamená

X skupinu N-R³ nebo atom kyslíku nebo síry,

R skupinu 2. 1,3-benzothi adiazo1 - 4- nebo -5-ylovou nebo

2, 1 -benzoisothiazol-5- nebo -6-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo je monosubstituováná nebo disubstituovaná skupinou R² a/nebo R²’ nebo znamená skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R² a/nebo R²‘,

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² a R²’na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, - 0 - a1ky1en-COOR¹, -0-alkylen-CH2-OR¹ nebo znamená skupinu OCH2-feny1ovou nebo -0-C0-fenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu R⁴a/nebo R⁴'

R² a R²' spolu dohromady také skupinu -OCH2-O-, -OCH2CH2O- nebo -OCH2CH2-,

- 189 « · φφ · • · · φ • φ φ * · • φ · φ φφ ··· ·♦ • · · • · · • ··· • φ φφ

99 ···· • · φ • · · φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

R³ atom vodíku, skupinu A, a1ky1en-O-A, -CO-OA nebo alky1enfeny1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁴ a/nebo R⁴'

R⁴ a R⁴’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ nebo CH2OR¹,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a její ch sol i;

•q) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 99/05132

ΦΦ φφφφ

190 » ·· φφφ φ φφφ · φ φφφ « φ φ φ φ ► ΦΦ 1

R², R³, R⁵ a R⁶ na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, OA nebo R⁴,

R⁴ skupinu -(0-CH₂)_n*Cy,

Cy skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^S=CR⁵' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

R⁵ a R⁵'na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklická forma a (E)-isomery a soli všech isomerů.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 26, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných látek.
28. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 16 až 26 pro přípravu medikamentu k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálηích vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy,

191 «* ·»·· ·« ♦ »· ·♦ ·*·· ···· ·· · *·· · · · · ··· • * · · · · ··· · · · · ··· «· · · · · · *· ·«· ·· ·· »« ·· glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.
29. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 28 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiálηí nedostatečnosti.
30. Souprava (kit), vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzoth i eno[2, 3- dlpyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ové kyše líny a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo so1vátů, (b) účinného množství endothe1 i nového receptorového antagonistu .
31. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-II kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom

192

4 4 4 • 4

4 4 • 4

44 4

44 ···· ♦ 4 44

4 · 4 4 4 4 4

4 4 4 · 4 · 4

4 4 444 4 4 4 ·

4 4 · 4 4 4 4

44 44 44 44

Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹ , R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

R⁵

R⁶

R⁷

Hal lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -C&H₄(CH₂)m- , cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu COOH, COOA, CONHs, CONHA, CON(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2 a

0, 1 , 2 nebo 3, a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a1espoň jeden endothe1 i nový receptorový antagonist.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeni193 • ·♦ n *· ♦ « · ♦ « » · · ·

9 9 9 9 999

9 9 9 9

99 9999

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 nu obecného vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

X skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA.
33.

R¹

R³ č u nu

Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznájící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeni obecného vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená a R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou

COOH nebo COOA.
34. Farmaceutický čující se t í nu obecného vzorce I-II prostředek podle nároku 31 , vyznám, že obsahuje alespoň jednu sloučenipodle nároku 31, kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň je R² neznamená atom vodíku, den ze symbolů R¹ a R³ a R⁴ na sobě nezáv i sle H, A, OA nebo Hal nebo R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy

uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou

COOH nebo COOA a η 1 nebo 2.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

- 194

99 9 99 9* 99 9«*9

9 9 99 9 9 9 9 ·· 9

9 9 « 9 9 9 9 9 9 9

99 9999999999 9

99 9 99 9 9 9 9 9

99 999 49 99 «9 99

R¹ a R³

R¹ a R^s

R³ a R⁴R³ a R⁴X

R⁵

R⁷

A

Hal m

n

R¹ a R²

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴X

R⁵

R⁷

A

Hal ro n

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhl í ku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až i O atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 a

1 nebo 2.
36. Farmaceutický čující se tí nu obecného vzorce I-II prostředek podle nároku 31, v y z η βίο, že obsahuje alespoň jednu sloučenipodle nároku 31, kde znamená na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden se symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlí ku, na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R^s která je monosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 a

