BR112020019768A2 - método e composição para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (snc) - Google Patents
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Abstract
MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC).
Composições e métodos para o tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças do Sistema Nervoso Central (SNC) tal como amiloidose, doenças do enovelamento de proteína, tauopatia e, especificamente, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, entre outras, em seres humanos e em animais veterinários, através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma formulação compreendendo melatonina, curcumina e cannabis, especificamente THC isoladamente ou com CBD.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-
[001] O presente pedido reivindica prioridade sobre o Pedido Provisório U.S. anterior S.N. 62/650.942, depositado em 30 de março de 2018, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[002] Esta invenção refere-se às composições e aos métodos para o tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças do Sis- tema Nervoso Central (SNC), tais como amiloidose, doenças do eno- velamento de proteína, tauopatia e, especificamente, por exemplo, do- ença de Alzheimer (AD) e doença de Parkinson (PD), entre outros, em seres humanos e animais utilizando uma formulação que compreende uma combinação de um composto de cannabis, ou compostos, mela- tonina e cúrcuma.
[003] Cerca de 43 milhões sofrem da Doença de Alzheimer ("AD") em todo o mundo. A carga econômica estimada em 2017 foi de mais de $ 200 bilhões para serviços relacionados à AD. Em 2050, es- tima-se que 11 a 16 milhões de americanos viverão com a doença. Vários ensaios clínicos indicaram que a terapia combinada tem maior eficácia sobre a monoterapia. (Alzheimer’s, Assn, 2012 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement. 2012; 8: 131-168; Bro- okmeyer, et al, Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2007; 3: 186-191; Schitt et al, SNC Drugs 2004;18:827-844).
[004] A AD representa uma enorme carga para os profissionais de saúde, assim como para o sistema de saúde. Cerca de 30 por cen- to do custo do tratamento da AD é o custo dos profissionais de saúde.
Atualmente, não há cura para a AD. (Saxena, Bioenergetics break- down in Alzheimer’s disease: Targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2011; 3: 133-139; Götz, et al., Modes of Aβ toxicity in Alzheimer’s disease. Cell Mol Life Sci. 2011; 68: 3359-3375).
[005] A patologia da AD pode ser agrupada em duas formas, AD hereditária familiar e AD esporádica. As patologias da AD familiar de início precoce e da AD esporádica de início tardio são indistinguíveis. As duas formas de AD são caracterizadas por depósitos de placa de peptídeo amilóide-β extracelular (Aβ) e por emaranhados neurofibrila- res contendo tau (Götz, et al., Modes of Aβ toxicity in Alzheimer’s di- sease. Cell Mol Life Sci. 2011; 68: 3359-3375).
[006] A estrutura mal dobrada dos peptídeos Aβ, juntamente com os emaranhados neurofibrilares, constitui uma tendência característica para a sua agregação em torno de neurônios danificados ou mortos e dentro da vasculatura cerebral no cérebro. Se estabelece pela perda de memória seguida por AD avançado. (Chiti & Dobson, Protein mis- folding, functional amyloid, and human disease. Annu Rev Biochem. 2006; 75: 333-366).
[007] Há muito que se concorda que os agregados Aβ1-40 (Aβ40) e Aβl-42 (Aβ42) são os constituintes das placas insolúveis que são características da AD. Esta doença também é acompanhada por neuroinflamação, excitotoxicidade e estresse oxidativo. (Campbell & Gowran, Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? Br J Pharmacol. 2007; 152: 655-662; Rich, et al., Nonsteroidal an- ti-inflammatory drugs in Alzheimer’s disease. Neurology. 1995; 45: 51- 55). No entanto, a agregação contínua de peptídeos Aβ juntamente com a hiperfosforilação da proteína tau dentro da célula, produzindo a formação de emaranhados neurofibrilares, são geralmente reconheci- dos como os principais fatores etiológicos da morte celular neuronal associada à evolução da AD (Octave, The amyloid peptide and its pre-
cursor in Alzheimer’s disease. Rev Neurosci. 1995; 6: 287-316; Reitz, et al., Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neural. 2011; 7: 137-152; Pillay, et al., Molecular mechanisms, emerging etiological in- sights and models to test potential therapeutic interventions in Alzhei- mer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2004; 1: 295-306).
[008] Os estudos mostram que os peptídeos Aβ são neurotóxi- cos, visto que eles são relatados como intermediários de apoptose, inflamação e estresse oxidativo. Para este propósito, algumas das es- tratégias terapêuticas propostas iniciais envolvem a prevenção ou eli- minação destes péptidos Aβ e a seguir a formação de oligômeros tóxi- cos. Os peptídeos Aβ são produzidos através da via amiloidogênica da proteólise da proteína precursora de amilóide (APP), que envolve o esforço combinado das β- e y-secretetases. Inicialmente, a β- secretase (BACE) cliva a APP, criando um fragmento terminal de car- boxila contendo Aβ conhecido como fragmento β-C-terminal (β-CTF), ou C99 e um fragmento de APP-β solúvel aminoterminal (sAPP-β), que é liberado extracelularmente. Intracelularmente, o fragmento β-CTF é então clivado por um complexo de múltiplas proteínas y-secretase, re- sultando na produção do peptídeo Aβ e um y-CTF menor, também co- nhecido como C57. Aβ é conhecido por crescer: Ca2+ celular, progres- são mitocondrial da condição doentia.
[009] Estudos anteriores também sugeriram que a glicogênio sin- tase cinase 3 (GSK-3) possui um papel fundamental na patogênese da AD tanto esporádica quanto familiar (Hooper, et al., The GSK3 hypothesis of Alzheimer’s disease. J Neurochem. 2008; 104: 1433- 1439; Proctor & Gray, GSK3 and p53 - is there a link in Alzheimer’s disease? Mol Neurodegener. 2010; 5: 7).
[0010] Foi demonstrado que GSK-3β induz a hiperfosforilação de tau. (Lovestone, et al., Alzheimer’s disease-like phosphorylation of the microtubule- associated protein tau by glycogen synthase kinase-3 in transfected mammalian cells. Curr Biol. 1994; 4: 1077-1086;
[0011] Ishiguro, et al., Phosphorylation sites on tau by tau protein kinase I, a bovine derived kinase generating an epitope of paired heli- cal filaments. Neurosci Lett. 1992; 148: 202-206;
[0012] Hanger, et al., Glycogen synthase kinase-3 induces Alzhei- mer’s disease-like phosphorylation of tau: Generation of paired helical filament epitopes and neuronal localization of the kinase. Neurosci Lett. 1992; 147: 58-62;
[0013] Cho & Johnson, Glycogen synthase kinase 3beta phos- phorylates tau at both primed and unprimed sites. Differential impact on microtubule binding. J Biol Chem. 2003; 278: 187-193;
[0014] Asuni, et al., GSK3alpha exhibits beta-catenin and tau di- rected kinase activities that are modulated by Wnt In. Eur J Neurosci. 2006; 24: 3387-3392).
