BR112016021011B1 - Composição de gel anidro tópica e usos de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO TÓPICA ANIDRA. A presente invenção se refere às formulações tópicas que compreende os glicopirrolatos leves que são úteis para o tratamento de condições de transpiração excessiva em indivíduos, tais como os humanos que sofrem de hiperidrose. De preferência, pelo menos, um agente anticolinérgico leve é fornecido em uma quantidade ou concentração eficaz de uma formulação anidra que pode inibir a transpiração excessiva resultante a partir de uma condição tal como a hiperidrose.
Description
[001] Diversos compostos e formulações anticolinérgicos para aqueles compostos foram previamente descritos. O glicopirrolato está entre os anticolinérgicos de amônio quaternário que reduziram os efeitos colaterais relacionados com o CNS, uma vez que não podem atravessar a barreira sangue-cérebro; no entanto, devido ao fato do glicopirrolato principalmente ser eliminado como droga inalterada ou metabólito ativo, sua administração tópica frequentemente está associada com os efeitos colaterais comuns dos anticolinérgicos sistêmicos indesejáveis. Para aumentar o índice terapêutico dos anticolinérgicos, a abordagem da droga leve foi aplicada em uma série de modelos diferentes a partir de diversos compostos de chumbo.
[002] Os íons polares anticolinérgicos leves foram descritos na patente US 8.568.699, e suas patentes relacionadas, US 8.071.639; 7.538.219; e 7.417.147. Os ésteres anticolinérgicos leves foram descritos na patente US 8.628.759 e as suas patentes relacionadas US 8.147.809; 7.576.210; e 7.399.861. Cada uma das patentes US 8.568.699 e 8.628.759 e as suas patentes relacionadas, US 8.147.809.; US 8.071.639; 7.576.210; 7.538.219; 7.417.147; e 7.399.861 estão incorporadas no presente como referência na sua totalidade.
[003] Recentemente, foi descoberto que os análogos anticolinérgicos leves podem ser aplicados topicamente no tratamento de hiperidrose. A hiperidrose é uma condição patológica idiopática caracterizada por sudorese excessiva e incontrolável além do necessário para resfriar o corpo. A hiperfunção das glândulas sudoríparas e a perturbação da sua estimulação colinérgica foram descritas como possíveis causas desta condição.
[004]A hiperidrose muitas vezes envolve uma ou diversas áreas anatômicas, especialmente as mãos, axilas, pés ou rosto, embora até mesmo possa envolver todo o corpo. A hiperidrose axilar é a forma mais comum, seguida da hiperidrose palmar. O alumínio e outros antitranspirantes isolados à base de policatiônicos, em geral, não são eficazes no tratamento desta transpiração excessiva. As medicações orais algumas vezes são benéficas, mas podem apresentar efeitos colaterais.
[005] Outras alternativas terapêuticas incluem a injeção de toxina botulínica, iontoforese e procedimentos cirúrgicos, tal como a simpatectomia torácica endoscópia. As injeções de toxina botulínica são dolorosas, dispendiosas e precisam ser repetidas a cada 6 meses para alcançar o benefício desejado. A iontoforese possui uma eficácia limitada e não pode ser utilizada para as áreas axilares e, embora a cirurgia ofereça benefício permanente em cerca de 40% a 90% dos indivíduos afetados, é invasiva, necessita de anestesia geral, não é sem efeitos colaterais potenciais. 50% das pessoas que foram submetidas à simpatectomia torácica desenvolveram a sudorese compensatória e inoportuna do tronco ou coxas.
[006] Um tratamento não invasivo, conveniente e eficaz com atividade elevada de redução de suor, longa duração, e com menos efeitos colaterais, seria uma alternativa bem-vinda para o tratamento da hiperidrose. As formulações tópicas que compreendem os análogos anticolinérgicos leves, tais como os ésteres de glicopirrolato, foram propostas para a utilização no tratamento da hiperidrose; entretanto, as formulações estáveis, farmaceuticamente aceitáveis que podem atender às exigências regulatórias ou fornecer a validade comercialmente viável para estes produtos foram elusivas. Por conseguinte, o que é necessário no estado da técnica é uma formulação estável, farmaceuticamente aceitável, e comercialmente viável para uma composição tópica que compreende administrar um análogo anticolinérgico leve.
[007]A presente invenção se refere às formulações tópicas para o tratamento das condições de transpiração excessiva em indivíduos, tais como os humanos que sofrem de hiperidrose. De preferência, uma composição da presente invenção compreende, pelo menos, um agente anticolinérgico leve em uma quantidade ou concentração eficaz que pode inibir a transpiração excessiva resultante a partir de uma condição tal como a hiperidrose. Por exemplo, uma realização de preferência da presente invenção é uma composição tópica que compreende, pelo menos, um de um composto que possui a Fórmula (1):
- em que, R é a metila ou etila, dito composto possui a configuração estereoisomérica R, S, ou RS na posição 2 e nas posições 1’ e 3’, ou sendo uma sua mistura.
[008] Uma realização de preferência de uma composição tópica da presente invenção compreende, pelo menos, um de um composto que possui a seguinte Fórmula (2) estereoespecífica:
- em que, R é a metila ou etila, dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e que possui a configuração estereoisomérica R, S, ou RS nas posições 1’ e 3’ (designado por um asterisco), ou sendo uma sua mistura.
[009]A presente invenção ainda inclui uma composição farmacêutica tópica que compreende um ou mais dos compostos de Fórmula anterior, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma composição da presente invenção ainda pode compreender um ou mais dos compostos de Fórmula anterior e, opcionalmente, um outro agente ativo, tal como um antitranspirante, por exemplo, o cloreto de alumínio.
[010] Os métodos para o tratamento ou inibição ou melhoramento da transpiração excessiva, incluindo as condições tais como a hiperidrose, utilizando uma composição tópica, conforme está descrito no presente, também estão incluídos como parte da presente invenção.
[011]A composição da presente invenção pode ser formulada como um sólido ou semissólido, pó, gel, creme, loção, espuma, solução, suspensão, aerossol, emplasto, lenços ou emulsão, ou outros similares e, de preferência, é formulada para a aplicação tópica para o tratamento, prevenção ou melhoramento da hiperidrose. De maior preferência, uma composição da presente invenção é formulada como um gel anidro tópico, que pode fornecer determinadas vantagens, incluindo a estabilidade superior ou aumento da validade para a composição, bem como a vantagem de minimizar ou eliminar a necessidade de um conservante separado na composição.