1 nebo 2.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyzná195 φφφ φ φφφ φ φ φφφ « φ

• φ *

φφ φφφφ φ φ φ φφφ dující se tím, ěe obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II podle nároku 31 ze souboru zahrnujícího (a) 3-(4-(3- chlor- 4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1Ipropionovou kysel inu, (b) 4-t 4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot1 3 benzothi enot 2,3-d]pyr imidin-2-ylJ máse1nou kyše1 i nu, (c) 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylam ino)-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothi eno12,3-dlpyri mi di n-2-y13 heptanovou kysel i nu, (d) 7-(4-( 3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7, 8-tetrahydrot13benzothi enot 2,3-d]pyri m idin-2-yl]heptanovou kysel i nu, (e) 5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylIvalerovou kysel inu, (f) 5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 6-methy1thi enot 2,3-dl pyr imidin-2-yl]valerovou kyše1 i nu, (g) 4-[4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylami no)-6-methylthienot2,3-d]pyr imidin-2-yl3 máse1nou kyše1 i nu, (h) 4-t 4-(3,4-methylendioxybenzylam ino)-6-methylthienot 2,3-d3 pyrimidin-2-y13máselnou kysel inu, (i) 2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-5,6,7,8-tetrahydro[13benzothi enot 2,3-d]pyri m idin-2-y13 cyklohexyl- 1-y13 octovou kyselinu, (k) 5-14-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-methy1thienot 2,3-dlpyr im i di n-2-y13 valerovou kyše linu,
38, Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolami novou sůl 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8 -tetrahydrot13benzothienot2,3 -d]pyrimidin-2-y13valerové kyseliny.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 33, vyznačující se tím, že obsahuje endothe1 i nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího bosentan, tezosentan a sitaxentan.

·· • · · • · • · • · ·· ·

196 ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · ··· · · · · • · · · »· · ·· ·· ·· ··
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 aš 23, vyznačující se tím, že obsahuje endothe1 i nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) BMS-193884 ( EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 aš 487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 aš 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 aš

487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci. , 17, str. 177 aš 181,

1996) ,

g) TAK-044 ( Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

h) Bosentan (Trends in Pharmacol.Sci., 18, str. 408 aš 412,

1997) ,

i) PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. 1063 aš 1074, 1997),

j) L-749329 (Bioorg.Med.Chem.Lett.7, č.3, str. 275 aš

280,1997),

k) L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 aš

487) ,

l) ABT-627 (J,Med.Chem. 40, č.20, str,3217 aš 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 aš 1048,1996),

n) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting, San Franc isco, California, USA, 13. aš 17. dubna 1997, Poster, MÉDI 193),

o) A-182086 (J.Med,Chem. 40, č.20, str.3217 aš 3227,1997),

p) EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MÉDI 143),

g) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 aš 22,

1998) ,

r) ED-1611 (Trends in Pharmacol.Sci. , 18, str. 408 aš 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

197

t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacologi ca 1 Society, Chiba, Japan, 22. aš 15. března 1997, Lecture, ΟΙ 33) ,

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

y)

MeO

198 • · · · · · · • · ······ · I
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 aš 38, vyznačující se tím, že obsahuje endothe1 i nový receptorový antagonist ze souboru zahrnujícího

a) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626 r-SO,-NH

R¹-N ,2 0' '.3 (I) kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku,

Ar

R¹ , R³

R² skupinu Ph nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylen s až 6 atomy uhlíku, Ph, OPh, N0₂ , NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CHzinCOOR⁴, <CH2)nNR⁴R⁵, -N=C=O nebo NHC0NR⁴R⁵, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴,

R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady - CH₂ - < CH₂ ) n - CH₂ ,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ph fenylovou skupinu.

atom O nebo S,

199 ····

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2 nebo 3, a jejich soli, s výjimkou

