ES2710292T3

ES2710292T3 - Formulación para análogos anticolinérgicos suaves

Info

Publication number: ES2710292T3
Application number: ES15762178T
Authority: ES
Inventors: Nicholas S Bodor; John J Koleng; David Angulo
Original assignee: Bodor Laboratories Inc
Current assignee: Bodor Laboratories Inc
Priority date: 2014-03-13
Filing date: 2015-03-12
Publication date: 2019-04-24
Anticipated expiration: 2035-03-12
Also published as: US20170020845A1; AU2019257421A1; SG11201607480SA; CN110420167B; US20150259283A1; EP3116498B1; US11034652B2; KR102586868B1; KR102433868B1; CA2941649C; US10961191B2; JP6756763B2; US10947192B2; JP2020079321A; AU2015229243A1; MX2016011529A; AU2019257421B2; DK3325487T3; KR20220119517A; CA2941649A1

Abstract

Una composición de gel tópico anhidro, dicha composición comprende los ingredientes siguientes: (a) un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** en donde R es metilo o etilo, dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de estos; (b) etanol como un solvente no acuoso para el compuesto de fórmula (2), presente en una cantidad de 70-99,9 % p/p o p/v de la composición; (c) al menos un ingrediente gelificante o que controla la viscosidad; y (d) opcionalmente, al menos un portador o excipiente adicional; en donde dicha composición de gel tópico anhidro comprende del 0,1 % al 30 % p/p o p/v del compuesto de fórmula (2).

Description

DESCRIPCION

Formulacion para analogos anticolinergicos suaves

Antecedentes de la invencion

Se han descrito previamente diversos compuestos anticolinergicos y formulaciones para esos compuestos. El glicopirrolato se encuentra entre los anticolinergicos de amonio cuaternario que tienen efectos secundarios reducidos relacionados con el SNC ya que no pueden cruzar la barrera hematoencefalica; sin embargo, debido a que el glicopirrolato se elimina principalmente como farmaco inalterado o metabolito activo, su administracion topica se asocia a menudo con efectos secundarios sistemicos anticolinergicos indeseables comunes. Para aumentar el mdice terapeutico de los anticolinergicos, el enfoque del farmaco suave se ha aplicado en varios disenos diferentes a partir de diversos compuestos principales.

Se han descrito zwitteriones anticolinergicos suaves en la patente de los Estados Unidos Num. 8,568,699, y sus patentes relacionadas, US 8,071,639; 7,538,219; y 7,417,147. Se han descrito esteres anticolinergicos suaves en la patente de los Estados Unidos Num. 8,628,759 y sus patentes relacionadas US 8,147,809; 7,576,210; y 7,399,861.

Recientemente, se ha descubierto que los analogos anticolinergicos suaves pueden aplicarse topicamente en el tratamiento de la hiperhidrosis. La hiperhidrosis es una afeccion patologica idiopatica caracterizada por una sudoracion excesiva e incontrolable mas alla de la requerida para enfriar el cuerpo. Se ha descrito como causas posibles de esta afeccion la funcion hiperactiva de las glandulas sudonparas y la alteracion de su estimulacion colinergica.

La hiperhidrosis implica con mayor frecuencia una o varias areas anatomicas, especialmente las manos, las axilas, los pies o la cara, aunque puede implicar incluso a todo el cuerpo. La hiperhidrosis axilar es la forma mas comun, seguida por la hiperhidrosis palmar. El aluminio y otros antitranspirantes a base de policationicos solos no son eficaces generalmente para tratar esta transpiracion excesiva. Los medicamentos orales son beneficiosos ocasionalmente, pero pueden tener efectos secundarios.

Otras alternativas terapeuticas incluyen la inyeccion de la toxina botulmica, la iontoforesis y procedimientos quirurgicos tales como la simpatectoirna toracica endoscopica. Las inyecciones de toxina botulmica son dolorosas, caras y necesitan repetirse cada 6 meses para alcanzar el beneficio deseado. La iontoforesis tiene una eficacia limitada y no puede usarse para areas axilares y, aunque la cirugfa ofrece un beneficio permanente en alrededor del 40 % al 90 % de los individuos afectados, es invasiva, requiere anestesia general y no carece de efectos secundarios potenciales. Hasta el 50 % de las personas que se han sometido a una simpatectomfa toracica desarrollan una sudoracion compensatoria y molesta del tronco o los muslos.

Un tratamiento no invasivo, conveniente y eficaz con actividad alta de reduccion del sudor, de larga duracion y con menos efectos secundarios sena una alternativa bienvenida para el tratamiento de la hiperhidrosis. Se han propuesto formulaciones topicas que comprenden analogos anticolinergicos suaves, tales como esteres de glicopirrolato, para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis; sin embargo, han sido esquivas formulaciones estables y aceptables farmaceuticamente que puedan cumplir con los requisitos reglamentarios o proporcionar una vida util viable comercialmente para dichos productos. Por lo tanto, lo que se necesita en la tecnica es una formulacion estable, aceptable farmaceuticamente y viable comercialmente para una composicion administrada por via topica que comprende un analogo anticolinergico suave.

Resumen

Cualquier referencia en la descripcion a tratamientos o metodos de tratamiento se refiere a las composiciones de la presente invencion para su uso en un metodo de tratamiento.

La presente invencion se refiere a formulaciones topicas para el tratamiento de afecciones de sudoracion excesiva en sujetos, tales como seres humanos que padecen de hiperhidrosis. La composicion de la invencion es una composicion de gel topico anhidro que comprende los ingredientes siguientes:

(a) un compuesto que tiene la siguiente formula estereoespedfica (2):

en donde, R es metilo o etilo, dicho compuesto tiene la configuracion estereoisomerica R en la posicion 2 y tiene una configuracion estereoisomerica R, S o RS en la posicion 1' y 3' (designada por asteriscos), o es una mezcla de estos; (b) etanol como un solvente no acuoso para el compuesto de formula (2), presente en una cantidad de 70-99,9 % p/p o p/v de la composicion;

(c) al menos un ingrediente gelificante o que controla la viscosidad; y

(d) opcionalmente, al menos un portador o excipiente adicional; en donde dicha composicion de gel topico anhidro comprende de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % p/p o p/v del compuesto de formula (2).

