CN101489548A - 大麻素受体激动剂作为诱导低体温药物在治疗局部缺血上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于诱导人体低体温的大麻素受体激动剂在预防和治疗局部缺血方面的应用。

Description

大麻素受体激动剂作为诱导低体温药物在治疗局部缺血上的应用

技术领域

本发明涉及用于诱导低体温的化合物在预防和治疗局部缺血上的应用。局部缺血是指各种身体部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止和窒息引起。

背景技术

局部缺血是指各种身体部分和器官缺乏氧合血流。脑缺血是大脑或大脑的部分不能接收足够的血流以便维持正常神经功能的局部缺血状况。脑缺血可以是各种严重疾病诸如中风或心跳停止的结果，或者是动脉阻塞诸如绞窄的结果。严重的或长时间的脑缺血将导致意识丧失、脑损害或死亡。

在大脑局部缺血之后或在大脑局部缺血期间诱导低温的神经保护作用在试验动物中风模型中是显然的[1-11]。在人类中，在心跳停止患者中进行的两个试验已经显示改进的诱导低温的神经学结果[12；13]。治疗性低体温在这两个试验中不会增加并发症发生率，并且诱导低温在心跳停止的昏迷存活者中的应用在国际上得到推荐[14]。

低体温通过几种机制抵消局部缺血性脑损害：

1.局部缺血诱导血-脑屏障打开，这是一种似乎对大脑温度非常敏感的过程[15]。根据对示踪物以及它们经过血-脑屏障移动的研究，这是明显的，其中低体温减轻局部缺血之后数小时的外渗[16]并防止血管性水肿[17]。

2.脑局部缺血之后的再灌注导致自由基的产生，这引发膜脂的过氧化以及损坏[18]。低体温防止在脑局部缺血之后再灌注期间产生自由基诸如羟基和氧化氮[19；20]。

3.氨基酸诸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通过在局部缺血损害附近过度刺激神经元充当兴奋性毒性神经递质，这引起进一步的损伤。低体温降低释放并且甚至可以引起这些递质更迅速的再摄取[21-24]。兴奋性毒性神经递质的释放也可以在中风患者中引起半影区中的进行性神经元死亡(progressive neuronal death)[22]，而脑缺血之后的低体温可以减弱该过程。

4.在局部缺血期间，半影中的细胞代谢经历显著的变化。随着神经元持续发热，钾离子涌入细胞外间隙，钙离子流入神经元内，导致细胞支架的降解，并且随着能量消耗继续，ATP浓度下降[25]。低体温减少钙内流以及随后的胞内结构破坏[26]，提高钾离子稳态[27]，并有助于代谢功能诸如钙或调钙蛋白依赖的蛋白激酶活性的恢复[28；29]。

5.通过降低局部缺血之后的嗜中性粒细胞和小神经胶质的激活，低体温也具有抗炎作用[30；31]。

6.程序性细胞死亡和DNA变化是在暂时性脑缺血之后迟发性神经元死亡中的关键阶段[32]。低体温直接抑制程序性细胞死亡[33]并且可以增加抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的内源产生[34]。低体温甚至可以在DNA水平具有效应：轻微降低脑温度导致较少的DNA断裂[35]和较少的程序性细胞死亡[36]。

通过很多机械冷却装置诸如表面降温以及利用放置在大容器中的导管冷却，已经尝试了通过降低体心温度而进行的低体温诱导。然而，这些低体温机械诱导物已经显示具有大量不期望的副作用。这些副作用包括战栗、严重的感染以及肺穿刺。战栗引发患者的心脏劳累度增加，在一些情况下这将导致心脏缺血并因此导致发病率和死亡率增加。

通过包含能够诱导低体温的化合物的药物组合物来调节体心温度不仅将会解决预防局部缺血作用的问题，而且将关系到作为目前所用机械方法的更为安全且更便宜的替代方法。

Leker等[37]描述了大麻素HU-210在斯普拉-道来(氏)(Sprague-Dawley)大鼠中的确提供低体温以及保护，以免受到局部缺血损害。然而，Leker等观察到处理大鼠导致的血流动力学副作用和行为副作用，此类副作用妨碍该药物在人类中使用。

由于多种原因，由Leker等发现的结果不能被转变为对人类的治疗。Leker等人自己叙述道，他们选择的大麻素产生太严重的副作用以至于不能被用于人类治疗。此外，根据Howlett等[42]，关于大麻素受体选择，不可能将大鼠或猴子的结果转变为人类的结果，因为在不同的物种中大麻素受体的表达是不同的，这解释了当向不同物种施用相同大麻素时所观察到的不同作用。Herkenham等[43]也证实在人类和狗身上大麻素的作用是不同的。

关于所观察到的变化的另一原因可能是在不同物种的大麻素受体的同源性小于100％。

此外，在体重为300g的动物中进行的低体温医学诱导显著不同于在平均体重为70-75kg的人类中进行的低体温诱导，即诱导低体温时必须降低温度的体重和体积具有250倍的差异。

含大麻素的药物已经被施用于人类用于治疗疼痛，然而，没有描述在此类治疗期间在人身上观察到显著低体温的报告。

发明内容

本发明人已经发现，通过施用大麻素在人体中医学诱导低体温是可能的。因此，本发明涉及以可预测及剂量响应的方式在人体中诱导低体温，其通过利用包含能够诱导低体温的化合物的药物组合物来实施，从而有利于患有以组织局部缺血和缺氧症为特征的疾病的患者。本发明人已经发现，此类低体温效应可以通过诸如大麻素或类大麻素(cannabimimetic)激动剂到达并与大麻素受体结合而实现。

因此，本发明公开了用于诱导低体温的化合物在制备用于治疗个体中局部缺血的药物上的应用。

同样为本发明方面的是提供包括能够诱导个体低体温的化合物的药物。

包含如本文所公开药物的组分的试剂盒是本发明的又一方面。

此外，化合物相应地用于制备用以消除个体中的低体温诱导的药物的用途是本发明的一方面。

发明详述

定义

激动剂：大麻素受体激动剂是大麻素或类大麻素化合物。

拮抗剂：大麻素受体拮抗剂是能够抑制大麻素受体激动剂作用的物质。

醇：含有一个或多个羟基(OH)的一类化合物。在该上下文中，是指作为取代基位于较大分子上的饱和或不饱和、支链或非支链烃基。

脂环基团：术语“脂环基”是指具有类似于脂族基性质的环状烃基。

脂族基团：在本发明的上下文中，术语“脂族基”是指饱和或不饱和的直链或支链烃基。该术语被用于包括例如烷基、烯基和炔基基团。

烷基基团：术语“烷基基团”是指饱和直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。

烯基基团：术语“烯基基团”是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃基，诸如乙烯基。

炔基基团：术语“炔基基团”是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃基。

两亲物：含有极性、水溶性基团以及非极性、水不溶性基团这两种基团的物质。

芳族基团：术语“芳族基团”或“芳基”是指单环或多环芳烃基团。

大麻素：能够结合大麻素受体并分离自或等同于这样的化合物，该化合物分离自生物体如植物或动物。在本发明上下文中，是指能够结合大麻素受体的任何化合物。

类大麻素：能够结合大麻素受体并且通过本领域已知的标准技术产生或化学合成的化合物。在本发明上下文中，是指能够结合大麻素受体的任何化合物。

环状基团：术语“环状基团”是指闭环烃基，其被分为脂环基、芳基或杂环基。

环烯基：是指由一个、两个或三个环组成的一价不饱和碳环基，每个环具有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代：羟基、氰基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳卤代烷氧基、烯硫基、卤、卤代烯基、羟基烯基、硝基、烷氧羰基(alkoxycarbonenyl)、氨基、烯基氨基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烯基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烯基氨羰基、芳基氨羰基、烯基羰基氨基和芳基羰基氨基。

环烷基：是指由一个、两个或三个环组成的一价饱和碳环基，每个环具有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代：羟基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷氧基、烷硫基、卤、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。

阳离子基团：当包含化学基团的化合物溶解在溶剂中时，特别是溶解在水中时，该化学基团能够充当质子供体。

形成环：是指当形成环结构时所涉及的原子通过键进行连接。

基团：(部分/取代)正如本技术领域充分理解的，大的取代程度不仅是可以容许的，而且经常是可取的。本发明材料上的取代是期望的。作为简化贯穿本申请所用的一些术语的讨论和描述的手段，术语“基团”和“部分”被用于区分允许取代或者可以被取代的化学种类与那些不允许或者不能被如此取代的化学种类。因此，当术语“基团”被用于描述化学取代基时，所述化学物质包括未取代基团以及在链上含有例如O、N或S原子以及羰基或其他常规取代的该基团。当术语“部分”被用于描述化合物或取代基时，仅意图包括未取代的化学物质。例如，词语“烷基基团”意图不仅包括单纯的开链饱和烃烷基取代基，诸如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，但是也包括进一步含有本领域已知的取代基的烷基取代基，诸如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤原子、氰基、硝基、氨基、羧基等。因此，“烷基基团”包括醚基团、卤代烷基、硝基烷基、羧基烷基、羟基烷基、磺基烷基等。另一方面，词语“烷基部分”限于包括仅仅单纯的开链饱和烃烷基取代基，诸如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。相同的定义适用“烯基基团”和“烯基部分”；适用“炔基基团”和“炔基部分”；适用“环状基团”和“环状部分”；适用“脂环基团”和“脂环部分”；适用“芳族基团”和“芳族部分”或“芳基部分”；以及适用“杂环基团”和“杂环部分”。

杂环基团：术语“杂环基团”是指闭环烃，其中环上的一个或多个原子是碳以外的元素(例如，氮、氧、硫等)。

杂环基是指由一个至两个环组成的一价饱和环状基，每个环具有三至八个原子，引入一个或两个环杂原子(选自N、O或S(O)_0-2)，并且其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代：羟基、氧代、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷氧基、烷硫基、卤、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基(alkylaminofarbonyl)、烷基羰基氨基或芳基羰基氨基。

杂芳基：是指具有一个至三个环的一价芳环基，每个环具有四至八个原子，在环内引入一个或两个杂原子(选自氮、氧或硫)，并且该环可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代：羟基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷氧基、烷硫基、卤、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基氨基(alkylcarbonlamino)和芳基羰基氨基。