4-methy1 -N-(2, 1,3-benzoth i ad i azo1-4-yl)benzensulfonam i du, 4-methy1 - N - ( 2, 1,3-benzoth i adi azo1 - 5-y1)benzensulf onam i du, 4-n i Lro-N-(2, 1,3-benzoth i ad i azol-4-yl)benzensulf onam i du, 4-n i tro-N-(2, 1,3-benzoth i ad i azol-5-y1)benzensulf onam i du, 4-am i no-N- ( 2, 1,3 - benzoth i ad i azol - 4-y 1) benzensul f onanii du a 4-amino-N-(2, 1,3-benzoth i ad i azol- 5-y1)benzensulf onam i du.

b) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0733626 kde znamená

X nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až čtyřčlenný alkylenový řetězec, ve kterém jeden až tři atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku a/nebo jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy siry, přičemž jsou však popřípadě nahrazeny nejvýše tři atomy uhlíku, a přičemž za případně jedné, dvou nebo tří substitucí alkylenového řetězce a/nebo obsaženého dusíku A, R^s a/nebo NR⁴R⁴’a přičemž dále jedna methylenová skupina alkylenového řetězce je popřípadě také nahrazena skupinou C=0,

A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahra200

4 44 4

R¹ seny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴’ a přídavně jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, atom vodíku nebo skupinu A,

R² skupinu COOR⁴, CN, 1H-tetrazol-5-ylovou nebo CONHSOzR⁸

R³ skupinu Ar,

R⁴ a R⁴'vědy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo R⁷ nebo znamená skupinu trisubstituovaná R⁵, R⁶ nebo která je nesubstituovaná monosubst i tuovaná,

R⁵, R⁶a R⁷

R^s disubstituovaná nebo trisubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁵ nebo R⁶, vždy na sobě nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3 , OCF3 OCHF2, OCH2F, NO2, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴COR⁴, CONHS02R^s, 0(CH2)nR², OPh, 0(CH2)n0R⁴ nebo S(0)mR⁴, skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná A, OR¹ , NR⁴R⁴’ nebo Hal, skupinu CH2 nebo atom kyslíku • ·

201

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁴R⁴' )]_n ,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, a j e j i ch so1 i:

c) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0755934 kde znamená

-Y-Z skupinu -NR⁷-C0-, -N=C(0R⁷)- nebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R·² skupinu COOR⁶, CN, IH-tetrazol-5-ylovou nebo C0NHSO₂Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(0)_aR⁶, Hal,

N0₂, NR⁶R⁶’, NHCOR⁶, NHS0₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ nebo CN,

R⁶ a R⁶'vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou,

R⁷

R⁸ skupinu (CH₂)nAr, skupinu Ar nebo OAr, ·· ····

202 skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ nebo R¹¹ nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu

Ar • 9 ··

9 9 9 9 · • · · 9 φ • · < 999 9 9 • · 9 9

99 99 ·· 99 která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁹nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituované v cyklohexandieny1ovém podílu skupinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹ , R¹ ° a R¹¹ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶, Hal, CF3, OCF3-, OCHF2, OCH2F, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, C0NHS02Ar, 0(CH2>nR², O(CH2)nOR⁶ nebo S( 0)_aR⁶ ,

E skupinu CH2 nebo atom síry nebo kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)In,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kysliku nebo síry, m 0, 1 nebo 2,

1 nebo 2,

203 • · * ·· ft· ftftftft • · · ftft ft • · · · · · ••••ftft · · • · ftftftft • ·· ·· ftft a j e j i ch so1 i;

d) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0757039 ( I) kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- nebo -N=CR^S-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, -(CH₂)nCOOR⁶ , CN, ΙΗ-tetrazol-5-ylovou nebo C0NHS0₂Ar,

R³, R⁴ a R⁶ vědy na sobě nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(0)nR⁶, Hal,

N0₂, NR⁶R^6,, NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ nebo CN, přičemž R³ a R⁴ spolu popřípadě také skupinu

O(CH2)_nO,

R⁶ a R⁶ ’ vždy na sobě nezávisle H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou,

R⁷ skupinu (CH₂)nAr,

R⁸ skupinu Ar nebo OAr,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná R⁹, R¹⁰ nebo R^{1 1} nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo skupinu