La presente invencion incluye, ademas, una composicion farmaceutica topica que comprende uno o mas de los compuestos de la formula anterior, y uno o mas portadores o excipientes aceptables farmaceuticamente. Una composicion de la invencion puede comprender, ademas, uno o mas de los compuestos de la formula anterior y, opcionalmente, otro agente activo, tal como un antitranspirante, por ejemplo, cloruro de aluminio.

Los metodos para tratar o inhibir o mejorar la sudoracion excesiva, lo que incluye afecciones tales como la hiperhidrosis, mediante el uso de una composicion topica como se describe en la presente, se incluyen tambien como parte de esta invencion.

Una composicion de la presente invencion es un gel topico anhidro y se formula preferentemente para su aplicacion topica para el tratamiento, prevencion o mejona de la hiperhidrosis. El gel topico anhidro puede proporcionar ciertas ventajas, lo que incluye una estabilidad superior o una mayor vida util de la composicion, asf como tambien el beneficio de minimizar o eliminar la necesidad de un conservante separado en la composicion.

Las ventajas adicionales de una composicion de gel topico anhidro de la invencion incluyen propiedades tales como un tiempo de secado rapido, un residuo limitado sobre la piel o la ropa, y la facilitacion de una capacidad para dispensarse en cantidades medidas de producto por aplicacion. Una formulacion de la invencion puede enmascarar ademas las propiedades de adherencia que pueden tener algunos anticolinergicos suaves, tales como ciertos compuestos descritos en la presente.

La formulacion comprende 0,1 % a 30 % del compuesto en 70-99,9 % de etanol como solvente no acuoso. La formulacion de la invencion puede incluir ademas uno o mas excipientes adicionales, lo que incluye un excipiente gelificante o que controla la viscosidad, el cual puede, por sf mismo, ser anhidro o no acuoso.

Un metodo para tratar, prevenir o mejorar la hiperhidrosis en un sujeto puede comprender:

a) proporcionar una composicion topica y anhidra como se define en las reivindicaciones

b) administrar topicamente la composicion a un sujeto que sufre de sudoracion excesiva, tal como hiperhidrosis.

Ventajosamente, el metodo puede proporcionar una reduccion de la sudoracion excesiva por hasta aproximadamente 48 horas. Ademas, sorprendentemente, la administracion topica de la composicion puede proporcionar inesperadamente una reduccion en la produccion de sudor, en comparacion con las condiciones iniciales, durante al menos aproximadamente seis (6) horas por una cantidad que es equivalente sustancialmente a la reduccion de la produccion de sudor que resulta de la administracion de una composicion que comprende una concentracion equivalente de glicopirrolato, tambien en comparacion con las condiciones iniciales. Anteriormente se crefa que los analogos de esteres suaves de glicopirrolato requenan hasta 5-10 veces la concentracion de glicopirrolato para proporcionar una actividad equivalente sustancialmente.

Un metodo de la invencion se lleva a cabo preferentemente mediante la administracion de la composicion a un sujeto humano, aplicado topicamente, a la piel del sujeto en un area anatomica superficial que necesita reduccion de sudor. Preferentemente, el area anatomica para la aplicacion o administracion de la composicion se selecciona de un area de la palma de la mano, un area plantar del pie, un area de la ingle, un area de la axila y un area facial del sujeto.

El metodo en cuestion puede reducir la produccion de sudor en aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 99 %, preferentemente en aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 90 %, con mayor preferencia en al menos un 50 %, lo que puede ser un punto final significativo clmicamente para una indicacion para tratar la hiperhidrosis.

Como se describio anteriormente, el metodo puede emplear la composicion formulada como un gel y comprende 0,1 % a 30 % de concentracion del compuesto, con mayor preferencia de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % de concentracion del compuesto, y con la maxima preferencia de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % de concentracion del compuesto.

Un metodo de acuerdo con la presente invencion puede comprender administrar topicamente a un sujeto segun sea necesario (prn), una composicion de la invencion. Las administraciones son preferentemente al menos una vez por semana, con mayor preferencia al menos tres a cuatro veces por semana (por ejemplo, en dfas alternos), o pueden administrarse con mayor frecuencia, tal como una vez al dfa (QD), por ejemplo, antes de acostarse (tfpicamente, por la noche) o despues de que el sujeto se despierta (generalmente por la manana, y preferentemente despues de un bano o ducha); dos veces al dfa (BID), por ejemplo, cada 10-12 horas; tres veces al d^ a (TID), por ejemplo, cada 6-9 horas; cuatro veces al d^ a (QID), por ejemplo, cada 3-5 horas; con un lfmite superior preferido de aproximadamente 6-8 dosis o aplicaciones por dfa.

Sorprendentemente, el presente metodo, despues de aplicaciones unicas o multiples, puede reducir la produccion de sudor durante un penodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, y preferentemente durante un penodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas.

Ventajosamente, un solvente alcoholico puede proporcionar una composicion autoconservante, lo cual puede proporcionar estabilidad microbiana a la composicion sin conservantes anadidos.

Los alcoholes y otros ingredientes pueden inhibir, ademas, el crecimiento bacteriano y proporcionar propiedades desodorantes a la composicion.

Una ventaja adicional de una composicion de acuerdo con la presente invencion puede proporcionarse por un solvente no acuoso que es volatil, especialmente a temperaturas localizadas generadas por el calor corporal, de manera que, cuando se aplica topicamente a un sujeto, proporciona una composicion de secado rapido.

Un agente de gelificacion o de control de la viscosidad preferido puede ser una celulosa modificada, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), tal como el Klucel® disponible comercialmente, el cual puede proporcionar preferentemente una viscosidad de la composicion de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 cps.