低体温：体温降低至正常水平之下。

局部缺血：血液供给受限，伴随的结果是组织机能障碍或损伤。

局部缺血的组织损伤：由于局部缺血引起的组织损伤。

具体化合物的部分包括所述具体化合物的基团(一个或多个)或部分(一个或多个)。

药物组合物：或药物、医药或药剂是指当被适当地施用于患者时能够诱导期望的治疗效果的任何化学或生物材料、化合物或组合物。一些药物是以无活性的形式出售，其在体内被转化为具有药物活性的代谢物。为了本发明的目的，术语“药物组合物”和“药剂”包括无活性的药物以及活性代谢物。

取代的低碳烷基是指具有一个至三个取代基的低碳烷基，所述取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基和硫羟基。

本发明的原理是使用大麻素和/或类大麻素化合物诱导低体温，以减轻局部缺血的影响。

局部缺血

局部缺血是向组织的血液供给降低或消失。所伴随的氧和养分不足可导致患病组织区域的细胞死亡(坏死)。由大脑中氧合血液缺乏引起的损伤发生在两个阶段。首先，由于缺乏氧气细胞代谢被停止，并且作为其结果一些细胞和组织将在数分钟内死亡。第二，级联过程诸如程序性细胞死亡被引发并且可持续到在最初诱导局部缺血状态的事件已经停止之后的12小时。由第二级联损害的组织可以是决定性的，并且与局部缺血最先数分钟内发生的原发性损害相比，对个体引起更大的伤害。

本发明旨在纠正脑的局部缺血，从而最小化对中枢神经系统的损伤。本发明通过给予药物以诱导患者的低体温来进行。低体温效应被推测为通过在大脑中的几种机制来削弱局部缺血损伤：防止局部缺血发作之后很快发生的血脑屏障破坏，局部缺血发作使得由于外渗形成水肿；减少由小神经胶质和其他细胞类型激活产生的氧基自由基的产生；降低过刺激毗邻神经元的兴奋性神经毒性神经递质释放；降低代谢速率以及随后的能量消耗；以及抗炎作用。

本发明的目的是提供能够在个体中诱导低体温的化合物，以及进一步提供所述化合物在生产用于治疗个体的局部缺血的药物方面的用途。

局部缺血可以在各种情况下发生；与本发明特别相关的是与心血管疾病、窒息和创伤性脑损伤相关的状况。

因此，在局部缺血是由例如心血管疾病、窒息和外伤性脑损伤引起的情况下，提供降低局部缺血风险以及治疗个体的局部缺血的方法在本发明的范围内。

心血管疾病

心血管疾病是发达世界最常见的死亡原因以及身体及精神损害原因。随着世界其他地区在其脂肪性饮食、缺乏锻炼以及平均寿命增加方面正赶上西半球的生活方式，在世界其他地区观察到类似的发展。

在心血管疾病中死亡和残疾的主要原因是心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、心跳停止和中风，但很多较不常见的心血管疾病对患病个体同样有害。这些较不常见的疾病包括动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄。

上述每一种疾病引起导致局部缺血的一系列事件，并因此成为与本发明相关的全部感兴趣所在。心肌梗塞(心脏病发作)是动脉粥样硬化斑块在冠状动脉的内膜中缓慢积累，然后其突然破裂，部分或全部闭塞动脉并阻止血流的结果。心跳停止是由于心脏不能有效收缩而引起血液的正常循环突然停止。在没有医疗介入的情况下，除非在低体温的情况下，脑损伤有可能在3-4分钟后发生。中风是持续超过24小时的神经损伤，其中到达部分大脑的血液供给被中断，其或者由于动脉中的凝块引起或者在动脉破裂的情况下引起。动脉瘤是超过血管直径的50％的动脉局部气球样膨胀。动脉瘤最常见发生在大脑底部的动脉中以及主动脉中。在动脉中的这种膨胀带来破裂的风险并且导致内出血。动脉瘤变得越大，其越有可能破裂。蛛网膜下腔出血(SAH)是血液流入脑周围的蛛网膜下腔中，即位于蛛网膜与软脑膜之间的区域。其可由于外伤引起或者自发出现，并且是医学急症，即使在早期阶段被识别并进行治疗，其可导致死亡或严重的残疾。动脉硬化是由于形成胶原或钙沉淀导致动脉壁经过数年或数十年硬化的疾病。血压过高或高血压是其中血压慢性升高的医学病症。高胆固醇血症是在血液中存在高水平的胆固醇。其是一种可促成很多形式的疾病的紊乱，最显著的是心血管疾病。心律不齐是心脏的肌收缩不规则或者比正常快或慢的一组病症。一些心律不齐是威胁生命的医学急症，其能够引起心跳停止和猝死。心肥大是心脏增大的医学病症。其可经常与其他严重的医学病症有关。心肌病是心肌(即，实际的心肌)功能退化。患有心肌病的人具有心律不齐和/或心脏性猝死的危险。心瓣膜回流也称为心瓣膜闭锁不全，是经过心瓣膜的血液的异常渗漏。心瓣膜狭窄是由心瓣膜——通常为主动脉瓣或二尖瓣——的不完全开放引起的心脏病症，其削弱经过心脏的血流。

所提到的每一种心血管疾病以及其他没有提及的心血管疾病可以引起器官的局部缺血。这种局部缺血，无论是脑部的、心脏的或其他器官的局部缺血，如果未进行迅速治疗的话，可导致死亡或损伤。

本发明的目的是提供化合物，其用于生产治疗或预防患有心血管疾病引起的局部缺血或者处于患心血管疾病引起的局部缺血的风险下的个体的药物，所述心血管疾病诸如但不限于：心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄，但不限于这些。

优选地，该药物用于治疗或预防由心跳停止、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、中风、动脉瘤、蛛网膜下腔出血或心绞痛引起的局部缺血。

窒息

窒息(窒息，suffocation)是婴儿、儿童以及所有年龄的成人常见的死亡原因和身体及精神损害原因。

窒息可以分为围产期窒息和非围产期窒息：围产期窒息是山婴儿缺乏氧气足够长的时间而引起明显损伤所产生的医学病症。其最通常地是由于母体血压下降或者干扰分娩期间血液流向婴儿大脑导致。这可以是由于不充分的循环或灌注、受损的呼吸努力或不充分的通风而发生。窒息的极限程度可引起心跳停止和死亡。缺氧损害可发生于婴儿的器官，但是脑损害是最值得关注的，并且可能迅速且充分治愈的可能性最小。在几种情况中，婴儿可能存活，但是伴随显示为发育迟缓以及痉挛的大脑损害；非围产期窒息是到达身体的氧供给严重不足的病症，其起因于不能正常呼吸。其常见原因包括淹溺、绞窄和暴露于有毒气体。窒息引起全身缺氧，这首先主要影响对缺氧最敏感的组织和器官，诸如脑，因此导致脑缺氧。缺乏有效的治疗将非常迅速地导致意识丧失、脑损伤和死亡。

所提到的每种窒息以及未提及的其他窒息可引起组织局部缺血并因此是本发明的目标。

本发明的一方面是提供用于治疗患有由窒息引起的局部缺血的个体的化合物，所述窒息诸如：围产期窒息和/或非围产期窒息。

外伤性脑损伤

外伤性脑损伤(TBI)在世界各地是常见的死亡和身体及精神损害的原因。TBI可由由于暴力或者自己造成的事故引起。

外伤性脑损伤，也称为颅内损伤，或者简单称为头部损伤，当突发性创伤引起脑损害时发生。TBI可起因于闭合性头部外伤或者穿透性头部外伤。可被损害的脑部分包括大脑半球、小脑和脑干。TBI的症状可以是轻微的、中等的或严重的，这取决于对大脑损害的程度。结果可以是任意结果，从完全恢复到永久性残疾或死亡。局部缺血是导致患有TBI的患者中常见的神经损伤的重要因素。

本发明的一方面是提供用于治疗患有由外伤性脑损伤引起的局部缺血的个体的化合物。

低体温

低体温是体心温度降低到正常水平之下的温度。经直肠24小时内测量的成人的正常体温是37摄氏度(℃)+/-0.6℃，因此在个体之间以及个体内随时间有所变化。作为医学疾病的低体温通常被定义为体心温度下降到35℃之下时所观察到的效应。如果体温降到32℃以下，其可能变成危急的。在本发明中，低体温被定义为核心体温降低到正常水平之下的温度。这意味着，在一天中的给定时刻或给定的期间，低于具有自然变化的具体个体的正常核心体温之下的任何温度在此被定义为低体温。具体而言，低体温是35.5℃以下的温度，诸如35℃之下，诸如34.5℃之下，诸如34.0℃之下。

体温可以利用多种方法通过水银、电子或塑料条温度计在身体的不同区域诸如前额、嘴、腋窝、耳部或直肠进行测量。目前应当理解，在本申请中所指的温度是核心体温，并且上述一些测量方法将显示除体心温度以外的温度。

重要的是，在个体中低体温的诱导可以遵循可预计的过程，并且响应于能够诱导低体温的化合物被给予的剂量。低体温状态的诱导可以是迅速的或者缓慢的，这取决于需要治疗的患者的情况。还取决于局部缺血病症的严重度，感兴趣的是提供用于使个体在低体温状态保持不同时间长度的药物。可以使用单一化合物，这取决于温度范围内的剂量或用于诱导低体温达到特定温度的剂量。此外可以使用化合物的组合，以便核心体温最初迅速降低，以及随后长时间保持所达到的温度。如果低体温状态可以以迅速且受控的方式逆转，其是进一步有益的，或慢或快取决于个体的状态。

因此本发明的目的是提供化合物，该化合物用于生产在患有局部缺血的患者中诱导低体温的药物，其中该化合物能够诱导低体温到37℃与31℃之间的任何温度范围，诸如36.5℃与31.5℃之间，诸如36℃与32℃之间，诸如35.5℃与32.5℃之间，诸如35℃与33℃之间，诸如34.5℃与33.5℃之间。该范围可以进一步在37℃与34℃之间，诸如36.5℃与34.5℃之间，诸如36℃与35℃之间，可选地34℃与31℃之间，诸如33.5℃与31.5℃之间，或在34℃与32℃之间，诸如33℃与32℃之间，可选地在36℃与33℃之间或35℃与32℃之间。优选地，本发明的化合物能够诱导36℃到32℃范围内、更优选35℃到33℃之间的低体温。

同样为本发明目的的是提供能够诱导达到特定温度的低体温的化合物，所述特定温度诸如37℃、36.5℃、36℃、35.5℃、35℃、34.5℃、34℃、33.5℃、33℃、32.5℃、32℃、31.5℃或31℃，或者更优选地，本发明的化合物能够诱导达到上述特定温度+/-0.5℃范围内的低体温，该范围因此在+/-0.4℃之间，诸如在+/-0.3℃之间、诸如在+/-0.2℃、或诸如在+/-0.1℃之间。给定化合物能够诱导的温度范围或特定温度在此也被称为该化合物和/或包含该化合物的药物靶标温度。