204 ·♦ ·· • · · · · · · • · · · · ♦ · • · ··· · · · _t • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·4 která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁹nebo R¹⁰, nebo znamená skupinu :N která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, nebo disubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁹ nebo R¹⁰,

R⁹ , R¹⁰ a R¹¹ vždy na sobě nezávisle skupinu R⁶ , OR⁶, Hal, CF3 , OCF3, OCHF2, 0CH2F, N02> NR⁶R⁶’, NHCOR⁶, CN, NHS02R⁶, COOR⁶, COR⁶, C0NHSO2Ar, 0(CH2)nR², O(CH2)_nOR⁶ nebo S( 0)roR⁶ ,

E skupinu CH₂ nebo atom síry nebo kyslíku, skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)In, atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0, 1 nebo 2,

1 nebo 2, a j e j i ch so1 i;

205 φ

φ φ φ ·* ·· • φ φ φ ♦ · φ · φ · φφφ • φφ · φφ

e) sloučeniny obecného vzorce I popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0796250 ( I) kde znamená

R¹

R² skupinu -C(R⁴R⁴' )-C(R⁴R⁴’ - , -C(R⁴R⁴' )-S- , skupinu Het, Ar, R³ nebo R⁴ skupinu Ar nebo

-CR⁴=CR⁴’ - nebo která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podilu A, R³ , OR⁴, NH2 NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHS02R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)_nR³, OPh, 0(CH2)n0R⁴ nebo S(O)ffiR⁴, nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo disubstituovaná v nebo je monosubstituovaná, cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHS02R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)_nR³,

OPh, O(CH₂)_nOR⁴ nebo S(O)n>R⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, C0NHS0₂R⁵ nebo 2-H-tetrazol- 5-y1ovou,

206 »9 • 9 99 • 9 9 9 • 9 9 9 • · 9 9999 • 9 9

99 99

99 ····

9 9

9 9

9 9

9 9

9 9

R⁴ a R⁴'vždy na sobě nezávisle H, nebo skupinu A, fenylovou nebo benzylovou, která je každá nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná alkoxyskupinou,

R⁵ skupinu A nebo AR,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA_S, NO₂, CN nebo Hal,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02j CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, C0NHS02R⁶, O(CH2)_nR³, OPb, 0(CH₂)_n0R⁴ nebo S(0)»R⁴,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/nebo oxoskupi nou,

D skupinu karbonylovou nebo 1C(R⁴R⁴')ln, ·· ···· • · · » · · » · · > · · · ·· ··

- 207 • · · • · · • ···

E skupinu CH2 , atom siry nebo kyslíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

X atom kyslíku nebo síry, m 0,1 nebo 2, η 1 nebo 2, a její cb sol i;

f) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/19077 ( I) kde znamená

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO2 , NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN nebo formylovou

R² atom H nebo skupinu A,

208 tt tt • 9

9 9

9 9 9

9 9

9 9

9 «

9 9

999 ····

R³ , R⁵ , R^fe

R⁷ a R^s vždy na sobě nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylen-R⁴, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO2R⁴, NH(C0)NH2, NH(CO)NHA, foroylovou, NH(CO)NH-fenylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzy1ovou, NHSO2-benzylovou, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-pi peridíny1 - CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOR² , O(CH2>nOR², CH2OH nebo CH2OA,

R³ a R^e spolu také skupinu -O-CH2-O-, - 0-CH2-CH2- O-,

-OCH2-CH2-, -O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-O-,

R⁴ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná skupinou R³a/nebo R*⁵

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a její ch so1 i:

g) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/30982

N

N < I) kde znamená skup inu

R²—(CH₂) _R2_(CH₂)_n

O

O o

.OH nebo

- 209 • · ·· • · 4 • · · • · · ·· ♦·· ·« ·« • 4 4 9 • * · « • 9 999 • 9 9

49 44 • 4 4*94

9 9 9

4 9 9

9 9 4 9

9 9 9 4

99 99

X

R¹

R² , R³ atom kyslíku nebo síry, atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, N0₂ , NH₂, NH-acylovou, SOjsNHa, S0₃-A, SO₂NHA, CN nebo formy lovou, a R⁴ na sobě nezávisle skupinu fenylovou, stituovaná nebo je monosubstituovaná která je nesubnebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, S0₂A,