[012]As vantagens adicionais para uma composição de gel anidro tópico da presente invenção incluem as propriedades como o tempo de secagem rápida, resíduo limitado sobre a pele ou roupa, e facilidade de uma capacidade para ser dispensado em quantidades medidas do produto por aplicação. Uma formulação da presente invenção ainda pode mascarar as propriedades de pegajosidade que alguns anticolinérgicos leves, tais como determinados compostos descritos no presente, podem possuir.
[013] Uma formulação de preferência compreende de cerca de 0,1% a cerca de 30% do composto em 70 a 99,9% de um solvente não aquoso, tal como um álcool, por exemplo, o etanol, isopropanol, metanol ou similares. A formulação da presente invenção ainda pode incluir um ou mais excipientes adicionais, incluindo um excipiente de gelificação ou de controle de viscosidade, que ele mesmo pode ser anidro ou não aquoso.
[014] Um método para o tratamento, prevenção, ou melhoramento da hiperidrose em um indivíduo pode compreender: (a) fornecer uma composição tópica, anidra que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e a partir de cerca de 0,1% a cerca de 30% de um composto que possui a Fórmula (1):
em que R é a metila ou etila; e (b) administrar topicamente a composição a um indivíduo que sofre de transpiração excessiva, tal como a hiperidrose.
[015] Uma outra realização de um método para o tratamento, prevenção, ou melhoramento da hiperidrose em um indivíduo pode compreender: (a) fornecer uma composição tópica, anidra que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e a partir de cerca de 0,1% a cerca de 30% de um composto que possui a Fórmula (2):
em que R é a metila ou etila, dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S, ou RS nas posições 1’ e 3’ posição, ou sendo uma sua mistura; e (b) administrar topicamente a composição a um indivíduo que sofre de transpiração excessiva, tal como a hiperidrose.
[016] De maneira vantajosa, o método pode fornecer uma redução da transpiração excessiva durante até cerca de 48 horas. Além disso, surpreendentemente, a administração tópica da composição inesperadamente pode fornecer uma redução na produção de suor, em comparação com as condições da linha de referência por, pelo menos, cerca de seis (6) horas através de uma quantidade que é substancialmente equivalente à redução da produção de suor resultante a partir da administração de uma composição que compreende uma concentração equivalente de glicopirrolato, também em comparação com as condições da linha de referência. Anteriormente se acreditava que os análogos de éster leve de glicopirrolato necessitavam de até 5 a 10 vezes a concentração de glicopirrolato para fornecer uma atividade substancialmente equivalente.
[017] Um método da presente invenção, de preferência, é realizado através da administração da composição a um indivíduo humano, aplicada topicamente, para a pele do indivíduo a uma área anatômica superficial em necessidade da redução de suor. De preferência, a área anatômica para aplicação ou para administração da composição é selecionada a partir de uma área da palma da mão, uma área plantar do pé, uma área da virilha, uma área da axila, e a área da face do indivíduo.
[018] O método da presente invenção pode reduzir a produção de suor em cerca de 25% a cerca de 99%, de preferência, em cerca de 30% a cerca de 90%, de maior preferência, em, pelo menos, 50%, que pode ser um ponto final clinicamente significativo para uma indicação para o tratamento da hiperidrose.
[019] Conforme descrito anteriormente, o método pode empregar a composição formulada como um sólido ou semissólido, pó, gel, creme, loção, espuma, solução, suspensão, aerossol, emplasto, lenços ou emulsão, ou similares e, de preferência, compreende de cerca de 0,1% a cerca de 30% de concentração do composto, de maior preferência, de cerca de 1% a cerca de 20% de concentração do composto e, de maior preferência ainda, de cerca de 2% a cerca de 10% de concentração do composto.
[020] Um método, de acordo com a presente invenção, pode compreender a administração tópica a um indivíduo, conforme necessário (prn), uma composição da presente invenção. As administrações, de preferência, são, pelo menos, uma vez por semana, de maior preferência, pelo menos, três a quatro vezes por semana (por exemplo, em dias alternados), ou podem ser administradas mais frequentemente como uma vez ao dia (QD), por exemplo, antes de dormir (normalmente, à noite) ou após o individuo despertar (normalmente na parte da manhã e, de preferência, após o banho ou ducha); duas vezes ao dia (BID), por exemplo, a cada 10 a 12 horas; três vezes ao dia (TID), por exemplo, a cada 6 a 9 horas; quatro vezes ao dia (QID), por exemplo, a cada 3 a 5 horas; com um limite superior, de preferência, de cerca de 6 a 8 doses ou aplicações ao dia.
[021]Surpreendentemente, o método da presente invenção, após as aplicações únicas ou múltiplas pode reduzir a produção de suor por um período de cerca de 4 horas a cerca de 24 horas e, de preferência, durante um período de cerca de 6 horas a cerca de 12 horas.
[022] Uma composição de preferência da presente invenção compreende: - um ou mais análogos de glicopirrolato leves como um ingrediente ativo; e - um ou mais solventes não aquosos.
[023] Conforme descrito no presente, uma formulação da presente invenção, de preferência, é um gel. Consequentemente uma composição de maior preferência compreende: - um ou mais análogos de glicopirrolato leves como um ingrediente ativo; - um ou mais solventes não aquosos, farmaceuticamente aceitáveis; e - um ou mais agentes de gelificação ou de controle de viscosidade.
[024] De preferência, o análogo de glicopirrolato leve é um éster anticolinérgico leve. Um solvente não aquoso de preferência pode ser um álcool de peso molecular inferior, tais como o metanol, etanol ou isopropanol.
[025] De maneira vantajosa, um solvente de álcool pode fornecer uma composição autoconservadora, que pode fornecer a estabilidade microbiana à composição sem conservantes adicionados.
[026] Os álcoois e outros ingredientes também podem inibir o crescimento de bactérias e fornecer as propriedades desodorizantes para a composição.
[027] Uma outra vantagem da composição, de acordo com a presente invenção, pode ser fornecida através de um solvente não aquoso, que é volátil, especialmente em temperaturas localizadas geradas através do calor do corpo de maneira que, quando aplicada topicamente a um indivíduo, fornece uma composição de secagem rápida.
[028] Um agente de gelificação ou de controle de viscosidade, de preferência, pode ser uma celulose modificada, por exemplo, a celulose de hidroxipropila (HPC), tais como o Klucel® comercialmente disponível que, de preferência, pode fornecer a viscosidade da composição de cerca de 100 a cerca de 10.000 cps.