[0015] Além disso, a superexpressão de GSK-3 em camundongos Tet/GSK-3β apresenta sintomas patológicos que são paralelos à pato- logia da AD em relação a déficits de aprendizagem espacial, astrocito- se reativa, aumento da produção de Aβ e inflamação associada à pla- ca, assim como hiperfosforilação de tau que resulta na morte neuronal mediada por Aβ (Hernandez, et al., GSK3 and tau: Two convergence points in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2013; 33(Suppl 1): S141-S144).
[0016] Além do mais, o uso crônico de lítio (inibidor de GSK-3) em camundongos transgênicos que expressam GSK-3β e tau demonstrou controlar a hiperfosforilação de tau e a formação de emaranhado neu- rofibrilar (Engel, et al., Chronic lithium administration to FTDP-17 tau and GSK-3beta over expressing mice checks tau hyperphosphorylation and neurofibrillary tangle formation, but pre-formed neurofibrillary tan- gles do not revert. J Neurochem. 2006; 99: 1445-1455). Alguns relató- rios também demonstraram que GSK-3α desempenha um papel na regulação da clivagem do precursor da proteína β-amilóide (AβPPP), resultando no aumento da produção de Aβ (Phiel, et al., (2003) GSK- 3alpha controls production of Alzheimer’s disease amyloid-beta pepti- des. Nature. 2003; 423: 435-439; Sun, et al., Lithium inhibits amyloid secretion in COS7 cells transfected with amyloid precursor protein C100. Neurosci Lett. 2002; 321: 61-64).
[0017] Também foi descoberto que a carga de Aβ no cérebro de camundongo pode ser fortemente diminuída pela inibição de GSK-3β (DaRocha-Souto, et al., Activation of glycogen synthase kinase-3 beta mediates beta-amyloid induced neuritic damage in Alzheimer’s di- sease. Neurobiol Dis. 2012; 45: 425-437).
[0018] Junto da pesquisa anterior que sugere um envolvimento de GSK-3 na patogênese da AD, também houve estudos recentes que indicam a intrincada participação do sistema canabinóide na AD. Foi relatado que o sistema canabinóide pode limitar os processos neuro- degenerativos que conduzem a progressão da doença e pode fornecer uma nova possibilidade para o controle da doença (Jackson, et al., Cannabinoids and neuroprotection in CNS inflammatory disease. J Neurol Sci. 2005; 233: 21-25).
[0019] Atualmente, a via e o mecanismo completos de ação do sistema canabinóide não são claros, no entanto, estudos foram execu- tados para determinar o envolvimento dos receptores de canabinóide 1 (CB1) e canabinóide 2 (CB2) no cérebro com AD (Campbell & Gowran, Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? Br J Pharmacol. 2007; 152: 655-662). O receptor de CB1 é rico no cérebro e contribui para o aprendizado, memória e os processos cognitivos que são interrompidos no início da AD. (Riedel & Davies, Cannabinoid function in learning, memory and plasticity. Handb Exp Pharmacol. 2005; 445-477). Enquanto que a expressão do receptor CB2 é mais limitada e foi anatomicamente encontrada nos neurônios dentro do tronco cerebral (Van Sickle, et al., Identification and functional charac- terization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005; 310: 329-332), cerebelo (Ashton, et al., Expression of the cannabinoid CB2 receptor in the rat cerebellum: An immunohistochemical study. Neu- rosci Lett. 2006; 396: 113-116) e microglia (Nunez, et al., Cannabinoid CB2 receptors are expressed by perivascular microglial cells in the human brain: An immunohistochemical study. Synapse. 2004; 53: 208- 213).
[0020] Pesquisas recentes também examinaram a propensão dos subtipos de receptor de endocanabinóide 1 (CB1) e 2 (CB2) de provo- car efeitos neuroprotetores e antiinflamatórios no cérebro quando es- timulados por endocanabinóides (Marchalant, et al., Cannabinoids at- tenuate the effects of aging upon neuroinflammation and neurogenesis. Neurobiol Dis. 2009; 34: 300-307). Uma expressão aumentada de re- ceptores CB1 e CB2 na microglia dentro da placa, enquanto a expres- são de CB1 é reduzida em neurônios mais remotos da placa nos cére- bros pós-morte de pacientes com AD (Ramirez, et al., Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: Neuroprotection me- diated by blockade of microglial activation. J Neurosci. 2005; 25: 1904- 1913).
[0021] A enzima de metabolização de endocanabinóide, amida hidrolase de ácido graxo, é suprarregulada na placa em cérebros de AD (Benito, et al., Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci. 2003; 23: 11136-11141). Da mesma forma existe um aumento nos níveis de metabólitos de anandamida, tais como ácido araquidônico, nos arredores da placa (Benito, et al., Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydro- lase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci. 2003; 23: 11136-11141). Es-
sas descobertas podem sugerir indiretamente que o aumento nos re- ceptores CB1 e CB2 pode ser para contrabalançar a falta de atividade com seus ligantes devido ao aumento da atividade metabólica da ami- da hidrolase de ácido graxo.
[0022] Essas alterações no sistema canabinóide sugerem um en- volvimento dos canabinóides endógenos na patogênese da AD ou que esse sistema pode ser alterado pela fisiopatologia da doença (Camp- bell & Gowran, Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabi- noids? Br J Pharmacol. 2007; 152: 655-662). Compreendendo que a ativação microglial não é afetada em todos os casos de AD, é impor- tante identificar que os canabinóides endógenos interrompem a ativa- ção microglial induzida por Aβ em modelos in vitro e in vivo (Martin- Moreno, et al., Cannabidiol and other cannabinoids reduce microglial activation in vitro and in vivo: Relevance to Alzheimer’s disease. Mol Pharmacol. 2011; 79: 964-973). Esses receptores são conhecidos por apresentarem alterações dependentes do tempo e específicas da regi- ão do cérebro durante os distúrbios neurodegenerativos e neuroinfla- matórios para tentar responder à excitotoxicidade e inflamação (Bisog- no & Di Marzo, Cannabinoid receptors and endocannabinoids: Role in neuroinflammatory and neurodegenerative disorders. SNC Neurol Di- sord Drug Targets. 2010; 9: 564-573). ANTECEDENTES: EFEITO DO THC SOBRE OS BIOMARCADORES
[0023] Os receptores de endocanabinóides, CB1 e CB2, foram confirmados de interagir com as moléculas de endocanabinóide: 2- araquidonoil glicerol e anandamida. No entanto, também foi mencio- nado que CB1 e CB2 também reagem e interagem com Δ9-tetra- hidrocanabinol (THC), um ingrediente da planta Cannabis sativa (Pio- melli, The molecular logic of endocannabinoid signaling. Nat Rev Neu- rosci. 2003; 4: 873-884). Além disso, os primeiros relatórios mostram que o Dronabinol, uma solução à base de óleo de Δ9-THC, melhora o comportamento perturbado e estimula o apetite em pacientes com AD (Volicer, et al., Effects of dronabinol on anorexia and disturbed beha- vior in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 1997; 12: 913-919). O THC possui propriedades antioxidantes, antiinflamató- rias e neuroprotetoras (Jackson, et al., Cannabinoids and neuroprotec- tion in CNS inflammatory disease. J Neurol Sci. 2005; 233: 21-25).