SOR⁵ SO2R⁵, N02, NH_2i NHA, NHSO₂R^s, NASO2A, NAS02R^s, vou, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA NHSO2CH₂R⁵, nyl-CO-NH,

NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NHCONH2:, NHCONHA, formyloNA-acy lovou, NHCOOCHzíR⁵ ,

NHCOO-alkylen-OA, NH( CO) NA₂ , 1-piperidi1-pyrrol idinyl-CONH, OÍCItalnCOOA,

O(CH₂)_nCOOH, 0(CH₂)_nOH, OCCHalnOA, CH₂0H, CÍLžOA, COOH, COOA, CH₂COOH nebo CHaCOOA, nebo kupi nu

R⁵ a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NRa, NHA, NA₂, NH-acylovou,

NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA,

NA-acylovou, NHCOO-a1ky1en-OA, formylovou,

NHSO₂A,

NHCOOA,

NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH,

N-pyrrolidinyl-CONH,

0(CRz)nCOOA,

O(CH₂)_nCOOH, 0(CH2)_n0H, 0(CH2)_n0A, CHíjOH, CH₂OA, COOH, •4 4*44

210 ♦ » 4 ·* 44 • * · 4 • 4 · · • · ··· 4 •4 ·

44 44 • 4

4 4

4 4

4 4 «4

COOA, CH2COOH nebo CH2COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁴=CR⁴’ a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

D skupinu karbonylovou nebo ÍCíR^R⁶' )]»,

E skupinu CH2 , atom síry nebo kyslíku,

Y atom kyslíku nebo síry,

R⁶ a R⁶'vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklizovaná forma a (E)-izomery a soli všech izomerů;

h) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/30996

Het-SO₂-NH

V.

-N ( I)

R’ kde znamená

R^{2 D} V

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden nebo dva CH jsou nahrazeny atomem dusíku, ·· ··«· .· • ♦ ·*· ·' monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná -Z-R⁶,

- 21 1 ·· • · • · • · • · ·· ·<· • · · • · · • ··· · • · ··

Het

R¹ , R²a R³

R⁴ a R^s

R⁶

R⁷ , R^sa R⁹

A

X

Z

Hal

ID n

vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ nebo NHCOR⁴, vždy na sobě nezávisle H, A nebo spolu dohromady -CH₂-(CK₂)n-CH₂, skupinu fenylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁷ , R⁸ a/ nebo R⁹, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu A, 0-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovou, -CO-A a R⁷ a _Rs spo1u dohromady také skup inu - 0 - (CH₂)w-O-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom O nebo S, skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂)n-, -CH=CH-, -(CH2>n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- nebo

-0-C0-, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

1 nebo 2,

1, 2 nebo 3,

212 • ··· · · a j e j i ch so1 i;

i) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19609597 kde znamená

Ar

Ar-S02-NH ( I) skupinu naftylovou, která je monosubstituovaná skupinou NH2. NHA nebo NA2 a

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a její ch so1 i :

j) sloučeniny obecného vzorce I popsané v německém patentovém spise číslo DE 19612101

COOR³ ( I) kde znamená

- Y-2R¹ skupinu -NR⁴-C0- nebo -N=CR⁵skupinu Ar,

R² atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituované skupinou OR³ nebo Hal, nebo znamená skupinu (CH2)mPh nebo (Cífclacyk·

213 loalkylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ nebo Hal, vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou,

R³ a R³

R⁴ skupinu CífeAr

R⁵ skupinu OCH₂Ar,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná R⁶, R⁷ nebo R^s nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná ve fenylovém podílu skupinou R⁶ nebo znamená skupinu

N která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná v cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁶,

E skupinu CH₂ nebo atom kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo (CH₂)_n,

E a D také spolu dohromady skupinu CH=CR⁹,

R^to, R⁶ ’ vždy na sobě nezávisle R³, OR³ nebo Hal,

R⁷ skupinu R³, OR³, Hal, N0₂ , NH₂, NHR³, NR³R³’, NHCOR³,

COOR³, 0<CH2>nR³ nebo 0<CH₂)_n0R³,

214

Φ Φ · · ♦ φ φ ······ • · · · · · · * · · · • · φ φφφφ φφ · φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ • · · φφ φφφφφ