Descripcion detallada

A lo largo de esta especificacion, se aplican las siguientes definiciones, declaraciones generales e ilustraciones:

Como se usa en la presente, ya sea en una frase de transicion o en el cuerpo de una reivindicacion, los terminos "comprende(n)" y "que comprende" deben interpretarse como que tienen un significado abierto. Es decir, los terminos deben interpretarse de forma sinonima con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el termino "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de una composicion, el termino "que comprende" significa que la composicion incluye al menos las caractensticas o componentes enumerados, pero puede incluir ademas caractensticas o componentes adicionales.

Los terminos "consiste esencialmente en" o "que consiste esencialmente en" tienen un significado cerrado parcialmente, es decir, no permiten la inclusion de etapas o caractensticas o componentes que cambianan sustancialmente las caractensticas esenciales de un proceso o composicion; por ejemplo, etapas o caractensticas o componentes que interferinan significativamente con las propiedades deseadas de los compuestos o composiciones descritas en la presente, es decir, el proceso o la composicion se limita a las etapas o materiales especificados y aquellos que no afectan materialmente las caractensticas basicas y novedosas de la invencion.

Los terminos "consiste en" y "consiste" son terminologfa cerrada y permiten solo la inclusion de las etapas, caractensticas o componentes enumerados.

Como se usa en la presente, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" abarcan espedficamente ademas las formas plurales de los terminos a los que se refieren, a menos que el contenido lo indique claramente de cualquier otra manera.

El termino "aproximadamente" se usa en la presente descripcion para significar proximo a, en la region de, cercano a, o alrededor de. Cuando el termino "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numerico, modifica ese intervalo mediante la extension de los lfmites por encima y por debajo de los valores numericos establecidos. En general, el termino "alrededor de" o "aproximadamente" se usa en la presente descripcion para modificar un valor numerico por encima y por debajo del valor indicado por una variacion del 20 %.

Como se usa en la presente, la mencion de un intervalo numerico para una variable pretende comunicar que la variable puede ser igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Por lo tanto, para una variable que es discreta inherentemente, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numerico, lo que incluye los puntos finales del intervalo. De manera similar, para una variable que es continua inherentemente, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numerico, lo que incluye los puntos finales del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe como que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son discretas inherentemente, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son continuas inherentemente.

En la descripcion y las reivindicaciones, las formas singulares incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Como se usa en la presente, a menos que se indique espedficamente de cualquier otra manera, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "uno u otro/o".

Los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente descripcion tienen el significado entendido comunmente por un experto en la tecnica a la que se refiere la presente invencion, a menos que se defina de cualquier otra manera. En la presente descripcion se hace referencia a diversas metodolog^as y materiales conocidos por los expertos en la tecnica. Los trabajos de referencia estandar que exponen los principios generales de la farmacologfa incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, l0a Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001).

Como se usa en la presente, "tratar" significa reducir, impedir o inhibir el desarrollo, controlar, inhibir, aliviar y/o revertir los smtomas en el individuo al que se ha administrado una composicion que comprende un compuesto de la invencion, en comparacion con los smtomas de un individuo al que no se le administra el compuesto o composicion. Un profesional apreciara que las combinaciones, composiciones, formas de dosificacion y metodos descritos en la presente deben usarse al mismo tiempo con evaluaciones clmicas continuas por parte de un profesional experto (medico o veterinario) para determinar la terapia posterior. Dicha evaluacion ayudara e informara para evaluar si se aumenta, reduce o continua una dosis de tratamiento en particular, y/o se modifica el modo de administracion.

Los presentes compuestos o composiciones pueden prevenir ademas los smtomas, o prevenir la aparicion de los smtomas en el individuo al que se ha administrado una composicion que comprende un compuesto de la invencion, en comparacion con los smtomas de un individuo al que no se le administra el compuesto o la composicion.

Los metodos descritos en la presente se destinan para usarse con cualquier sujeto/paciente que pueda experimentar sus beneficios. Por lo tanto, los terminos "sujetos", asf como tambien "pacientes", "individuos" y "animales de sangre caliente" incluyen seres humanos asf como tambien sujetos no humanos, tales como animales que pueden experimentar sudoracion excesiva.

Los compuestos de la invencion que tienen la configuracion R con respecto al centro quiral 2 son de particular interes. El compuesto util en una composicion de la invencion tiene la formula estereoespedfica (2):

en donde R es metilo o etilo, dicho compuesto tiene la configuracion estereoisomerica R en la posicion 2 y la configuracion estereoisomerica R, S o RS en las posiciones 1' y 3' (designadas por asteriscos), o es una mezcla de estas.

Los siguientes compuestos son de particular interes para su uso en una composicion de la invencion:

(i) bromuro de 3-[2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(ii) bromuro de 3-[2- ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iii) bromuro de 3-[2(R)- ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iv) bromuro de 3-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(v) bromuro de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vi) bromuro de 3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vii) bromuro de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(viii) bromuro de 3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(ix) bromuro de 1'(R)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(x) bromuro de 1'(R)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xi) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xii) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xiii) bromuro de 1'(R)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xiv) bromuro de 1'(R)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xv) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio; y

(xvi) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio.

Se observa que los compuestos anteriores son identicos a los descritos originalmente con un esquema de denominacion correcto, pero diferente, en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos Num. de serie 61/952,505. Los compuestos se describieron previamente y respectivamente como:

(i) bromuro de 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(ii) bromuro de 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iii) bromuro de (2R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iv) bromuro de (2R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(v) bromuro de (2R,3'R) 3-(2-cidopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vi) bromuro de (2R,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(viii) bromuro de (2R,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(ix) bromuro de (2R,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(x) bromuro de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xi) bromuro de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xii) bromuro de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xiii) bromuro de (2R,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xiv) bromuro de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(xv) bromuro de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio; y

(xvi) bromuro de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-metoxicarbonilmetilpirrolidinio.

