BRPI0712139A2 - uso de agonistas receptores de canabinóide como fármacos indutores de hipotermia para o tratamento da isquemia - Google Patents

Abstract

USO DE AGONISTAS RECEPTORES DE CANABINóIDE COMO FáRMACOS INDUTORES DE HIPOTERMIA PARA O TRATAMENTO DA ISQUEMIA A presente invenção se refere ao uso de um agonista receptor de canabinóide para uso na indução de hipotermia em um ser humano para a profilaxia e tratamento de isquemia.

Description

"USO DE AGONISTAS RECEPTORES DE CANABINÓIDE COMO FÁRMACOS INDUTORES DE HIPOTERMIA PARA O TRATAMENTO DA ISQUEMIA"

Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao uso de compostos para a indução de hipotermia pa- ra a profilaxia e o tratamento da isquemia. Isquemia é a falta de fluxo sangüíneo oxigenado a várias partes do corpo e pode ser conseqüência de apoplexia, parada cardíaca e asfixia.

Antecedentes da Invenção

Isquemia é a falta de fluxo sangüíneo oxigenado a várias partes do corpo e órgãos.

Isquemia cerebral é uma condição isquêmica ondo cérebro ou partes do cérebro não recebe suficiente fluxo sangüíneo para manter a função neurológica normal. Isquemia cerebral pode ser o resultado de diversas doenças graves tais como derrame e parada cardíaca, ou o resultado de obstrução arterial tal como estrangulação. Isquemia cerebral grave ou prolongada resultará em falta de consciência, dano cerebral ou morte.

A eficácia neuroprotetora de hipotermia induzida em seguida de ou durante isquemia do cérebro é evidente em modelos de derrame em animais experimentais [1-11]. Em seres hu- manos, duas experiências conduzidas em pacientes de parada cardíaca mostraram resultados neurológicos aprimorados de indução de hipotermia [12; 13]. A hipotermia terapêutica não au- menta o coeficiente de complicação nas referidas duas experiências e o uso de hipotermia indu- zida em sobreviventes de coma de parada cardíaca é agora recomendado internacionalmente [14].

A hipotermia contrabalança o dano cerebral isquêmico por meio de diversos mecanismos:

1. A isquemia induz a abertura a barreira de sangue cerebral, um processo que pare- ce ser bastante sensível à temperatura cerebral [15]. Isto é evidente a partir de estudos de tra- çadores e da migração dos mesmos através da barreira sangüínea cerebral, na qual a hipoter- mia atenua o extravasamento diversas horas após a isquemia [16] e evita o edema vasogênico [17].

2. A reperfusão após isquemia cerebral resulta na produção de radicais livres, o que ocasiona peroxidação e destruição da membrana de lipídeos [18]. A hipotermia evita a produção de radicais livres tais como hidroxila e óxido nítrico durante a reperfusão após isquemia cerebral [19; 20],

3. Amino ácidos, tais como glutamato, aspartato, e glicina, atuam como neurotransmis- sores excitotóxicos sobre a estimulação de neurônios nas vizinhanças do dano isquêmico, o que ocasiona dano adicional. A hipotermia reduz a liberação e pode mesmo ocasionar um re- captação mais rápida dos referidos transmissores [21 - 24]. A liberação de neurotransmissores excitotóxicos pode também ocasionar a progressiva morte neuronal na penumbra em pacientes de derrame [22], e a hipotermia após isquemia cerebral pode atenuar o referido processo. 4. Durante a isquemia, o metabolismo celular na penumbra sofre mudanças significati- vas. Na medida em que os neurônios continuam a ser acionados, os íons de potássio fluem para dentro do espaço extra celular, os íons de cálcio fluem para dentro dos neurônios o que conduz a degradação citoesquelética, e as concentrações de ATP caem na medida em que prossegue a depleção energética [25]. A hipotermia reduz o influxo de cálcio e a subseqüente ruptura das estruturas intracelulares [26], aprimora a hemóstase dos íons de potássio [27], e ajuda nas fun- ções metabólicas tais como a recuperação de cálcio ou de proteína quinase dependente de calmodulina [28; 29].

5. Ao se reduzir a ativação de neutrófilos e microgliais após isquemia, a hipotermia apresenta ainda um efeito antiinflamatório [30; 31].

6. A apoptose e as mudanças de DNA são estágios cruciais no retardamento da morte neuronal após isquemia cerebral transitória [32], A hipotermia inibe diretamente a apoptose [33] e pode também aumentar a produção endógena de proteína anti-apoptótica Bcl-2 [34], A hipo- termia pode também ser dotada de efeitos a nível de DNA: uma relativa redução na temperatura cerebral resulta em menos fragmentação de DNA [35] e menos apoptose [36].

A indução de hipotermia por redução da temperatura nuclear do corpo tem sido testada por dispositivos de resfriamento mecânico tais como resfriamento de superfície e resfriamento usando cateteres dispostos em um vaso de maior calibre. Entretanto, os referidos indutores mecânicos de hipotermia mostraram ser dotados de consideráveis efeitos colaterais indesejá- veis. Os referidos efeitos colaterais incluem tremor, infecções graves e puncionamento do pul- mão. Tremor ocasiona um aumento do trabalho do coração do paciente, e isto irá, em alguns casos, resultar em isquemia do coração e deste modo aumentar a morbidade e mortalidade.

A regulagem da temperatura nuclear do corpo por uma composição farmacêutica que compreende um composto capaz de indução de hipotermia não só resolveria o problema de evitar os efeitos da isquemia, mas também seria relevante como uma alternativa mais segura e mais econômica com relação aos métodos mecânicos atualmente empregados.

Leker et al., [37] descreveu que o canabinóide HU-210 proporcionou hipotermia e pro- teção contra danos isquêmicos em ratos Sprague-Dawley. Entretanto, Leker et al., observou efei- tos colaterais hemodinâmicos e comportamentais em virtude do tratamento nos ratos, os referi- dos efeitos colaterais impossibilitando o fármaco usado em seres humanos.

O resultado encontrado por Leker et al., não pode se transformar em um tratamento de seres humanos em virtude de uma variedade de razões. Leker et al., em si determinam que o canabinóide de escolha dos mesmos proporciona efeitos colaterais bastante graves para serem usados para tratamento humano. Adicionalmente, de acordo com Howlett et al., [42] com relação à escolha de receptores de canabinóides, não é possível se transformar os resultados de ratos ou macacos em resultados de humanos, uma vez que os receptores de canabinóides são ex- pressos de modo diferente nas diferentes espécies levando-se em conta os diferentes efeitos observados quando se administra o mesmo canabinóide a várias espécies. Herkenham et al., [43] também demonstra que os efeitos de canabinóides em seres humanos e caninos diferem.

Outra razão para a variação observada pode ser a homologia inferior a 100 % em re- ceptores de canabinóides das diversas espécies.

Adicionalmente, a indução médica de hipotermia em animais dotados de um peso cor- poral de 300g difere significativamente da indução de hipotermia em seres humanos dotados de um peso corporal médio de 70 kg - 75 kg, isto é, uma diferença de 250 vezes no peso corporal e assim no volume que tem que ser reduzido na temperatura quando da indução de hipotermia.

Fármacos que contêm canabinóide foram administrados a seres humanos para o tra- tamento da dor, entretanto não foram descritos relatos de significante hipotermia em seres hu- manos durante o referido tratamento.

Sumário da Invenção

Os presentes inventores observaram que é possível se induzir medicamente hipoter- mia em seres humanos pela administração de um canabinóide. Assim, a presente invenção se refere à indução de hipotermia em seres humanos de um modo previsível e dose responsivo pelo uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto capaz de indução de hipotermia, deste modo beneficiando os pacientes que sofrem de doenças caracterizadas por isquemia de tecido e anoxia. Os inventores observaram que os referidos efeitos hipotérmicos podem ser obtidos em seres humanos como um resultado de compostos tais como os canabi- nóides ou agonistas canabiméticos alcançando e se ligando aos receptores de canabinóides.

Assim a presente invenção descreve o uso de um composto para a indução de hipo- termia para a preparação de um medicamento para o tratamento de isquemia em um indivíduo.

É também um aspecto da presente invenção proporcionar um medicamento que com- preende um composto capaz de indução de hipotermia em um indivíduo.

Um kit de partes que compreendo medicamento como aqui descrito é ainda um aspecto da presente invenção.

Adicionalmente, o uso de um composto de acordo para a preparação de um medica- mento para remover a indução de hipotermia em um indivíduo, é um aspecto da presente in- venção.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

Aqonista: Um agonista receptor de canabinóide é um canabinóide ou um composto ca- nabimimético.

Antaqonista: um antagonista receptor de canabinóide é uma substância capaz de inibir o efeito de um agonista receptor de canabinóide.

Álcool: Uma classe de compostos orgânicos contendo um ou mais grupos hidroxila (OH). Neste contexto um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, ramificado ou não rami- ficado disposto como um substituinte em uma molécula maior.

Grupo alicíclico: o termo "grupo alicíclico" significa um grupo de hidrocarboneto cíclico dotado de propriedades que se assemelham àquelas dos grupos alifáticos.

Grupo alifático: no contexto da presente invenção, o termo "grupo alifático" significa um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado linear ou ramificado. O referido termo é usado para englobar os grupos alquila, alquenila, e grupo alquinilas, por exemplo.

Grupo alquila: o termo "grupo alquila" significa um grupo de hidrocarboneto saturado li- near ou ramificado incluindo, por exemplo, metila, etila, isopropila, t-butila, heptila, dodecila, oc- tadecila, amila, 2-etilexila, e semelhante.

Grupo alquenila: o termo "grupo alquenila" significa um grupo hidrocarboneto insatura- do, linear ou ramificado com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, tal como um grupo vinila.

Grupo alquinila: o termo "grupo alquinila" significa um grupo hidrocarboneto insaturado, linear ou ramificado com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono.

Anfifil: substância contendo grupos tanto polares, solúveis em água como não polares, insolúveis em água.

Grupos aromáticos: o termo "grupo aromático" ou "grupo arila" significa um grupo hidro- carboneto aromático mono- ou policíclico.

Canabinóide: Composto capaz de se ligar a um receptor de canabinóide e isolado a partir de ou idêntico a um composto isolado a partir de um organismo tal como um vegetal ou animal. No presente contexto qualquer composto capaz de se ligar a um receptor de canabinóide.

Canabimimético: Composto capaz de se ligar a um receptor de canabinóide e produzi- do ou quimicamente sintetizado por técnicas padrão conhecidas na técnica. No presente contex- to qualquer composto capaz de ligação a um receptor de canabinóide.

Grupo cíclico: o termo "grupo cíclico" significa um grupo hidrocarboneto de anel fechado que é classificado como um grupo alicíclico, grupo aromático, ou grupo heterocíclico.

Cicloalquenila: significa um radical carbocíclico monovalente insaturado que consiste em um, dois ou três anéis, de três a oito carbonos por anel, o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquenila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alqueniltio, halo, haloalquenila, hidró- xialquenila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquenilamino, alquenilsulfonila, arilsulfonila, alquenila- minosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquenilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquenílacarbonilamino e arilcarbonilamino.

Cicloalquila: significa um radical carbocíclico monovalente saturado que consiste em um, dois ou três anéis, de três a oito carbonos por anel, o qual pode opcionalmente ser substituí- do com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminosulfonila, arilaminosul- fonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilcarbo- nilamino e arilcarbonilamino.

Grupo catiônico: Um grupo químico capaz de funcionar como um doador de próton quando um composto que compreendo grupo químico é dissolvido em um solvente, preferivel- mente quando dissolvido em água.

Forma um anel: significa que os átomos mencionados são conectados através de uma ligação quando a estrutura de anel é formada.