[0024] No ano de 2006, Eubanks et al. demonstraram que o THC inibe competitivamente a enzima acetilcolinesterase (AChE), assim como previne a agregação do beta-peptídeo amilóide (Abeta) induzida por AChE. A concentração de THC utilizada foi de 50 micromolar no nível celular (Eubanks Lm, Rogers CJ, Beuscher AE 4th, Koob GF, Ol- son AJ, Dickerson TJ, Janda KD. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol Pharm. 2006 Nov-Dec 3(6): 773-7).
[0025] Vários estudos mostraram que a ingestão de cannabis, es- pecificamente THC, provoca reações psicóticas agudas, ansiedade, desempenho neuropsicológico prejudicado, memória prejudicada, dis- túrbio do funcionamento executivo, disfunção mitocondrial, apoptose neuronal e efeitos colaterais graves tais como sensação de embriaga- do, ansiedade, depressão, entre outros. (Morrison PD1, Zois V, McKeown DA, Lee TD, Holt DW, Powell JF, Kapur S, Murray RM. Mor- rison PD1, Zois V, McKeown DA, Lee TD, Holt DW, Powell JF, Kapur S, Murray RM. Epub 2009 Apr 1). Os efeitos agudos do Delta9-tetra- hidrocanabinol intravenoso sintético na psicose, humor e funcionamen- to cognitivo. ANTECEDENTES: EFEITO DA MELATONINA SOBRE OS BIOMAR-
[0026] A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), um metabólito do triptofano e sintetizado principalmente na glândula pineal, desem-
penha um papel importante na regulação de muitas funções fisiológi- cas. Isso inclui a regulação dos ritmos circadianos, eliminação dos ra- dicais livres, melhora da imunidade e geralmente inibe a oxidação das biomoléculas. Estudos demonstraram níveis reduzidos de melatonina no soro e no líquido cerebroespinhal (CSF) de pacientes com AD. (The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer’s disease. J. Pineal Res. 2005;38:145-152; Wu Y.H., Feenstra M.G., Zhou J.N., Liu R.Y., Torano J.S., van Kan H.J., Fischer D.F., Ravid R., Swaab D.F. Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Al- zheimer’s disease: Alterations in preclinical and clinical stages. J. Clin. Endocr. Metab. 2003;88:5898-5906.).
[0027] Estudos clínicos indicaram que a suplementação de mela- tonina demonstrou melhorar a periodicidade circadiana, por exemplo, diminuindo o comportamento agitado, confusão e "sundowning" (sin- tomas comportamentais ao final da tarde, ao anoitecer ou à noite), e produzir efeitos benéficos sobre a memória em pacientes com AD (Cohen- Mansfield J., Garfinkel D., Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dementia—A preliminary study. Arch. Gerontol. Geriatr. 2000;31:65-76; Cardinali D.P., Brusco L.I., Pe- rez Lloret S., Furio A.M. Melatonin in sleep disorders and jet-lag. Neuro Endocrinol. Lett. 2002;23:9-13).
[0028] A suplementação de melatonina apresenta baixa toxicidade e pode ser uma das possíveis estratégias para o tratamento sintomáti- co. (Karasek M., Reiter R.J., Cardinali D.P., Pawlikowski M. Future of melatonin as a therapeutic agent. Neuro Endocrinol. Lett. 2002;23:118-
121.; 23. Singer C., Tractenberg R.E., Kaye J., Schafer K., Gamst A., Grundman M., Thomas R., Thal L.J. Alzheimer’s disease cooperative, SA multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep distur- bance in Alzheimer’s disease. Sleep. 2003; 26:893-901).
[0029] Vários estudos relataram que a ingestão de Melatonina possui efeitos colaterais tais como cefaléia, tontura, náusea, sonolên- cia, depressão, ansiedade, tremor, camps, irritabilidade, confusão, hi- potensão, entre outros. (Nordlund JJ, Lerner AB. The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones. J Clin Endocrinol Metab. 1977; 45: 768-774; 140. Papvasiliou PS, Cotzias GC, Duby SE, Steck AJ, Bell M, Lawrence WH. Melatonin and parkin- sonism [letter]. JAMA. 1972; 221: 88). ANTECEDENTES: EFEITO DA CURCUMINA SOBRE OS BIOMAR-
[0030] A curcumina é um composto natural polifenólico derivado da raiz Cúrcuma longa ou cúrcuma. Vários estudos demonstraram que a curcumina possui propriedades anticancerígenas, antiinflamatórias e antioxidantes (Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as "Curecumin": from kitchen to clinic. Biochem Pharmacol. 2008 Feb 15; 75(4):787-809). Foi relatado que a curcumina se liga à proteína Aβ e evita a agregação de estudos in vitro de Aβ (Maiti P and Dunbar GL. Use of Curcumin, a Natural Polyphenol for Targeting Molecular Pathways in Treating Age-Related Neurodegenerative Diseases Int J Mol Sci. 2018 May 31; 19(6)). Vários estudos pré-clínicos relataram que a curcumina possui uma propriedade anti-amiloidogênica ao inibir a formação de oligômeros beta amilóides e fibrilas, liga as placas em modelos animais de AD (Koronyo- Hamaoui M, Koronyo Y, Ljubimov AV, Miller CA, Ko MK, Black KL, Schwartz M, Farkas DL. Identification of amyloid plaques in retinas from Alzheimer’s patients and noninvasi- ve in vivo optical imaging of retinal plaques in a mouse model. Neuroi- mage. 2011 Jan; 54 Suppl 1():S204-17; Maiti P, Hall TC, Paladugu L, Kolli N, Learman C, Rossignol J, Dunbar GL. A comparative study of dietary curcumin, nanocurcumin, and other classical amyloid-binding dyes for labeling and imaging of amyloid plaques in brain tissue of 5x- familial Alzheimer’s disease mice. Histochem Cell Biol. 2016 Nov;
146(5):609-625; Maiti P, Paladugu L, Dunbar GL. Solid lipid curcumin particles provide greater anti-amyloid, anti-inflammatory and neuropro- tective effects than curcumin in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. BMC Neurosci. 2018 Feb 23; 19(1):7). Foi demonstrado que a curcumina se liga aos emaranhados neurofibrilares no tecido cerebral com AD (Mohorko N, Repovs G, Popovic M, Kovacs GG, Bresjanac M. Curcumin labeling of neuronal fibrillar tau inclusions in human brain samples. J Neuropathol Exp Neurol. 2010 Apr; 69(4):405-14; Mutsuga M, Chambers JK, Uchida K, Tei M, Makibuchi T, Mizorogi T, Takashi- ma A, Nakayama H. of curcurnin to senile plaques and cerebral amyloid angiopathy in the aged brain of various animals and to neuro- fibrillary tangles in Alzheimer’s brain. J Vet Med Sci. 2012 Jan; 74(1):51-7).