Los compuestos anteriores (i)-(xvi) pueden usarse solos o pueden usarse dos o mas de los compuestos anteriores en combinacion en una sola composicion. En la tecnica se describen diversos metodos para preparar los presentes compuestos.

Una cantidad eficaz anticolinergicamente de dicho agente inhibe el efecto de la acetilcolina mediante el bloqueo de su union a los receptores colinergicos muscarmicos en los sitios neuroefectores. Los sujetos que necesitan un metodo para provocar una respuesta anticolinergica son aquellos que padecen afecciones que responden al tratamiento con un agente anticolinergico, lo que incluye los sujetos que padecen de sudoracion excesiva o hiperhidrosis.

Un compuesto incluido en una composicion de la invencion puede usarse solo o en combinacion con otras sustancias inactivas o activas de acuerdo con la invencion. Estas incluyen, en particular, sustancias activas antitranspirantes tales como cloruro de aluminio, clorhidrato de aluminio o similares.

Independientemente de si el compuesto de la invencion se usa o no junto con otras sustancias activas, se administra tipicamente en forma de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz anticolinergicamente del compuesto y un portador no toxico aceptable farmaceuticamente para este. Los portadores o diluyentes aceptables farmaceuticamente se conocen bien en la tecnica. Los portadores pueden ser cualquier material inerte, organico o inorganico, polvos, lfquidos o gases adecuados para la administracion, tales como: alcoholes, gelatina, goma arabiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidon, glicolato de almidon de sodio, hidrogeno fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dioxido de silicio coloidal, y similares.

Sorprendentemente, se ha descubierto que las formulaciones preferidas, que tienen propiedades ventajosas, se producen cuando no se anade agua o portador acuoso a la formulacion. Por lo tanto, una composicion preferida de la presente invencion es una formulacion anhidra. Por el termino "anhidro", se entiende que no se anade agua o excipiente acuoso en la formulacion. El analisis de la formulacion final puede identificar la presencia de agua, debido a la higroscopicidad de uno o mas compuestos activos o uno o mas excipientes, la presencia de una forma hidratada de uno o mas ingredientes en la formulacion u otra presencia inherente de agua. Sin embargo, debido a que no se anade espedficamente agua, excipiente acuoso, portador u otro componente, se considera y se entiende que una formulacion de la presente invencion es "anhidra".

Por lo tanto, al no haber anadido agua libre o sin unir, una composicion de la invencion esta, por lo tanto, "libre sustancialmente de agua" y esta libre sustancialmente de excipientes acuosos, aunque las formas hidratadas de los ingredientes, tales como el clorhidrato de aluminio usado como antitranspirante, pueden incluirse en dicha formulacion anhidra.

Dichas composiciones pueden contener ademas otros agentes activos farmaceuticamente, como se indico anteriormente, y/o aditivos convencionales tales como solventes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, aglutinantes, desintegrantes, fragancias, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, propelentes y similares. El portador, por ejemplo, el ingrediente no activo, comprende etanol como solvente, en el cual el compuesto es soluble o al menos soluble ligeramente. Se prefiere que el pH aparente de la composicion sea acido (es decir, pH aparente <7). Cuando el compuesto es ligeramente, moderadamente o altamente insoluble en agua, pueden usarse solventes o cosolventes organicos aceptables farmaceuticamente y no toxicos. El etanol puede usarse solo o como un cosolvente con otro solvente no acuoso.

Al preparar una formulacion, puede necesitarse moler el compuesto activo para proporcionar el tamano de partfcula adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es insoluble sustancialmente, se muele normalmente hasta un tamano de partfcula de menos de malla 200.

Algunos ejemplos de excipientes topicos adecuados incluyen alcoholes, gel de aloe vera, hexilenglicol, propilenglicol, dimeticona, PGE, alantoma, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, PPG2, propionato de miristilo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa y metilcelulosa.

Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y de propilhidroxilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invencion pueden formularse para proporcionar una liberacion o actividad rapida, modificada, sostenida o retardada del ingrediente activo despues de la administracion y/o aplicacion al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en latecnica. La composicion puede contener adicionalmente uno o mas aditivos opcionales tales como colorantes, perfumes o similares. En la practica, cada uno de estos aditivos opcionales debe ser compatible con el compuesto activo. Los aditivos compatibles son aquellos que no impiden el uso de o resultan en la degradacion del compuesto de la manera descrita en la presente.

Otras formulaciones adecuadas para su uso en la presente invencion pueden encontrarse en publicaciones tales como Remington's Pharmaceutical Sciences.

Para fines de ilustracion, las dosificaciones de formulacion lfquida se expresan en base a una solucion porcentual (g/100 ml) o una concentracion porcentual (p/v) a menos que se indique de cualquier otra manera. Para las dosificaciones de formulacion solida, la concentracion porcentual puede expresarse como mg/mg, o p/p, a menos que se indique de cualquier otra manera. Un experto en la tecnica entendera facilmente la concentracion porcentual en el contexto del tipo de formulacion descrita.

En general, una cantidad eficaz terapeuticamente o eficaz anticolinergicamente de un compuesto de la invencion es de aproximadamente solucion al 0,1 % (l mg/ml) a aproximadamente solucion al 100 % (1.000 mg/ml). Preferentemente, la dosis de la composicion topica es de aproximadamente concentracion al 0,1 % a aproximadamente concentracion al 30 %, y se prefiere mas mediante el uso de un volumen de aplicacion de dosis de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 ml de una composicion que comprende de aproximadamente 3 % a aproximadamente 6 %, por ejemplo, aproximadamente 5 % del compuesto por area tratada.

La dosificacion exacta de un compuesto de la invencion puede variar en dependencia de su potencia, el modo de administracion, el area de aplicacion, la edad y el peso del sujeto y la gravedad de la afeccion a tratar. La dosis diaria puede administrarse individualmente o se multiplica de una a cuatro veces al dfa o mas.