[029]Ao longo da presente invenção, as seguintes definições, declarações gerais e ilustrações são aplicáveis:
[030]As patentes, pedidos de patentes e literatura científica mencionados no presente estabelecem o conhecimento dos técnicos do assunto e estão incorporados no presente como referência na sua totalidade para a mesma extensão como se cada, especificamente e individualmente, fosse indicada a ser incorporada como referência. Qualquer conflito entre qualquer referência citada no presente e os ensinamentos específicos destas especificações deve ser resolvido em favor deste último. Da mesma maneira, qualquer conflito entre uma definição entendida no estado da técnica de uma palavra ou termo e uma definição da palavra ou termo, conforme especificamente ensinado na presente especificação deve ser resolvida em favor do último.
[031] Conforme utilizado no presente, em uma frase de transição ou no corpo da realização, os termos “compreende(m)” e “que compreendem” devem ser interpretados como possuindo um significado aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinônimos dos termos “possui, pelo menos” ou “inclui, pelo menos”. Quando utilizado no contexto de um processo, o termo “que compreende” significa que o processo inclui, pelo menos, as etapas citadas, mas pode incluir as etapas adicionais. Quando utilizado no contexto de uma composição, o termo “que compreende” significa que a composição inclui, pelo menos, os aspectos ou componentes recitados, mas também pode incluir os aspectos ou componentes adicionais.
[032] Os termos “essencialmente consiste em” ou “essencialmente consistindo em” possuem um significado parcialmente fechado, isto é, não possibilitam a inclusão de etapas ou aspectos ou componentes que substancialmente modifiquem as características essenciais de um processo ou composição; por exemplo, as etapas ou aspectos ou componentes que significativamente possam interferir com as propriedades desejadas dos compostos ou composições descritos no presente, isto é, o processo ou composição é limitado às etapas ou materiais específicos e aqueles que materialmente não afetem as características básicas e inovadoras da presente invenção.
[033] Os termos “consiste em” e “consiste” são terminologias fechadas e apenas possibilitam a inclusão das etapas ou componentes ou aspectos citados.
[034] Conforme utilizado no presente, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, especificamente também abrangem as formas plurais dos termos aos quais se referem, salvo se o conteúdo claramente dite o contrário.
[035] O termo “cerca de” utilizado no presente significa cerca de, na região de, a grosso modo, ou em torno de. Quando o termo “cerca de” é utilizado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica esse intervalo estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” é utilizado no presente para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido através de uma variação de 20%.
[036] Conforme utilizado no presente, a citação de um intervalo numérico de uma variável pretende transmitir que a variável pode ser igual a qualquer um dos valores dentro desse intervalo. Por conseguinte, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro do intervalo numérico, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. De maneira similar, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real do intervalo numérico, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. Como um exemplo, uma variável que está descrita como possuindo valores entre 0 e 2, pode ser de 0,1 ou 2, para as variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real para as variáveis que são inerentemente contínuas.
[037] Na especificação e reivindicações, as formas singulares incluem os plurais referentes salvo se o contexto claramente dite o contrário. Conforme utilizado no presente, salvo especificamente indicado de outra maneira, o termo “ou” é utilizado no sentido “inclusivo” de “e/ou” e não no sentido “exclusivo” de “ou/ou”.
[038] Os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o significado normalmente entendido por um técnico do assunto, a que a presente invenção pertence, salvo definido de outra maneira. No presente, é feita referência a diversas metodologias e materiais conhecidos dos técnicos do assunto. As obras de referência padrão que estabelecem os princípios gerais da farmacologia incluem Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).
[039] Conforme utilizado no presente, o termo “tratamento” significa reduzir, impedir ou inibir o desenvolvimento, controlar, inibir, aliviar e/ou reverter os sintomas no indivíduo ao qual uma composição que compreende um composto da presente invenção foi administrada, em comparação com os sintomas de um indivíduo não sendo administrado o composto ou composição. Um técnico do assunto irá considerar que as combinações, composições, formas de dosagem e métodos descritos no presente devem ser utilizados concomitantemente com as avaliações clínicas contínuas por um técnico habilitado do assunto (médico ou veterinário), para determinar a terapia posterior. Essa avaliação irá auxiliar e informar ao avaliar se aumenta, reduz ou continua uma dose determinada de tratamento, e/ou para altera o modo de administração.
[040] Os compostos ou composições da presente invenção também podem prevenir os sintomas, ou prevenir a ocorrência dos sintomas do indivíduo ao qual uma composição que compreende um composto da presente invenção foi administrada, em comparação com os sintomas de um indivíduo não sendo administrado o composto ou composição.
[041] Os métodos descritos no presente devem ser utilizados em qualquer indivíduo / paciente que pode experimentar os seus benefícios. Por conseguinte, os termos “pessoas”, bem como “pacientes”, “indivíduos” e “animais de sangue quente” incluem os seres humanos, bem como os indivíduos não humanos, tais como os animais que podem sofrer de transpiração excessiva.
[042] Os compostos úteis em uma composição da presente invenção incluem aqueles de Fórmula (1):
em que, R é a metila ou etila.
[043] O composto pode possuir a configuração estereoisomérica R, S, ou RS na posição 2 e nas posições 1’ e 3’, ou ser uma sua mistura.
[044] Os compostos da presente invenção que possui a configuração R em relação ao centro quiral 2 são de especial interesse. Por exemplo, um composto de preferência útil em uma composição da presente invenção possui a Fórmula (2) estereoespecífica:
em que, R é a metila ou etila, dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e que possui a configuração estereoisomérica R, S, ou RS nas posições 1’ e 3’ (designado por um asterisco), ou sendo uma sua mistura.
[045] Os compostos seguintes são de especial interesse para a utilização em uma composição da presente invenção: (i) brometo de 3-[2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (ii) brometo de 3-[2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (iii) brometo de 3-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (iv) brometo de 3-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (v) brometo de 3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (vi) brometo de 3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (vii) brometo de 3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (viii) brometo de 3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil- 1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (ix) brometo de 1’(R)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (x) brometo de 1’(R)-3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xi) brometo de 1’(S)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xii) brometo de 1’(S)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xiii) brometo de 1’(R)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xiv) brometo de 1’(R)-3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xv) brometo de 1’(S)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; e (xvi) brometo de 1’(S)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio.