Grupo: (Fração / substituição) como é bem entendido na referida área técnica, um gran- de grau de substituição não é só tolerado, mas é com freqüência conveniente. A substituição é antecipada nos materiais da presente invenção. Como um meio de simplificar a discussão e a narração de terminada terminologia usada através do presente pedido, os termos "grupo" e "fra- ção" são usados para diferenciar entre espécies químicas que permitem a substituição ou aque- las que podem ser substituídas e aquelas que não permitem ou não podem ser substituídas. Assim, quando o termo "grupo" é usado para descrever um substituinte químico, o material quí- mico descrito inclui o grupo de insubstituídos e aqueles grupos com átomos O, N, ou S, por e- xemplo, na cadeia assim como grupos carbonila ou outra substituição convencional. Onde o termo "fração" é usado para descrever um composto químico ou substituinte, apenas um mate- rial químico insubstituído pretende ser incluído. Por exemplo, a frase "grupo alquila" pretende incluir não só os substituintes alquila de hidrocarboneto saturado de cadeia aberta puros, tais como metila, etila, propila, t-butila, e semelhante, mas também os substituintes alquila que com- portam substituintes adicionais conhecidos na técnica, tais como hidróxi, alcóxi, alquilsulfonila, átomos de halogênio, ciano, nitro, amino, carboxila, etc. Assim, "grupo alquila" inclui grupos éter, haloalquilas, nitroalquilas, carbóxialquilas, hidróxialquilas, sulfoalquilas, etc. Por outro lado, a frase "fração alquila" é limitada à inclusão apenas dos substituintes alquila de hidrocarboneto saturado de cadeia aberta e puros, tais como metila, etila, propila, t-butila, e semelhante. As mesmas definições se aplicam ao "grupo alquenila" e "fração alquenila"; para "grupo alquinila" e "fração alquinila"; para "grupo cíclico" e "fração cíclica; para "grupo alicíclico" e "fração alicíclica"; para "grupo aromático" ou "grupo arila" e para "fração aromática" ou "fração arila"; assim como para "grupo heterocíclico" e "fração heterocíclica".

Grupo heterocíclico: o termo "grupo heterocíclico" significa um hidrocarboneto de anel fechado no qual um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente de carbono (por e- xemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc.).

Heterociclila significa um radical cíclico saturado monovalente, que consiste em um a dois anéis, de três a oito átomos por anel, incorporando um ou dois heteroátomos no anel (sele- cionados a partir de Ν, O ou S(O)cw, e o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, oxo, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsul- fonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminofarbonila, arilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, ou arilcarbonilamino.

Heteroarila significa um radical cíclico aromático monovalente dotado de um a três a - néis, de quatro a oito átomos por anel, incorporando um ou dois heteroátomos (selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre) dentro do anel o qual pode opcionalmente ser substituí- do com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminosulfonila, arilaminosul- fonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilcarbo- nilamino e arilcarbonilamino.

Hipotermia: Redução da temperatura do corpo abaixo do nível normal.

Isquemia: Restrição no fornecimento de sangue com resultante disfunção ou dano do tecido.

Dano do tecido isquêmico: O dano do tecido em virtude de isquemia.

Frações de um grupo(s) de cobertura de um composto particular ou parte(s) do referido composto particular composto.

Composição farmacêutica: ou fármaco, medicamento ou agente se refere a qualquer material químico ou biológico, composto, ou composição capaz de induzir um efeito terapêutico desejado quando adequadamente administrado a um paciente. Alguns fármacos são vendidos na forma inativa que é convertida in vivo em um metabólito com atividade farmacêutica. Para os objetivos da presente invenção, os termos "composição farmacêutica" e "medicamento" englo- bam tanto o fármaco inativo como o metabólito ativo.

Alquila inferior substituída significa um alquila inferior dotada de um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi, amino, amido, carboxila, acila, halogênio, ciano, nitro e tiol.

O princípio da presente invenção é o uso de canabinóides e/ou de compostos cana- bimiméticos para a indução de hipotermia para aliviar os efeitos de isquemia.

Isquemia

Isquemia é a redução ou abolição do fornecimento de sangue ao tecido. A deficiência associada de oxigênio e nutrientes pode conduzir à morte celular (necrose) nas áreas do tecido afetado. O dano induzido pela falta de sangue oxigenado no cérebro ocorre em dois estágios. Primeiro, o metabolismo celular é interrompido em virtude de falta de oxigênio e algumas células e tecido morrerão dentro de minutos como uma conseqüência disto. Segundo, uma cascata de processos tais como apoptose são iniciados e continuam até 12 horas após o evento que inici- almente induziu o estado isquêmico ter sido abolido. O dano ao tecido pela segunda cascata pode ser crucial e ocasionar um dano maior ao indivíduo do que o dano primário que ocorre nos primeiros minutos de isquemia.

A presente invenção tem o objetivo de corrigir a isquemia do cérebro deste modo mini- mizando os danos ao sistema nervoso central. A presente invenção realize isto ao administrar um fármaco para induzir hipotermia em pacientes. É presumido que o efeito hipotérmico neutralize o dano isquêmico por meio de diversos mecanismos no cérebro: Prevenção do rompimento da barreira sangue cérebro que ocorre logo após a instalação isquêmica que permite a formação de edema em função do extravasamento; redução da produção de radicais livres com base em oxigênio que resulta da ativação da microglia e outros tipos de células; Redução da liberação de neurotransmissores excitotóxicos que super estimula a liberação de neurônios vizinhos; Redu- ção do coeficiente metabólico e subseqüente depleção de energia; e ação antiinflamatória.

É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto capaz de indução de hipotermia em um indivíduo e adicionalmente proporcionar o uso do referido composto para a produção de um medicamento para o tratamento de isquemia em um indivíduo.

Isquemia pode ocorrer sob diversas circunstâncias; de especial relevância para a pre- sente invenção são as circunstancias relacionadas às doenças cardiovasculares, asfixia e danos cerebrais traumáticos.

Está assim inserido no âmbito da presente invenção proporcionar meios para reduzir o risco de isquemia assim como tratar isquemia em um indivíduo, sob circunstâncias onde isque- mia é ocasionada, por exemplo, por: doenças cardiovasculares, asfixia e danos cerebrais traumá- ticos.

Doenças cardiovasculares

Doença cardiovascular é ta causa de morte mais comum e de danos tanto físicos como mentais no mundo desenvolvido. Um desenvolvimento similar é observado no resto do mundo na medida em que o mesmo tenta igualar o estilo de vida do hemisfério ocidental com suas dietas ricas em gorduras, falta de exercício e maior expectativa de vida.

A causa principal de morte e de incapacidade dentre as doenças cardiovasculares es- tão infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca e derrame, mas muitas doenças cardiovasculares menos comuns podem ser igualmente prejudiciais ao indivíduo afeta- do. As referidas doenças menos comuns incluem dentre outras aneurisma arterial, hemorragia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolesterolemia, arritmia cardía- ca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardí- aca.

Cada uma das doenças acima mencionadas segue um curso de eventos que condu- zem a isquemia, e são assim todos os quais de interesse em relação a presente invenção. O infarto do miocárdio (ataque do coração) é um resultado de uma placa aterosclerótica que Ien- tamente se acumula no revestimento interno da artéria coronária a qual então subitamente se rompe, parcial ou totalmente, entupindo a artéria e interrompendo o fluxo sangüíneo. Parada cardíaca é a interrupção abrupta da circulação normal do sangue em virtude de falha da contra- ção eficaz do coração. Dano cerebral é passível de ocorrer após 3 minutos - 4 minutos sem in- tervenção médica, exceto em casos de hipotermia. Derrame é um dano neurológico agudo, que dura mais de 24 horas, no qual o fornecimento de sangue para uma parte do cérebro é inter- rompida, seja por um coagulo na artéria ou se a artéria se rompe. Aneurisma arterial é um intu- mescimento localizado de uma artéria em mais de 50% do diâmetro do vaso. Aneurismas ocor- rem com mais freqüência nas artérias na base do cérebro e na aorta. O referido intumescimento em uma artéria traz o risco de rompimento e conduzindo a hemorragia interna. Quanto maior se torna um aneurisma, mais propenso está a se romper. Hemorragia sub-aracnóide (SAH) é um sangramento no espaço que circunda o cérebro, isto é, a área entre a aracnóide e a pia mator. O mesmo pode surgir em virtude de trauma ou espontaneamente, e é uma emergência médica, que pode conduzir à morte ou incapacidade grave mesmo se reconhecida e tratada no estágio precoce. A arteriosclerose é uma doença na qual as paredes arteriais endurecem com os anos ou décadas em conseqüência de formação de colágeno e depósitos de cálcio. Hipertensão ou pressão sangüínea alta é uma condição médica é uma condição médica onde a pressão san- güínea é cronicamente elevada. Hipercolesterolemia é a presença de altos níveis de colesterol no sangue. É uma desordem que contribui para muitas formas de doenças, mais notavelmente doença cardiovascular. Arritmia é um grupo de condições na qual a contração muscular do co- ração é irregular ou é mais rápida ou lenta do que o normal. Algumas arritmias são emergências médicas prejudiciais à vida que podem ocasionar parada cardíaca e morte súbita. Cardiomegalia é uma condição médica onde o coração é aumentado. A mesma pode estar com freqüência associada a outras condições médicas sérias. Cardiomiopatia é a deterioração da função do miocárdio (isto é, o músculo do coração). Pessoas com cardiomiopatia estão em risco de arrit- mia e/ou morte cardíaca súbita. Regurgitação da válvula cardíaca, também conhecida como insuficiência da válvula cardíaca, é o escoamento anormal de sangue através das válvulas do coração. Estenose de válvula cardíaca é uma condição cardíaca ocasionada pela abertura in- completa da válvula cardíaca, tipicamente a válvula aorta ou a válvula mitral, prejudicando o fluxo sangüíneo através do coração.

Cada uma das doenças cardiovasculares mencionadas, assim como outras não men- cionadas, podem ocasionar isquemia dos órgãos. A referida isquemia, seja do cérebro, do cora- ção ou de outros órgãos, pode conduzir a morte ou dano se não tratada rapidamente.

É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um indivíduo que sofre de ou em risco de sofrer de isquemia em virtude de doenças cardiovasculares tais como, mas não limitadas a: infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemor- ragia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolesterolemia, arritmia cardíaca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardíaca.

Preferivelmente, o medicamento é para o tratamento ou profilaxia de isquemia em vir- tude de parada cardíaca, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, derrame, aneurisma arterial, hemorragia sub-aracnóide ou angina pectoris.

Asfixia

Asfixia (sufocação) é uma causa de morte comum e de danos físicos assim como men- tais em neonatos, crianças e adultos de todas as idades.

A asfixia pode ser dividida em asfixia perinatal e asfixia não perinatal: Asfixia perinatal é a condição médica que resulta a partir da privação de oxigênio para uma criança neonata longa o suficiente para ocasionar perigo aparente. A mesma resulta mais comumente da queda da pressão sangüínea materna ou interferência durante o parto com fluxo sangüíneo ao cérebro do bebê. Isto pode ocorrer em virtude de circulação inadequada ou perfusão, esforço respiratório prejudicado, ou ventilação inadequada. Graus extremos podem ocasionar parada cardíaca e morte. Danos por hipóxia podem ocorrer na maior parte dos órgãos da criança, mas dano cere- bral é o de maior preocupação e talvez o menos provável de curar rápida e completamente. Em casos graves, uma criança pode sobreviver, mas com danos ao cérebro manifestados como um retardo de desenvolvimento e convulsividade; a asfixia não perinatal é uma condição de forne- cimento de oxigênio bastante deficiente ao corpo decorrente de ser incapaz de respirar normal- mente. As causas comuns aqui incluem afogamento, estrangulamento e exposição a gases tó- xicos. A asfixia ocasiona hipóxia generalizada, a qual principalmente afeta primeiro os tecidos e órgãos mais sensíveis à hipóxia, tais como o cérebro, resultando conseqüentemente em hipóxia cerebral. A ausência de ação curativa eficaz irá conduzir muito rapidamente à falta de consciên- cia, dano cerebral e morte.

Cada tipo de asfixia mencionados, assim como outros não mencionados, podem ocasi- onar isquemia dos órgãos e é assim um objetivo da presente invenção.

É um aspecto da presente invenção proporcionar um composto para o tratamento de um indivíduo que sofre de isquemia em virtude de asfixia tais como: asfixia perinatal e/ou asfixia não perinatal.

Dano cerebral traumático

Dano cerebral traumático (TBI) é uma causa de morte comum e de danos físicos assim como mentais através do mundo. TBI pode ser decorrente de acidentes, decorrente em virtude de violência ou ser infligido.