La administracion antes de acostarse no implica de noche o una hora particular o momento del dfa; mas bien, antes o previamente a la hora de acostarse significa que la composicion se administra preferentemente, generalmente dentro de aproximadamente 1-2 horas antes del penodo normal de reposo o sueno de una persona (tfpicamente de 4 a 10 horas). Un tiempo de administracion antes de acostarse puede proporcionar una respuesta o actividad preferida de los compuestos activos de la invencion.

La administracion de una composicion de la invencion puede proporcionar una respuesta clmica (reduccion de la sudoracion) similar o identica sustancialmente en un sujeto, en comparacion con la administracion de una composicion que contiene la misma concentracion de glicopirrolato. Por lo tanto, los resultados de este descubrimiento son sorprendentes en vista de los estudios midriaticos publicados previamente que sugirieron que los compuestos presentes en una composicion debfan estar presentes en una concentracion de 5 a 10 veces la concentracion de una composicion de glicopirrolato que exhibe una respuesta clmica similar o identica sustancialmente.

Ademas, la administracion de una segunda dosis dentro de aproximadamente 6-10 horas despues de la dosis inicial tambien puede ser un metodo de administracion o regimen de dosificacion preferido.

La composicion topica para el tratamiento de la hiperhidrosis puede ser una solucion lfquida, semisolida o solida. Las soluciones se preparan de la manera habitual, por ejemplo, con la adicion de excipientes, y pueden incluir conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos de acido etilendiaminotetraacetico, mediante el uso opcionalmente de emulsionantes y/o dispersantes, y pueden usarse opcionalmente solventes organicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolucion, y transferirse a viales, ampollas, botellas, tubos, jeringas o similares.

Sin embargo, la composicion anhidra de la invencion puede tener la ventaja de minimizar, o eliminar, la necesidad de incluir un conservante adicional en la formulacion. Por lo tanto, una modalidad preferida de una composicion de la invencion es una composicion "libre de conservantes" sustancialmente. Por "libre de conservantes" se entiende que la composicion, aunque contiene un alcohol u otro solvente organico que puede proporcionar algunas propiedades conservantes, no se anade ningun componente conservante adicional, anadido espedficamente por su propiedad conservante, a la composicion.

Pueden usarse excipientes adicionales en una composicion de la invencion, lo que incluye, por ejemplo, solventes organicos aceptables farmaceuticamente tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petroleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sesamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), portadores tales como polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sinteticos (por ejemplo, acido silfcico altamente disperso y silicatos), azucares (por ejemplo, azucar de cana, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito usados, metilcelulosa, almidon y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, acido estearico y lauril sulfato de sodio).

Las composiciones de la invencion pueden formularse mediante el uso de tecnicas conocidas, y se aceptan generalmente como formuladas con excipientes comunmente conocidos, lo que incluye conservantes si es necesario. Por ejemplo, la bibliograffa de patentes describe que los compuestos de glicopirrolato suave son solubles en agua, o al menos solubles parcialmente en agua. En consecuencia, los compuestos de glicopirrolatos suaves, tales como los analogos anticolinergicos suaves (por ejemplo, los esteres) se describieron anteriormente como capaces de formularse en soluciones tampon (acuosas o basadas en agua). Sin embargo, esta invencion se refiere al descubrimiento de que los componentes acuosos anadidos a la formulacion pueden aumentar las impurezas encontradas en la composicion, pueden disminuir la estabilidad del compuesto activo y, en consecuencia, pueden disminuir la vida util del producto en comparacion con las formulaciones anhidras que comprenden un analogo anticolinergico suave como ingrediente activo. Ademas, la estabilidad disminuida y el aumento de las impurezas encontradas para un analogo anticolinergico suave formulado en una composicion acuosa o a base de agua sugerinan o incluso requerinan que se incluyera la adicion de un conservante en la composicion.

Ademas de la preferencia general o la necesidad de disminuir la exposicion a los qmmicos conservantes por parte del sujeto que se trata, ciertos conservantes, tales como el antioxidante acido ascorbico, pueden tener desventajas adicionales cuando se aplican topicamente en una preparacion acuosa. Por ejemplo, se encontro que una preparacion acuosa que comprende acido ascorbico produce un residuo de color rosa en la piel de individuos luego de unas pocas a varias horas despues de la exposicion a la preparacion.

Una composicion libre de conservantes, tal como una composicion libre de acido ascorbico, puede por lo tanto proporcionar una ventaja adicional de mantener una preparacion incolora despues de la aplicacion y durante su permanencia en la piel de un sujeto. Una composicion que comprende acido citrico no dio como resultado un residuo de color rosa despues de la aplicacion de la composicion a la piel; por lo tanto, una composicion de la invencion puede incluir acido citrico como antioxidante.

Los siguientes datos experimentales demuestran que las composiciones acuosas o basadas en agua dan como resultado la presencia de un aumento de las impurezas identificadas en la composicion y una estabilidad disminuida de la composicion, lo que puede conducir a una vida util reducida para un producto que comprende la composicion. Una vida util adecuada puede ser un factor ventajoso para la aprobacion regulatoria, asf como tambien para el exito comercial de una composicion de gel topico.

Los datos experimentales presentados mas abajo demuestran, ademas, la reduccion de las impurezas identificadas y una mayor estabilidad para un producto que comprende un gel topico anhidro de acuerdo con la presente invencion. Ejemplo 1- Formulaciones acuosas (ejemplo comparativo)

Las formulaciones topicas acuosas o basadas en agua son las mas comunes en vista de la disponibilidad de componentes formadores de gel que interactuan con el agua para formar hidrogeles. Los ejemplos siguientes se realizaron mediante el uso del compuesto, bromuro de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio, (compuesto (vii) en la lista anterior), que se designa como "BBI-4000" por conveniencia de referencia.