[0031] Estudos relataram que a curcumina pode diminuir o nível de aumentos induzidos por Aβ em espécies reativas de oxigênio, a cur- cumina também pode aumentar as diminuições no potencial de mem- brana mitocondrial e ativa ou inibe a caspase, uma proteína que está intimamente envolvida na regulação da ativação de apoptose, assim como defender os neurônios humanos da toxicidade induzida por Aβ oligomérico (Mishra, et al.,2011). Também é relatado que os canabi- nóides são ativos contra a inflamação (Mishra S, Mishra M, Seth P, Sharma SK. Tetrahydrocurcumin confers protection against amyloid β- induced toxicity. Neuroreport. 2011 Jan 5;22(1):23-7).
[0032] Um pequeno ensaio duplo-cego de 18 meses controlado por placebo relatou que o tratamento diário com teracurmina oral (90 mg) leva a uma melhora da memória e da atenção e uma redução nos níveis de amilóide e tau no cérebro em adultos não dementes (Small et al., Memory and Brain Amyloid and Tau Effects of a Bioavailable Form of Curcumin in Non-Demented Adults: A Double-Blind, Placebo- Controlled 18-Month Trial, Am J Geriatr Psychiatry. 2018
Mar;26(3):266-277).
[0033] Está bem estabelecido que a AD é uma doença crônica complexa decorrente de alterações em várias vias de sinalização. Vá- rias hipóteses foram apresentadas e investigadas na patologia de AD, incluindo a patologia da beta amilóide, inflamação, neurodegeneração e estresse oxidativo, hiperfosforilação de tau, cascata mitocondrial, príon, e assim por diante. Ter como objetivo uma hipótese tem falhado em fornecer proteção contra a AD. Vários estudos demonstraram que a monoterapia tem eficácia limitada em comparação com a politerapia. A politerapia envolve dois ou mais ingredientes ativos que têm como alvo as principais vias de sinalização.
[0034] Vários estudos relataram que a ingestão de curcumina pos- sui efeitos colaterais tais como erupção cutânea, fezes amarelas, entre outros. (Lao C.D., Ruffin M.T., Normolle D., Heath D.D., Murray S.I., Bailey J.M., Boggs M.E., Crowell J., Rock C.L., Brenner D.E. Dose es- calation of a curcuminoid formulation. BMC Complement. Altern. Med. 2006;6: 10 doi: 10.1186/1472- 6882-6-10).
[0035] A invenção fornece métodos e composições para o trata- mento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em seres hu- manos e animais que envolvem o tratamento de um paciente com um distúrbio do SNC tal como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson, com uma composição incluindo (i) tetra-hidrocanabinol (THC) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 10,0 mg, de preferência em uma dose ultrabaixa por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg; (ii) melatonina em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 1,4 mg a cerca de 20,0 mg; e (iii) curcumina em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg.
[0036] Em uma modalidade preferida, o canabidiol (CBD) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg é administrado a um paciente junto do THC, melatonina e curcumina nas quantidades de dose aqui especificadas ou com THC e melatonina sem curcumina.
Estas formulações são preferidas para o tratamento da doença de Parkinson.
Em uma outra modalidade, uma composição para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso cen- tral (SNC) em seres humanos e animais inclui: (i) tetra-hidrocanabinol (THC) em uma quantidade de dose ultrabaixa por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg; e (ii) canabidiol (CBD) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14~g mg a cer- ca de 200 mg.
Outra composição para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em seres humanos e animais inclui: (i) canabidiol (CBD) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14~g mg a cerca de 200 mg; e (ii) melatonina em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 1,4 mg a cerca de 20,0 mg.
Composições adicionais compreendem THC ou CBD, ca- da um com curcumina nas quantidades de dose aqui divulgadas sem melatonina.
As composições e métodos para o tratamento de distúr- bios e doenças do sistema nervoso central (SNC), tais como amiloido- se, doenças do enovelamento de proteína, tauopatia e, especificamen- te, por exemplo, doença de Alzheimer (AD) e doença de Parkinson (PD), entre outros, em seres humanos e animais veterinários são efi- cazes para reduzir a expressão de Aβ; reduzir a agregação de Aβ; manter a expressão de APP; melhorar o funcionamento mitocondrial; diminuir a fosforilação da proteína GSK3β; diminuir a expressão da proteína GSK3β; diminuir a fosforilação da proteína tau; reduzir a ansi- edade; reduzir a agitação; reduzir os distúrbios do sono e/ou reduzir o sofrimento dos profissionais de saúde, sem efeitos colaterais graves associados a altas doses de THC, CBD, melatonina e/ou altas doses de curcumina.
[0037] Em outra modalidade preferida, as composições da inven- ção são administradas por via oral em um veículo líquido que inclui um emulsificante não iônico em uma quantidade suficiente para manter a estabilidade e a solubilidade da formulação. Emulsificantes não iônicos adequados incluem lecitina de soja ou girassol, polissorbato 80 e vita- mina E TPGS (succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000). Os agentes antifúngicos naturais tais como a rutina, também são preferi- dos para manter a estabilidade.
[0038] A invenção fornece um método e composições para o tra- tamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em seres hu- manos e animais que envolvem o tratamento de um paciente com um distúrbio do SNC tal como Alzheimer ou Parkinson, com uma compo- sição incluindo (i) tetra-hidrocanabinol (THC) em um quantidade de dose ultrabaixa por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg sem deficiências psicológicas graves e efeitos colaterais associa- dos a doses mais elevadas de THC; (ii) melatonina em uma quantida- de de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 77,0 mg; e (iii) curcumina em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 7 mg a cerca de 100 mg.
[0039] Em uma modalidade preferida, o canabidiol (CBD) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 100 mg é administrado a um paciente junto do THC, melatonina e curcumina.