Dano cerebral traumático, também chamado de dano intracraniano, ou simplesmente dano à cabeça, ocorre quando um trauma súbito ocasiona dano cerebral. TBI pode ser decor- rente de um dano fechado à cabeça ou um dano penetrante na cabeça. Partes do cérebro que podem ser danificadas incluem os hemisférios cerebrais, cerebelo, e tronco do cérebro. Os sin- tomas de uma TBI podem ser suaves, moderados, ou graves, dependendo da extensão do dano ao cérebro. O resultado pode ir de completa recuperação a incapacidade permanente ou morte. Isquemia é um fator significante que contribui a danos neurológicos com freqüência ob- servados em pacientes que sofrem de TBI.

É um aspecto da presente invenção proporcionar um composto para o tratamento de um indivíduo que sofre de isquemia em virtude de dano cerebral traumático.

Hipotermia

Hipotermia é a redução da temperatura nuclear do corpo abaixo do nível normal. A temperatura normal do corpo em um ser humano adulto medida por via retal por 24 horas é 37 graus Celsius +/- 0.6 graus Celsius e é assim variável entre indivíduos, e com o tempo no pró- prio indivíduo. A hipotermia como uma condição médica é em geral definida como o efeito ob- servado no corpo uma vez que a temperatura nuclear cai abaixo de 35 graus Celsius. Isto pode se tornar crítico se a temperatura do corpo cair abaixo de 32°C. No presente pedido a hipoter- mia é definida como a redução da temperatura nuclear do corpo abaixo dos níveis normais. Isto implica em que qualquer temperatura abaixo da temperatura nuclear normal do corpo de um indivíduo específico com suas variações naturais em um determinado ponto no tempo do dia, ou período, é aqui definida como sendo hipotérmica. Em particular, hipotermia é a temperatura a- baixo de 35.5°C, tal como abaixo de 35°C, tal como abaixo de 34.5°C, tal como abaixo de 34.0°C.

A temperatura do corpo pode ser medida por uma variedade de meios por mercúrio, termômetros eletrônicos ou tiras de plástico em diferentes áreas do corpo tais como a testa, bo- ca, axila, orelha ou reto. É atualmente entendido, que a temperatura referida no presente pedido é a temperatura nuclear do corpo, e que alguns dos métodos de medição acima indicarão uma temperatura diferente da temperatura nuclear.

É de importância, que a indução de hipotermia em um indivíduo pode seguir um curso previsto e pode responder à dose na qual o composto capaz de indução de hipotermia é admi- nistrado. A indução da condição hipotérmica pode ser rápida ou lenta dependendo da situação do indivíduo em necessidade de tratamento. Ainda dependendo da gravidade da condição is- quêmica, é de interesse proporcionar um medicamento para reter o indivíduo no estado hipo- térmico por variáveis durações de tempo. Um único composto pode ser usado dependendo da dosagem dentro de uma faixa de temperaturas ou para a indução de hipotermia para uma tem- peratura específica. Uma combinação de compostos pode adicionalmente ser usada para uma redução rápida inicial na temperatura nuclear do corpo, e a subseqüente manutenção da tempe- ratura alcançada por um período prolongado. É adicionalmente benéfico que o estado hipotér- mico possa ser revertido de modo rápido e controlado seja lenta ou rapidamente dependendo do estado do indivíduo. É assim um objetivo da presente invenção proporcionar um composto para a produção de um medicamento para a indução de hipotermia em um indivíduo que sofre de isquemia, onde o composto é capaz de indução de hipotermia a qualquer faixa de temperaturas entre 37 graus Celsius e 31 graus Celsius, tal como entre 36.5 e 31.5 graus Celsius1 tal como entre 36 graus Celsius e 32 graus Celsius, tal como entre 35.5 graus Celsius e 32.5 graus Celsius, tal como entre 35 graus Celsius e 33 graus Celsius, tal como entre 34.5 graus Celsius e 33.5 graus Celsi- us. As faixas podem adicionalmente estar entre 37 graus Celsius e 34 graus Celsius, tal como entre 36.5 graus Celsius e 34.5 graus, tal como 36 graus e 35 graus, alternativamente entre 34 e 31 graus, tal como entre 33.5 e 31.5 graus, ou entre 34 e 32 graus, tal como 33 graus Celsius e 32 graus Celsius, alternativamente entre 36 graus 33 graus ou 35 graus Celsius e 32 graus Cel- sius. Preferivelmente, o composto da presente invenção é capaz de indução de hipotermia na faixa entre 36 graus Celsius a 32 graus Celsius, e mais preferivelmente entre 35 graus Celsius e 33 graus Celsius.

É também um objetivo da presente invenção proporcionar um composto capaz de in- dução de hipotermia para uma temperatura específica tal como 37 graus Celsius, 36.5 graus Celsius, 36 graus Celsius, 35.5 graus Celsius, 35 graus Celsius, 34.5 graus Celsius, 34 graus Celsius, 33.5 graus Celsius, 33 graus Celsius, 32.5 graus Celsius, 32 graus Celsius, 31.5 graus Celsius ou 31 graus Celsius ou mais preferivelmente, o composto da presente invenção é capaz de indução de hipotermia a qualquer uma das temperaturas específicas acima em uma faixa de +/- 0.5 graus Celsius, a faixa estando assim entre +/- 0.4 graus Celsius, tal como entre +/-0.3 graus Celsius, tal como entre +/- 0.2 graus Celsius, ou tal como entre +/- 0.1 graus Celsius. A faixa de temperatura ou temperatura específica na qual um determinado composto é capaz de induzir é aqui referido também como a temperatura alvo do composto e/ou o medicamento que compreende o composto.

Canabinóides

Canabinóides e composto canabimiméticos são um grupo de produtos químicos que a- tivam os receptores corporais de canabinóides, CB1 e CB2. Antes de outros tipos terem sido descobertos, o termo se referiu a um único grupo de metabólitos secundários encontrados na planta cannabis, que é responsável pelos efeitos farmacológicos peculiares da planta. Os cana- binóides são em geral agrupados em cinco classes principalmente com base na composição química e em parte na origem:

1. Os eicosanóides, também referidos como endocanabinóides são produzidos nos cor- pos de seres humanos e outros animais.

2. Canabinóides clássicos, um grupo que inclui canabinóides naturais encontrados em maior ou menor quantidade na planta de cânhamo Cannabis sativa.

3. Canabinóides não clássicos

4. Aminoalquilindolas 5. Outros compostos que são capazes de ligação a receptores de canabinóides, mas que não se inserem nas quatro categorias anteriores.

O entendimento atual reconhece o papel que os endocanabinóides desempenham em quase toda função vital principal no corpo humano. Os canabinóides atuam como um mecanis- mo bioregulador para a maior parte dos processos vitais, o que elucida por que a cannabis mé- dica tem sido citada como tratamentos para diversas doenças e desordens em relatos anedóti- cos e literatura cientifica. Algumas das referidas desordens incluem: dor, condições artríticas, enxaquecas, ansiedade, ataques epiléticos, insônia, perda de apetite, GERD (azia crônica), náu- sea, glaucoma, síndrome destruidora da AIDS, depressão, desordem bipolar (em particular de- pressão-maníaca-normal), esclerose múltipla, cólicas menstruais, neuralgia trigeminal de Par- kinson, (tique doloroso), pressão sangüínea alta, síndrome de intestino irritável, e incontinência urinária. Os canabinóides e os compostos canabimiméticos (Agonistas CB1/CB2) receberam adicionalmente interesse como substâncias putativamente neuroprotetoras.

Diversos mecanismos foram propostos para explicar os efeitos neuroprotetores dos di- versos canabinóides e substâncias canabimiméticas tais como prevenção de excitotoxicidade por inibição mediada a canabinóide CB1 da transmissão glutamatórgica, redução de influxo de cálcio, atividade antioxidante, ativação do trajeto da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B, indução de fosforilação das quinases extracelulares reguladas e a expressão de fatores de transcrição e neutrofinas, redução da vasoconstrição cerebral e indução de hipotermia.

Qualquer composto que pode ser definido como um canabinóide ou composto canabi- mimético se encontra inserido no âmbito da presente invenção. Os dois termos canabinóides e canabimimético são usados intercambiavelmente aqui. Os canabinóides são em geral assim de- nominados em virtude de sua capacidade de se ligar a um ou mais do receptor de canabinóides CB1 e CB2.

Receptores

Ha atualmente dois tipos conhecidos de receptores de canabinóides, CB1 e CB2, que são comuns em animais, e foram encontrados em mamíferos, aves, peixes, e répteis.

Os receptores CB1 são encontrados principalmente no cérebro, especificamente nos gânglios basais e no sistema límbico, incluindo o hipocampo. Os mesmos são também encon- trados no cerebelo e no sistema reprodutor tanto masculino como no feminino. Os receptores GB1 estão essencialmente ausentes na medula oblongada, a parte do cérebro que é responsá- vel pelas funções respiratória e cardiovascular. Assim, não há um risco de falha respiratória ou cardiovascular como há com diversos outros fármacos. Os receptores CB1 parecem ser res- ponsáveis pelos efeitos eufóricos e anticonvulsivantes da cannabis.

Os receptores CB2 são quase exclusivamente encontrados no sistema imune, com a maior densidade no baço. Os receptores CB2 parecem ser responsáveis pelo efeito antiinflama- tório e por possíveis outros efeitos terapêuticos da cannabis. Os pesquisadores observaram que os efeitos comportamentais, incluindo hipotermia, observados quando se administra canabinóides a animais parecem ser em virtude de outros fato- res além da estimulação do receptor CB1 [37; 40]. A indução de hipotermia por canabinóides é portanto não só equivalente à estimulação do receptor CB1. Adicionalmente, há evidências na literatura de outros receptores diferentes de CB1 e CB2 como receptores dos ligantes de cana- binóide.

Os receptores aos quais Os canabinóides e os compostos canabimiméticos da presen- te invenção podem se ligar incluem, além do CB1 e CB2: um terceiro receptor CB1 aqui denomi- nado CB3, receptores GABA (ácido gama-aminobutírico), o receptor NMDA (N-metila-D- aspartato) receptor, o receptor 5-HT(1A), também conhecido como o receptor da serotonina, o receptor Delta opióide (DOR) e o receptor TRPV1 (receptor transitório potencial vanilóide 1). Está adicionalmente inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente invenção podem se ligar a co-receptores CB1, CB2 ou CB3. Os compostos capazes de ligação a qualquer um dos receptores acima mencionados se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.

Estrutura

Os canabinóides do presente pedido são, com base na estrutura dos mesmos, cate- gorizados como a seguir: canabinóides clássicos, canabinóides não clássicos, aminoalquilindo- las, eicosanóides (canabinóides endógenos) e outros compostos que não se insiram na classifi- cação. Os compostos que pertencem a qualquer uma das referidas categorias se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.

Está inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente invenção são capazes de indução de hipotermia em um indivíduo.

Está adicionalmente inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente invenção são capazes de ligação a um receptor de canabinóide.

Assim, em um aspecto mais amplo a presente invenção se refere ao uso de um com- posto que compreende uma estrutura de lima das fórmulas ilustradas abaixo. Nas referidas ilus- trações R é uma ligação química ou uma fração química como definida acima. R pode ser qual- quer fração substituída qualquer quantidade de vezes de acordo com a lista não Iimitante a seguir, onde R é: C, H, S, N, O, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, H, S, N, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH1 H, fenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída ou alquila tal como (C1-Cx) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída uma ou mais vezes com metila, dimetila, alquila tais como (C1- Cx), fenila, sulfato, fosfato, halogênio ou adicionalmente substituída por fluoreto, sulfato, fosfato, metila, dimetila, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), hetero- ciclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, nitro, halogênio ou álcool, e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 30, e dos quais, qualquer um dos substituintes mencionados capazes dos mes- mos, pode formar um anel com outro R. R pode adicionalmente ser uma ligação química, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

Fosfato esteve implicado na redução da toxicidade de determinados canabinóides sem alterar o efeito hipotérmico dos mesmos. É portanto um objetivo da presente invenção que qual- quer dos compostos possa portar um ou mais grupos fosfato ligados como ésteres fosfato.