La Tabla I siguiente muestra los componentes incluidos en una formulacion acuosa que comprende BBI-4000, un ester anticolinergico suave, preparado y sometido a pruebas de impureza y estabilidad:

Tabla I

Se desarrollo un metodo por HPLC en un laboratorio comercial para analizar el analogo anticolinergico suave y sustancias relacionadas (impurezas):

Aparatos:

■ Sistema de cromatograffa Kquida de alto rendimiento (HPLC) sistema de datos de cromatograffa

■ Columna HPLC XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 pm

■ Balanza analttica capaz de pesar hasta 0,00001 g

■ Bano ultrasonico

■ Matraces volumetricos, 1,5 ml

■ Filtro de jeringa: 25 mm, 0,45 pm, HPF Millex-HV, Millipore o una alternativa adecuada

Reactivos, Suministros, Medios y Soluciones:

■ Estandar de BBI-4000

■ Agua, grado HPLC

■ Acetonitrilo (lata), grado Optima

■ Acido trifluroacetico (TFA, por sus siglas en ingles), Fisher

■ Fase movil "A": TFA al 0,1 % en agua

■ Fase movil "B": TFA al 0,1 % en acetonitrilo

■ Purga del Automuestreador: Agua:Acetonitrilo 1:1

■ Diluyente: Acetonitrilo

Preparacion estandar de BBI-4000 (2 mg/ml en diluyente):

Los estandares se prepararon por duplicado mediante el pesaje de 2,0 ±0,1 mg de BBI-4000 en matraces volumetricos de 1 ml. Se disolvio y se diluyo hasta volumen con acetonitrilo y se mezclo por inversion.

Preparacion de la muestra (geles de BBI-4000):

Las muestras de gel se prepararon por duplicado a una concentracion objetivo de 2 mg/ml en un matraz volumetrico de 5 ml. Se anadieron 1,5 ml de H2O y se mezclo para dispersar la muestra. Se diluyo hasta volumen con acetonitrilo y se filtro una alfcuota a traves de un filtro de jeringa.

Condiciones de HPLC:

El sistema de cromatograffa lfquida se configuro de la manera siguiente:

Columna de HPLC: XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 pm

Temp. de la columna: 25 ± 1 °C

Temp. de la Muestra: ambiente

Regimen de flujo: 1,5 ml/min

Volumen de inyeccion: 10 pl

Deteccion UV: 220 nm

Tiempo de ejecucion: 20 minutos

El ensayo se realizo en formulaciones a diferentes valores de pH, y los resultados se muestran en la Tabla II, mas abajo, para "Tiempo cero" y a los 7 dfas a 40 °C:

Tabla-II : Ensayo de HPLC e impurezas por HPLC en el Tiempo Cero:

Tabla-II : Ensayo de HPLC e impurezas por HPLC a los 7 dfas:

Por lo tanto, a partir del "tiempo cero" de las pruebas de estabilidad, se identificaron un numero sustancial de sustancias relacionadas (impurezas y productos de degradacion). Hacia el dfa 7, la cantidad de la muestra de ensayo disminuyo, lo que indica una degradacion del BBI-4000, y algunos productos de degradacion aumentaron notablemente (RRT 0,84 y RRT 0,80), lo que indica una falta de estabilidad de este sistema de formulacion. El ajuste del pH, por sf solo, aunque proporciono un menor porcentaje de degradacion en la formulacion tamponada, no resolvio el problema.

Se realizo un segundo experimento mediante el uso de una preparacion que comprende 2 % de un ester de glicopirrolato suave (SGE, por sus siglas en ingles) en un sistema de tampon acuoso, que se probo para determinar la estabilidad en refrigeracion, 25 °C (RT) y 40 °C, durante 7 dfas, y mostro la misma tendencia o resultados similares. Por lo tanto, independientemente del pH, cuando el agua o el tampon acuoso estan presentes, el SGE se degrada relativamente rapido y se reduce sustancialmente en menos de una semana.

Ejemplo 2 - Formulaciones anhidras

Para preparar una formulacion anhidra, se senala que no se anade agua ni solucion acuosa a la preparacion. Debido a que las materias primas, los excipientes y similares no se secan ni se someten a ningun proceso de secado, puede presentarse algo de agua, como humedad residual.

Las formulaciones anhidras se basan en: etanol (solvente), hexilenglicol (humectante) e hidroxipropilcelulosa (HPC, por sus siglas en ingles, agente gelificante), en cantidades o relaciones variables. A cada formulacion se le asigno un numero de identificacion de la manera siguiente:

69-1 = sin antioxidante

73-2 = sin antioxidante pero con polisorbato 80

72-2 = adicion de propilenglicol y polisorbato 80

78- 1 y 78-2 = cantidades diferentes de HPC

79- 1 = con acido ascorbico como agente antioxidante/acidificante

79-2 = con vitamina E como antioxidante

84-1 = con acido cftrico como agente antioxidante/acidificante

La formulacion 84-1 quetiene la formulacion mostrada en la Tabla III: mostro buena estabilidad y se evaluo in vivo. Tabla III

Componente A 84-1 % (p/p)

BBI-4000 10

Klucel MF 1,25

Hexilenglicol 10

Mezcla de dimeticonol 20 2,5

Acido cftrico, Anh, 0,1

Etanol (100 %) 76,15

Estudios de dosis repetidas hasta 14 dfas

Se realizo un estudio de toxicidad dermica y sistemica y toxicocinetica de 14 dfas en minicerdos Gottingen mediante el uso de una formulacion basada en las Formulaciones 79-1 y 84-1, anteriores, pero con una concentracion relativamente alta del farmaco activo para evaluar la tolerabilidad. Espedficamente, la composicion de la preparacion usada en este estudio incluyo BBI-4000 como ingrediente activo (excepto en el control de solo vehfculo), hidroxipropilcelulosa como agente gelificante, hexilenglicol como emoliente, acido ascorbico o acido cftrico como antioxidante/ajuste de pH y etanol como el vehfculo anhidro.

Tres grupos de un animal macho y un animal hembra se incluyeron en el estudio principal, el Grupo 1 recibio el vehfculo, el Grupo 2 recibio el gel de BBI-4000 a una concentracion del 10 % y el Grupo 3 recibio el gel de BBI-4000 a una concentracion del 20 %. Todos los grupos recibieron 2 ml de formulacion de gel, una vez al dfa, durante 14 dfas consecutivos, aplicados a aproximadamente el 10 % de su superficie corporal en el lomo.