[046] Deve ser observado que os compostos anteriores são idênticos aos originalmente descritos com uma nomenclatura correta, mas diferentes na publicação da patente US 1961/952.505. Os compostos foram anteriormente e respectivamente descritos como: (i) brometo de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (ii) brometo de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (iii) brometo de (2R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil- 1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (iv) brometo de (2R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil- 1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (v) brometo de (2R,3’R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (vi) brometo de (2R,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (vii) brometo de 3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’- etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (viii) brometo de (2R,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’- metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio brometo; (ix) brometo de (2R,1'R,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (x) brometo de (2R,1'S,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xi) brometo de (2R,1'R,3'R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xii) brometo de (2R,1'S,3'R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xiii) brometo de (2R,1'R,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xiv) brometo de (2R,1'S,3'S) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; (xv) brometo de (2R,1'R,3'R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio; e (xvi) brometo de (2R,1'S,3'R) de 3-(2-ciclopentilfenilidroxiacetoxi]- 1’-metil-1’-metoxicarbonilmetil-pirrolidínio.
[047] Os compostos acima de (i) a (xvi) podem ser utilizados isoladamente ou dois ou mais dos compostos mencionados acima podem ser utilizados em combinação em uma única composição. Os diversos métodos para a preparação dos compostos da presente invenção estão descritos no estado da técnica.
[048] Uma quantidade eficaz de maneira anticolinérgica desse um agente inibe o efeito da acetilcolina, bloqueando a sua ligação aos receptores colinérgicos muscarínicos nos locais neuroefetores. Os indivíduos com necessidade de um método para induzir uma resposta anticolinérgica são aqueles que sofrem de condições que respondem ao tratamento com um agente anticolinérgico, incluindo os indivíduos que sofrem de sudorese excessiva ou hiperidrose.
[049] Um composto incluído em uma composição da presente invenção pode ser utilizado isoladamente ou combinado com outras substâncias inativas ou ativas, de acordo com a presente invenção. Estes, em especial, incluem as substâncias ativas antitranspirantes, tais como o cloreto de alumínio, cloridrato de alumínio, ou similares.
[050] Se o composto da presente invenção for ou não for utilizado em conjunto com outras substâncias ativas, normalmente é administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de maneira anticolinérgica do composto e um seu veículo não tóxico farmaceuticamente aceitável. Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica. Os veículos podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, pós, líquidos ou gases adequados para a administração, tais como: os álcoois, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, amido glicolato de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e similares.
[051]Surpreendentemente, foi descoberto que as formulações de preferência, que possuem propriedades vantajosas, resultam quando nenhuma água ou veículo aquoso é adicionado à formulação. Por conseguinte, uma composição de preferência da presente invenção é uma formulação anidra. O termo “anidro”, significa que nenhuma água ou excipiente aquoso é adicionado na formulação. A análise da formulação final pode identificar a presença de água, devido às propriedades higroscópicas de um ou mais compostos ativos ou de um ou mais excipientes, a presença de uma forma hidratada de um ou mais ingredientes na formulação, ou outra presença inerente de água. No entanto, uma vez que nenhuma água ou excipiente aquoso, veículo, ou outro componente especificamente é adicionado, uma formulação da presente invenção é considerada e entendida como sendo “anidra”.
[052] Desta maneira, não contendo nenhuma água adicionada livre ou não ligada, uma composição da presente invenção, por conseguinte, é “substancialmente livre de água” e é substancialmente livre de excipientes aquosos, embora as formas hidratadas de ingredientes, tais como o cloridrato de alumínio utilizado como um antitranspirante, possam ser incluídas em tal formulação anidra.
[053] Essas composições também podem conter outros agentes farmaceuticamente ativos, conforme indicado acima, e/ou aditivos convencionais, tais como os solventes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, tampões, ligantes, desintegrantes, fragrâncias, lubrificantes, deslizantes, antiaderentes, agentes propulsores, e similares.
[054] O veículo, por exemplo, o ingrediente não ativo, pode ser ou compreender um solvente, por exemplo, um álcool, tal como o etanol, isopropanol, ou similares, em que o composto é solúvel ou, pelo menos, ligeiramente solúvel. De preferência é que o pH aparente da composição seja acídico (isto é, o pH aparente inferior a 7). Quando o composto é ligeiramente, moderadamente ou altamente insolúvel em água, os solventes ou cosolventes não tóxicos, orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados. Por exemplo, um álcool, tal como o álcool de isopropila, etanol, ou similares, pode ser utilizado isoladamente ou como um cosolvente com outro solvente não aquoso.
[055]A composição inovadora da presente invenção pode ser formulada como uma forma sólida, semissólida, ou líquida, tais como os pós, soluções, loções, cremes, géis, bastões semissólidos, espumas, pulverizadores, aerossóis, soluções, suspensões ou emulsões, emplastros, lenços e similares e, de preferência, é formulada para a administração tópica. Apenas a título de ilustração, para o tratamento da hiperidrose, uma preparação tópica formulada como um bastão, gel, spray, creme, solução, espuma, emulsão antitranspirante anidro ou similar pode ser de preferência.
[056] De maneira alternativa, uma composição da presente invenção pode ser administrada na forma de sistemas de entrega de lipossomas ou micelas, tais como as pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como o colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[057]Ao preparar uma formulação, pode ser necessário moer o composto ativo para oferecer o tamanho de partícula adequado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele normalmente é moído até um tamanho de partícula inferior a 200 mesh.
[058]Alguns exemplos de excipientes tópicos adequados incluem os álcoois, gel de aloé vera, hexileno glicol, propileno glicol, dimeticona, PGE, alantoína, glicerina, vitamina A e óleos E, óleo mineral, PPG2, propionato de miristila, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose e metilcelulose.
[059]As formulações adicionalmente podem incluir: os agentes lubrificantes tais como o talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes de conservação tais como os hidroxibenzoatos de metila e propila; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes. As composições da presente invenção podem ser formuladas para oferecer uma liberação rápida, modificada, sustentada ou retardada ou atividade do ingrediente ativo após a administração e/ou aplicação ao indivíduo empregando os procedimentos conhecidos no estado da técnica.
[060]A composição adicionalmente pode conter um ou mais aditivos opcionais tais como os perfumes, corantes ou similares. Na prática, cada um destes aditivos opcionais deve ser compatível com o composto. Os aditivos compatíveis são aqueles que não impedem a utilização do resultado da degradação do composto na forma descrita no presente.
[061] Outras formulações adequadas para a utilização na presente invenção podem ser encontradas nas publicações como Remington's Pharmaceutical Sciences.