R^s skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná skupinou R³ , OR³, Hal, NO₂ , NH₂, NHR^fe, NR⁶R⁶’, NHCOR³ nebo COOR³,

R⁹ atom H, skupinu OH, CH₂0H nebo COOR³,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Ph skupinu fenylovou, m 0 nebo 1, η 1 nebo 2, a její ch so1 i;

k) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27091 kde znamená

R skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovana skupinou R³, R⁴ nebo R⁵ nebo skupinu 2,1,3-benzothi ad iazo1y1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná skupinou R²,

R¹ skupinu A, ve které jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu -S-A, -OA,

- 215 - • · · · · · • · · · · · • · · ····· · 9 9 9 9 9 fenylovou nebo a 1ky1enfeny1ovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo ₃e monosubstituovaná skupinou R³, nebo skupinu thienylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou R³ ,

R² skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo skupinu

-0-A,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sobě nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -Q-alkylen-COOH, alkylen-COOH nebo COOH,

R³, R⁴ také spolu dohromady skupinu -0CH₂-0- a

A skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, a její ch so1 i;

1) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/27077 < I) kde znamená skupí nu nebo

- 216 • · • ·

X

R¹

R², R³a R⁴ atom kyslíku nebo síry, atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO3 , NH2, NH-acylovou, SO2NH2, SO3* A, SO2NHA, CN nebo formylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubst i tuovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou R⁷ nebo znamená skupinu a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou, přičemž alespoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R®, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po1ysubstituovaná skupinou R⁷ ,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NASO2A, NH(C0)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-a1ky1en-OA, NH(CO)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrol idiny1 - CO-NH, 0(CH2)nCO0A,

0(CH2)nCO0H, 0(CH2)_n0H, 0(CH₂)n0A, CH₂OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH nebo CH2COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁶=CR^fe' a přídavně jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, skupinu karbonylovou nebo [C(R^&R⁶’)]_m,

217 ·· · ·· ·· • · ·4 4994 44 4 • 4 4 944···· • · · · · 444449 4 9

4 4 4 44 4 4444

44 494 94 99 49 44 ·· 9 44 9 skupinu CH2, atom síry nebo kyslíku,

Y atom kyslíku nebo síry,

R⁶ a R⁶' vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

R⁷ atom Hal, skupinu OH, OA, O-alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA,

SO2A, S-OR⁵, SOsR⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovou, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, NH(C0)NH2, NHCCO)NHA, formylovou, NH( CO) NHR⁵ , NHCOOA, NA-acylovou,

NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, ΝΗ(ΟΟ)ΝΑ_2>

1 -pi per idinyl- CO-NH, 1 -pyrrolidiny1 -CONH, 0(CH2)nCO0A,

0(CH2)nC00H, 0(CH2)n0H, 0(CH2)n0A, CH₂OH, CH2OA, COOH,

COOA, CH2COOH nebo CH2COOA,

R⁸ pětičlennou aš sedm ič1ennopu heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry nebo skupinu

G a Z na sobě nezávisle skupinu -CH=, atom N, 0 nebo S,

L skupinu -CH=, -CH=CH- nebo -CH2-CHz*CH₂-,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklizovaná forma a (E)-izomery a soli všech izomerů:

m) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém

218 • · • ·

44 4

4 4 4 4 4 44 4 • 44 44 4 ·4· 44 4

444444 4 4 • 4 4 4 4 4 spise číslo WO 98/41515 kde znamená

X atom kyslíku nebo síry,

R¹ atom H, Hal, skupinu OH, OA, A, N0₂ , NH₂, NHA, NAA,

NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)mR⁶, SO3H, SO₂NR⁴R⁴' nebo formylovou,

R² a

R²’

R³

R⁴ a

R²‘na sobě nezávisle skupinu A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CHzCOAr, CH₂COHet nebo OAr, přídavně také atom H, skupinu COOR⁴, CN, 1H-tetrazo1 - 5-y1ovou nebo CONHSO₂R⁵,