[0040] Em outra modalidade preferida, a composição da invenção é administrada por via oral em um veículo líquido que inclui um emulsi- ficante não iônico em uma quantidade suficiente para manter a estabi- lidade e a solubilidade dos componentes da composição. Emulsifican- tes não iônicos adequados incluem lecitina de soja ou girassol, Tween 80 (polissorbato 80) e vitamina E TPGS (succinato de d-α-tocoferil po-
lietileno glicol 1000).
[0041] Esta invenção fornece um método para o tratamento de certos distúrbios e sintomas do SNC, e doenças classificadas ampla- mente como amiloidose, doenças do enovelamento de proteína, tauo- patia e, especificamente, por exemplo, doença de Alzheimer (AD), en- tre outras, em seres humanos e animais veterinários, que inclui a ad- ministração a um indivíduo com sua necessidade de uma composição incluindo (i) uma quantidade eficaz de melatonina, (ii) uma quantidade eficaz de curcumina e (iii) um composto de cannabis contendo THC em uma quantidade de microdosagem que é suficiente para fornecer eficácia, embora não induzindo os efeitos colaterais comumente asso- ciados à cannabis, melatonina ou curcumina.
[0042] As composições da invenção para o tratamento de Alzhei- mer e doenças do SNC relacionadas em seres humanos e animais ve- terinários incluem: (i) uma quantidade eficaz de melatonina, (ii) uma quantidade eficaz de curcumina e (iii) um composto de cannabis con- tendo THC em uma quantidade que é suficiente para fornecer eficácia sem induzir efeitos colaterais comumente associados com cannabis, melatonina ou curcumina. A composição é administrada por via oral em um veículo adequado.
[0043] As composições da invenção para o tratamento de Alzhei- mer e doenças do SNC relacionadas em seres humanos e animais ve- terinários incluem: (i) uma quantidade eficaz de melatonina, (ii) uma quantidade eficaz de curcumina (iii) um composto de cannabis conten- do THC, e (iv) um composto de cannabis contendo CBD, em uma quantidade que é suficiente para fornecer eficácia sem induzir efeitos colaterais comumente associados com cannabis, melatonina ou cur- cumina. A composição é administrada por via oral em um veículo ade- quado.
[0044] As composições da invenção para o tratamento de Alzhei-
mer e doenças do SNC relacionadas em seres humanos e animais ve- terinários incluem: (i) uma quantidade eficaz de melatonina, (ii) uma quantidade eficaz de curcumina e (iii) um composto de cannabis con- tendo CBD, em um quantidade que é suficiente para fornecer eficácia sem induzir efeitos colaterais comumente associados com cannabis, melatonina ou curcumina. A composição é administrada por via oral em um veículo adequado.
[0045] As composições da invenção para o tratamento de Alzhei- mer e doenças do SNC relacionadas em seres humanos e animais ve- terinários incluem: (i) uma quantidade eficaz de melatonina e (ii) uma quantidade eficaz de curcumina em uma quantidade que é suficiente para fornecer eficácia, embora não induzindo efeitos colaterais comu- mente associados a doses mais elevadas de melatonina e curcumina. A composição é administrada por via oral em um veículo adequado.
[0046] Os compostos de cannabis podem ser sintéticos (sintetiza- dos quimicamente) ou extraídos de plantas cannabis tais como sativa, indica, haxixe ou cepas híbridas de sativa e indica. Uma fonte preferi- da de tetra-hidrocanabinol (THC) é o assim chamado THC orgânico, que é extraído da cannabis e contém pequenas quantidades de outros canabinóides tais como CBD. Óleo de cannabis de espectro total, óleo de haxixe de espectro total e maconha de espectro total são extraídos do haxixe.
[0047] Esta invenção fornece um método para o tratamento de certos distúrbios, sintomas e doenças classificadas amplamente como amiloidose, doenças do enovelamento de proteína, tauopatia e, espe- cificamente, por exemplo, doença de Alzheimer (AD), entre outras, em mamíferos através da administração a um indivíduo com sua necessi- dade de uma composição incluindo: (i) uma quantidade eficaz de me- latonina, (ii) uma quantidade eficaz de curcumina e (iii) um composto de cannabis em uma quantidade que é suficiente para fornecer eficá-
cia, embora não induza efeitos colaterais comumente associados à cannabis.
[0048] Uma suspensão oral preferida de 1 ml para um ser humano de 70 kg é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia, três ve- zes por dia ou quatro vezes por dia, dependendo da gravidade dos sin- tomas, e compreende até 2,5 mg de THC, até 1,5 mg de melatonina e até 0,5 mg de curcumina.
[0049] Uma suspensão oral preferida de 1 ml para um ser humano de 70 kg é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia, três ve- zes por dia ou quatro vezes por dia, dependendo da gravidade dos sin- tomas, e compreende até 2,5 mg de THC, até 1,5 mg de melatonina e até 200 mg de CBD.
[0050] As faixas de dosagem para os componentes da composi- ção da invenção são como se segue.
[0051] O THC é administrado com os outros componentes da in- venção em quantidades de dose como segue: Por kg de peso do paciente: de cerca de 0,2 µg a cerca de 0,14 mg. Por paciente de 70 kg: de cerca de 14 µg a cerca de 10 mg. Preferido por kg de peso do paciente: de cerca de 0,2 µg a cerca de 0,03 mg. Preferido por paciente de 70 kg: de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg.
[0052] A melatonina é administrada com os outros componentes da invenção em quantidades de dose como se segue: Por kg de peso do paciente: de cerca de 0,02 mg a cerca de 0,3 mg. Por paciente de 70 kg: de cerca de 1,4 mg a cerca de 20 mg. Preferido por kg de peso do paciente: de cerca de 0,01 mg a cerca de 0,15 mg. Preferido por paciente de 70 kg: de cerca de 0,7 mg a cerca de 10 mg.
[0053] O CBD é administrado com os outros componentes da in- venção em quantidades de dose como segue: Por kg de peso do paciente: de cerca de 0,2 µg a cerca de 3,0 mg. Por paciente de 70 kg: de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg. Preferido por kg de peso do paciente: de cerca de 0,03 mg a cerca de 3,0 mg. Preferido por paciente de 70 kg: de cerca de 2,0 mg a cerca de 200 mg. Também preferível por kg de peso do paciente: de cerca de 0,02 µg a cerca de 0,036 mg. Também preferível por paciente de 70 kg: de cerca de 14 µg a cerca de 2,5 mg.
[0054] A curcumina é administrada com os outros componentes da invenção em quantidades de dose como segue: Por kg de peso do paciente: de cerca de 0,005 mg a cerca de 7,0 mg. Por paciente de 70 kg: de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg. Preferido por kg de peso do paciente: de cerca de 0,01 mg a cerca de 3,5 mg. Preferido por paciente de 70 kg: de cerca de 0,7 mg a cerca de 250 mg.