[062] Para os propósitos de ilustração, as dosagens de uma formulação líquida são expressas com base em uma porcentagem da solução (g/100 mL) ou porcentagem da concentração (p/v) a menos que indicado de outra maneira. Para as dosagens da formulação sólida, a porcentagem da concentração pode ser expressa em termos de concentrações mg/mg ou p/p, a menos que indicado de outra maneira. Um técnico do assunto poderia prontamente compreender a porcentagem da concentração no contexto do tipo de formulação descrito.
[063] Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz ou anticolinergicamente eficaz de um composto da presente invenção é a partir de cerca de 0,1% solução (1 mg/mL) até cerca de 100% solução (1.000 mg/mL). De preferência, a dose de composição tópica é a partir de cerca de 0,1% de concentração a cerca de 30% de concentração e, de maior preferência, é utilizado um volume de aplicação de dose a partir de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mL de uma composição que compreende cerca de 3% a cerca de 6%, por exemplo, cerca de 5% do composto por área tratada.
[064]A dosagem exata de um composto da presente invenção pode variar dependendo da sua potência, modo de administração, área de aplicação, idade e peso do indivíduo e gravidade da condição a ser tratada. A dosagem diária pode ser administrada isoladamente ou multiplicada de uma a quatro vezes ao dia.
[065]A administração antes de dormir não implica a noite ou uma hora especial do dia; em vez disso, antes ou imediatamente antes da hora de dormir significa que a composição, de preferência, é administrada em geral dentro de cerca de 1 a 2 horas antes do período de repouso ou de sono normal de uma pessoa (normalmente de 4 a 10 horas). Um tempo de administração antes de dormir pode fornecer uma resposta ou atividade de preferência dos compostos ativos da presente invenção.
[066]A administração de uma composição da presente invenção pode oferecer uma resposta clínica substancialmente idêntica ou similar (redução de suor) em um indivíduo, em comparação com a administração de uma composição que contém a mesma concentração de glicopirrolato. Por conseguinte, os resultados desta descoberta são surpreendentes tendo em vista os estudos midriáticos publicados anteriormente, que sugeriram que os compostos da presente invenção em uma composição precisavam estar presente em uma concentração de 5 vezes a 10 vezes a concentração de uma composição de glicopirrolato exibindo uma resposta clínica similar ou substancialmente idêntica.
[067]Além disso, a administração de uma segunda dose, dentro de cerca de 6 a 10 horas após a dose inicial também pode ser um método de preferência de administração ou regime de dosagem.
[068]A composição tópica para o tratamento da hiperidrose pode ser uma solução líquida, semissólida ou sólida. As soluções são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de excipientes, e pode incluir os conservantes tais como os p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes, tais como os sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina tetraacético, opcionalmente utilizando os emulsionantes e/ou dispersantes, e os solventes orgânicos, opcionalmente, podem ser utilizados como agentes de solvatação ou de dissolução, e transferidos para frascos, ampolas, garrafas, tubos, seringas ou similares.
[069] No entanto, a composição anidra da presente invenção pode apresentar a vantagem de minimizar, ou eliminar, a necessidade de um conservante adicional a ser incluído na formulação. Por conseguinte, uma realização de preferência de uma composição da presente invenção é uma composição substancialmente “livre de conservantes”. O termo “livre de conservantes” significa que a composição, embora contendo um álcool ou outro solvente orgânico que possa fornecer algumas propriedades de conservação, nenhum componente de conservante adicional, especificamente adicionado por sua propriedade conservativa, é adicionado à composição.
[070] Os excipientes adicionais podem ser utilizados em uma composição da presente invenção, incluindo, por exemplo, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como as parafinas (por exemplo, as frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, o óleo de gergelim ou de amendoim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, o etanol ou glicerol), veículos tais como os pós de minerais naturais (por exemplo, os caulinos, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, o ácido silícico e silicatos altamente dispersos), acares (por exemplo, o açúcar de cana, lactose e glucose), emulsionantes (por exemplo, a lignina, licores consumidos de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, o estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurel sulfato de sódio).
[071]As composições da presente invenção podem ser formuladas utilizando as técnicas conhecidas, e em geral, são aceitadas como sendo formuladas com os excipientes normalmente conhecidos, incluindo os conservantes, caso necessário. Por exemplo, a literatura de patentes descreve que os compostos de glicopirrolato leves são hidrossolúveis ou, pelo menos, parcialmente hidrossolúveis. Por conseguinte, os compostos de glicopirrolatos leves, tais como os análogos de anticolinérgicos leves (por exemplo, os ésteres) foram anteriormente descritos como capazes de serem formulados em soluções de tampão (à base aquosa ou de água). No entanto, a presente invenção se refere à descoberta de que os componentes aquosos adicionados à formulação podem aumentar as impurezas encontradas na composição, podem reduzir a estabilidade do composto ativo, e, consequentemente, podem reduzir a validade do produto em comparação com as formulações anidras que compreendem um análogo anticolinérgico leve como um ingrediente ativo.
[072]Além disso, a redução da estabilidade e aumento das impurezas encontradas para um análogo anticolinérgico leve formulado de uma composição aquosa ou à base de água iria sugerir ou até mesmo necessitar de um conservante adicionado a ser incluído na composição.
[073] Em adição à preferência geral ou necessidade de redução da exposição aos químicos conservantes através do indivíduo sendo tratado, determinados conservantes, tais como o antioxidante, ácido ascórbico, podem apresentar desvantagens adicionais quando aplicados topicamente em uma preparação aquosa. Por exemplo, um ácido ascórbico que compreende a preparação aquosa foi encontrado para a produção de um resíduo de cor rosa sobre a pele dos indivíduos, após de poucas a diversas horas após a exposição à preparação.
[074] Uma composição sem conservantes, tal como uma composição sem o ácido ascórbico, por conseguinte, pode fornecer uma outra vantagem de manter uma preparação incolor após a aplicação e durante a permanência sobre a pele de um indivíduo. Uma composição que compreende o ácido cítrico não resultou em um resíduo de cor rosa após a aplicação da composição à pele; por conseguinte, uma composição da presente invenção pode incluir o ácido cítrico como um antioxidante.
[075] Os seguintes dados experimentais demonstram que as composições aquosas ou à base de água resultam na presença de aumento de impurezas identificadas na composição, e reduz a estabilidade da composição, que pode conduzir à validade reduzida para um produto que compreende a composição. A validade adequada pode ser um fator vantajoso para a aprovação regulamentar, bem como o sucesso comercial para uma composição de gel tópica.