R⁴' na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

R⁵ skupinu A nebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH₂, NHA, NAA’, N0₂, CN nebo Hal,

R⁷ , R⁷' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • ftftft

219 • · « ♦ ftft · • · · · · · · • · ft····· · · • · · · · · · ·· ftft ftft ftft

A a A’ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 aě 6 atoly uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR’⁷ = CR⁷' a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo benzylovou skup i nu,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA’, N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA’, COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0<CH₂)nCOOR⁴, O(CH2)nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)mR⁶ nebo S(O)_mR⁴,

Het aonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklíckou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubštituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituováná atomem Hal, skupinou A, R³, NH2, NHA, NAA’, N0₂, a/nebo = 0,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2, přičemž pokud znamená R² skupinu CH2C0Ar a R²’ atom vodíku, neznamená R³ skupinu COOA, a její ch so1 i;

n) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém

220 ·♦ 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9 999 999 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

99 9999 spise číslo WO 98/41521 ( I) kde znamená

Z jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R¹ skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve fenylovém podílu skupinou R⁷ nebo znamená skupinu která je nesubstituovaná nebo je monosubstituované ve cyk1ohexadieny1ovém podílu skupinou R⁷,

R² skupinu A, Ar-ÍCH2)a, cykloalkyl-(CH2)a, Het-(CH2)a nebo R¹-(CH2)m,

R³ a R³'na sobě nezávisle skupinu OR⁴ , NHSO2R⁵, NH2, NHA nebo NAA’ nebo R³ a R³’ spo1u dohromady také -0- za vytvořen i cyklického an- hydr i du, R⁴ a R⁴' na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A R⁵ skup i nu A nebo Ar,

• » 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99 9

9 9 ·

9· ··

221 skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, NH2,

NHA, NAA', N0₂, CN nebo Hal,

99 ····

R⁶

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovou, CONHSO2R⁵, Hal, OR⁴, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)kR⁴, S(0)rR⁶, S0₂NR⁴R⁴' mebo formylovou,

R^s, R^s' na sobě nezávisle atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

E skupinu CH₂ nebo atom kyslíku,

D skupinu karbonylovou nebo (CR⁴R⁴’)_n,

E a D spolu dohromady také skupinu CR⁴=R⁴' ,

X atom síry nebo kyslíku,

A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR^S=CR^S' a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, nebo skupinu benzylovou,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA’, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, O(CH2)_nCOOR⁴, 0(CH₂)_n0R⁴,

NHS0₂R⁶, CONHSO2R⁴SO3NR⁴R⁴' ,

COOR⁴, OPh, CONHSOsR⁶ ,

S(0)rR⁶ nebo S(O)_kR⁴,

222 ·· ··· ·

He!

• t · ·· » · ·

I · · > · · • · · ·· ·· monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, COOR⁴,

-5-ylovou, CONHSOzR⁵, NH₂, NHA, NAA'

CN, 1-H-tetrazol N0₂ a/nebo =0,

Ph skupinu fenylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0, 1 nebo 2,

0,

1 nebo 2 a η ’ 1 nebo 2, a jejich (Z)- a ( E) -isomery a soli všech isomerů;

o) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/42702 kde znamená R skupinu

R²-(CH₂) o

< I)

223 ·· 4 · • 4 4 « • 4 » 4 • 4 44 4

Dt 4···

4 4 ·

4 4 4

4 4 · 4

44 44

X a Y na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

R¹

R², R³a R⁴ atom Η, Ha 1, NH-acylovou, skupinu OH, OA, A, alkylen-O-A, NO₂, NH₂ , S02NH2, SO₂-A, SO₂NHA, CN nebo formylovou, na sobě nezávisle skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubsti tuovaná Hal, OH, OA, O-a 1ky1en-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵ S02R⁵, N0₂, NH₂ , NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A,

NHSO₂R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, NHCONH2i NHCONHA, formylovou, NH( CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOOCHaR⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylen-OA, NH(CO)NA2, nyl-CO-HH, 1 -pyrrol idiny1 -CONH,