El estudio incluyo observaciones diarias del sitio de aplicacion y puntuacion de eritema y edema (de estar presente), examenes generales diarios que incluyeron frecuencia cardfaca asf como evaluaciones del tamano de la pupila en los dfas 1, 2, 3, 5, 7, 10 y 14. Las observaciones frecuentes de la frecuencia cardfaca y el tamano de la pupila se destinaron para identificar cualquier posible efecto anticolinergico sistemico. Se evaluaron durante la necropsia los organos principales y se completo una evaluacion histopatologica de la piel tratada y no tratada. Se recolectaron muestras de sangre para analisis de qrnmica y hematologfa, asf como tambien muestras para PK.

Los resultados indicaron que la composicion se tolero bien, no hubo evidencia de eritema o edema en la piel tratada de ninguno de los animales. La observacion diaria no informo ninguna anormalidad en la frecuencia cardfaca ni en ningun otro parametro. Las evaluaciones del tamano de la pupila se informaron como normales en todos los tiempos en todos los animales. Los parametros de qmmica sangumea y hematolog^a se informaron dentro de los intervalos normales. La necropsia no revelo ninguna anormalidad en ninguno de los animales.

El analisis histopatologico de la piel tratada con una composicion anhidra que comprende BBI-4000 fue normal e identico a la piel no tratada y tratada con vehfculo. Todas las muestras de piel de los diferentes grupos fueron similares con pequenos cambios inespedficos que no parecen relacionarse con el tratamiento. La inflamacion superficial leve reportada en la dermis de la mayona de las muestras de piel de todos los grupos y de las areas no tratadas, sugiere que este hallazgo no se relaciona con el farmaco o la composicion, sino que se asocia con el alojamiento de los animales. La dosis estimada de BBI-4000 aplicada a la piel en este estudio fue de 40 mg/kg/dfa para el Grupo 3 y 20 mg/kg/dfa para el Grupo 2.

El analisis de PK revelo una exposicion sistemica variable relacionada con la dosis de BBI-4000. La concentracion mas alta se observo 2 horas despues de la dosificacion del dfa 14 en un minicerdo que recibio la concentracion de BBI-4000 al 20 %. La mayona de los valores de PK para el metabolito acido carboxflico estaban mas abajo del lfmite mas bajo de cuantificacion (LlOQ = 4,75 ng/ml para este ensayo), consistente con la vida media corta de este metabolito. El Grupo 1 (vehnculo) no informo ningun valor por encima del LLOQ, como se esperaba.

Se constato durante el estudio que se observo un residuo de formulacion rojiza en la piel de todos los animales que recibieron la formulacion que contema acido ascorbico. Aunque el residuo podna eliminarse mediante limpieza de la piel, este tipo de residuo no sena aceptable para un sujeto humano; por lo tanto, se evaluaron formulaciones adicionales. Se realizo un nuevo experimento en 2 cerdos nuevos con una nueva formulacion mediante la eliminacion del acido ascorbico, y la adicion de acido citrico y la mezcla de dimeticonol 20. La evaluacion de la formulacion que contema acido citrico tambien se tolero bien y no se observo ningun residuo de color rosado o rojizo.

Las formulaciones siguientes, que se muestran en la Tabla IV, se evaluaron para determinar su estabilidad:

Tabla IV

Los niveles de impureza determinados en el "tiempo cero" se muestran en la Tabla V, mas abajo:

Tabla V

Los niveles de impureza determinados a los 7 dfas, en condiciones aceleradas, 40 °C, se muestran en la Tabla VI, mas abajo:

Tabla VI

Todas las formulaciones mostraron una buena estabilidad, sin embargo, se identificaron menos impurezas en las formulaciones donde los antioxidantes galato de propilo o BTH estaban ausentes de la formulacion.

Se completo una evaluacion de estabilidad adicional durante un penodo de 3 meses, mediante el uso de la Formulacion Num. 84-1, evaluada a tres temperaturas: acelerada (40 °C), temperatura ambiente (25 °C) y en refrigeracion (aproximadamente 4 °C). La Formulacion Num. 84-1 se preparo espedficamente mediante el uso de las instrucciones de preparacion siguientes:

a) Combinar el hexilenglicol y el etanol en un recipiente adecuado y mezclar.

b) Anadir el acido citrico y agitar para disolver.

c) Anadir el activo (BBI-4000) y agitar para disolver.

d) Anadir Klucel MF y agitar para disolver, para aumentar la viscosidad del producto.

e) Por ultimo, anadir la mezcla de dimeticonol 20 y dispersar brevemente.

f) Homogeneizar la mezcla de las etapas a) a e). Para lotes pequenos, la homogeneizacion puede realizarse mediante paso/mezcla entre 2 jeringas conectadas con una aguja microemulsionante. Para lotes mas grandes, puede requerirse un homogeneizador en lmea o en la parte superior.

Los resultados del estudio de estabilidad de 3 meses se proporcionan en la Tabla VII, mas abajo:

Tabla VII

Dfa 0 7D-40C 14D-40C 30D-40C 30D-5C 90D-5C 30D-25C 90D-25C

Ensayo 9,81 10,32 10,21 10,25 9,32 10,50 10,26 10,63

Impurezas totales 1,82 2,12 2,12 3,48 2,77 2,35 3,29 3,87

Ejemplo 3 - Estudio clmico

Se planea un estudio clmico para evaluar esta formulacion, y puede incluir lo siguiente:

Los objetivos de este estudio son:

• Evaluar la seguridad del BBI-4000 en sujetos con hiperhidrosis, y

• Evaluar el efecto del tratamiento en la produccion de sudor evaluada gravimetricamente y la Escala de Gravedad de la Enfermedad de Hiperhidrosis (HDSS, por sus siglas en ingles) del BBI-4000 cuando se aplica topicamente en sujetos con hiperhidrosis axilar.