For cada fórmula geral, uma escolha mais específica do substituinte para um determi- nado R é relacionado junto com uma lista de grupos substituintes preferidos e uma de mais pre- feridos

A presente invenção se refere ao uso de um composto tal como um canabinóide clássi- co e não clássico que compreende a fórmula geral (I):

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C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, op- cionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, car- bóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, O, N opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com metila, alquila ou fosfato e mais preferivelmente é C, opcionalmente substituído com Η, OH, OCH3 ou fosfato e onde R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substi- tuído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais po- de ou não ser ramificado ou compreende substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heteroci- cloalquila, cicloalquenila, metila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila, qualquer um dos

- onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tais como hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fluoreto, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila, fenila e preferivelmente é C substituída com C1 O1 Ρ, H, OH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1Cx), fenila qualquer uma das quais substituída com metila, dimetila, sulfonila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, fluoreto, fenila, fosfato, e mais preferivelmente é C substituída com C, O, OSO2, alquila tal como (C3-C11) qualquer uma das quais pode ser adicio- nalmente substituída com metila, dimetila, alquila tal como (C1-Cx), fenila, fosfato ou adicional- mente substituída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 20 e

- onde R3 é selecionado a partir do grupo de: C1 S1 N1 O1 opcionalmente substituído com C1 S1 N1 O1 P1 OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C14), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, metila, fenila, dieterociclo, amina (NH)1 halo- gênio, alquila inferior substituída, arila, álcool inferior, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C14), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, preferivelmente é C, O, N, S, opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com metila, dieterociclo, álcool inferior, alquila ou fosfato mais preferivelmente é C que pode ser substituído com C, O, N, OH, fosfato, qualquer uma das quais substituída uma ou mais vezes com C, etila, metila, fosfato, dieterociclo, álcool inferior, alquila tal como (C1-C2) onde C2 se liga a R4 quando R4 é C, opcionalmente substituído por metila, dimeti- la ou fosfato, e

- onde R4 é selecionado a partir do grupo de: C, H, S, N, O, opcionalmente substituído com C, H, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1- 4), heteroarila-(C1-4)-alquila, heterociclila-(C1-4)-alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquila tais como (C1 Cx) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, dimetila, alquila tais como (C1 Cx), fenila, fosfato ou adi- cionalmente substituída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila, arila, heterociclila, heteroarila, ari- la-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-(C1-4)-alquila, cicloalquilalquila, dicicloalqui- la, tricicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, (álcool) e preferivelmente é C, H, N1 O opcionalmente substituído com alquila, alquenila, alquini- Ia, álcool, fenila, difenila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila qualquer um dos quais pode se ligar com R1 ou R3 formando um anel, opcionalmente substituído com uma ou mais alquila, alquenila, alquinila, OH, e mais preferivelmente é C, H, (C1-Cy), dicicloalquila, ou tricicloalquila, cicloalquenila, qualquer C dos quais pode se ligar com R1 ou R3 formando um anel, e opcio- nalmente é substituído com metila, dimetila, fenila, difenila, opcionalmente substituído com alqui- la e/ou OH e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15 e y é um número inteiro a partir de 1 a 8.

Preferivelmente1 a presente invenção se refere ao uso de um composto que compre- ende a fórmula geral (I) onde R1 é C, O, N opcionalmente substituído com O, OH1 alquila, al- quenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com metila, alquila ou fosfato, quando R2 é C substituída com C, O, Ρ, H, OH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tais como (Cr Cx), fenila qualquer uma das quais substituída com metila, dimetila, sulfonila, heterocicloalquila, fluoreto, fenila ou fosfato, quando R3 é C, O, N, S, opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com metila, diete- rociclo, álcool inferior, alquila ou fosfato, quando R4 é C, Η, Ν, O opcionalmente substituído com alquila, alquenila, alquinila, álcool, fenila, difenila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila qualquer um dos quais pode se ligar com R1 ou R3 formando um anel, opcionalmente substituí- do com um ou mais alquila, alquenila, alquinila ou OH.

Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que com- preende a fórmula geral (I) onde R1 é C, opcionalmente substituído com Η, OH, OCH3 ou fosfato, quando R2 é C substituída com C, O, OSO2, alquila tal como (C3-C11) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, dimetila, alquila tal como (C1-Cx), fenila, fosfato ou adicionalmente substituída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila quando R3 é C que pode ser substituídas com C, O, N, OH, fosfato, qualquer uma das quais substituída com C, etila, fosfato, alquila tais como (C1-C2) onde C2 se liga a R4 quando R4 é C, opcionalmente substituído por metila, dimetila ou fosfato quando R4 como definido na reivindicação 8 é C, (C1-C8) qualquer C dos quais pode se ligar com R3 e opcionalmente é substituído com metila, dimetila, fenila, difeni- la opcionalmente substituído com um álcool e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15.

A presente invenção também se refere ao uso de um composto tal como um canabinói- de clássico e não clássico que compreende a fórmula geral (II): onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, N, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, op- cionalmente se ligando com o C no próximo anel a R5, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, fosfato, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substitu- ída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila- alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometi- la, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, O, N opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com alquila ou fosfato e mais preferivelmente é C, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com H, O, OH, OCH3 ou fos- fato e

- onde R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tais como fosfato, heterocicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, metila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramifi- cado ou compreende substituintes tais como hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fluoreto, fosfato, heterocicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, dimetila, fenila e preferivelmente é C subs- tituído com C, O, Ρ, H, OH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1-Cx), fenila qualquer uma das quais substituída com metila, dimetila, sulfonila, heterocicloalquila, fluoreto, fenila, fosfato, e mais preferivelmente é C substituída com C, O, OSO2, alquila tais como (C3-C11) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, dimetila, alquila tal co- mo (C1-Cx), fenila, fosfato ou adicionalmente substituída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15, e

- onde R3 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halo- gênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), hetero- arila-(C1-4)-alquila, heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogê- nio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-(C1-4)-alquila, heteroari- la-alquila (C1-4), heterociclila-(C1-4)-alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se conectar com R4 e preferivelmente è C, O, N, OH, fosfato opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquila, OH1 fosfato qualquer um dos quais pode se conectar com R4 e mais preferivelmente é O, OH, NH, opcionalmente conectando com R4 assim formando um anel e

- onde R4 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C1 S, Ν, Ο, Ρ, OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-(C1-4)-alquila, heteroarila-(C1- 4)-alquila, heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcional- mente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH1 fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1- 4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogê- nio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se conectar com R3 e preferivelmente é C, Ν, O, P, OH, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, fenila, opcio- nalmente substituído com OH, metila, dimetila qualquer um dos quais pode se conectar com R3 e mais preferivelmente é C, opcionalmente conectando com R3 e opcionalmente substituído com metila, dimetila ou metila, e

- onde R5 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halo- gênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila alquila (Cm), heteroa- rila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente bonding com R1, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroa- rila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, ciclo- alquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, fosfato ou nitro, e preferivelmente é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, CH2OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, alquinila, fenila, fosfato e mais preferivelmente é C, CO, opcionalmente substituído com C, metila, metila (CH2), opcionalmente substituído com CH2OH.

Preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que compre- ende a fórmula geral (II) onde R1 é C, O, N opcionalmente substituído com O, OH1 alquila, al- quenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com alquila ou fosfato, quando R2 é C substituída com C, O, Ρ, H, OH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tais como (C1-Cx), fenila qualquer uma das quais substituída com metila, dimetila, sulfonila, heterocicloalquila, fluo- reto, fenila ou fosfato, quando R3 é C, O, N, OH, fosfato opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquila, OH, fosfato qualquer um dos quais pode se conectar com R4 assim forman- do um anel, quando R4 é C, Ν, O, P, OH, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, fenila, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila e/ou dimetila qualquer um dos quais pode se conectar com R3, quando R5 é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, CH2OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, alquinila, fenila ou fosfato.

Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que com- preende a fórmula geral (II) onde R1 é C, opcionalmente substituído com H, OH, OCH3 ou fosfato quando R2 é C substituída com C, O, OSO2, alquila tais como (C3-C8) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, dimetila, alquila tais como (C1-Cx), fenila, fosfa- to ou adicionalmente substituída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila quando R3 é O, OH1 NH1 opcionalmente conectando com R4, quando R4 é C, opcionalmente conectando com R3 e op- cionalmente substituído com metila, dimetila ou metila, quando R5 é C, CO, opcionalmente subs- tituído com C, metila, metila (CH2), opcionalmente substituído com CH2OH e onde χ é um núme- ro inteiro a partir de 1 a 15.

Em relação aos canabinóides clássicos e não clássicos e aos compostos canabimimé- ticos ilustrados aqui pelas fórmulas gerais (I) e (II), a presença de um grupo hidroxila fenólico parece desempenhar um papel essencial para garantir alta afinidade de ligação aos compostos ao receptor de canabinóides.

Um elemento adicional de importância em especial para o reconhecimento do receptor CB1 é a cadeia lateral de R2. É preferivelmente uma cadeia lipófila de carbono que compreende de 1 a 15 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 11 átomos de carbono. Pode haver qual- quer número e tipo de substituintes, em especial grupos metila e/ou dimetila. Os grupos metila são preferivelmente próximos ao grupo fenol, na medida em que ele aparece para induzir o mai- or efeito do fármaco. Interessante, parece que as cadeias laterais mais curtas aumentam a in- tensidade e reduzem a duração da atividade dos compostos.

A presente invenção se refere ao uso de um composto tal como um eicosanóide ou ou- tro composto canabinóide que compreende a fórmula geral (III):

R1R2

- onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, op- cionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, car- bóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é (C1-Cx) é saturado ou insaturado e opcionalmente é substituída uma ou mais vezes com alquila inferior, alquenila, al- quinila, O, OH, N e onde xé um número inteiro a partir de 1 a 30, mais preferivelmente é (C1- CY), é saturado ou insaturado e opcionalmente substituído com metila, dimetila, O, ou N e onde Y é um número inteiro a partir de 15 a 21, e

- onde R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, OCH3, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), hetero- arila-(C1-4)-alquila, heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C1 N, O, NH2 opcio- nalmente substituído um ore more times com alquila inferior, alquenila, alquinila, fenila, OH1 NH2 cicloalcano, metila, OCH3, e mais preferivelmente é Ν, O, NH2 opcionalmente substituído com C1 CH2OH1 CH(CH2)2, C2H4, C3H6, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com NH2, OH1 CH2OH1 CH2CI1 fenila, CH3 e/ou OCH3.

Preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que compre- ende a fórmula geral (III) onde R1 é (C1-Cx) saturado ou insaturado, e opcionalmente é substituído uma ou mais vezes com alquila inferior, alquenila, alquinila, O, OH1 N1 quando R2 é C, N, O, NH2 opcionalmente substituído um ore more times com alquila inferior, alquenila, alquinila, fenila, OH, NH2 cicloalcano, metila ou OCH3 e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 30.

Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que com- preende a fórmula geral (III) onde R1 é (C1-Cx), é saturado ou insaturado e opcionalmente substi- tuído com metila, dimetila, O, ou N quando R2 é N, O, NH2 opcionalmente substituído com C, CH2OH, CH(CH2)2 (ciclopropano), opcionalmente substituído uma ou mais vezes com CH2OH, CH2CI e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 21.