大麻素

大麻素类和类大麻素化合物是一组激活人体大麻素受体CB1和CB2的化学品。在发现其他类型之前，该术语指的是在大麻植物中发现的唯一的一组次级代谢物，其负责植物的特有药理作用。主要基于化学组成以及部分基于以下的起源，大麻素类通常被分成五类：

1.类花生酸，也被称为内源性大麻素(endocannabinoids)，产生自人体及其他动物体内

2.经典的大麻素，一组包括以较大或较小量在大麻植物大麻(Cannabissativa.)中发现的天然大麻素的物质

3.非经典大麻素

4.氨基烷基吲哚

5.能够与大麻素受体结合的其他化合物，但是它们落在前述四种范围外。

目前的理解认识到内源性大麻素在人体中的几乎每一种主要生命功能中所起的作用。大麻素在大部分生命过程作为生物调节机制发挥作用，这解释了为什么在轶事报道和科学文献中医用大麻已经被引用作为治疗很多疾病和病症的原因。这些病症中的一些包括：疼痛、关节炎病、偏头痛、焦虑、癫痫病发作、失眠症、食欲不振、GERD(慢性胃灼热)、恶心、青光眼、AIDS消瘦综合症、抑郁、双相性疾病(特别是抑郁-躁狂-正常)、多发性硬化症、月经痉挛、帕金森病(Parkinson′s)、三叉神经痛(三叉神经痛(tic douloureux))、高血压、过敏性肠综合症和膀胱失禁。大麻素类和类大麻素化合物(CB1/CB2激动剂)作为推定的神经保护性物质受到进一步的关注。

已经提出几种机制来说明各种大麻素类和类大麻素物质的神经保护作用，诸如通过大麻素CB1介导的抑制谷氨酸能传递预防兴奋性毒性、降低钙内流、抗氧化剂活性、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径的激活、诱导胞外调节激酶的磷酸化以及转录因子和神经营养因子(neutrophin)的表达、减轻脑血管狭窄(cerbrovasoconstriction)和低体温的的诱导。

被定义为大麻素或类大麻素化合物的任何化合物落在本发明的范围内。大麻素和类大麻素这两个术语在本文中被互换使用。大麻素类通常被如此命名，原因在于它们具有结合一个或多个大麻素受体CB1和CB2的能力。

受体

存在两种已知类型的大麻素受体CB1和CB2，它们在动物中是共同的，并且已经在哺乳动物、鸟类、鱼和爬行类动物中发现。

CB1受体主要发现于大脑中，特别是发现于基地核和大脑边缘系中，包括海马结构。它们也发现于小脑中以及雄性和雌性生殖系统中。CB1受体基本不存在于髓脑中，髓脑是负责呼吸和心血管功能的脑部分。因此，不存在呼吸和心血管衰竭的风险，因为存在很多其他药物。CB1受体似乎负责大麻的愉悦和抗惊厥作用。

CB2受体几乎唯一发现于免疫系统中，其中脾脏中密度最大。CB2受体似乎负责负责大麻的抗炎以及其他可能的治疗作用。

研究人员注意到，当将动物引向大麻素时所观察到的包括低体温在内的行为效应似乎是由于除CB1受体刺激之外，还有其他因素的刺激导致的[37；40]。通过大麻素诱导低体温因此不仅仅等价于刺激CB1受体。此外，在文献中存在非CB1和CB2的其他受体作为大麻素配体的受体的证据。

本发明的大麻素和类大麻素化合物可以结合的受体，除CB1和CB2之外，包括：第三CB受体——本文称为CB3、GABA(γ-氨基丁酸)受体、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体、5-HT(1A)受体——也称为5-羟色胺受体、δ-阿片受体(DOR)和TRPV1(瞬时受体电位香草素1)。此外，本发明的化合物可以结合CB1、CB2或CB3共同受体在本发明的范围内。能够结合任意上述受体的化合物因此落在本发明的范围内。

结构

本申请的大麻素基于它们的结构被如下分类：经典大麻素、非经典大麻素、氨基烷基吲哚、类花生酸类物质(内源性大麻素)和落在该分类范围内的其他化合物。属于这些任意一类的化合物落在本发明的范围内。

本发明的化合物能够在个体中诱导低体温在本发明的范围内。

本发明的化合物能够结合大麻素受体进一步在本发明的范围内。

因此，在最广义的方面，本发明涉及包括下面所示的通式之一的结构的化合物的应用。在这些示意图中，R是化学键或如在上面定义的化学部分。R可以是根据下面非限定性名单被取代任意次数的任意部分，由此R是：C、H、S、N、O，其任选被C、H、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、联苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基或磷酸基取代一次或多次，任选进一步被C、S、N、O、P、OH、H、苯基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基或烷基诸如(C₁-C_x)取代一次或多次，它们中的任一个可以进一步被甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_x)、苯基、硫酸根、磷酸基、卤素取代一次或多次，或者进一步由氟化物、硫酸根、磷酸基、甲基、二甲基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、卤素或醇进一步取代，其中x是从1到30的整数，并且其中任意其上述取代基可以与另一R形成环。R此外可以是化学键，或者是其药学上可接受的加成盐或其水合物。

磷酸残基已经被证明涉及降低一些大麻素的毒性，而不会改变它们的低体温效应。因此。本发明的一个目的是，任意化合物可以携带一个或多个以磷酸酯结合的磷酸基团。

对于每一通式，对于给定R的取代基的更具体选择与优选及更优选的取代基团列表一起被列举。

本发明涉及包括通式(I)的化合物诸如经典或非经典大麻素的用途；

-其中R1选自：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基或磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；以及R1优选为C、O、N，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、烷基或磷酸基取代；以及更优选为C，其任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代，和

-其中R2选自：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、磺酰基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如氢、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基、苯基；优选为C，其被C、O、P、H、OH、OSO₂、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C₁-C_x)、苯基取代，它们中的任一可以被甲基、二甲基、磺酰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、氟化物、苯基、磷酸基；更优选为C，其被C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)取代，它们中的任一可以进一步被取代甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_x)、苯基、磷酸基或由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基进一步取代，其中X是1至20的整数，和

-其中R3选自：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、甲基、苯基、二杂环、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、低级醇、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；优选为C、O、N、S，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、二杂环、低级醇、烷基或磷酸基取代一次或多次；更优选为C，其可以被C、O、N、OH、磷酸基取代，它们中的任一可以用C、乙基、甲基、磷酸基、二杂环、低级醇、烷基诸如(C₁-C₂)——其中当R4是C时C₂与R4结合——取代一次或多次，任选进一步由甲基、二甲基或磷酸基取代，和

-其中R4选自：C、H、S、N、O，其任选用C、H、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、联苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用下述基团取代一次或多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、取代低碳烷基、烷基诸如(C₁-C_x)，它们中的任一可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_x)、苯基、磷酸基取代或者由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基、(醇)进一步取代；R4优选为C、H、N、O，其任选被烷基、烯基、炔基、醇、苯基、联苯基、二环烷基、三环烷基、环烯基取代，它们中的任一可以与R1或R3结合而形成环，其任选进一步用一个或多个烷基、烯基、炔基、OH取代；以及更优选为C、H、(Cl-C_y)、二环烷基或三环烷基、环烯基，它们中的任一个C可以与R1或R3结合而形成环，并且任选用甲基、二甲基、苯基、联苯基取代，任选进一步用烷基和/或OH取代，并且其中X是1至15的整数，以及y是1至8的整数。

优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的用途，其中R1是C、O、N，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，其任选进一步用甲基、烷基或磷酸基取代，此时R2是用下述基团取代的C：C、O、P、H、OH、OSO2、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(Cl-CX)、苯基，它们中的任一个可以用甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此时R3是C、O、N、S，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、二杂环、低级醇、烷基或磷酸基取代一次或多次，此时R4是C、H、N、O，其任选用烷基、烯基、炔基、醇、苯基、联苯基、二环烷基、三环烷基、环烯基——它们中的任一个可以与R1或R3结合而形成环——取代，任选用一个或多个烷基、烯基、炔基或OH进一步取代。

更优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的用途，其中R1是C，其任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代，此时R2是用下述基团取代的C：C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)，它们中的任一可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_x)、苯基、磷酸基取代或者进一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基取代，此时R3是C，其可以用下述基团取代：C、O、N、OH、磷酸基——它们中的任一可以用C、乙基、磷酸基、烷基诸如(C₁-C₂)取代，其中当R4是C时C₂与R4结合，任选用甲基、二甲基或磷酸基进一步取代，此时R4如在权利要求8中所定义是C、(C1-C8)，它们中的任意C可以与R3结合并任选用甲基、二甲基、苯基、联苯基取代，任选用醇进一步取代，其中X是1至15的整数。

本发明也涉及包括通式(II)的化合物诸如经典或非经典大麻素的用途：

-其中R1选自：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选与临近R5的环中的C结合，任选用C、S、N、O、OH、苯基、磷酸基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基进一步取代一次或多次；以及优选为C、O、N，任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选用烷基或磷酸基进一步取代；以及更优选为C，任选用H、O、OH、OCH₃或磷酸基取代一次或多次，和

-其中R2选自：C、S、N、O，任选用下述基团取代：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如磷酸基、杂环烷基、环烷基、环烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基团进一步取代：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、磺酰基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如氢、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、杂环烷基、环烷基、环烯基、二甲基、苯基；优选为C，其被C、O、P、H、OH、OSO₂、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C₁-C_X)、苯基取代，它们中的任一可以被甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基、磷酸基取代；更优选为C，其被C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)取代，它们中的任一可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基进一步取代，其中X是1至15的整数，和

-其中R3选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R4连接——取代一次或多次；优选为C、O、N、OH、磷酸基，任选用烷基、OH、磷酸基——它们中的任一可以与R4连接——取代一次或多次；更优选为O、OH、NH，任选与R4连接而形成环，和

-其中R4选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R3连接——进一步取代一次或多次；优选为C、N、O、P、OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任选用OH、甲基、二甲基——它们中的任一可以与R3连接——取代；更优选为C，任选与R3连接并任选用甲基、二甲基或亚甲基(methyn)取代，和

-其中R5选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选与R1结合，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、磷酸基或硝基进一步取代一次或多次；优选为C、N、O，任选用C、O、CH2OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、炔基、苯基、磷酸基取代；以及更优选为C、CO，任选用C、甲基、亚甲基(CH2)取代，任选用CH2OH取代。