[0055] A dose oral preferida está na faixa de 1 ml de uma suspen- são oral, para um ser humano de 70 kg, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia dependendo da gravi-
dade dos sintomas compreendendo um composto de cannabis com até 2,5 mg de THC, mas menos do que a quantidade que provoca de- ficiências psicológicas e efeitos colaterais associados com doses mais elevadas de THC, até 1,5 mg de melatonina e até 0,5 mg de curcumi- na.
[0056] Uma suspensão oral preferida de 1ml, para um ser humano de 70 kg, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia, dependendo da gravidade dos sintomas, com- preende THC na faixa de cerca de 14 µg a cerca de 10 mg, melatonina na faixa de cerca de 0,02 mg a cerca de 0,3 mg, curcumina na faixa de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg e CBD na faixa de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, mas com THC, menos do que a quantidade que provoca deficiências psicológicas e efeitos colaterais associados a do- ses mais elevadas de THC, melatonina, curcumina e CBD.
[0057] A dose oral preferida está na faixa de 1 ml de uma suspen- são oral, para um ser humano de 70 kg, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia dependendo da gravi- dade dos sintomas compreendendo THC na faixa mostrada na Tabela 1, CBD na faixa mostrada na Tabela 1, mas com THC, menos do que a quantidade que provoca prejuízos psicológicos e efeitos colaterais associados a doses mais elevadas de THC e CBD.
[0058] Acredita-se que a combinação de melatonina, curcumina e cannabis funcione ao longo de várias vias no controle de vários parâ- metros e características da doença de Alzheimer assim como as do- enças classificadas amplamente como amiloidose, doenças do enove- lamento de proteína e/ou tauopatia. Acredita-se que a dosagem na formulação não provoque nenhum dos efeitos colaterais comumente associados à cannabis, melatonina ou cúrcuma. A dosagem de can- nabis prescrita na formulação nessa invenção está abaixo dos níveis de 5 mg prescritos pela FDA para Dronabinol e bem abaixo do nível de
50 micromolar utilizado no estudo de Eubanks 2006 (Eubanks Lm, Ro- gers CJ, Beuscher AE 4th, Koob GF, Olson AJ, Dickerson TJ, Janda KD. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol Pharm. 2006 Nov-Dec 3(6): 773- 7). O uso de formulações de liberação controlada para qualquer um dos componentes pode aumentar ainda mais a biodisponibilidade.
[0059] A combinação de dose mais baixa de compostos de mela- tonina, curcumina, cannabis inesperadamente leva a (i) uma redução dos efeitos colaterais tais como reações psicóticas agudas transitórias, ansiedade, desempenho neuropsicológico prejudicado, deficiência de memória, distúrbio do funcionamento executivo, disfunção mitocondrial e (ii) outros efeitos colaterais como dor de cabeça, tontura, náusea, sonolência, depressão, ansiedade, tremor, camps, irritabilidade, confu- são, hipotensão, erupção cutânea, fezes amarelas, entre outros, pre- sentes de outra forma com doses mais elevadas de compostos de me- latonina, curcumina e cannabis, ou quando cada um de melatonina, curcumina e/ou cannabis é utilizado isoladamente.
[0060] Compostos de cannabis farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem extrato de cannabis, o qual inclui fitocanabinóides tais como tetra-hidrocanabinol "THC" (9-Tetra-hidrocanabinol (delta-9 THC), 8-tetra-hidrocanabinol (Delta-8 THC) e ácido 9-THC), canabidiol (CBD), outros fitocanabinóides tais como canabinol (CBN), canabicro- meno (CBC), canabigerol (CBG) entre outros, terpenóides e flavonói- des. O extrato de cannabis padronizado (SCE) consiste principalmente de THC, CBD e CBN. O THC orgânico consiste em THC extraído por solvente da cannabis com quantidades menores ou vestigiais de ou- tros canabinóides e terpenóides. O THC sintético ou puro é livre de CBD e outros compostos são os compostos de cannabis preferidos.
[0061] O THC e o CBD podem ser extraídos de uma cepa domi- nante de cannabis indica utilizando, por exemplo, alta pressão e dióxi-
do de carbono ou etanol como um solvente em um sistema de CO2 subcrítico/supercrítico de 1500-20L produzido pela Apeks Super Criti- cal Systems, 14381 Blamer Rd., Johnstown, Ohio, 43031.
[0062] A planta de cannabis em sua forma natural contém THCA. A resina chamada shatter é extraída da flor de cannabis utilizando qualquer um de uma variedade de métodos, incluindo extração de CO2, conforme aqui descrito. Shatter é produzido utilizando um pro- cesso de três etapas: separação kief, extração e preparação para o inverno. A flor de cannabis é introduzida em um copo de aço sobre uma peneira com gelo seco. A flor é congelada e quebrada enquanto girada com pedaços de gelo seco, permitindo que finas partículas con- tendo THCA (kief) caiam pela peneira. O THCA é então extraído do kief utilizando extração supercrítica. Um solvente tal como CO2 e kief são introduzidos em uma câmara. Essa câmara selada é pressurizada em aproximadamente 2800 psi e aquecida a 53 graus C. O CO2 su- percrítico é então deixado fluir para fora da câmara pressurizada para dentro de um frasco na temperatura e pressão ambientes (enquanto mais CO2 é introduzido para manter a pressão na câmara). Conforme o CO2 vaporiza no frasco coletor, ele se estilhaça. Na terceira etapa opcional, chamada de preparação para o inverno, o óleo de CO2 é dissolvido em etanol (quebra de ¾ de onça dissolvido em 400 ml de etanol). Esta mistura é então despejada através de um filtro (tal como um filtro de café), congelada durante 48 horas, depois aquecida, filtra- da novamente e depois centrifugada com calor para evaporar o etanol. A resina remanescente contém uma combinação de THCA, THC e ou- tros compostos de cannabis. A resina é aquecida durante 60 minutos a 240 ºF (115,5 oC). Um teste de HPLC é executado para determinar a quantidade de THC e THCA presente na resina. 45 mg da resina con- tendo 99% de THC (conforme determinado por HPLC) são dissolvidos em 1 ml de álcool etílico. A resina dissolvida é transferida e misturada com a solução de curcumina-mel-ácido ascórbico-melatonina. A solu- ção é filtrada e esterilizada utilizando uma unidade de filtração PES Nalgene de 0,2 mícron sob pressão constante em um ambiente esteri- lizado. A solução filtrada de 30 ml é transferida e armazenada em um frasco de vidro âmbar que é submetido à autoclivagem em condições assépticas.