O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, 0(CH₂)_n0A, CH₂OH

1 - P i pe r i d i 0(CH₂)_nCOOA, CH₂OA, COOH,

COOA, CH₂COOH nebo CH2COOA nebo znamená skupinu nebo a R² znamená přídavně skupinu A nebo cykloalkylovou,

R⁵ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo po 1ysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovou, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovou, NHCOOA, NA-acylovou, NHCOO-a 1ky1en-OA, NH(CO)NA₂, N-píperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidiny1 -CONH, O(CH₂)_nCOOA,

O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, OíCBzlnOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH nebo CH₂COOA,

224 • · • · • φ φφ φφφ

ΦΦ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kysl íku nebo síry nebo skupinou CR^e, = CR⁶' a přídavně jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R⁶R⁶’)3m,

E skupinu CH₂, atom síry nebo kyslíku,

R⁶ a R⁶'na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

R⁷ skupinu -O-C(=Y)-NH-R^S,

R⁸ alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo di substituovaná skupinou R^s a ve které jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo je popřípadě substituovaná =0, nebo znamená skupinu cykloalkylovou, ve které jeden až dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁹ skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, nebo skupinu naftylovou, A-O-C(=O) nebo atom halogenu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, a její ch so1 i;

p) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém

225 »· ·« « · · · • · · · • · ··· ·· ·*·· spise číslo WO 98/42709 ( I) ·· :u nebo síry,

4- nebo -5-ylovou nebo kde znamená

X skupinu N-R³ nebo atom kyslík

R skupinu 2,1,3-benzothiadiazol2, 1 -benzoisothiazol- 5 - nebo -6-ylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstítuovaná skupinou R² a/nebo R²’ nebo znamená skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo tr i substituovaná skupinou R² a/nebo R²’,

R¹ atom vodíku nebo skupinu A,

R² a R²'na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal, 0CF₃, OCHF2, -O-CO-A, - 0-alky1en-COOR¹, -0-alkylen-CHz-OR¹ nebo znamená skupinu OCHz-fenylovou nebo - 0-CO - feny1ovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu R⁴a/nebo R⁴‘

R² a R²' spolu dohromady také skupinu OCH2-O-, -QCH2CH2O- nebo -OCH2CH2-,

R³ atom vodíku, skupinu A, alkylen-O-A, -CO-OA nebo alky1enfeny1ovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst ituovaná nebo disubstituovaná ve fenylovém podílu * ·» ·

226 • » ·

9 · • · ♦ # ·« ·· • · · · · · · • 999 99 9

99 · ··· 999 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 skupinou R⁴ a/nebo R⁴'

R⁴ a R⁴‘na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, Hal COOR¹ nebo CH2OR¹,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a její ch so1 i;

q) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 99/05132 ( I) kde znamená

R

R‘

R

X atom kyslíku nebo síry,

R², R³, R⁵ a R⁶ na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, OA nebo R⁴,

R⁴ skupinu -(O-CH2>n'Cy,

227

99 A 99 99

AAAA AAAA AA A * · · A A A A A A A • · 9 99 9 999 9 9 A 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

AA AA· AA AA AA AA «· 9999

Cy skupinu cyk1oalky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CR⁵=CR⁵' a přídavně jeden aš sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

R⁵ a R⁵’na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo skupinu A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2, nebo jejich tautomerní cyklická forma a (E)-isomery a soli všech isomerů.
42. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 aš 26, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných látek.
43. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 31 až 42 pro přípravu medikamentu k ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálηích vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, erekční dysfunkce a pro ošetřování ženských sexuálních poruch.
44.

Použití farmaceutického prostředku podle nároku 43

228

99 · 9« ·· *··· 9 9 · 9 99 9

99 9 9999 99 9

99 9999 999 999 9 •• 9 99 9 9999

99 999 99 99 99 99 ·· 9999 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiálni nedostatečnosti.
45. Souprava (kit), vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienoí2,3-dj pyr im i din- 2-y1]valerové kyseliny a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů, (b) účinného množství endothe1 i nového receptorového antagonistu .