优选地，本发明涉及包括通式(II)的化合物的用途，其中R1是C、O、N，任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选用烷基或磷酸基进一步取代，此时R2是用下述基团取代的C：C、O、P、H、OH、OSO2、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C1-CX)、苯基，它们中的任一可以用甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此时R3是C、O、N、OH、磷酸基，任选用烷基、OH、磷酸基——它们中的任一可以与R4连接而形成环——取代一次或多次，此时R4是C、N、O、P、OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任选用OH、甲基和/或二甲基——它们中的任一可以与R3连接——取代一次或多次，此时R5是C、N、O，任选用C、O、CH2OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、炔基、苯基或磷酸基取代。

最优选地，本发明涉及包括通式(II)的化合物的用途，其中R1是C，任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代，此时R2是用下述基团取代的C；C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₈)，它们中的任一可以用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_x)、苯基、磷酸基进一步取代或者由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基进一步取代，此时R3是O、OH、NH，任选与R4连接，此时R4是C，任选与R3连接并任选用甲基、二甲基或亚甲基(methyn)取代，此时R5是C、CO，任选用C、甲基、亚甲基(CH2)取代，任选用CH2OH取代，其中X是从1至15的整数。

关于在此由通式(I)和(II)举例说明的经典和非经典大麻素和类大麻素化合物，酚式羟基基团的存在似乎在确保所述化合物与大麻素受体高亲和结合方面起着重要的作用。

尤其对于CB1受体识别而言另外重要的元素是R2的侧链。优选含有1至15个碳原子的亲脂碳链，优选3至11个碳原子。其可以具有任意数目和类型的取代基，特别是甲基和/或二甲基基团。甲基基团优选靠近酚基团，因为这似乎诱导药物的最大效果。有趣的是，似乎较短的侧链增加化合物的活性强度但减小化合物的活性时间。

本发明涉及包括通式(III)的化合物诸如类花生酸或其他大麻素化合物的用途：

R1——R2

-其中R1选自；C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基进一步取代一次或多次；优选为(C1-Cx)，其为饱和或不饱和的，并且任选用低碳烷基、烯基、炔基、O、OH、N取代一次或多次，其中X是从1至30的整数；更优选为(C1-CY)，其为饱和或不饱和的并且任选用甲基、二甲基、O或N取代，其中Y是15至21的整数，和

-其中R2选自；C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选地进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、OCH3、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；优选为C、N、O、NH2，任选用低碳烷基、烯基、炔基、苯基、OH、NH2环烷烃、甲基、OCH3取代一次或多次；更优选为N、O、NH2，任选用C、CH2OH、CH(CH2)2、C2H4、C3H6取代，任选用NH2、OH、CH2OH、CH2Cl、苯基、CH3和/或OCH3进一步取代一次或多次。

优选地，本发明涉及包括通式(III)的化合物的用途，其中R1是饱和或不饱和的(C1-C_x)，并且任选用低碳烷基、烯基、炔基、O、OH、N取代一次或多次，此时R2是C、N、O、NH2，并任选用低碳烷基、烯基、炔基、苯基、OH、NH2环烷烃、甲基或OCH3取代一次或多次，其中x是1至30的整数。

最优选地，本发明涉及包含通式(III)的化合物的用途，其中R1是(C1-Cx)，其为饱和或不饱和的并且任选用甲基、二甲基、O或N取代，此时R2是N、O、NH2，任选用C、CH2OH、CH(CH2)2(环丙烷)取代，任选用CH2OH、CH2Cl进一步取代一次或多次，其中x是1至21的整数。

本发明涉及包含通式(IV)的化合物诸如氨基烷基吲哚或其他大麻素化合物的用途：

-其中R1选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基进一步取代一次或多次；优选为C、O、N，任选用O、磷酸基、N、C、低碳烷基、OH取代，进一步任选用低碳烷基、OH、磷酸基取代；以及更优选为C，用O取代，进一步用甲基取代，和

-其中R2选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R3结合——进一步取代一次或多次；优选为C、N、O，任选用C、O、N、磷酸基、低碳烷基取代，任选用低碳烷基、OH、磷酸基——它们中的任一可以与R3结合——进一步取代；更优选为C，用O取代，进一步用C取代，任选与R3形成键，和

-其中R3选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R2结合——进一步取代一次或多次；以及优选为C、N、O、烷基、烯基、炔基，任选用C、N、O、OH、磷酸基、卤素——它们中的任一可以与R2结合——取代；更优选为(C1-Cx)——其中x是1至3的整数，任选用O、二氯-苯基或吗啉取代一次或多次，并且它们中的任一可以结合R2，和

-其中R4选自：C、S、N、O，任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基进一步取代一次或多次；优选为C、N、O，任选用C、N、O、OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任选用O、OH、苯基、联苯基、吗啉基和卤素进一步取代一次或多次；更优选为C，任选用C、O和/或联苯基取代，任选用吗啉进一步取代。

优选地，本发明涉及包含通式(IV)的化合物的用途，其中R1是C、O、N，任选用O、磷酸基、N、C、低碳烷基、OH取代，任选用低碳烷基、OH或磷酸基进一步取代，此时R2是C、N、O，任选用C、O、N、磷酸基、低碳烷基取代，任选用低碳烷基、OH、磷酸基——它们中的任一可以与R3结合——进一步取代，此时R3是C、N、O、烷基、烯基、炔基，任选用C、N、O、OH、磷酸基、卤素取代，它们中的任一可以与R2结合，此时R4是C、N、O，任选用C、N、O、OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任选用O、OH、苯基、联苯基、吗啉基和/或卤素进一步取代一次或多次。

最优选地，本发明涉及包含通式(IV)的化合物用途，其中R1是C，用O取代，进一步用甲基取代，此时R2是C，用O取代，进一步用C取代，任选与R3形成键，此时R3是(C1-Cx)并且其中x是从1至3的整数，任选用O、二氯-苯基或吗啉取代一次或多次，此时R4是C，任选用C、O和/或联苯基取代，任选用吗啉进一步取代。

化合物的实例

与本发明特别相关的化合物的实例包括但不限于，经典大麻素诸如(括弧中的名称是可选名称)：δ-9-THC(四氢大麻酚)、δ-8-THC、δ-8-THC磷酸盐、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚-型CBD、次大麻二酚(CBDV)、大麻环萜酚-型CBG、大麻萜酚-型CBG、四氢化次大麻酚(THCV，THV)、四氢大麻酚和大麻酚酸-型THC或CBN、异-四氢-大麻酚酸-型异-THC、Cannabielsion-型CBE、大麻环(Cannabicyclo)I-型CBL、Cannabicitran-型CBT、HU-308、JWH-133、JWH-139、JWH-051、L-759633、L-759656、HU-210((-)-11-OH-δ-8-四氢化大麻酚-二甲基庚基)、HU-211(地塞米诺，7-羟基-6-四氢大麻酚1，1-二甲基庚基)、去乙酰-L-诺龙醇(Desacetyl-L-nandrolol)、大麻隆和左南曲朵(Levonantradol)；非经典大麻素诸如；CP-55940、CP55244和CP47497；氨基烷基吲哚诸如：R(+)WIN55212、S(-)WIN-55213、JWH-015和L-768242；类花生酸类物质/内源性大麻素诸如；花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酰基乙醇胺，arachidonylethanolamine)、2-花生四烯酰甘油(2-AG，Noladin醚)、棕榈酰乙醇胺、Virodhamine(O-花生四烯酰-乙醇胺)、棕榈酰乙醇酰胺、油酰胺；其他大麻素化合物诸如；Arvanil、Metanandamide、ACEA、ACPA、BAY38-7271和O-1812。这些化合物的磷酸盐衍生物与本发明尤其相关。

特别相关的化合物的实例是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、δ-9-THC、δ-8-THC、大麻二酚、HU-210、BAY38-7271、WIN55，212和CP55940以及这些物质的磷酸衍生物。

优选的化合物

本发明的化合物除诱导低体温之外，可以诱导次级效应或具有其他特征。这些可能与化合物的大麻素性质相关，并因此可能或多或少是期望的。优选地，本发明的化合物不诱导任何不利的精神效应(psychotropiceffects)。所述化合物此外可以具有止痛、抗惊厥、抗炎、抗焦虑、抗恶心、降低脉搏以及改变血压的作用。在这些中，优选地，化合物具有镇痛作用。此外，本发明的化合物可以是亲水性的或疏水性的。为便于根据本发明的化合物的给药，优选化合物是亲水性的。优选的化合物而且是代谢稳定的。

本发明优选的化合物是能够结合大麻素受体诸如CB1并因此诱导个体的低体温至36℃到32℃范围内的温度的化合物，其中所述化合物是亲水性的。

拮抗剂

本发明的目的是提供能够消除诱导低体温的化合物的作用的化合物。这些化合物在此被称为拮抗剂，并且其通过阻断本文所述的任意大麻素或类大麻素化合物与其受体结合的能力而发挥它们的拮抗作用。此类拮抗剂的目的是提供另外的安全机制，借此能够阻止核心体温的下降、稳定个体的核心体温和/或提高个体的核心体温。

本发明的实施方式因此包括根据任意上述的化合物在制备用于对抗个体的低体温诱导的药物中的用途。

拮抗剂的实例包括但不限于：利莫那班(Rimonabaut)(SR141716、Acomplia、SR147778、SR141716A、SR144528、CP-272,871、NIDA-41020、LY320135、AM251、AM281、AM630、WIN56098和WIN54461。

化合物的新用途

长期以来大麻素和类大麻素化合物已经被用于多种目的。本发明的目标是提供这些化合物用于诱导低体温的新用途，特别是用于诱导患有局部缺血或处于患有局部缺血风险下的个体的低体温的用途。

药物

通过任意在此所述的化合物进行的低体温诱导是通过制备、生产以及因此提供包括至少一种所述化合物的药物或药物组合物来实施。本发明的药物因此用于个体的低体温诱导，以治疗和/或所述个体的局部缺血。

药物组合物

尽管对于本发明的化合物或盐而言以原料化学品来施用是可能的，但是，优选的是以药物制剂的形式呈现它们。因此，本发明进一步提供用于药用应用的药物制剂，其包括如本文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及用于其的药学上可接受的载体。

本发明的化合物可以以很多种口服剂型进行配制。药物组合物和剂型可以包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其结晶形态作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂、防腐剂、湿润剂、片剂崩解剂或包囊物质。