A presente invenção se refere ao uso de um composto tal como uma aminoalquilaindola ou outro canabinóide composto que compreende a fórmula geral (IV):

<formula>formula see original document page 21</formula>

- onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S1 N1 O1 opcionalmente substituído com C, S, N, O, P1 OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH1 fenila, amina (NH), halogê- nio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroari- la-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, O, N opcional- mente substituído com O, fosfato, N, C, alquila inferior, OH1 opcionalmente substituído com al- quila inferior, OH1 fosfato e mais preferivelmente é C, substituídas com O, adicionalmente substi- tuído com metila, e

- onde R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, op- cionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbó- xi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se ligar com R3, e preferivelmente é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, N, fosfato, alquila inferior op- cionalmente substituído com alquila inferior, OH, fosfato, qualquer um dos quais pode se ligar com R3 e mais preferivelmente é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com C op- cionalmente ligado formando com R3, e

- onde R3 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, op- cionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila(C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, car- bóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se ligar R2 e preferivelmente é C, N, O, alquila, alquenila, alquinila, opcionalmente substituído com C, N, O, OH, fosfato, halogênio qualquer um dos quais pode se ligar R2 e mais preferivelmente é (C1-Cx) e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 3, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, dicloro-fenila ou morfolina e qualquer um dos quais pode se ligar R2, e

- onde R4 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-ÍC^ 4)-alquila, heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, Ν, O opcionalmente substituído com C, N, O, OH, alquila inferior, alquenila, alquinila, fosfato, opcionalmente substitu- ido uma ou mais vezes com O, OH, fenila, difenila, morfolino, e halogênio, e mais preferivelmen- te é C, opcionalmente substituído com C, O e/ou difenila, opcionalmente substituído com morfolina. Preferivelmente1 a presente invenção se refere ao uso de um composto que compre- ende a fórmula geral (IV) onde R1 é C, O, N opcionalmente substituído com O, fosfato, N, C, alquila inferior, OH, opcionalmente substituído com alquila inferior, OH ou fosfato, quando R2 é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, N1 fosfato, alquila inferior opcionalmente substituí- do com alquila inferior, OH, fosfato, qualquer um dos quais pode se ligar com R3, quando R3 é C, N, O, alquila, alquenila, alquinila, opcionalmente substituído com C, N, O, OH, fosfato, halo- gênio qualquer um dos quais pode se ligar R2, quando R4 é C, Ν, O opcionalmente substituído com C, N, O, OH, alquila inferior, alquenila, alquinila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, OH, fenila, difenila, morfolino, e/ou halogênio.

Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que com- preende a fórmula geral (IV) onde, onde R1 é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com metila quando R2 é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com C opcional- mente ligado formando com R3 quando R3 é (C1-Cx) e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 3, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, dicloro-fenila ou morfolina quando R4 é C, opcionalmente substituído com C, O e/ou difenila, opcionalmente substituído com morfolina.

Exemplos de compostos

Exemplos de compostos especialmente relevantes para a presente invenção incluem, mas não é limitado a canabinóides clássicos tais como (nomes em parênteses são nomes alter- nativos): delta-9-THC (Tetraidrocannabinol), delta-8-THC, delta-8-THC fosfato, Cannabinol (CBN), Cannabidiol (CBD), Cannabidiol-tipo CBD1 Cannabidivarin (CBDV), Cannabichromene- tipo CBG, Cannabigerol-tipo CBG, Tetraidrocannabivarina (THCV, THV), Tetraidrocannabinol- e cannabinol-tipo THC ou CBN, Iso-Tetraidro-cannabinol-tipo iso-THC, Cannabielsion-tipo CBE, Cannabiciclo l-tipo CBL, Cannabícitran-tipo CBT, HU-308, JWH-133, JWH-139, JWH-051, L- 759633, L-759656, HU-210 ((-)-11-OH-delta-8-tetraidrocannabinol-dimetilaeptila), HU-211 (De- xanabinol, 7-hidróxi-D6-tetraidrocannabinol 1,1-dimetilaeptila), Desacetil-L-nandrolol, Nabilone e Levonantradol, canabinóides não clássicos tais como: CP-55940, CP55244 e CP47497, amino- alquilindolas tais como: R(+)WIN55212, S(-)WIN-55213, JWH-015 e L-768242, eicosanóides / canabinóides endógenos tais como: Anandamida (araquidonil etanolamina), 2-Araquidonil- glicerol (2-AG, Noladin éter), Palmitoiletanol-amina, Virodamina (O-araquidonoil-etanolamina), Palmitoil etanolamida, Oleamida, outros compostos canabinóides tais como: Arvanil, Metanan- damida, ACEA, ACPA, BAY 38-7271 e 0-1812. Derivados de fosfato dos referidos compostos são em especial relevantes para a presente invenção.

Exemplos de compostos especialmente relevantes são anandamida, delta-9-THC, delta- 8-THC, cannabidiol, HU-210, BAY 38-7271, WIN 55,212 e CP55940 e os derivados de fosfato dos mesmos.

Composto Preferido

Os compostos da presente invenção podem além da indução de hipotermia, induzir e- feitos secundários ou serem dotados de outras características. Os referidos podem ser relaciona- dos à natureza canabinóide dos compostos e pode assim ser mais ou menos desejável. É prefe- rível que os compostos da presente invenção não induzam quaisquer efeitos psicotrópicos ad- versos. O composto pode adicionalmente ser dotado de efeitos analgésico, anticonvulsivante, antiinflamatório, anti-ansiedade, anti-náusea, efeitos modificadores de pressão sangüínea e re- dução do pulso. Dos referidos, é preferível que o composto seja dotado de efeitos analgésicos. Adicionalmente, um composto da presente invenção pode ser hidrófilo ou hidrófobo. Para facili- tar a administração de um composto de acordo com a presente invenção é preferível que o composto seja hidrófilo. Um composto preferido é adicionalmente metabolicamente estável.

Um composto preferido da presente invenção é um composto capaz de ligação a um receptor de canabinóide, tal como CB1, deste modo induzindo a hipotermia em um indivíduo para uma temperatura na faixa 36 graus a 32 graus Celsius, e onde o referido composto é hidrófi- lo.

Antaqonistas

É um objetivo da presente invenção proporcionar compostos que são capazes de neu- tralizar o efeito dos compostos que induzem a hipotermia. Os referidos compostos são aqui de- nominados de antagonistas e exercem seu efeito antagonístico ao bloquear a capacidade de qualquer dos canabinóides ou compostos canabimiméticos aqui descritos em se ligar a seus receptores. O objetivo do referido antagonista é proporcionar um mecanismo de segurança adi- cional onde é possível se interromper a redução da temperatura nuclear do corpo, estabilizar a temperatura nuclear do corpo e/ou elevar a temperatura nuclear do corpo de um indivíduo.

Uma modalidade da presente invenção compreende assim o uso de um composto de acordo com qualquer um dos acima para a preparação de um medicamento para antagonizar a indução de hipotermia em um indivíduo.

Exemplos de antagonistas incluem mas não são limitados a: Rimonabant (SR141716,

AcompIia1SRI47778, SR141716A, SR144528, CP-272,871, NIDA-41020, LY320135, AM251, AM281, AM630, WIN56098 e WIN54461.

Novo uso de compostos

Canabinóides e compostos canabimiméticos têm sido usados para uma variedade de objetivos com o tempo. É um objetivo da presente invenção proporcionar um novo uso dos refe- ridos compostos para a indução de hipotermia, em especial para a indução de hipotermia em um indivíduo que sofre de isquemia ou em risco de sofrer de isquemia.

Medicamento

A indução de hipotermia por qualquer um dos compostos aqui descritos é realizada ao preparar, produzir e assim proporcionar um medicamento ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos referidos compostos. O medicamento da presente invenção é assim para a indução de hipotermia em um indivíduo para o tratamento e/ou profilaxia de isque- mia no referido indivíduo.

Composição farmacêutica

Embora seja possível para os compostos ou sais da presente invenção serem adminis- trados como o produto químico bruto, é preferido apresentar os mesmos na forma de uma formu- lação farmacêutica. Assim, a presente invenção adicionalmente proporciona uma formulação farmacêutica, para aplicação medicinal, a qual compreende um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido, e um veículo farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma grande variedade de formas para a administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem po- dem compreender os compostos da presente invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma forma de cristal do mesmo como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, table- tes, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes umectantes, agentes de desintegração de tabletes, ou um material encapsulante.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parente- ral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e pode ser a - presentado em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-preenchidas, infusão de pe- queno volume ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composi- ções podem adotar formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes, sol- ventes não aquosos ou oleosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e pode conter agentes formulatórios tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de uma solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril e livre de pirogênio.

Óleos úteis em formulações parenterais incluem petróleo, óleos animal, vegetal, ou sin- tético. Exemplos específicos de óleos úteis nas referidas formulações incluem óleo de amendo- im, soja, gergelim, algodão, milho, oliva, petrolato, e mineral. Ácidos graxos adequados para uso em formulações parenterais incluem ácido oléico, ácido esteárico, e ácido isoesteárico. Oleato de etila e miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácidos graxos adequados.

Sabões adequados para uso em formulações parenterais incluem sais de metais alcali- nos graxos, amônia, e trietanolamina, e detergentes adequados incluem (a) detergentes catiôni- cos tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônia, e haletos de alquil piridina; (b) detergentes aniônicos tais como, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de olefina, alquila, olefina, éter, e sulfatos monoglicerídeos, e sulfosuccinatos, (c) detergentes não iônicos tais co- mo, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácidos graxos, e copolímeros de polioxietilenopolipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, alquila-.beta.- aminopropionatos, e sais de amônia quaternária de 2-alquila-imidazolina, e (e) misturas dos mesmos.

As formulações parenterais tipicamente conterão a partir de cerca de 0.5% a cerca de 25% em peso do ingrediente ativo em solução. Conservantes e tampões podem ser usados. De modo a minimizar ou eliminar a irritação no campo de injeção, as referidas composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos dotados de um equilíbrio hidrófilo - lipófilo (HLB) a partir de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo nas referidas formulações irá tipicamente variar a partir de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. Tensoativos adequados in- cluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrófoba, formada pela con- densação de óxido de propileno com propileno glicol. As formulações parenterais podem ser a- presentadas em dose única ou em recipientes selados de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca-congelada (IiofiIizada) necessitando apenas da adição de excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção e suspensões extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e tabletes dos tipos anteriormente descritos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos, onde os mesmos po- dem ser preparados, pretendem também estar cobertos pela presente invenção. Os referidos sais serão aqueles que são aceitáveis em sua aplicação para uso farmacêutico. Por isto se quer dizer que o sal reterá a atividade biológica do composto parente e o sal não terá efeitos indese- jáveis ou deletérios em sua aplicação e uso no tratamento de doenças.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados de modo padrão. Se o compos- to parente para uma base, a mesma é tratada com um excesso de um ácido orgânico ou inor- gânico em um solvente adequado. Se o composto parente para um ácido, o mesmo é tratado com uma base inorgânica ou orgânica em um solvente adequado.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso do mesmo, junto, simultaneamente, ou concomitan- temente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e preferivelmen- te na forma da composição farmacêutica do mesmo, seja por via oral, retal, ou parenteral (inclu- indo subcutânea), em uma quantidade eficaz.

Um sal farmaceuticamente aceitável significa qualquer sal dos compostos mencionados. Em particular, significa um sal de adição acida farmaceuticamente aceitável. Sais de adição áci- da farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem os sais derivados a partir de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como ácido hidroclorídrico, nítrico, fosfórico, enxofreico, hidrobrômi- co, hidriódico, hidrofluórico, fosforoso e semelhante, assim como os sais derivados a partir de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanói- cos fenila-substituídos, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanedióicos, ácidos aromáticos, áci- dos alifáticos e aromáticos sulfônicos, etc. Os referidos sais assim incluem sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monoidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, piro- fosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxala- to, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloroben- zoato, metilabenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, e semelhante.

PH

Um aspecto da presente invenção refere-se ao pH do medicamento. O pH do medi- camento depende da forma de administração, na medida em que o pH do medicamento preferi- velmente é adequado para a via de administração escolhida. Uma modalidade da presente in- venção compreende um medicamento onde o pH da composição é entre pH 5 e pH 9, tal como entre pH 5.5 e 8.5 tal como entre pH 6 e 8, tal como entre pH 6.5 e 7.5. Mais preferivelmente o pH do medicamento é de acordo com a via de administração e do tecido ao qual o medicamento é administrado.

Indicações

A presente invenção proporciona compostos para a produção de um medicamento pa- ra o tratamento de isquemia em um indivíduo. Isquemia pode surgir em decorrência de várias circunstâncias e assim é um objetivo da presente invenção se tratar a isquemia que surge em decorrência de uma pluralidade de indicações médicas.