[076] Os dados experimentais apresentados abaixo também demonstram a redução de impurezas identificadas e maior estabilidade de um produto que compreende um gel tópico anidro, de acordo com a presente invenção.
[077]As formulações aquosas ou à base de água, tópicas são as mais comuns, tendo em vista a disponibilidade de componentes de formação de gel que interagem com a água para a formação dos hidrogéis. Os exemplos seguintes foram realizados utilizando o composto, brometo de 3’(R)-[2(R)- ciclopentilfenilidroxiacetoxi]-1’-metil-1’-etoxicarbonilmetil-pirrolidínio, (composto (vii) na lista acima), que é designado como “BBI-4000” por conveniência de referência.
[078]A Tabela I seguinte mostra os componentes incluídos em umas formulações aquosas que compreendem o BBI-4000, um éster anticolinérgico leve, preparado e submetido aos testes de impureza e estabilidade:
[079] Um método de HPLC foi realizado em um laboratório comercial para a análise do análogo anticolinérgico leve, e substâncias relacionadas (impurezas): APARELHO - sistema de cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) do sistema de dados de cromatografia; - coluna de HPLC XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm; - balança analítica capaz de pesar 0,00001 g; - banho de ultrassom; - balões volumétricos, 1,5 mL; e - filtro de seringa: 25 mm, 0,45 μm, HPF Millex-HV, Millipore ou alternativo adequado. REAGENTES, SUPRIMENTOS, MEIO E SOLUÇÕES - padrão BBI-4000; - água, grau de HPLC; - acetonitrila (lata), grau ideal; - ácido trifluoroacético (TFA), Fisher; - fase móvel “A”: 0,1% de TFA em água; - fase móvel “B”: 0,1% de TFA em acetonitrila; - fluxo do amostrador automático: 1:1 de água:acetonitrila; e - diluente: acetonitrila. PREPARAÇÃO PADRÃO DE BBI-4000 (2 MG/ML EM DILUENTE) - Os padrões foram preparados em duplicado, pesando de 2,0 a cerca de 0,1 mg de BBI-4000 em um balão volumétrico de 1 mL. Foi dissolvido e diluído para o volume com a acetonitrila e misturado através da inversão. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (GÉIS DE BBI-4000) - As amostras de gel foram preparadas em duplicadas a uma concentração de 2 mg/mL em um balão volumétrico de 5 mL. Foram adicionados 1,5 mL de H2O e misturados para dispersar a amostra. Foram diluídas para o volume com a acetonitrila e filtradas uma alíquota através de um filtro de seringa. CONDIÇÕES DE HPLC - O sistema de cromatografia líquida foi configurado conforme a seguir: - coluna de HPLC: XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm; - temp. da coluna: de 25 a cerca de 1° C; - temperatura da amostra: ambiente; - taxa de fluxo: 1,5 mL/min; - volume de injeção: 10 μL; - detecção de UV: 220 nm; e - tempo de execução: 20 minutos.
[080]A análise foi realizada em formulações em diferentes valores de pH, e os resultados são mostrados na Tabela II, abaixo, para o “tempo zero” e a 7 dias a 40° C: TABELA II ANÁLISE DE HPLC E IMPUREZAS ATRAVÉS DE HPLC EM TEMPO ZERO
TABELA II ANÁLISE DE HPLC E IMPUREZAS ATRAVÉS DE HPLC EM 7 DIAS 
[081] Por conseguinte, a partir do “tempo zero” do teste de estabilidade, foi identificado um número substancial de substâncias relacionadas (impurezas e produtos de degradação). No dia 7, o número de análise reduziu, indicando a degradação do BBI-4000 e alguns produtos de degradação foram visivelmente aumentados (RRT 0,84 e RRT 0,80), indicando a falta de estabilidade deste sistema de formulação. O ajuste do pH, isoladamente, apesar de fornecer uma degradação de porcentagem inferior na formulação de tampão, não solucionou o problema.
[082] Um segundo experimento foi conduzido utilizando uma preparação que compreende 2% de um éster glicopirrrolato leve (SGE) em um sistema de tampão aquoso, que foi testado para a estabilidade na refrigeração, 25° C (RT), e 40° C, durante 7 dias, e mostrou a mesma tendência ou resultados similares.
[083] Por conseguinte, independente do pH, quando a água ou tampão aquoso está presente, o SGE é degradado relativamente rápido e é substancialmente reduzido em menos de uma semana.
[084] Para a preparação de uma formulação anidra, deve ser observado que nenhuma água ou solução aquosa é adicionada para a preparação. Uma vez que as matérias primas, excipientes, e similares não são secados ou submetidos a nenhum processo de secagem, alguma água, como a umidade residual, pode estar presente.
[085]As formulações anidras são com base em: etanol (solvente), hexileno glicol (hidratante), e celulose de hidroxipropila (HPC, o agente de gelificação), em diferentes quantidades ou proporções. Foi fornecido a cada formulação um número de identificação da seguinte maneira: - 69-1 = sem antioxidante; - 73-2 = sem antioxidante, mas com o polissorbato 80; - 72-2 = adição de propileno glicol e polissorbato 80; - 78-1 e 78-2 = quantidades diferentes de HPC; - 79-1 = com o ácido ascórbico como o agente antioxidante / acidificante; - 79-2 = com a vitamina E como o antioxidante; e - 84-1 = com o ácido cítrico como o agente antioxidante / acidificante.
[086]A formulação 84-1 que possui a formulação apresentada na Tabela III: mostra boa estabilidade e foi testada in vivo.
[087] Um estudo de toxicidade e toxicocinética dérmica e sistêmica de 14 dias em miniporcos Gottingen foi conduzido e concluído utilizando uma formulação com base nas formulações 79-1 e 84-1, acima, mas contendo uma concentração relativamente elevada da droga ativa para os testes de tolerabilidade. Especificamente, a composição da preparação utilizada neste estudo incluiu o BBI-4000, como o ingrediente ativo (exceto no controle de apenas com o veículo), a celulose de hidroxipropila como o agente de gelificação, o hexileno glicol como um ácido emoliente, o ácido ascórbico ou cítrico como o antioxidante / ajuste de pH e o etanol como o veículo anidro.