[0063] Os animais, especialmente cães e gatos, podem ser trata- dos de acordo com a invenção. As quantidades de dosagem e os ní- veis séricos do fármaco são os mesmos como divulgados acima para pacientes humanos.
[0064] O termo "cerca de" conforme usado nesta invenção é pla- nejado para levar em conta as variações nas formulações de mais ou menos 1 µg ou 1 mg.
[0065] O termo transicional "compreendendo" é sinônimo de "inclu- indo", "contendo" ou "caracterizado por", é inclusivo ou ilimitado e não exclui elementos adicionais não citados ou etapas do método. A frase de transição "consistindo essencialmente em" pretende abranger ape- nas componentes ou ingredientes ou etapas especificados e aqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas da invenção reivindicada. Em outras palavras, os elementos ou ingredien- tes que materialmente afetam a essência da invenção são excluídos pela frase consistindo essencialmente em. Exemplo 1: Método Geral de Preparação.
[0066] O seguinte exemplo apresenta um método para a prepara- ção da formulação. Uma dose da formulação líquida é medida em 1 ml, compreendendo 70% de água, 20% de mel e 10% de álcool etílico, 1,5 mg de THC, 1,5 mg de melatonina, 1 mg de cúrcuma, 1 mg de áci- do ascórbico como um agente antioxidante e benzoato de sódio 0,1% como um agente antifúngico. Solventes e veículos de grau alimentar incluem, entre outros, DMSO e polietileno glicol. Os agentes antioxi-
dantes de grau alimentar incluem, entre outros, carotenóides e tocofe- róis. Os agentes de grau alimentar com propriedades antifúngicas in- cluem flavonóides, entre outros.
[0067] O que se segue é uma lista de ingredientes para produzir 30ml da formulação: Melatonina adquirida da Bulk Inc: 45 mg. Curcumina adquirida da Bulk Inc: 30 mg. Ácido ascórbico: 30 mg. Álcool etílico de graduação 200: 3 ml. Água (RMBI grau USP): 21 ml Mel (Kirkland - Costco): 6 ml THC adquirido como "estilhaços": 45 mg Benzoato de sódio USP, 33 mg
[0068] Pesar 30 mg de curcumina em balança digital e colocar em béquer de vidro contendo 1 ml de álcool etílico (graduação 200). Adici- onar 21 ml de água à mistura de álcool de curcumina. Ferver a mistura de água e curcumina durante 10 minutos na placa quente e agitar a mistura utilizando um agitador magnético. Depois que a mistura esfria para a temperatura ambiente, adicionar 6 ml de mel à mistura de cur- cumina lentamente com agitação. Pesar 30 mg de ácido ascórbico e adicionar à mistura de curcumina e mel. Pesar 45 mg de melatonina e dissolvê-la em 1 ml de álcool etílico. Assim que a melatonina esteja completamente dissolvida em álcool, transferir a mistura de melatonina para a solução curcumina-mel-ácido ascórbica.
[0069] Uma outra modalidade do Exemplo 1 compreende substituir a cúrcuma por qualquer uma ou uma combinação de curcumina, na- nocurcumina e cúrcuma. Exemplo 2
[0070] Um paciente com Alzheimer apresentando ligeira ansieda- de e/ou agitação recebe 1 ml da formulação estabelecida no Exemplo
1, pela manhã com o estômago vazio, antes do café da manhã, e 1 ml antes do jantar à noite. O paciente apresenta ansiedade e agitação reduzidas. Exemplo 3
[0071] Um paciente com Alzheimer em estágio avançado apresen- tando ansiedade moderada a grave, distúrbio do sono e/ou agitação recebe 1 ml da formulação três a quatro vezes ao dia, de manhã à tar- de e à noite, antes das refeições. O paciente apresenta ansiedade e agitação reduzidas, melhorando amplamente o sofrimento provocado aos profissionais de saúde. Exemplo 4
[0072] A formulação no Exemplo 1 é suplementada com 50 mg de Canabidiol (CBD) dissolvido em 1 ml de álcool etílico e adicionada à solução geral do Exemplo 1. Um paciente de Parkinson em estágio moderado apresentando discinesia induzida por levodopa, gagueira, ansiedade, modo de andar, distúrbio do sono e/ou agitação recebe 1 ml da formulação do Exemplo 4, três a quatro vezes ao dia, de manhã de tarde e de noite, antes das refeições. O paciente apresenta sinto- mas reduzidos. Exemplo 5
[0073] A formulação do Exemplo 4, sem o componente THC, é administrada três vezes ao dia antes das refeições a um paciente com Parkinson em estágio moderado apresentando discinesia induzida por levodopa, gagueira, ansiedade, modo de andar, distúrbio do sono e/ou agitação. O paciente apresenta sintomas reduzidos. Exemplo 6
[0074] A formulação e dosagem no Exemplo 4 é administrada a um paciente com incontinência moderada, duas vezes ao dia, de ma- nhã e à noite, antes das refeições. O paciente apresenta sintomas re- duzidos.
Exemplo 7
[0075] A formulação e dosagem no Exemplo 1, é administrada, uma vez por dia, duas vezes por dia, a um indivíduo que apresenta sinais precoces da doença de Alzheimer, incluindo placas e emara- nhados, conforme determinado por uma varredura PET, como um pro- filático. O paciente apresenta uma desaceleração no acúmulo de pla- cas e emaranhados. Exemplo 8
[0076] A formulação e dosagem no Exemplo 1, sem o componente THC, é administrada a um paciente com sintomas leves da doença de Alzheimer duas vezes ao dia, de manhã e à noite, antes das refeições como um profilático. O paciente apresenta sintomas reduzidos. Exemplo 9
[0077] Para abordar a solubilidade e estabilidade do THC em uma mistura de álcool/água, os seguintes ingredientes ativos foram combi- nados em 30 ml de solução: Cúrcuma: 30 mg Melatonina: 45 mg THC: 45 mg Mel: 6 ml Água: 21 ml Ácido ascórbico (antioxidante THC): 30 mg Rutina (agente antifúngico): 33 mg Álcool etílico: 3 ml Polissorbato-80
[0078] Um emulsificante não iônico é preferivelmente adicionado para aumentar a solubilidade do THC e outros ingredientes ativos na solução. Emulsificantes não iônicos incluem lecitina de soja e girassol, polissorbato 80 e vitamina E TPGS (succinato de d-α-tocoferil polietile- no glicol 1000). Polissorbato 80 é um tensoativo não iônico e emulsifi-
cante derivado de sorbitano polietoxilado e ácido oleico.
[0079] Os emulsificantes preferidos são de 1 a 3% de poltsorbato- 80, 2 a 5% de vitamina E TPGS e uma combinação de 1% de polis- sorbato-80 e 1 a 2,5% de vitamina TPGS.