As referidas indicações incluem, mas não são limitadas a, doenças cardiovasculares tais como infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemorragia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolestero- lemia, arritmia cardíaca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e este- nose de válvula cardíaca, asfixia perinatal e asfixia não perinatal assim como dano cerebral traumático.

Temperatura alvo

A temperatura alvo do medicamento é a temperatura nuclear do corpo que pode ser al- cançada com a administração do medicamento de acordo com a presente invenção como pres- crito de acordo com a potência, a dosagem e assim por diante. Diversas faixas e temperatura hipotérmica específica nuclear do corpo que se insere no âmbito da presente invenção são iguais à temperatura que o composto em si pode induzir como relacionado na seção em hipotermia. Uma modalidade da presente invenção é assim um medicamento capaz de indução de hipotermia abaixo de 36°C, tal como abaixo de 35.5 0C1 tal como abaixo de 35°C, tal como abaixo de 34.5°C, tal como abaixo de 34.0°C na faixa entre 36 a 32 graus Celsius1 e mais pre- ferivelmente entre 35 e 33 graus Celsius.

Administração

As vias principais de administração do fármaco, no método de tratamento são as vias intravenosa, oral, e tópica, como será descrito abaixo. Outros métodos de administração de fár- maco, tais como injeção subcutânea ou via inalação, que são eficazes para enviar o fármaco para a campo alvo ou para introduzir o fármaco na corrente sangüínea, são também contemplados.

A membrana mucosa à qual a preparação farmacêutica da presente invenção é admi- nistrada pode ser qualquer membrana mucosa do indivíduo ao qual a substância biologicamente ativa deve ser administrada, por exemplo, no nariz, vagina, olhos, boca, trato genital, pulmões, trato gastrointestinal, ou reto, preferivelmente a mucosa do nariz, boca ou reto.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via parenteral, que é por administração intravenosa, intramuscular, intraespinhal, subcutânea, intranasal, intraretal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas de administração parenteral subcutânea e intramus- cular são em geral preferidas. As formas de dosagem apropriadas para a referida administração podem ser preparadas por técnicas convencionais. Os compostos podem também ser adminis- trados por inalação, ou seja, por administração intranasal e inalação oral. Formas de dosagem apropriadas para a referida administração, tais como uma formulação aerossol ou um inalador de dose medida, podem ser preparadas por técnicas convencionais.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados com pelo menos um outro composto. Os compostos podem ser administrados simultaneamente, seja co- mo formulações separadas ou combinadas em uma forma de dosagem unitária, ou administra- dos em seqüência.

Uma modalidade preferida da presente invenção é um medicamento para administra- ção por injeção, supositório, administração oral, tablete sublingual ou spray, administração cutâ- nea, ou inalação. Mais preferivelmente a forma de administração é por injeção, onde a injeção é intravenosa, intramuscular, intraespinhal, intraperitoneal, subcutânea, um bolus ou uma adminis- tração contínua.

Foi anteriormente demonstrado que a administração de canabinóides por via intrave- nosa produziu uma maior resposta hipotérmica do que a produzida pela via intraperitoneal [41]. Portanto, o modo de administração preferível de um medicamento que compreende um com- posto de acordo com a presente invenção para a indução de hipotermia em um indivíduo que sofre de isquemia é por injeção intravenosa.

Indivíduo O indivíduo que pode ser beneficiado pela administração de um medicamento como descrito aqui pode ser um indivíduo que sofre de isquemia ou em risco de sofrer de isquemia. Se o indivíduo está em risco de sofrer de isquemia a forma de administração preferida do medica- mento pode ser por supositório, administração oral ou por inalação. Preferivelmente, o indivíduo é um indivíduo que sofre de isquemia. A forma de administração preferida para um indivíduo que sofre de isquemia é uma injeção, tal como uma injeção intravenosa, intramuscular, intraespinhal, intraperitoneal ou subcutânea.

O indivíduo pode ser qualquer ser humano, macho ou fêmea, criança ou idoso. A condi- ção isquêmica a ser tratada ou evitada no indivíduo pode estar relacionada à idade do indivíduo, à saúde geral do indivíduo e tenha ou não o indivíduo história pregressa de doenças ou desor- dens que possa ter tido ou induzido à condição isquêmica no indivíduo.

Dosagem

A dosagem do composto de acordo com a presente invenção depende do composto em questão; entretanto, a quantidade do composto está também proximamente relacionada à composição farmacêutica do medicamento, qualquer segundo composto do medicamento ou qualquer segundo ingrediente ativo do medicamento.

Para todos os métodos de uso descritos aqui para os compostos, o regime de dosagem oral diária será preferivelmente a partir de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 80 mg/kg do peso cor- poral total.

O regime de dosagem parenteral diária será a partir de cerca de 0.001 mg/kg a cerca de 80 mg/kg do peso corporal total.

Para todos os métodos de uso aqui descritos para os compostos, o regime de dosa- gem oral diária será preferivelmente a partir de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem parenteral diária será a partir de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 2,400 mg/kg do peso corporal total, preferivelmente, a dosagem do medicamento de acordo com a presente invenção está entre 10 pg a 10 mg por kg total de peso corporal, tal co- mo entre 100 pg a 1 mg por kg total de peso corporal, dependendo do canabinóide de escolha. Foi observado que os canabinóides variam com relação à potência e à afinidade para o receptor de canabinóide assim como com relação ao peso molecular.

Para um dos compostos na presente invenção, HU-210, o regime de dosagem será en- tre 2 microgramas/kg e 1000 microgramas/kg do peso corporal total, tal como entre 4 microgra- mas/kg e 900 microgramas/kg do peso corporal total, tal como entre 6 microgramas/kg e 800 microgramas/kg do peso corporal total, tal como entre 8 microgramas/kg e 700 microgramas/kg do peso corporal total, tal como entre 10 microgramas/kg e 600 microgramas/kg do peso corpo- ral total. Preferivelmente, o regime de dosagem será entre 15 microgramas/kg e 500 microgra- mas/kg do peso corporal total, mais preferivelmente entre 20 microgramas/kg e 400 microgra- mas/kg do peso corporal total. Mais preferivelmente pelo menos 40 microgramas/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 50 microgramas/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 60 microgramas/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 70 microgramas/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 80 microgramas/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 100 microgramas/kg do peso corporal total. As dosagens mencionadas são as dosagens para a indução de hipotermia como definido aqui. A dosagem pode ser administrada como um bolus único ou dividida em duas ou mais dosagens administradas em um período de tempo. Adicionalmente o efeito hipotérmico pode ser mantido ao se administrar uma ou mais dosagens algumas horas após a primeira dosagem, tal como pelo menos 6 horas após, ou tal como pelo menos 12 horas após. As referidas dosagens adicionais podem ser da mesma quantidade da primeira dosagem ou uma quantidade sendo no máximo à metade ou um quarto da primeira dosagem.

Para outro composto da presente invenção, delta-8-THC fosfato, o regime de dosagem será entre 0.25 mg/kg e 600 mg/kg do peso corporal total, tal como entre 0.5 mg/kg e 500 mg/kg do peso corporal total, 1 mg/kg e 400 mg/kg do peso corporal total, 2 mg/kg e 300 mg/kg do peso corporal total, 3 mg/kg e 200 mg/kg do peso corporal total. Preferivelmente, o regime de dosagem será entre 4 mg/kg e 150 mg/kg do peso corporal total, mais preferivelmente entre 5 mg/kg e 100 mg/kg do peso corporal total. Mais preferivelmente pelo menos 20 mg/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 30 mg/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 40 mg/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 50 mg/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 60 mg/kg do peso corporal total, tal como pelo menos 100 mg/kg do peso corporal total. As dosagens mencionadas são as dosagens para a indução de hipotermia como definido aqui. A dosagem pode ser administrada como um único bolus ou dividida em duas ou mais do- sagens administradas em um período de tempo. Adicionalmente o efeito hipotérmico pode ser mantido ao se administrar uma ou mais dosagens algumas horas após a primeira dosagem, tal como pelo menos 6 horas após, ou tal como pelo menos 12 horas após. As referidas dosagens adicionais podem ser da mesma quantidade que a primeira dosagem ou uma quantidade que seja ao menos a metade ou um quarto da primeira dosagem.

Para qualquer outro composto agonista receptor de canabinóide de acordo com a pre- sente invenção a dosagem exata pode ser calculada com base no modelo de estudo de porcino descrito no Exemplo 5.

O termo "forma de unidade de dosagem" como usado aqui se refere a unidades fisica- mente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos ou animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um composto, isolado ou em combinação com outros agentes, calculado em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado em associação com um diluente, veículo ou portador farmaceuticamente aceitável. As especifica- ções para as formas de unidade de dosagem da presente invenção dependem do composto particular ou compostos empregados e do efeito a ser alcançado, assim como da farmacodinâ- mica associada a cada composto no hospedeiro. A dose administrada deve ser uma "quantida- de eficaz" ou uma quantidade necessária para alcançar um "nível eficaz" no indivíduo paciente.

Uma vez que o "nível eficaz" é usado como o ponto final prefrido para a dosagem, a dose atual e o regime podem variar, dependendo das diferenças inter-individuais na farmacoci- nética, da distribuição do fármaco, e do metabolismo. O "nível eficaz" pode ser definido, por e- xemplo, como o nível no sangue ou no tecido desejado no indivíduo que corresponda à con- centração de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção. Ainda, o nível eficaz depende da gravidade da condição isquêmica, tal como a quantidade total do tecido que expe- rimenta hip- ou anoxia, a duração da condição isquêmica, seja em um primeiro ataque isquêmico ou em um subseqüente do indivíduo e assim por diante.

Regime de Dosagem e Duração de tratamento

O medicamento pode ser administrado in qualquer regime de dosagem adequado, ade- quado no sentido da potência do composto / fármaco, da temperatura alvo a ser alcançada, da velocidade de ação do composto, da estabilidade metabólica do composto, da duração do tra- tamento e o quão freqüente o medicamento otimamente deve ser administrado.

Está inserido no âmbito da presente invenção proporcionar um medicamento a ser ad- ministrado em intervalos de 30 minutos a 24 horas, tal como intervalos de 1 hora a 23 horas, 2 horas a 22 horas, 3 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 5 horas a 16 horas, 6 horas a 14 ho- ras, 7 horas a 12 horas ou 8 horas a 10 horas. Preferivelmente, a administração ocorre em inter- valos de 1 hora a 6 horas, tal como 2 horas a 5 horas, 3 horas a 4 horas.

O intervalo ótimo de administração depende da duração do tratamento hipotérmico. A duração do tratamento depende dentre outras coisas da gravidade da condição isquêmica. Está inserido no âmbito da presente invenção proporcionar medicamentos para a indução de hipo- termia onde a duração do tratamento é de 6 horas a 72 horas, tal como de 7 horas a 69 horas, tal como de 8 horas a 66 horas, 9 horas a 63 horas, 10 horas a 60 horas, 11 horas a 57 horas, 12 horas a 54 horas, 13 horas a 51 horas, 14 horas a 48 horas, 15 horas a 45 horas, 16 horas a 42 horas, 17 horas a 39 horas, 18 horas a 36 horas, 1 hora a 35 horas, 20 horas a 32 horas, 21 horas a 29 horas, 22 horas a 26 horas, 23 horas a 25 horas. Preferivelmente, a duração do tra- tamento é entre 6 horas e 48 horas, mais preferivelmente entre 6 horas e 24 horas.

Medicamentos de múltiplos compostos

Um objetivo da presente invenção é proporcionar compostos capazes de indução de hi- potermia em um indivíduo. A indução de hipotermia depende das características dos compostos e as referidas características podem ser de alcançar diferentes temperaturas alvo ou diferentes faixas de temperaturas alvo, alcançar a temperatura alvo e diversas velocidades, a vida útil do composto ativo e assim por diante. É portanto um objetivo da presente invenção proporcionar medicamentos que compreendam mais de um composto, tal como pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro compostos como aqui descrito. O medicamento pode assim compreender os compostos da presente invenção onde pe- lo menos um composto induz hipotermia rapidamente, ou alternativamente onde pelo menos um composto induz hipotermia lentamente. No presente contexto rapidamente significa dentro de poucas horas, tal como dentro de 2 horas, tal como dentro de 1 hora, onde lentamente signi- fica após diversas horas.