Se realizara un estudio de centro unico, aleatorizado, doble ciego, controlado por vehmulo, con cuerpo dividido, en sujetos con hiperhidrosis axilar. El estudio constara de hasta 2 cohortes consecutivas, de la manera siguiente:

La cohorte 1 comparara el gel al 5 % de BBI-4000 frente al vehmulo en 6-12 sujetos despues de un diseno de cuerpo dividido (es decir, una axila recibira gel al 5 % de BBI-4000 y la otra recibira vehmulo);

La cohorte 2 se iniciara despues de garantizar una buena tolerabilidad y ningun evento adverso limitante de la dosis significativo a partir de la cohorte 1 y comparara el gel al 10 % de BBI-4000 frente a, gel al 5 % de BBI-4000 frente al vehmulo en 18 sujetos mediante un diseno paralelo.

En todas las cohortes, la medicacion de estudio se aplicara una vez al dfa durante 14 dfas consecutivos. Las visitas para cada cohorte se programaran en la seleccion (dfa -3 a -7) inicial (Dfa 1), Dfa 3, Dfa 8, Dfa 15 y Dfa 16.

Los sujetos deben cumplir con todos los criterios siguientes para ser elegibles para la admision al estudio:

• Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 45 anos de edad con buena salud general.

• Diagnostico de hiperhidrosis axilar primaria que cumple los criterios siguientes:

Puntuacion de HDSS de 3 o 4

Prueba gravimetrica al inicio que indica al menos 50 mg de produccion de sudor en reposo por cada axila, en 5 minutos (temperatura ambiente, 25 °C)

Bilateral y simetrico

Al menos 6 meses de duracion

La capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe obtenerse antes del tratamiento.

La capacidad de comprender y firmar un formulario de autorizacion de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros de Salud (HIPAA, por sus siglas en ingles) que permitira el uso y la divulgacion de la informacion de salud identificable individualmente del sujeto.

La capacidad de comprender y seguir todos los procedimientos relacionados con el estudio, lo que incluye la administracion del farmaco del estudio.

Una composicion que comprende el BBI-4000 o que comprende solo el vehmulo se aplicara una vez al dfa por la noche (inmediatamente antes de acostarse). Los sujetos aplicaran 0,5 ml del producto de estudio correspondiente que cubra la axila completa, segun el programa de aleatorizacion. Los sujetos no deben ducharse, banarse ni aplicar ningun otro producto en el area axilar dentro de las 6 horas posteriores a la administracion del farmaco en estudio.

La eficacia se evaluara mediante la medicion del cambio en la produccion de sudor medida gravimetricamente desde el inicio hasta el final del tratamiento y el cambio en la HDSS desde el inicio hasta el final del tratamiento. Ademas, se llevaran a cabo evaluaciones de tolerabilidad local (descamacion, sequedad, eritema, ardor y picazon).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composition de gel topico anhidro, dicha composition comprende los ingredientes siguientes:

(a) un compuesto que tiene la formula:

en donde R es metilo o etilo, dicho compuesto tiene la configuration estereoisomerica R en la position 2 y la configuration estereoisomerica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de estos;

(b) etanol como un solvente no acuoso para el compuesto de formula (2), presente en una cantidad de 70-99,9 % p/p o p/v de la composicion;

(c) al menos un ingrediente gelificante o que controla la viscosidad; y

(d) opcionalmente, al menos un portador o excipiente adicional;

en donde dicha composicion de gel topico anhidro comprende del 0,1 % al 30 % p/p o p/v del compuesto de formula (2).

2. La composicion de acuerdo con la revindication 1, en donde esta presente al menos un portador o excipiente adicional.

3. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto de formula (2) se selecciona del grupo que consiste en:

(a) bromuro de (2R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(b) bromuro de (2R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(c) bromuro de (2R,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; (d) bromuro de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; (e) bromuro de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; (f) bromuro de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; (g) bromuro de (2R,3'R) -3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(h) bromuro de (2R,3'S) -3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1metoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(i) bromuro de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidinio; (j) bromuro de (2R,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidinio; (k) bromuro de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidinio; y (l) bromuro de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidinio.

4. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de formula (2) esta en una concentration de 1 % a 20 % p/p o p/v de la composicion.

5. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de formula (2) esta en una concentracion de 2 % a 10 % p/p o p/v de la composicion.

6. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, empaquetada en un recipiente de dosis multiple que mide una dosis de 0,5 ml a 1,0 ml de la composicion que comprende 3 % a 6 % p/p o p/v del compuesto por area tratada.

7. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, empaquetada en un recipiente de dosis unica o individual que suministra una dosis unica o unitaria de 0,5 ml a 1,0 ml de la composicion que comprende del 3 % al 6 % p/p o p/v del compuesto por area tratada.

8. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de Formula (2) es bromuro de (2R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio.

9. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el ingrediente gelificante o que controla la viscosidad es hidroxipropilcelulosa.

10. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende ademas acido cftrico.

11. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende uno o mas excipientes topicos seleccionados del grupo que consiste en alcoholes, gel de aloe vera, hexilenglicol, propilenglicol, dimeticona, prostaglandina E, alantoma, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, PPG2, propionato de miristilo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa y metilcelulosa.

12. La composicion de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composicion consiste en:

10 % p/p de bromuro de (2R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

1,25% p/p de hidroxipropilcelulosa;

10 % p/p de hexilenglicol;

2,5 % p/p de mezcla de dimeticonol 20;

0,1 % p/p de acido cftrico; y

76,15% p/p de etanol como el vehfculo anhidro

13. La composicion como se define de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, en donde dicha composicion debe administrarse topicamente a un area de piel afectada de un sujeto.

14. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde dicha composicion debe administrarse en un regimen de una a cuatro veces al dfa.

15. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde dicha composicion debe administrarse dentro de 1-2 horas antes del penodo de sueno del sujeto.