[0080] O benzoato de sódio no Exemplo 1 serve como um agente antifúngico, e os agentes antifúngicos naturais tais como Rutina tam- bém são adequados. Os agentes antifúngicos naturais com proprieda- des antifúngicas de amplo espectro são mais potentes e menos tóxi- cos em comparação com o benzoato de sódio.
[0081] A rutina, também chamada de rutosídeo, quercetina-3-O- rutinosídeo e soforina, é um glicosídeo que combina o flavonol querce- tina e o dissacarídeo rutinose. É um flavonóide cítrico encontrado em uma grande variedade de plantas, incluindo frutas cítricas. Exemplo 10
[0082] Uma formulação preferida em uma solução de 30 ml que mantém o THC e os outros componentes em uma solução estável é como se segue: Curcumina: 0,05% Melatonina: 0,15% THC: 0,25% Mel: 20% Água: 65 a 55% Ácido ascórbico: 1% Rutina: 0,05% Álcool etílico: 12% Polissorbato-80 (1%) e Vitamina E-TPGS (1 a 2,5%) CBD: 0,25% a 5%
[0083] É preferível utilizar 20 a 30% de mel e/ou 12% de álcool para aumentar a solubilidade do THC. O uso de 1% de um antioxidan- te tal como o ácido ascórbico também é preferido para combater a de-
gradação do THC quando exposto ao oxigênio atmosférico.
[0084] Embora esta invenção tenha sido descrita como tendo se- quências, faixas, relações, etapas, ordem das etapas, materiais, estru- turas, símbolos, indica, sativa, haxixe, gráficos, esquema(s) colori- do(s), formas, configurações, características, componentes ou projetos preferidos, entende-se que ela é capaz de outras modificações, usos e/ou adaptações da invenção seguindo, em geral, o princípio da inven- ção, e incluindo tais desvios da presente invenção como aqueles que vêm dentro da prática conhecida ou habitual na técnica à qual a inven- ção pertence, e como podem ser aplicados às características centrais anteriormente estabelecidas, e caem dentro do escopo da invenção e dos limites das reivindicações em anexo ou apresentadas posterior- mente. A invenção, portanto, não está limitada às modalidades preferi- das mostradas/descritas neste documento.
Claims (15)
1. Uso de uma formulação para tratar um distúrbio do sis- tema nervoso central (SNC), caracterizado pelo fato de que a dita for- mulação compreende uma combinação de (a) composto ou compostos de cannabis e (b) melatonina e/ou curcumina; em que dita combinação é tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), melatonina e curcumi- na; ou THC, melatonina e curcumina; ou THC, CBD e melatonina; ou CBD e melatonina nas seguintes quantidades de dose por paciente de 70 kg: (i) THC de cerca de 14 µg a cerca de 10,0 mg, (ii) CBD de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, (iii) melatonina de cerca de 14 µg a cerca de 20,0 mg e (iv) curcumina de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg.
2. Uso de uma formulação para tratar um distúrbio do sis- tema nervoso central (SNC), caracterizado pelo fato de que a dita for- mulação compreende uma combinação de (a) composto ou compostos de cannabis e (b) melatonina e/ou curcumina; em que dita combinação é tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), melatonina e curcumi- na; ou THC e CBD nas seguintes quantidades de dose por paciente de 70 Kg: (i) THC de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg, (ii) CBD de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, (iii) melatonina de cerca de 14 µg a cerca de 20,0 mg e (iv) curcumina de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito THC é selecionado do grupo que consiste em THC orgânico, THC sintético, Dronabinol, Δ9-THC e ácido de THC.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade de dose de melatonina por paciente de 70 kg é de cerca de 0,7 mg a cerca de 10 mg.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade de dose de melatonina por paciente de 70 kg é de cerca de 14 µg a cerca de 1,4 mg.
6 Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade de dose de melatonina por paciente de 70 kg é de cerca de 1,4 mg a cerca de 20,0 mg.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita curcumina é selecionada do grupo que consiste em cúrcuma, cúrcuma orgânica, curcumina sintética, cúrcuma sintética, curcumina orgânica e/ou curcumina intensificada para melhor absor- ção, sabor e/ou biodisponibilidade, e suas misturas.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita formulação está em um veículo líquido e ainda com- preende um emulsificante não iônico em uma quantidade suficiente para manter a estabilidade e a solubilidade.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito emulsificante não iônico é selecionado do grupo que consiste em lecitina de soja, lecitina de girassol, Tween 80 (polissorba- to 80) e vitamina E TPGS (succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000).
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita formulação ainda compreende um agente anti- fúngico.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito agente antifúngico é benzoato de sódio ou ruti- na.
12. Uso de uma combinação de compostos para tratar um distúrbio do sistema nervoso central (SNC); caracterizado pelo fato de que a dita combinação é tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), melatonina e curcumina; ou THC, melatonina e curcumina; ou THC, CBD e melatonina; ou CBD e melatonina nas seguintes quantidades de dose por paciente de 70 Kg: (i) THC de cerca de 14 µg a cerca de 10,0 mg, (ii) CBD de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, (iii) melatonina de cerca de 1,4 mg a cerca de 20,0 mg e (iv) curcumina de cerca de
0,35 mg a cerca de 500 mg.
13. Uso de uma combinação de compostos de cannabis para tratar um distúrbio do sistema nervoso central (SNC); caracteri- zado pelo fato de que a dita combinação é (i) tetra-hidrocanabinol (THC) em uma quantidade de dose ultrabaixa por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg e (ii) canabidiol (CBD) em uma quantidade de dose por paciente de 70 kg de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg.
14. Formulação compreendendo uma combinação de (a) composto ou compostos de cannabis e (b) melatonina e/ou curcumina para uso no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC); caracterizada pelo fato de que a dita combinação é tetra- hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), melatonina e curcumina; ou THC, melatonina e curcumina; ou THC, CBD e melatonina; ou CBD e melatonina nas seguintes quantidades de dose por paciente de 70 kg: (i) THC de cerca de 14 µg a cerca de 10,0 mg, (ii) CBD de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, (iii) melatonina de cerca de 14 µg a cerca de 20,0 mg e (iv) curcumina de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg.
15. Formulação compreendendo uma combinação de (a) composto ou compostos de cannabis e (b) melatonina e/ou curcumina para uso no tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC); caracterizada pelo fato de que a dita combinação é tetra- hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), melatonina e curcumina; ou THC e CBD nas seguintes quantidades de dose por paciente de 70 Kg: (i) THC de cerca de 14 µg a cerca de 2,0 mg, (ii) CBD de cerca de 14 µg a cerca de 200 mg, (iii) melatonina de cerca de 14 µg a cerca de 20,0 mg e (iv) curcumina de cerca de 0,35 mg a cerca de 500 mg.
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