Segundo ingrediente ativo

Uma modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica que compre- ende um composto como aqui descrito e adicionalmente que compreende um segundo ingredi- ente ativo. O segundo ingrediente ativo pode aumentar o efeito hipotérmico do composto da pre- sente invenção, ou pode ser dotado de um efeito médico alternativo tal como induzir alivio de dor ou vasodilatação.

O segundo ingrediente ativo pode assim ser selecionado a partir do grupo não limitado de: capsaicinóides, neurotensinas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adrenérgicos.

Exemplos dos referidos incluem, mas não são limitadas a: Capsaicin (8-metila-N-vanilil- 6-nonenamida) e análogos de neurotensina KK13 e KK14.

Kit de partes

Outra modalidade da presente invenção compreende um kit de partes, onde o kit inclui pelo menos um composto de acordo com qualquer um dos acima, um meio para administrar o referido composto e a(s) instrução(s) de como proceder. Está inserido no âmbito da presente invenção a inclusão de múltiplas dosagens da mesma composição ou de diversas diferentes composições. Em uma modalidade preferida o kit de partes adicionalmente compreende um segundo ingrediente ativo.

Exemplos

Exemplo 1 - Parada cardíaca

Uma mulher de 57 anos de idade é trazida ao hospital 21 minutos após tendo entrado em colapso sem aviso. A equipe de emergência foi alertada com antecedência. O paciente foi avaliado na sala de emergência onde o médico de plantão decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro e outros te- cidos. Uma injeção de bolus intravenoso de HU-210 (por exemplo, 100 microgramas/kg peso corporal) ou delta-8-THC fosfato (por exemplo, 40 mg/kg peso corporal) é administrado.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-4 injeções de bolus intrave- noso adicionais podem ser necessárias (HU-210: Injeções adicionais de 20-100 microgramas/kg peso corporal; delta-8-THC fosfato: Injeções adicionais de 8-40 mg/kg peso corporal). A injeção de bolus adicional pode ser administrada após 6 horas -12 horas a partir da primeira injeção de bolus. No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela adminis- tração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos tratamentos e exames prosseguem ininter- ruptamente.

Exemplo 2 - Asfixia perinatal

Um bebê recém nascido sofre de isquemia cerebral durante o parto quando o cordão umbilical fica enrolado em seu pescoço. O teste de APGAR 10 minutos após o parto é 6. O pe- diatra decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar o risco de danos ao cérebro e outros tecidos. Um bolus de injeção intravenosa de HU-210 (por exemplo, 100 microgramas/kg peso corporal) ou delta-8-THC fosfato (por exemplo, 40 mg/kg peso corporal) é administrado. A injeção de bolus adicional pode ser administrada após 6 horas -12 horas a partir da primeira injeção de bolus.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do pa- ciente a 32 - 34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-4 injeções de bolus intrave- noso adicionais podem ser necessárias (HU-210: Injeções adicionais de 20-100 microgramas/kg peso corporal; delta-8-THC fosfato: Injeções adicionais de 8-40 mg/kg peso corporal). A injeção de bolus adicional pode ser administrada após 6-12 horas a partir da primeira injeção de bolus.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela adminis- tração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos tratamentos e exames prosseguem ininter- ruptamente.

Exemplo 3 - Derrame

Um indivíduo de 72 anos de idade é trazido ao hospital 1 hora e 30 minutos após ter acordado com a metade direita de todo o seu corpo com uma sensação dormente e de fraque- za. O paciente é avaliado no departamento neurológico e o medico de plantão decide, suspei- tando de um derrame, que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para reduzir danos ao cérebro. Um bolus de injeção intravenosa de HU-210 (por exemplo, 100 micro- gramas/kg peso corporal) ou delta-8-THC fosfato (por exemplo, 40 mg/kg peso corporal) é ad- ministrado.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do pa- ciente a 32 - 34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-4 injeções de bolus intrave- noso adicionais podem ser necessárias (HU-210: Injeções adicionais de 20-100 microgra- mas/kg peso corporal; delta-8-THC fosfato: Injeções adicionais de 8-40 mg/kg peso corporal). A injeção de bolus adicional pode ser administrada após 6-12 horas a partir da primeira injeção de bolus.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela adminis- tração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos tratamentos e exames prosseguem ininter- ruptamente.

Exemplo 4 - Infarto do miocárdio

Um homem de 48 anos de idade é trazido ao hospital 35 minutos após experimentar uma dor súbita no peito, falta de ar, e palpitações muito desagradáveis. A equipe da sala de emergência é alertada com antecedência. O paciente é avaliado e o cardiologista de plantão decides que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para reduzir os danos ao coração e outros tecidos. Um bolus de injeção intravenosa de HU-210 (por exemplo, 100 microgramas/kg peso corporal) ou delta-8-THC fosfato (por exemplo, 40 mg/kg peso corporal) é administrado.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do pa- ciente a 32 - 34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-4 injeções de bolus intrave- noso adicionais podem ser necessárias (HU-210: Injeções adicionais de 20-100 microgramas/kg peso corporal; delta-8-THC fosfato: Injeções adicionais de 8-40 mg/kg peso corporal). A injeção de bolus adicional pode ser administrada após 6-12 horas a partir da primeira injeção de bolus.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela adminis- tração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos tratamentos e exames prosseguem ininter- ruptamente.

Exemplo 5 - modelo de estudo em porcino

De modo a avaliar uma dose hipotérmica eficaz de um composto agonista receptor de canabinóide de acordo com a presente invenção, o composto pode ser testado no modelo de estudo de porcino. O modelo de porcino é usado pelo fato de que o peso corporal dos porcos é comparável ao peso corporal de seres humanos. A eficácia de um composto testado no modelo de porcino pode ser correlacionada à eficácia do HU-210 ou delta-8-THC fosfato testado no mesmo modelo de estudo de porcino.

Os canabinóides individuais que podem ser examinados pódem ser agonistas CB1 sele- tivos, agonistas CB1 e CB2 misturados, ou qualquer outra combinação coberta pela presente invenção.

Indivíduos de estudo

A avaliação é realizada em porcos "dansk landrace" com um peso corporal de 70 kg - 90 kg. Os porcos não serão sedados; os mesmos serão alimentados duas vezes ao dia; e os mesmos serão submetidos a um ciclo de dia que consiste em 12 horas de luz seguido de 12 horas de escuro.

Administração do Fármaco

O canabinóide investigado é administrado por via intravenosa como injeções de bolus e pode consistir de uma única injeção, alternativamente de 2 - 4 injeções repetidas dentro de um período de 24 horas a partir da injeção inicial. Em geral, 4 diferentes doses mais o veículo são testadas para produzir graus variáveis de resposta hipotérmica.

Efeito hipotérmico

O principal efeito avaliado é a hipotermia. A temperatura é medida usando uma sonda de temperatura que é cirurgicamente posicionada na artéria femoral duas semanas antes do iní- cio do estudo. A sonda é conectada ao equipamento de telemetria (por exemplo, telemetria im- plantada da Data Sciences International) para garantir as leituras necessárias.

A temperatura é medida a cada 15 minutos a partir de 1 hora antes da administração do fármaco a 12 horas após a administração do fármaco, e a cada 30 minutos subseqüentemente até 24 horas após a administração do fármaco. A medição da temperatura será conduzida por meio da sonda de temperatura permanente na artéria femoral (telemetria).

A temperatura mínima assim como um gráfico de temperatura a cada ponto de medição é registrada para cada dose de canabinóide.

Outros efeitos

A pressão sangüínea, freqüência cardíaca e ECG serão registrados a cada 15 minu- tos a partir de 1 hora antes da administração do fármaco a 12 horas após a administração do fármaco, e a cada 30 minutos subseqüentemente até 24 horas após a administração do fármaco.

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Claims (55)

1. Composto agonista receptor de canabinóide, CARACTERIZADO pelo fato de ser pa- ra uso em indução de hipotermia em um ser humano.

2. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um canabinóide de fórmula geral: <formula>formula see original document page 39</formula> onde R1, R2, R3 e R4 individualmente é uma fração química ou uma ligação química.

3. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcional- mente substituído com C, S, Ν, O, P, OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4t), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloal- quila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluoro-metila, ciano, amino, ou nitro, e preferi- velmente é C, O, N opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfa- to, opcionalmente substituído com metila, alquila ou fosfato e mais preferivelmente é C, opcio- nalmente substituído com H, OH, OCH3 ou fosfato,

4. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tal como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído um ou more times com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tal como hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fluoreto, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila, fenila e preferivelmente é C substituída com C, O, Ρ, H, OH1 OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1-Cx), fenila qualquer uma das quais pode ser substituída com metila, dimetila, sulfo- nila, cicloalquila, hetereocicloalquila, cicloalquenila, fluoreto, fenila, fosfato, e mais preferivelmen- te é C substituída com C, O, OSO2, alquila tal como (C3-C11) qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, dimetila, alquila tal como (C1-Cx), fenila, fosfato ou adi- cionalmente substituída porfluoreto, fosfato, metila, dimetila e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 20.

5. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo de: C, S1 N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, N, O, P1 OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzi- la, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4)1 heteroarila-alquila (C-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, OH, metila, fenila, diete- rociclo, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, álcool inferior, heterociclila, hete- roarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1^1), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, prefe- rivelmente é C, O, N, S, opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com metila, dieterociclo, álcool inferior, alquila ou fosfato mais preferivelmente é C que pode ser substituído com C, O, Ν, OH, fosfato, qualquer uma das quais pode ser substituída uma ou mais vezes com C, etila, metila, fosfato, dieterociclo, álcool inferior, alquila tal como (C1-C2) onde C2 se liga a R4 quando R4 é C1 opcio- nalmente substituído por metila, dimetila ou fosfato.

6. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo de: C, H, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, H1 S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, hete- roarila, arila-alquila (C1-4),heteroarila-alquila, heterociclila-alquila (C1-4)1 cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquila tal como (C1-C4) qual- quer dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, dimetila, alquila tal como (C1- C4), fenila, fosfato ou adicionalmente substituída porfluoreto, fosfato, metila, dimetila, arila, hete- rociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4)1 heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), ciclo- alquilalquila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, (álcool) e preferivelmente é C, Η, Ν, O opcionalmente substituído com alquila, alquenila, alquinila, álcool, fenila, difenila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila qualquer um dos quais pode se ligar com R1 ou R3 formando um anel, opcionalmente substituí- do com um ou mais alquila, alquenila, alquinila, OH, e mais preferivelmente é C, H, (C1-C4), dici- cloalquila, ou tricicloalquila, cicloalquenila qualquer C dos quais pode se ligar com R1 ou R3 for- mando um anel, e opcionalmente é substituídas com metila, dimetila, fenila, difenila, opcional- mente substituído com alquila e/ou OH e onde χ é um número inteiro a partir de1a15eyéum número inteiro a partir de 1 a 8.

7. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 como definido na reivindicação 5 é C, O, N opcional- mente substituído com O, OH1 alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com metila, alquila ou fosfato, quando R2 como definido na reivindicação 6 é C substituído com C, O, Ρ, H, ÕH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1-Cx), fénila qualquer uma das quais pode ser substituída com metila, dimetila, sulfonila, hetereocicloalquila, fluoreto, fenila ou fosfato, quando R3 como definido na reivindicação 7 é C, O, N, S, opcionalmente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes com metila, dieterociclo, álcool inferior, alquila ou fosfato, quando R4 como definido na rei- vindicação 8 é C, Η, Ν, O opcionalmente substituído com alquila, alquenila, alquinila, álcool, fenila, difenila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila qualquer um dos quais pode se ligar com R1 ou R3 formando um anel, opcionalmente substituído com um ou mais alquila, alquenila, alquinila ou OH.

8. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 2 CARACTERIZADO pelo fato de que R1 como definido na reivindicação 5 é C, opcionalmente substituído com H, OH, OCH3 ou fosfato, quando R2 como definido na reivindicação 6 é C subs- tituído com C, O, OSO2, alquila tal como (C3-C11) qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, dimetila, alquila tal como (Ci.Cx), fenila, fosfato ou adicionalmente substi- tuída por fluoreto, fosfato, metila, dimetila quando R3 como definido na reivindicação 7 é C que pode ser substituído com C, O, N, OH1 fosfato, qualquer uma das quais pode ser substituída com C, etila, fosfato, alquila tal como (CrC2) onde C2 se liga a R4 quando R4 é C, opcionalmente substituído por metila, dimetila ou fosfato quando R4 como definido na reivindicação 8 é C, (C1- C8) qualquer C dos quais pode se ligar com R3 e opcionalmente é substituídas com metila, dime- tila, fenila, difenila opcionalmente substituído com um álcool e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15.

9. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um canabinóide de fórmula geral: <formula>formula see original document page 41</formula> onde R1, R2, R3, R4 e R5 individualmente é uma fração química ou uma ligação quími- ca.

10. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo de: C1 S, N1 O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzi- la, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (CM), heteroarila-alquila (C1-4)1 heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente se ligando com o C no próximo anel a R5, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, fosfato, amina (NH), halogênio, meti- la, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, ha- logênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, O, N opcionalmente substi- tuído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com alquila ou fosfato e mais preferivelmente é C, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com H, O, OH, OCH3 ou fosfato.

11. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcional- mente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tal como fosfato, heteroci- cloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, metila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído com C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tal como hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fluoreto, fosfato, heterocicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, dimetila, fenila e preferi- velmente é C substituída com C, O, Ρ, H, OH, OSO2, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1-Cx), fenila qualquer uma das quais pode ser substituída com metila, dimetila, sulfonila, hete- reocicloalquila, fluoreto, fenila, fosfato, e mais preferivelmente é C substituída com C, O, OSO2, alquila tal como (QrCn) qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, dimetila, alquila tal como (C1-Cx), fenila, fosfato ou adicionalmente substituída por fluoreto, fosfa- to, metila, dimetila e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15.

12. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzi- la, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se conectar com R4 e preferivelmente é C, O, N, OH1 fosfato opcionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com alquila, OH, fosfato qualquer um dos quais pode se conectar com R4 e mais preferivelmente é O, OH1 NH1 opcionalmente conectando com R4 assim formando um anel.

13. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R4é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcional- mente substituído com C, S, N1 O, P1 OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH)1 halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se conectar com R3 e preferivelmente é C, Ν, O, P, OH, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, fenila, opcionalmente substituído com OH, metila, dimetila qualquer um dos quais pode se conectar com R3 e mais preferivelmente é C, opcionalmente conectando com R3 e opcionalmente substituído com metila, dimetila ou metila.

14. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R5é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcional- mente substituído com C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente se ligando com R1, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1- -4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, fosfato ou nitro, e preferivelmente é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, CH2OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, alquinila, fenila, fosfato e mais preferivelmente é C, CO, opcionalmente substituído com C, metila, metila (CH2), opcionalmente substituído com CH2OH.

15. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 como definido na reivindicação 12 é C, O, N opcional- mente substituído com O, OH, alquila, alquenila, alquinila, ou fosfato, opcionalmente substituído com alquila ou fosfato, quando R2 como definido na reivindicação 13 é C substituída com C, O, Ρ, H, OH, 0S02, fosfato, alquila, alquenila, alquinila tal como (C1-Cx), fenila qualquer uma das quais pode ser substituída com metila, dimetila, sulfonila, hetereocicloalquila, fluoreto, fenila ou fosfato, quando R3 como definido na reivindicação 14 é C, O, N, OH, fosfato opcionalmente substituído uma ou mais vezes com alquila, OH1 fosfato qualquer um dos quais pode se conec- tar com R4 assim formando um anel, quando R4 como definido na reivindicação 15 é C, N, O, P, OH, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, fenila, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com OH1 metila e/ou dimetila qualquer um dos quais pode se conectar com R3, quando R5 como definido na reivindicação 16 é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, CH2OH1 metila, dimetila, alquila, alquenila, alquinila, fenila ou fosfato.

16. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 como definido na reivindicação 11 preferivelmente é C, opcionalmente substituído com H, OH1 OCH3 ou fosfato quando R2 como definido na reivindica- ção 12 preferivelmente é C substituída com C, O, OSO2, alquila tal como (C3-C8) qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, dimetila, alquila tal como (C1-Cx), fenila, fos- fato ou adicionalmente substituída porfluoreto, fosfato, metila, dimetila quando R3 como definido na reivindicação 13 preferivelmente é O, OH, NH1 opcionalmente conectando com R4, quando R4 como definido na reivindicação 14 preferivelmente é C, opcionalmente conectando com R3 e opcionalmente substituído com metila, dimetila ou metila, quando R5 preferivelmente é C, CO, opcionalmente substituído com C, metila, metila (CH2), opcionalmente substituído com CH2OH e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 15.

17. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é dotado de fórmula geral: R1R2 onde, R1 é (C1-Cx) saturado ou insaturado, e opcionalmente é substituído uma ou mais vezes com alquila inferior, alquenila, alquinila, O, OH, N, quando R2 é C, N, O, NH2 opcional- mente substituído uma ou mais vezes com alquila inferior, alquenila, alquinila, fenila, OH, NH2 cicloalcano, metila ou OCH3 e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 30.

18. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto has a fórmula geral: R1 R2 onde R1 preferivelmente é (C1-Cx), é saturado ou insaturado e opcionalmente substitu- ído com metila, dimetila, O, ou N quando R2 é N, O, NH2 opcionalmente substituído com C, CH2OH, CH(CH2)2 (ciclopropano), opcionalmente substituído uma ou mais vezes com CH2OH, CH2Cl e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 21.

19. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é uma aminoalquilaindola de fórmula geral: <formula>formula see original document page 45</formula> onde R1, R2, R3 e R4 individualmente é uma fração química ou uma ligação química.

20. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C1 S, N, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, ben- zila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila- alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, è preferivelmente é C, O, N opcionalmente substituído com O, fosfato, N, C, alquila inferior, OH, opcionalmente substituído com alquila inferior, OH1 fosfato e mais preferivelmente é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com metila.

21. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, ben- zila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila-alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloal- quila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila-alquila (C1-4), heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalqui- la, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se ligar com R3, e preferivelmente é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, N, fosfato, alquila inferior opcionalmente substituído com alquila inferior, OH, fosfato, qualquer um dos quais podeser ligado com R3 e mais preferivelmente é C, substituídas com O, adicio- nalmente substituído com C opcionalmente ligado formando com R3.

22. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, ben- zila, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C14), heteroarila- alquila (C14), heterociclila-alquila (C1-4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, N, O, OH1 fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila- alquila (C14)1 heteroarila- alquila (C1-4), heterociclila-alquila (C14), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifiuorometila, ciano, amino, ou nitro, qualquer um dos quais pode se ligar R2 e preferivelmente é C, N, O, alquila, alquenila, alquinila, opcionalmente substituído com C, N, O, OH, fosfato, halogênio qualquer um dos quais pode se ligar R2 e mais preferivelmente é (C1-Cx) e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 3, opcionalmente substitu- ido uma ou mais vezes com O, dicloro-fenila ou morfolina e qualquer um dos quais pode se ligar R2.

23. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcio- nalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, fenila, ben- zila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, arila, heterocicloalquila, heteroarila, arila- alquila (C14), heteroarila- alquila (C14), heterociclila-alquila (C14), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, OH, fenila, amina (NH), halogênio, metila, alquila inferior substituída, arila, heterociclila, heteroarila, arila- alquila (C14), heteroarila- alquila (C14), heterociclila-alquila (C14), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifiuorometila, ciano, amino, ou nitro, e preferivelmente é C, Ν, O opcionalmente substituído com C, N, O, OH, alquila inferior, alquenila, alquinila, fosfa- to, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, OH, fenila, difenila, morfolino, e halo- gênio, e mais preferivelmente é C, opcionalmente substituído com C, O e/ou difenila, opcional- mente substituído com morfolina.

24. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R, é C, O, N opcionalmente substituído com O, fosfato, N, C, alquila inferior, OH1 opcionalmente substituído com alquila inferior, OH ou fosfato, quando R2 é C, N, O, opcionalmente substituído com C, O, N, fosfato, alquila inferior opcionalmente substi- tuído com alquila inferior, OH, fosfato, qualquer um dos quais pode se ligar com R3, quando R3 é C, N, O, alquila, alquenila, alquinila, opcionalmente substituído com C, N, O, OH, fosfato, halo- gênio qualquer um dos quais pode se ligar R2, quando R4 é C, Ν, O opcionalmente substituído com C, Ν, O, OH, alquila inferior, alquenila, alquinila, fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, OH, fenila, difenila, morfolino, e/ou halogênio.

25. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 preferivelmente é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com metila quando R2 é C, substituídas com O, adicionalmente substituído com C opcionalmente ligado formando com R3 quando R3 é (C1-Cx) e onde χ é um número inteiro a partir de 1 a 3, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com O, diclorofenila ou morfolina quando R4 é C, opcionalmente substituído com C, O e/ou difenila, opcionalmente substituído commorfolina.

26. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor de canabinóide é CB1 e/ou CB2.

27. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor de canabinóide é CB1.

28. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que é hidrófilo.

29. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento induz hipotermia entre 32 graus Celsius e 36 graus Celsius.

30. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreende admi- nistração de pelo menos dois compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -29.

31. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um composto induz hipotermia rapidamente.

32. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 30 e 31, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um composto induz hipo- termia lentamente.

33. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreende admi- nistração dum segundo ingrediente ativo.

34. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo de: capsaicinóides, neurotensinas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adrenérgicos.

35. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a administração por injeção, supo- sitório, administração oral, tablete sublingual ou spray, administração cutânea, ou inalação.

36. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a injeção é intravenosa, intramuscular, intraespinhal, intra- peritoneal, subcutânea, a bolus ou uma administração contínua.

37. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer das reivindi- cações 38 a 50, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração ocorre em intervalos de minutos a 24 horas.

38. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer das reivindi- cações 1 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração ocorre em intervalos de 1 a 6 horas.

39. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer das reivindi- cações 1 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração do tratamento é de 6 a 72 horas.

40. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com qualquer das reivindi- cações 1 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem do medicamento está entre 10 pg a 10 mg por kg de massa corporal.

41. Composto agonista receptor de canabinóide, para uso em indução de hipotermia in a ser humano for tratamento de isquemia, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto a- gonista receptor de canabinóide é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

42. Composto agonista receptor de canabinóide, para uso em indução de hipotermia em um ser humano que sofre ou está em risco de sofrer de isquemia, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto agonista receptor de canabinóide é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

43. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 41 ou -42, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a profilaxia e/ou o tratamento de isquemia em rela- ção com doenças cardiovasculares, asfixia e/ou danos cerebrais traumáticos.

44. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a isquemia é em virtude de doenças cardiovasculares tal como: infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemorragia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolestero- lemia, arritmia cardíaca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e este- nose de válvula cardíaca.

45. Composto agonista receptor de canabinóide, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a isquemia é em virtude de asfixia tal como: asfixia perinatal e/ou asfixia não perinatal.

46. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto agonista receptor de canabinóide de acordo com qualquer uma das reivin- dicações precedentes 1 - 40 ou a sal ou um éster da mesma, e opcionalmente um veículo far- maceuticamente aceitável.

47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um segundo ingrediente ativo.

48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo de: capsaicinóides, neurotensinas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adrenérgicos.

49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da composição é entre pH 5 e pH 9.

50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, CARACTERIZADO pelo fato de ser formulada para administração por injeção, supositório, ad- ministração oral, tablete sublingual ou spray, administração cutânea, ou inalação.

51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, formulada para injeção, CARACTERIZADA pelo fato de que a injeção é intravenosa, intramus- cular, intraespinhal, intraperitoneal, subcutânea, a bolus ou uma administração contínua.

52. Kit de partes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende pelo menos dois compostos agonistas receptores de canabinóides como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 40.

53. Kit de partes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende pelo menos um composto agonista receptor de canabinóide como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 40, e um segundo ingrediente ativo.

54. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo de: capsaicinóides, neurotensi- nas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adrenérgicos.

55. Antagonista receptor de canabinóide, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso em reverter a hipotemnia em um ser humano.