[088] Os três grupos de um animal macho e um animal fêmea foram incluídos no estudo principal, o Grupo 1 recebendo o veículo, o Grupo 2 recebendo o gel de BBI-4000 em uma concentração de 10% e o Grupo 3 recebendo o gel de BBI-4000 em uma concentração de 20%. Todos os grupos receberam 2 mL da formulação de gel, uma vez ao dia, durante 14 dias consecutivos, aplicados a cerca de 10% da sua área de superfície corporal em sua parte traseira.
[089] O estudo incluiu as observações diárias do local de aplicação e pontuação da eritema e edema (caso presente), exames gerais diários, incluindo a frequência cardíaca, bem como uma avaliação do tamanho da pupila nos dias 1, 2, 3, 5, 7, 10 e 14. As observações frequentes de frequência cardíaca e tamanho da pupila foram destinadas para identificar qualquer efeito anticolinérgico sistêmico potencial. Os órgãos principais foram avaliados durante a avaliação de necropsia e a histopatologia foi concluída para a pele tratada e não tratada. As amostras de sangue para a análise química e hematológica foram coletadas, bem como as amostras PK.
[090] Os resultados indicaram que a composição foi bem tolerada, não existiu evidência de eritema ou edema na pele tratada de nenhum um dos animais. A observação diária não relatou nenhuma anormalidade no ritmo cardíaco ou qualquer outro parâmetro. As avaliações do tamanho da pupila foram relatadas como normal em todos os momentos em todos os animais. Os parâmetros de química de sangue e hematológicos foram relatados dentro da normalidade. A necropsia não revelou nenhuma anormalidade em nenhum dos animais.
[091]A análise da histopatologia para a pele tratada com uma composição anidra que compreende o BBI-4000 não foi notável e idêntica à pele não tratada e tratada com o veículo. Todas as amostras de pele dos diferentes grupos foram similares, com pequenas alterações inespecíficas que não parecem estar relacionadas ao tratamento. A inflamação ligeira, superficial relatada na derme da maioria das amostras de pele de todos os grupos e a partir das áreas não tratadas, sugere que esta descoberta não é a droga ou a composição relacionada, mas relacionada com a colocação nas jaulas dos animais.
[092]A dose estimada de BBI-4000 aplicada à pele neste estudo foi de 40 mg/kg/dia para o Grupo 3 e 20 mg/kg/dia para o Grupo 2.
[093]A análise PK revelou a exposição sistêmica variável, relacionada com a dose de BBI-4000. A concentração mais elevada foi observada em 2 horas após a dosagem do dia 14 em um porco pequeno recebendo a concentração de 20% de BBI-4000. A maioria dos valores de PK para o metabolito de ácido carboxílico estava abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ = 4,75 ng/mL para este ensaio), consistente com a sua meia-vida curta deste metabolito. O Grupo 1 (veículo) não relatou nenhum valor acima do LLOQ, conforme esperado.
[094] Foi observado durante o estudo que um resíduo de formulação avermelhado foi observado na pele de todos os animais que receberam a formulação que contém o ácido ascórbico. Embora o resíduo possa ser removido com a limpeza da pele, este tipo de resíduo não seria aceitável para um indivíduo humano; por conseguinte, foram avaliadas formulações adicionais. Um novo experimento foi conduzido em 2 novos porcos com uma nova formulação de remoção do ácido ascórbico, adicionando o ácido cítrico e uma mistura de dimeticonol 20. O teste da formulação do ácido cítrico também foi bem tolerado e não foi observado nenhum resíduo avermelhado ou rosado.
[095]As formulações seguintes, apresentadas na Tabela IV, foram testadas para a estabilidade:
[096] Os níveis de impurezas determinados em tempo “zero” são mostrados na Tabela V, abaixo:
[097] Os níveis de impureza determinado em 7 dias, sob condições aceleradas, 40° C, são mostrados na Tabela VI, abaixo:
[098]Todas as formulações mostraram boa estabilidade, no entanto, menos impurezas foram identificadas nas formulações em que os antioxidantes de galato de propila ou BTH estavam ausentes a partir da formulação.
[099]Além disso, os testes de estabilidade foram completados durante um tempo de 3 meses, utilizando a formulação número 84-1, testada em três temperaturas: acelerada (40° C), temperatura ambiente (25° C), e refrigerada (cerca de 4° C). A formulação número 84-1 foi especificamente preparada utilizando as seguintes instruções de preparação: (a) Combinar o hexileno glicol e etanol em um recipiente adequado e misturar; (b) Adicionar o ácido cítrico e agitar para dissolver; (c) Adicionar o ativo (BBI-4000) e agitar até dissolver; (d) Adicionar o Klucel MF e agitar até dissolver, para aumentar a viscosidade do produto; (e) Por último, adicionar a mistura de Dimeticonol 20 e brevemente dispersar; e (f) Homogeneizar a mistura das etapas (a) a (e). Para as bateladas pequenas, a homogeneização pode ser efetuada através da passagem / mistura entre 2 seringas ligadas com uma agulha de microemulsificação. Para as bateladas maiores, um homogeneizador de sobrecarga ou em linha pode ser necessário.
[0100] Os resultados do estudo de estabilidade de 3 meses são fornecidos na Tabela VII, abaixo:
[0101] Um estudo clínico para testar esta formulação é planejado, e pode incluir o seguinte:
[0102] Os objetivos deste estudo são: - Acessar a segurança do BBI-4000 em indivíduos com hiperidrose, e - Avaliar o efeito do tratamento na produção de suor de acessada de maneira gravimétrica e Escala da Gravidade da Doença de Hiperidrose (HDSS) do BBI-4000 quando aplicado topicamente em indivíduos com hiperidrose axilar.
[0103] O estudo a ser conduzido é um organismo dividido de centro único, randomizado, duplamente cego, controlado pelo veículo, em indivíduos com hiperidrose axilar. O estudo irá consistir em até 2 coortes consecutivos, conforme a seguir: - o coorte 1 irá comparar 5% de gel de BBI-4000 versus o veículo em 6 a 12 indivíduos na sequência de um modelo do organismo dividido (isto é, uma axila irá receber 5% de gel de BBI-4000 e a outra irá receber veículo); - o coorte 2 será iniciado após assegurar a boa tolerabilidade e nenhuma dose significativa limitando os efeitos adversos do coorte 1 e irá comparar 10% de gel de BBI-4000 versus 5% de gel de BBI-4000 versus o veículo em 18 indivíduos na sequência de um modelo paralelo.