本发明的化合物可以被配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如弹丸注射或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小容量输液器中，或者存在于在含有添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用诸如在油或水媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂之类的形式，例如在含水的聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂(formulatory agents)，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以是粉剂形式，其在与合适的载体例如无菌、无热原水一起使用之前，通过灭菌固体的无菌分离获得，或者通过从用于组成的溶液中冻干获得。

用于肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。用于此类制剂的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。

用于肠胃外制剂的合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，以及合适的洗涤剂包括：(a)阳离子洗涤剂，诸如二甲基二烷基卤化铵(dimethyl dialkyl ammonium halides)和卤化烷基吡啶盐(alkyl pyridiniumhalides)；(b)阴离子洗涤剂，诸如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和磺酸烯烃酯，烷基硫酸盐、硫酸烯烃酯、醚硫酸盐和硫酸单甘油酯盐，以及烷基磺基琥珀酸盐、烯烃磺基琥珀酸盐、醚磺基琥珀酸盐和磺基琥珀酸单甘油酯，(c)非离子洗涤剂，诸如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，诸如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)它们的混合物。

肠胃外制剂通常在溶液中含有大约0.5至约25wt％的活性成分。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射部位的刺激，此类组合物可以含有一种或多种亲水亲油平衡值(HLB)为大约12至约17的非离子表面活性剂。在此类制剂中的表面活性剂的量通常将在大约5至约15wt％范围内变化。合适的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如失水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量密封的容器诸如安瓿和小瓶中提供，并且可以被贮存在冷冻干燥(冻干的)环境下，仅需要刚好在使用之前加入无菌液体赋形剂，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以从前述类型的无菌粉剂、颗粒和片剂制备。

药学上可接受的盐

本化合物的药学上可接受的盐——在它们可以被制备时——也意欲被本发明覆盖。这些盐将是在其应用于药物用途时可接受的那些盐。这意味着，所述盐将保留母体化合物的生物活性，并且所述盐在其治疗疾病的应用和用途中将不会具有不良的或有害的作用。

药学上可接受的盐以标准方式制备。如果母体化合物是碱，其用过量的有机或无机酸在合适的溶剂中处理。如果母体化合物是酸，其用无机或有机碱在合适的溶剂中处理。

本发明的化合物可以以有效量以其碱金属或碱土金属盐的形式与药学上可接受的载体或赋形剂共同、同时或者一起施用，特别且优选地以其药物组合物的形式施用，无论是通过口服、直肠还是通过肠胃外(包括皮下)途径。

药学上可接受的盐是指所述化合物的任何盐。具体而言，其是指药学上可接受的酸加成盐。化合物的药学上可接受的酸加成盐包括来自无毒无机酸的盐——所述无毒无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及无毒有机酸衍生的盐，所述无毒有机酸诸如脂族一羧酸或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。此类盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。

pH

本发明的一方面关于药物的pH。药物的pH取决于给药形式，因为药物的pH优选适合所选择的给药途径。本发明的实施方式包括组合物的pH在pH5与pH9之间的药物，诸如在pH5.5与8.5之间，诸如在pH6与8之间，诸如在pH6.5与7.5之间。最优选地，药物的pH要依照给药途径以及该药物所施用的组织选择。

适应症

本发明提供用于生产治疗个体的局部缺血的药物的化合物。局部缺血可以由于各种环境而出现，因此治疗由多种医学适应症引起的局部缺血是本发明的目标。

这些适应症包括但不限于：心血管疾病，诸如心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄，围产期窒息和非围产期窒息以及创伤性脑损伤。

靶标温度

药物的靶标温度是核心体温，其可以在施用根据药效、剂量等所开具的根据本发明的药物后达到。落在本发明范围内的各种范围和具体低温核心体温等于如在低体温部分所列举的化合物本身可以诱导的温度。

本发明的实施方式因此是能够将低体温诱导在36℃之下的药物，诸如35.5℃之下，诸如35℃之下，诸如34.5℃之下，诸如34.0℃，其位于36℃至32℃之间的范围内，更优选在35℃与33℃之间。

给药

在治疗方法中，药物输送的主要途径是静脉内的、经口的和局部的，如将在下面所述。也考虑其他药物施用方法，诸如皮下注射或通过吸入，其有效地将药物输送至靶标部位或将药物引入血流中。

本发明的药物制剂所施用的粘膜可以是将要施用生物活性物质的个体的任何粘膜，例如，在鼻、阴道、眼、嘴、生殖道、肺、胃肠道或直肠的粘膜，优选鼻、嘴或直肠的粘膜。

本发明的化合物可以被肠胃外施用，也就是通过静脉内、肌内、脊柱内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内施用。肠胃外施用的皮下和肌内形式通常是优选的。用于此类施用的合适剂型可以通过常规技术制备。化合物也可以通过吸入来施用，即通过鼻内和经口吸入施用。用于此类施用的合适剂型诸如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可以通过常规技术来制备。

根据本发明的化合物可以与至少一种其他化合物一起施用。化合物可以以单独的制剂或者组合在单位剂量形式中被同时施用，或者被顺序施用。

本发明的优选实施方式是通过注射、栓剂、口服、舌下片或喷雾、皮肤给药或吸入来施用的药物。更优选地，施用形式是通过注射，其中该注射是静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内、皮下、弹丸或连续施用。

先前已经显示，通过静脉内途径的大麻素施用产生比通过腹膜内途径更大的降温反应[41]。因此，包括用于诱导患局部缺血的个体低体温的、根据本发明的化合物的药物的最优选方式是通过静脉注射。

个体

可以得益于如本文所述药物的施用的个体可以是患有局部缺血或处于患局部缺血风险下的个体。如果所述个体处于患局部缺血的风险下，药物的优选给药形式可以是栓剂、口服或吸入。优选地，所述个体是患局部缺血的个体。对于患局部缺血的个体而言，优选的给药形式是注射，诸如静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内或皮下注射。

个体可以是人类，男性或女性，婴儿或老年人。在个体中待被治疗或预防的局部缺血病症可以与个体的年龄、个体的一般健康以及个体是否具有患疾病或病症——其可以或已经在个体中诱导局部缺血病症——的既往史有关。

剂量

根据本发明的化合物的剂量取决于所述的化合物；然而，化合物的量也与药物的药物组成、药物的任何第二化合物或者药物的任何第二活性成分密切相关。

对于在此所公开的化合物的所有应用方法，日口服给药方案将优选为从大约0.01至约80mg/kg总体重。日肠胃外给药方案将是从大约0.001至约80mg/kg总体重。

对于在此所公开的化合物的所有应用方法，日口服给药方案将优选为从大约0.01至约80mg/kg总体重。日肠胃外给药方案将是从大约0.01至约2,400mg/kg总体重，优选地，根据本发明的药物的剂量在10μg至10mg/kg总体重之间，诸如100μg至1mg/kg总体重之间，这取决于所选择的大麻素。已经发现，大麻素针对大麻素受体的效力和亲和性以及针对分子量而变。

对于一种本发明的化合物——HU-210，给药方案将在2与1000μg/kg总体重之间，诸如在4与900μg/kg总体重之间，诸如在6与800μg/kg总体重之间，诸如在8与700μg/kg总体重之间，诸如在10与600μg/kg总体重之间。优选地，给药方案将在15与500μg/kg总体重之间，更优选在20与400μg/kg总体重之间。更优选地，至少40μg/kg总体重，诸如至少50μg/kg总体重，诸如至少60μg/kg总体重，诸如至少70μg/kg总体重，诸如至少80μg/kg总体重，诸如至少100μg/kg总体重。所述的剂量将是如本文所定义的用于诱导低体温的剂量。该剂量可以在给定的一段时间内以一个大丸剂一次施用或者被分成两个或多个剂量施用。另外，低体温效应可以通过在第一剂量后数小时施用一个或多个剂量来维持，诸如其后至少6小时，或诸如其后至少12小时。此类附加剂量可以具有与第一剂量相同的量，或者可以具有最多为第一剂量的二分之一或四分之一的量。

对于本发明中的另一化合物——δ-8-THC磷酸盐，给药方案将在0.25与600mg/kg总体重之间，诸如在0.5与500mg/kg总体重之间，1与400mg/kg总体重之间，2与300mg/kg总体重之间，3与200mg/kg总体重之间。优选地，给药方案将在4与150mg/kg总体重之间，更优选在5与100mg/kg总体重之间。更优选地，至少20mg/kg总体重，诸如至少30mg/kg总体重，诸如至少40mg/kg总体重，诸如至少50mg/kg总体重，诸如至少60mg/kg总体重，诸如至少100mg/kg总体重。所述的剂量将是如本文所定义的用于诱导低体温的剂量。该剂量可以在给定的一段时间内以一个大丸剂一次施用或者被分成两个或多个剂量施用。另外，低体温效应可以通过在第一剂量后数小时施用一个或多个剂量来维持，诸如其后至少6小时，或诸如其后至少12小时。此类附加剂量可以具有与第一剂量相同的量，或者可以具有最多为第一剂量的二分之一或四分之一的量。

对于根据本发明的任何其他大麻素受体激动剂化合物，精确的剂量可以基于实施例5中所述的猪研究模型来计算。

如本文所用的术语“单位剂量形式”是指适合作为人和动物个体的单一剂量的物理分离的单位，每单位含有单独的或与其他物质组合的预定量的化合物，其量以足以产生期望的效果来计算，并结合药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。本发明单位剂量形式的规格取决于所采用的具体化合物或多种化合物和要实现的效果以及与宿主中各化合物相关的药效动力学。所施用的剂量应当是“有效量”或者在个体患者中达到“有效水平”所需的量。

因为“有效水平(effective level)”被用作给药的优选终点，因此实际的剂量和方案可以变化，这取决于个体之间药物动力学差异、药物分布和代谢作用。“有效水平”例如可以被定义为例如对应于根据本发明的一种或多种化合物浓度的在个体中期望的血液或组织水平。此外，有效水平取决于局部缺血病症的严重度，诸如经历低氧或缺氧的组织总量、局部缺血病症的持续时间，无论其是个体的首次或随后的局部缺血发作等等。

剂量方案以及治疗时间

根据化合物/药物的效力、要达到的靶标温度、化合物作用的速度、化合物的代谢稳定性、治疗的持续时间和药物被给予的最佳频率，药物可以以任何合适的剂量方案施用。

提供以30分钟至24小时间隔施用的药物在本发明的范围内，诸如1至23小时、2至22小时、3至20小时、4至18小时、5至16小时、6至14小时、7至12小时或8至10小时的间隔。优选地，以1至6小时的间隔给药，诸如2至5小时，3至4小时。

最佳给药间隔取决于低体温治疗的持续时间。治疗的持续时间取决于局部缺血病症的严重度以及其他因素。提供诱导低体温的药物在本发明的范围内，其中治疗的持续时间是6至72小时，诸如7至69小时，诸如8至66小时、9至63小时、10至60小时、11至57小时、12至54小时、13至51小时、14至48小时、15至45小时、16至42小时、17至39小时、18至36小时、1至35小时、20至32小时、21至29小时、22至26小时、23至25小时。优选地，治疗的持续时间是在6与48小时之间，更优选在6与24小时之间。

多化合物药物

本发明的目标是提供能够在个体中诱导低体温的化合物。低体温的诱导取决于化合物的特征——并且这些特征可以是达到不同的靶标温度或不同的靶标温度范围，达到靶标温度和各种速度，活性化合物的寿命等。因此，本发明的目标是提供包括如本文所述的一种以上化合物，诸如至少两种、至少三种或至少四种化合物的药物。

所述药物因此可以包括本发明的化合物，其中至少一种化合物迅速诱导低体温，或可选地其中至少一种化合物慢速诱导低体温。在本发明的上下文中，迅速是指在数小时内，诸如在2小时内，诸如在1小时内，而慢速是指数小时之后。

第二活性成分

本发明的一个实施方式是包括如本文所述的化合物以及进一步包括第二活性成分的药物组合物。第二活性成分可以增加本发明化合物的低体温效应，或者可以具有可选的医疗作用，诸如诱导疼痛缓解或血管舒张。

第二活性成分因此可以选自非限定性组：辣椒素、神经降压肽、镇痛药、阿片样物质、GABAs和肾上腺素能拮抗剂。

这些的实例包括但不限于：辣椒素(8-甲基-N-香草基6-壬烯基酰胺)和神经降压肽类似物KK13和KK14。

组分试剂盒

本发明的另一实施方式包括组分试剂盒，其中所述试剂盒包括至少一种根据上述的化合物、用于施用所述化合物的工具以及如何施用的说明书。包括多剂量的相同组合物或者几种不同的组合物在本发明的范围内。在一个优选的实施方式中，组分试剂盒进一步包括第二活性成分。

实施例

实施例1-心跳停止

一位57岁的女性在无征兆虚脱(collapsed)之后21分钟被送入医院。急诊室的医务人员预先待命。在急诊室对患者进行了评价，在那里主治医师决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑和其他组织造成损伤的风险。给予静脉弹丸注射HU-210(例如100微克/kg体重)或δ-8-THC磷酸盐给药(例如40mg/kg体重)。

低体温治疗的目的是降低患者的核心体温至32-34摄氏度，保持12至24小时(目前美国心脏病协会(American Heart Association)建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-4次附加的静脉弹丸注射(HU-210：附加注射20-100μg/kg体重；δ-8-THC磷酸盐：附加注射8-40mg/kg体重)。附加的弹丸注射可以在首次弹丸注射起6-12小时后给予。

在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断地进行这些治疗和检查。

实施例2-围产期窒息

因脐带缠绕其颈部，一婴儿在分娩过程中患脑缺血。分娩之后10分钟的APGAR评分为6。儿科医生决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑和其他组织造成损伤的风险。给予静脉弹丸注射HU-210(例如100微克/kg体重)或δ-8-THC磷酸盐(例如40mg/kg体重)。附加的弹丸注射可以在首次弹丸注射起6-12小时后给予。

低体温治疗的目的是降低患者的核心体温至32-34摄氏度，保持12至24小时(目前美国心脏病协会(American Heart Association)建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-4次附加的静脉弹丸注射(HU-210：附加注射20-100μg/kg体重；δ-8-THC磷酸盐：附加注射8-40mg/kg体重)。附加的弹丸注射可以在首次弹丸注射起6-12小时后给予。

在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进行这些治疗和检查。

实施例3-中风

一位72岁的患者在散步时整个身体右侧出现麻木和虚弱之后1小时30分钟时被送至医院。在神经科对患者进行评价，主治医师怀疑中风，并决定患者应当里立刻接受低体温治疗，以减轻对脑的损伤。给予静脉弹丸注射HU-210(例如100微克/kg体重)或δ-8-THC磷酸盐(例如40mg/kg体重)。

低体温治疗的目的是降低患者的核心体温至32-34摄氏度，保持12至24小时(目前美国心脏病协会(American Heart Association)建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-4次附加的静脉弹丸注射(HU-210：附加注射20-100μg/kg体重；δ-8-THC磷酸盐：附加注射8-40mg/kg体重)。附加的弹丸注射可以在首次弹丸注射起6-12小时后给予。

在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进行这些治疗和检查。

实施例4-心肌梗塞

一位48岁的男性在经历突发性严重胸痛、呼吸急促以及非常难受的心悸之后35分钟被送至医院。急诊室的医务人员预先警觉。对患者进行了评价，主治心脏病专家决定患者应当立刻接受低体温治疗，以减轻对心脏和其他组织的损伤。给予静脉弹丸注射HU-210(例如100微克/kg体重)或δ-8-THC磷酸盐(例如40mg/kg体重)。

低体温治疗的目的是降低患者的核心体温至32-34摄氏度，保持12至24小时(目前美国心脏病协会(American Heart Association)建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-4次附加的静脉弹丸注射(HU-210：附加注射20-100μg/kg体重；δ-8-THC磷酸盐：附加注射8-40mg/kg体重)。附加的弹丸注射可以在首次弹丸注射起6-12小时后给予。

在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进行这些治疗和检查。

实施例5-猪研究模型

为了评价根据本发明的大麻素受体激动剂化合物的有效低体温剂量，可以在猪研究模型中对该化合物进行测试。使用猪模型是因为猪的体重与人的体重相当。在猪模型中测试的化合物的功效可以与在相同猪研究模型中测试的HU-210或δ-8-THC磷酸盐的功效相关联。

可以被检查的单独大麻素可以是选择性CB1激动剂、混合CB1和CB2激动剂或被本发明覆盖的任何其他组合。

研究对象

在体重为70-90千克的“丹麦长白(dansk landrace)”猪上进评价行。猪未给予镇静剂；它们一天被喂食两次；并且使它们经历由12小时见光然后12小时黑暗组成的昼夜循环。

药物施用

所研究的大麻素以弹丸注射静脉内施用，并可以由单次注射组成，可选地在最初注射24小时的时间内进行2-4次重复注射。

通常，对产生不同程度的低温反应的4个不同剂量加上载体进行测试。

低体温效应

所评价的主要效应是低体温。利用温度探针测量温度，在研究开始之前两周该温度探针被外科手术放置在股动脉中。探针与遥测设备相连(例如，来自Data Sciences International的植入的遥测计)，确保需要的数据读取。

从药物给予之前1小时到药物给予之后12小时，每15分钟测量体温，以及随后直到药物给予之后24小时每30分钟测量体温。温度测量将通过固定的股动脉温度探针(遥测术)进行。

记录每种大麻素的最低温度以及每一测量点处的温度图。

其他作用

从药物给予之前1小时到药物给予之后12小时，每15分钟记录血压、心率和ECG，以及随后直到药物给予之后24小时，每30分钟记录血压、心率和ECG。

参考文献

[1]Busto R，Dietrich WD，Globus　MY，Valdes I，Scheinberg　P，Ginsberg MD：Small differences in intraischemic brain temperature critically determine theextent of ischemic neuronal　injury.J Cereb Blood Flow Metab　1987；7(6)：729-738.

[2]Barone FC，Feuerstein GZ，White RF：Brain cooling during transient focalischemia provides complete neuroprotection.Neurosci Biobehav Rev　1997；21(1)：31-44.

[3]Onesti ST，Baker CJ，Sun PP，Solomon RA：Transient hypothermia reducesfocal ischemic brain injury in the rat.Neurosurgery 1991；29(3)：369-373.

[4]Coimbra C，Wieloch T：Moderate hypothermia mitigates neuronal damagein the rat brain when initiated several hours following transient cerebralischemia.Acta Neuropathol(Berl)1994；87(4)：325-331.

[5]Zhang Y，Wong KC，Zhang Z：The effect of intraischemic mild hypothermiaon focal cerebral ischemia/reperfusion injury.Acta Anaesthesiol Sin 2001；39(2)：65-69.

[6]Yamashita K，Eguchi Y，Kajiwara K，Ito H：Mild hypothermia amelioratesubiquitiu synthesis and prevents delayed neuronal death in the gerbilhippocampus.Stroke 1991；22(12)：1574-1581.

[7]Ooboshi H，Ibayashi S，Takano K，Sadoshima S，Kondo A，Uchimura H，Fujishima M：Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids andneuronal damage in the hippocampus of aged rats.Brain Res 2000；884(1--2)：23-30.

[8]Colbourne F，Corbett D，Zhao Z，Yang J，Buchan AM：Prolonged butdelayed postischemic hypothermia：a long-term outcome study in the ratmiddle cerebral artery occlusion model.J Cereb Blood Flow Metab 2000；20(12)：1702-1708.

[9]Kawai N，Okauchi M，Morisaki K，Nagao S：Effects of delayedintraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of transientcerebral ischemia in rats.Stroke 2000；31(8)：1982-1989.

[10]Maier CM，Sun GH，Kunis D，Yenari MA，Steinberg GK：Delayedinduction and long-term effects of mild hypothermia in a focal model oftransient cerebral ischemia：neurological outcome and infarct size.J Neurosurg2001；94(1)：90-96.

[11]Maier CM，Ahern K，Cheng ML，Lee JE，Yenari MA，Steinberg GK：Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transientcerebral ischemia：effects on neurologic outcome，infarct size，apoptosis，andinflammation.Stroke 1998；29(10)：2171-2180.

[12]Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome aftercardiac arrest：N Engl J Med 2002；346(8)：549-556.

[13]Bernard SA，Gray TW，Buist MD，Jones BM，Silvester W，Gutteridge G，Smith K：Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest withinduced hypothermia.N Engl J Med 2002；346(8)：557-563.

[14]Bernard S：Therapeutic hypothermia after cardiac arrest：now a standard ofcare.Crit Care Med 2006；34(3)：923-924.

[15]Dietrich WD，Halley M，Valdes I，Busto R：Interrelationships betweenincreased vascular permeability and acute neuronal damage followingtemperature-controlled brain ischemia in rats.Acta Neuropathol(Berl)1991；81(6)：615-625.

[16]Karibe H，Zarow GJ，Graham SH，Weinstein PR：Mild intraischemichypothermia reduces postischemic hyperperfusion，delayed postischemichypoperfusion，blood-brain barrier disruption，brainedema，and neuronaldamage volume after temporary focal cerebral ischemia in rats.J Cereb BloodFlow Metab 1994；14(4)：620-627.

[17]Huang ZG，Xue D，Preston E，Karbalai H，Buchan AM：Biphasic openingof the blood-brain barrier following transient focal ischemia：effects ofhypothermia.Can J Neurol Sci 1999；26(4)：298-304.

[18]Bagenholm R，Nilsson UA，Kjellmer I：Formation of free radicals inhypoxic ischemic brain damage in the neonatal rat，assessed by an endogenousspin trap and lipid peroxidation.Brain Res 1997；773(1-2)：132-138.

[19]Kil HY，Zhang J，Piantadosi CA：Brain temperature alters hydroxyl radicalproduction during cerebral ischemia/reperfusion in rats.J Cereb Blood FlowMetab 1996；16(1)：100-106.

[20]Kumura E，Yoshimine T，Takaoka M，Hayakawa T，Shiga T，Kosaka H：Hypothermia suppresses nitric oxide elevation during reperfusion after focalcerebral ischemia in rats.Neurosci Lett 1996；220(1)：45-48.

[21]Baker A J，Zornow MH，Grafe MR，Scheller MS，Skilling SR，Smullin DH，Larson AA：Hypothermia prevents ischemia-induced increases in hippocampalglycine concentrations in rabbits.Stroke 1991；22(5)：666-673.

[22]Takagi K，Ginsberg MD，Globus MY，Dietrich WD，Martinez E，KraydiehS，Busto R：Changes in aminoacid neurotransmitters and cerebral blood flowin the ischemic penumbral region following middle cerebral artery occlusion inthe rat：correlation with histopathology.J Cereb Blood Flow Metab 1993；13(4)：575-585.

[23]Nakashima K，Todd MM：Effects of hypothermia on the rate of excitatoryamino acid release after ischemic depolarization.Stroke 1996；27(5)：913-918.

[24]Maier CM，Sun GH，Cheng D，Yenari MA，Chan PH，Steinberg GK：Effects of mild hypothermia on superoxide anion production，superoxidedismutase expression，and activity following transient focal cerebral ischemia.Neurobiol Dis 2002；11(1)：28-42.

[25]Pulsinelli W：Pathophysiology of acute ischaemic stroke.Lancet 1992；339(8792)：533-536.

[26]Eguchi Y，Yamashita K，Iwamoto T，Ito H：Effects of brain temperature oncalmodulin and microtubule-associated protein 2 immunoreactivity in thegerbil hippocampus following transient forebrain ischemia.J Neurotrauma1997；14(2)：109-118.

[27]Sick TJ，Tang R，Perez-Pinzon MA：Cerebral blood flow does not mediatethe effect of brain temperature on recovery of extracellular potassium ionactivity after transient focal ischemia in the rat.Brain Res 1999；821(2)：400-406.

[28]Hu BR，Kamme F，Wieloch T：A lterations of Ca2+/calmodulin-dependentprotein kinase II and its messenger RNA in the rat hippocampus followingnormo-and hypothermic ischemia.Neuroscience 1995；68(4)：1003-1016.

[29]Busto R，Globus MY，Neary JT，Ginsberg MD：Regional alterations ofprotein kinase C activity following transient cerebral ischemia：effects ofintraischemic brain temperature modulation.J Neurochem 1994；63(3)：1095-1103.

[30]Ishikawa M，Sekizuka E，Sato S，Yamaguchi N，Inamasu J，Bertalanffy H，Kawase T，Iadecola C：Effects of moderate hypothermia on leukocyte-endothelium interaction in the rat pial microvasculature aftertransient middlecerebral artery occlusion.Stroke 1999；30(8)：1679-1686.

[31]Inamasu J，Suga S，Sato S，Horiguchi T，Akaji K，Mayanagi K，Kawase T：Post-ischemic hypothermia delayed neutrophil accumulation and microglialactivation following transient focal ischemia in rats.J Neuroimmunol 2000；109(2)：66-74.

[32]Hara A，Niwa M，Iwai T，Yano H，Bunai Y，Uematsu T，Yoshimi N，Mori H：Increase of fragmented DNA transport inapical dendrites of gerbil CA1pyramidal neurons following transient forebrain ischemia by mild hypothermia.Neurosci Lett 2000；280(1)：73-77.

[33]Xu L，Yenari MA，Steinberg GK，Giffard RG：Mild hypothermia reducesapoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade.J Cereb Blood FlowMetab 2002；22(1)：21-28.

[34]Zhang Z，Sobel RA，Cheng D，Steinberg GK，Yenari MA：Mildhypothermia increases Bc1-2 protein expression following global cerebralischemia.Brain Res Mol Brain Res 2001；95(1-2)：75-85.

[35]Niwa M，Hara A，Iwai T，Nakashima M，Yano H，Yoshimi N，Mori H，Uematsu T：Relationship between magnitude of hypothermia during ischemiaand preventive effect against post-isc hemic DNA fragmentation in the gerbilhippocampus.Brain Res 1998；794(2)：338-342.

[36]Inamasu J，Suga S，SatoS，Horiguchi T，Akaji K，Mayanagi K，Kawase T：Postischemic hypothermia attenuates apoptotic cell death in transient focalischemia in rats.Acta Neurochir Suppl 2000；76：525-527.

[37]Leker R.R，Gai N，Mechoulam R，Ovadia H：Drug-induced hypothermiareduces ischemic damage：effects of the cannabinoid HU-210.Stroke 2003；34(8)：2000-2006.

[38]Ovadia H，Wohlman A，Mechoulam R，Weidenfeld J：Characterization ofthe hypothermic effect of the synthetic cannabinoid HU-210 in the rat.Relationto the adrenergic system and endogenous pyrogens.Neuropharmacology 1995；34(2)：175-180.

[39]Maas AI，Murray G，Henney H，III，Kassem N，Legrand V，Mangelus M，Muizelaar JP，Stocchetti N，Knoller N：Efficacy and safety of dexanabinol insevere traumatic brain injury：results of a phase III randomised，placebo-controlled，clinical trial.Lancet Neurol 2006；5(1)：38-45.

[40]Huestis MA，Gorelick DA，Heishman SJ，Preston KL，Nelson RA，Moolchan ET，Frank RA：Blockade of effects of smoked marijuana by theCB1-selective carnnabinoid receptor antagonist SR141716.Arch GenPsychiatry 2001；58(4)：322-328.

[41]Hosko MJ，S chmeling WT，Hardman HF：Evidence for a CaudalBrainstem Site of Action for Cannabinoid Induced Hypothermia.BrainResearch Bulletin.1981，Vol.6，p.253.

[42]Howlett AC，Barth，F，Bonner，TI，Cabral，G，Casellas，P，Devane；WA，Felder；CC，Herkenham，M，Mackie，K，Martin，BR，Mechoulam，R，andPertwee，EG：International Union of Pharmacology，XXVII.Classification ofCannabinoid Receptors，Pharmacological Reviews，2002，Vol.54，No.2，161-202.

[43]Herkenham，M，Lynn，AB，Johnson，MR，Melvin，LS，de Costa，BR，andRice，KC：Cannabinoid Receptor Localizationin Brain，PNAS 1990；87；1932-1936.

Claims (55)

1.用于诱导人类低体温的大麻素受体激动剂化合物。

2.根据权利要求1所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述化合物是下面通式的大麻素：

其中R1、R2、R3和R4单独为化学部分或化学键。

3.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基或磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；以及R1优选为C、O、N，任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、烷基或磷酸基取代；以及R1更优选为C，任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代。

4.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R2选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、磺酰基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如氢、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基、苯基；以及R2优选为C，其被C、O、P、H、OH、OSO₂、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C₁-C_X)、苯基取代，它们中的任一个可以被甲基、二甲基、磺酰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、氟化物、苯基、磷酸基取代；R2更优选为C，其被C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)取代，它们中的任一个可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或进一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基取代，其中X是1至20的整数。

5.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R3选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、甲基、苯基、二杂环、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、低级醇、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；R3优选为C、O、N、S，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、二杂环、低级醇、烷基或磷酸基取代一次或多次；R3更优选为C，其可以被C、O、N、OH、磷酸基取代，它们中的任一个可以用C、乙基、甲基、磷酸基、二杂环、低级醇、烷基诸如(C₁-C₂)——其中当R4是C时C₂与R4结合——取代一次或多次，任选进一步由甲基、二甲基或磷酸基取代。

6.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R4选自组：C、H、S、N、O，其任选用C、H、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、联苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用下述基团取代一次或多次：C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、烷基诸如(C₁-C_X)，它们中的任一个可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或者进一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基、(醇)取代；以及R4优选为C、H、N、O，其任选被烷基、烯基、炔基、醇、苯基、联苯基、二环烷基、三环烷基、环烯基取代，它们中的任一个可以与R1或R3结合形成环，任选进一步用一个或多个烷基、烯基、炔基、OH取代；以及R4更优选为C、H、(C1-C_y)、二环烷基或三环烷基、环烯基，它们中的任意C可以与R1或R3结合形成环，以及任选用甲基、二甲基、苯基、联苯基取代，任选进一步用烷基和/或OH取代，并且其中X是1至15的整数，以及y是1至8的整数。

7.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1如权利要求5中所定义是C、O、N，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、烷基或磷酸基取代，此时R2如在权利要求6中所定义是C，其用下述基团取代：C、O、P、H、OH、OSO2、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C1-CX)、苯基，它们中的任一个可以用甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此时R3如权利要求7所定义是C、O、N、S，任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用甲基、二杂环、低级醇、烷基或磷酸基取代一次或多次，此时R4如权利要求8所定义是C、H、N、O，任选用烷基、烯基、炔基、醇、苯基、联苯基、二环烷基、三环烷基、环烯基取代，它们中的任意一个可以与R1或R3结合形成环，任选用一个或多个烷基、烯基、炔基或OH进一步取代。

8.如权利要求2中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1如权利要求5所定义是C，任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代，此时R2如权利要求6所定义是C，被C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)取代，它们中的任一个可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或者进一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基取代，此时R3如权利要求7所定义是C，其可以用下述基团取代：C、O，、N、OH、磷酸基，它们中的任一可以用C、乙基、磷酸基、烷基诸如(C₁-C₂)取代，其中当R4是C时C₂与R4结合，R3任选进一步用甲基、二甲基或磷酸基取代，此时R4如权利要求8所定义是C、(C1-C8)，它们中的任意C可以与R3结合，以及任选用甲基、二甲基、苯基、联苯基取代，任选进一步用醇取代，其中X是1至15的整数。

9.根据权利要求1所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述化合物是下面通式的大麻素：

其中R1、R2、R3、R4和R5单独为化学部分或化学键。

10.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选与临近R5的环中的C结合，进一步任选用C、S、N、O、OH、苯基、磷酸基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；以及R1优选为C、O、N，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任选进一步用烷基或磷酸基取代；以及更优选为C，其任选用H、O、OH、OCH₃或磷酸基取代一次或多次。

11.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R2选自组：C、S、N、O，其任选用下述基团取代：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如磷酸基、杂环烷基、环烷基、环烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基团进一步取代：C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、磺酰基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包含取代基诸如氢、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、杂环烷基、环烷基、环烯基、二甲基、苯基；R2优选为C，其被C、O、P、H、OH、OSO₂、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C₁-C_X)、苯基取代，它们中的任一个可以被甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基、磷酸基取代；更优选为C，其被C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₁₁)取代，它们中的任一个可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基进一步取代，其中X是1至15的整数。

12.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R3选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R4连接——取代一次或多次；R3优选为C、O、N、OH、磷酸基，任选用烷基、OH、磷酸基——它们中的任一个可以与R4连接——取代一次或多次；更优选为O、OH、NH，其任选与R4连接而形成环。

13.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R4选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，进一步任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一个可以与R3连接——取代一次或多次；优选为C、N、O、P、OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任选用OH、甲基、二甲基——它们中的任一可以与R3连接——取代；更优选为C，其任选与R3连接并任选用甲基、二甲基或亚甲基(methyn)取代。

14.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R5选自：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选与R1结合，进一步任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、磷酸基或硝基取代一次或多次；优选为C、N、O，任选用C、O、CH2OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、炔基、苯基、磷酸基取代；以及更优选为C、CO，任选用C、甲基、亚甲基(CH2)取代，任选用CH2OH取代。

15.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1如权利要求12所定义是C、O、N，其任选用O、OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，进一步任选用烷基或磷酸基取代，此时R2如权利要求13所定义是用下述基团取代的C：C、O、P、H、OH、OSO2、磷酸基、烷基、烯基、炔基诸如(C1-CX)、苯基，它们中的任一个可以用甲基、二甲基、磺酰基、杂环烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此时R3如权利要求14所定义是C、O、N、OH、磷酸基，其任选用烷基、OH、磷酸基——它们中的任一个可以与R4连接而形成环——取代一次或多次，此时R4如权利要求15所定义是C、N、O、P、OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任选用OH、甲基和/或二甲基——它们中的任一个可以与R3连接——取代一次或多次，此时R5如权利要求16所定义是C、N、O，其任选用C、O、CH2OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、炔基、苯基或磷酸基取代。

16.如在权利要求9中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1如权利要求11所定义优选是C，任选用H、OH、OCH₃或磷酸基取代，此时R2如权利要求12所定义优选是用下述基团取代的C：C、O、OSO₂、烷基诸如(C₃-C₈)，它们中的任一个可以进一步用甲基、二甲基、烷基诸如(C₁-C_X)、苯基、磷酸基取代或者由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基进一步取代，此时R3如权利要求13所定义优选是O、OH、NH，其任选与R4连接，此时R4如权利要求14所定义优选是C，其任选与R3连接并任选用甲基、二甲基或亚甲基(methyn)取代，此时R5优选是C、CO，任选用C、甲基、亚甲基(CH2)取代，任选用CH2OH取代，其中x是1到15的整数。

17.如权利要求1中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中所述化合物具有下面的通式：

R1——R2

其中，R1是饱和或不饱和的(C1-C_x)，并任选用低碳烷基、烯基、炔基、O、OH、N取代一次或多次，此时R2是任选用低碳烷基、烯基、炔基、苯基、OH、NH2、环烷烃、甲基或OCH3取代一次或多次的C、N、O、NH2，其中x是从1到30的整数。

18.如权利要求1中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中所述化合物具有下面的通式：

R1——R2

其中，R1优选是饱和或不饱和的(C₁-C_X)，以及任选用甲基、二甲基、O或N取代，此时R2是任选用C、CH2OH、CH(CH2)2(环丙烷)取代、进一步任选用CH2OH、CH2Cl取代一次或多次的N、O、NH2，其中x是从1到21的整数。

19.根据权利要求1至3任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述化合物是下面通式的氨基烷基吲哚：

其中R1、R2、R3和R4独立为化学部分或化学键。

20.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，进一步任选用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；优选为C、O、N，任选用O、磷酸基、N、C、低碳烷基、OH取代，进一步任选用低碳烷基、OH、磷酸基取代；以及更优选为C，用O取代，进一步用甲基取代。

21.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R2选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一个可以与R3结合——取代一次或多次；优选为C、N、O，任选用C、O、N、磷酸基、低碳烷基取代，任选进一步用低碳烷基、OH、磷酸基——它们中的任一个可以与R3结合——取代；更优选为C，用O取代，进一步用C取代，任选与R3形成键。

22.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R3选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基——它们中的任一可以与R2结合——取代一次或多次；以及R3优选为C、N、O、烷基、烯基、炔基，其任选用C、N、O、OH、磷酸基、卤素——它们中的任一可以与R2结合——取代；更优选为(C1-Cx)——其中x是1至3的整数，任选用O、二氯-苯基或吗啉取代一次或多次，并且它们中的任一个可以结合R2。

23.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R4选自组：C、S、N、O，其任选用C、S、N、O、P、OH、氢、烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、磷酸基取代，任选进一步用C、S、N、O、OH、苯基、胺(NH)、卤素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C_1-4)-烷基、杂芳基-(C_1-4)-烷基、杂环基-(C_1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；R4优选为C、N、O，其任选用C、N、O、OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任选进一步用O、OH、苯基、联苯基、吗啉基和卤素取代一次或多次；更优选为C，任选用C、O和/或联苯基取代，任选进一步用吗啉取代。

24.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1是C、O、N，其任选用O、磷酸基、N、C、低碳烷基、OH取代，任选进一步用低碳烷基、OH或磷酸基取代，此时R2是C、N、O，任选用C、O、N、磷酸基、低碳烷基取代，任选进一步用低碳烷基、OH、磷酸基——它们中的任一个可以与R3结合——取代，此时R3是C、N、O、烷基、烯基、炔基，其任选用C、N、O、OH、磷酸基、卤素取代，它们中的任一个可以与R2结合，此时R4是C、N、O，任选用C、N、O、OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任选进一步用O、OH、苯基、联苯基、吗啉基和/或卤素取代一次或多次。

25.如在权利要求19中所定义的大麻素受体激动剂化合物，其中R1优选是C，其用O取代，进一步用甲基取代，此时R2是C，用O取代，进一步用C取代，任选与R3形成键，此时R3是(C1-Cx)并且其中x是从1至3的整数，任选用O、二氯-苯基或吗啉取代一次或多次，此时R4是C，任选用C、O和/或联苯基取代，任选进一步用吗啉取代。

26.根据权利要求1所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述大麻素受体是CB1和/或CB2。

27.根据权利要求1所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述大麻素受体是CB1。

28.根据权利要求1至27任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其是亲水性的。

29.根据前述权利要求任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述药物诱导32℃与36℃之间的低体温。

30.根据前述权利要求任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述治疗包括给予根据权利要求1至29任一项所述的至少两种化合物。

31.根据权利要求30所述的大麻素受体激动剂化合物，其中至少一种化合物迅速诱导低体温。

32.根据权利要求30和31任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中至少一种化合物缓慢诱导低体温。

33.根据前述权利要求任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述治疗包括给予第二活性成分。

34.根据权利要求33所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述第二活性成分选自组：辣椒素、神经降压肽、镇痛药、阿片样物质、GABAs和肾上腺素能拮抗剂。

35.根据权利要求1至34任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，用于通过注射、栓剂、口服、舌下片剂或喷雾、皮肤施用或吸入来给药。

36.根据权利要求35所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述注射是静脉、肌内、脊柱内、腹膜内、皮下、弹丸或连续给药注射。

37.根据权利要求38至50任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中以30分钟到24小时的间隔给药。

38.根据权利要求1至37任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中以1到6小时的间隔给药。

39.根据权利要求1至38任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中治疗的持续时间是从6到72小时。

40.根据权利要求1至39任一项所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述药物的剂量在10μg至10mg/kg体重之间。

41.用于在人类中诱导低体温以治疗局部缺血的大麻素受体激动剂化合物，其中所述大麻素受体激动剂化合物为如在权利要求1至40任一项中所定义的所述大麻素受体激动剂化合物。

42.用于在患有局部缺血或处在患局部缺血风险下的人类中诱导低体温的大麻素受体激动剂化合物，其中所述大麻素受体激动剂化合物为如在权利要求1至40任一项中所定义的所述大麻素受体激动剂化合物。

43.根据权利要求41或42所述的大麻素受体激动剂化合物，用于预防和/或治疗与心血管疾病、窒息和/或创伤性脑损伤有关的局部缺血。

44.根据权利要求43所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述局部缺血由心血管疾病引起，所述心血管疾病诸如：心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄。

45.根据权利要求43所述的大麻素受体激动剂化合物，其中所述局部缺血由窒息诸如围产期窒息和/或非围产期窒息引起。

46.药物组合物，其包括根据前述权利要求1-40任一项所述的至少一种大麻素受体激动剂化合物或其盐或酯，以及任选的药学上可接受的载体。

47.根据权利要求46所述的药物组合物，包括第二活性成分。

48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述第二活性成分选自组：辣椒素、神经降压肽、镇痛药、阿片样物质、GABAs和肾上腺素能拮抗剂。

49.根据权利要求46至48任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的pH在pH 5与pH 9之间。

50.根据权利要求46至49任一项所述的药物组合物，其被配制用于通过注射、栓剂、口服、舌下片剂或喷雾、皮肤施用或吸入给药。

51.根据权利要求46至50任一项所述的药物组合物，其被配制用于注射，其中所述注射是静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内、皮下、弹丸或连续给药的注射。

52.组分试剂盒，其包括根据权利要求1至40任一项所定义的至少两种大麻素受体激动剂化合物。

53.组分试剂盒，其包括根据权利要求1至40任一项所定义的至少一种大麻素受体激动剂化合物和第二活性成分。

54.根据权利要求53所述的组分试剂盒，其中所述第二活性成分选自组：辣椒素、神经降压肽、镇痛药、阿片样物质、GABAs和肾上腺素能拮抗剂。

55.用于使人类中的低体温回复的大麻素受体拮抗剂。