[0104] Em todos os grupos, a medicação em estudo será aplicada uma vez ao dia durante 14 dias consecutivos. As visitas para cada coorte será agendada na varredura (dia 3 a 7) da linha de referência (Dia 1), Dia 3, Dia 8, Dia 15 e Dia 16.
[0105] Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios para serem elegíveis para a inclusão no estudo: - indivíduos do sexo masculino ou feminino de 18 a 45 anos de idade com boa saúde geral; - diagnóstico de hiperidrose axilar primário que atenda aos seguintes critérios: - pontuação de HDSS de 3 ou 4; - teste gravimétrico na linha de referência indicando, pelo menos, 50 mg de produção de suor em repouso em cada axila, em 5 min (temperatura ambiente, 25° C); - bilateral e simétrico; - duração de, pelo menos, 6 meses; - a capacidade de compreender e assinar um formulário de consentimento informado, que deve ser obtido antes do tratamento; - a capacidade de compreender e assinar um formulário de autorização da Health Insurance Portability e Accountability Act (HIPAA), que deve possibilitar a utilização e divulgação de informações de saúde individualmente identificáveis do indivíduo; e - a capacidade de entender e seguir todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo a administração da droga em estudo.
[0106] Uma composição que compreende o BBI-4000 ou que compreende o veículo somente será aplicada uma vez ao dia à noite (imediatamente antes de dormir). Os indivíduos irão aplicar 0,5 mL do produto em estudo correspondente cobrindo toda a axila, conforme o cronograma de randomização. Os indivíduos não devem tomar banho, ducha, ou aplicar qualquer outro produto na área axilar durante 6 horas após a administração da droga em estudo.
[0107]A eficácia será avaliada medindo a mudança na produção de suor medida de maneira gravimétrica desde o início até o término do tratamento e a mudança em HDSS desde o início até o término do tratamento. As avaliações de tolerabilidade locais (descamação, secura, eritema, ardor e prurido) também serão realizadas.
[0108] Enquanto determinadas realizações de preferência e alternativas da presente invenção foram indicadas para os propósitos de descrição da presente invenção, as modificações para as realizações descritas podem ocorrer para aqueles que são técnico no assunto. Consequentemente, a presente invenção é destinada a abranger todas as realizações da presente invenção e as suas modificações que não se afastam do espírito e do âmbito da presente invenção.
Claims (19)
1. COMPOSIÇÃO DE GEL ANIDRO TÓPICA, caracterizada por compreender: (a) um composto que possui a Fórmula:
em que R é metila ou etila, e o dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’ ou é uma mistura das mesmas; (b) etanol anidro em uma quantidade de pelo menos 56 % em p/p ou p/v da composição; (c) pelo menos um ingrediente controlador da viscosidade ou de gelificação; e (d) opcionalmente, pelo menos um veículo ou excipiente adicional; (e) desde que a dita composição de gel anidro tópica compreenda 0,8 % em p/p ou p/v a 24 % em p/p ou p/v do composto de Fórmula (2), em que a dita composição de gel anidro tópica possui uma maior estabilidade durante o armazenamento em comparação a uma composição que compreende um solvente aquoso ou tampão aquoso.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos um veículo ou excipiente adicional estar presente.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) brometo de (2R,3’R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (b) brometo de (2R,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (c) brometo de (2R,1'R,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (d) brometo de (2R,1'S,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (e) brometo de (2R,1'R,3'R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (f) brometo de (2R,1'S,3'R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (g) brometo de (2R,3’R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio; (h) brometo de (2R,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio; (i) brometo de (2R,1'R,3'R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio; (j) brometo de (2R,1'R,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio; (k) brometo de (2R,1'S,3'R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio; e (l) brometo de (2R,1'S,3'S) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-metil-1-metoxicarbonilmetilpirrolidínio.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) estar a uma concentração de 1,6 % em p/p ou p/v a 12 % em p/p ou p/v da composição.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por ser embalada em um recipiente de doses múltiplas que mede uma dose de 0,4 mL a 1,2 mL da composição para cada aplicação.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por ser embalada em um recipiente de dose única ou unitária que fornece uma dose única ou dose unitária de 0,4 mL a 1,2 mL da composição para cada aplicação.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) ser brometo de (2R,3’R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1- metilpirrolidínio.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) ser brometo de (2R,3’R) de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(metoxicarbonilmetil)- 1-metilpirrolidínio.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo ingrediente controlador da viscosidade ou de gelificação ser celulose de hidroxipropila.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ainda compreender ácido cítrico.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por ainda compreender hexileno glicol.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por ainda compreender a mistura de Dimeticonol 20.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por ainda compreender ácido cítrico, hexileno glicol e a mistura de Dimeticonol 20.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por ser para o tratamento de hiperidrose pela administração tópica sobre uma área afetada da pele de um indivíduo, dentro de 0,8 a 2,4 horas antes do período normal de repouso ou de sono do indivíduo, em que, em comparação a condições da linha de referência sem tratamento, a produção de suor é reduzida em pelo menos 25% por pelo menos seis (6) horas; e em que a composição de gel anidro tópico é eficaz na redução da produção de suor a uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação a condições de linha de referência sem tratamento, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por ser para o tratamento de hiperidrose pela administração tópica sobre uma área afetada da pele de um indivíduo, em que, em comparação a condições da linha de referência sem tratamento, a produção de suor é reduzida em pelo menos 25% por pelo menos seis (6) horas; e em que a composição de gel anidro tópico é eficaz na redução da produção de suor a uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação a condições de linha de referência sem tratamento, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pela dita composição de gel anidro tópica ser administrada por via tópica em um regime de uma a quatro vezes ao dia sobre uma área afetada da pele de um indivíduo.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, caracterizada por uma segunda dose da composição de gel anidro tópico ser administrada após o período normal de repouso ou sono do indivíduo, em que a segunda dose é administrada dentro de 6 a 10 horas de um tempo inicial de administração dentro de 1 a 2 horas antes do período normal de descanso ou sono do indivíduo.
18. USO DE UM COMPOSTO, que possui a Fórmula:
em que R é metila ou etila, e o dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’, ou é uma mistura das mesmas, caracterizado por ser para a preparação de uma composição de gel anidro tópica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o tratamento da hiperidrose em um indivíduo pela administração tópica sobre uma área da pele de um indivíduo que sofre de hiperidrose, dentro de 1 a 2 horas antes do período de sono do indivíduo, de tal maneira que, em comparação a condições da linha de referência sem tratamento, a produção de suor é reduzida em pelo menos 25% durante pelo menos seis (6) horas; e de tal maneira que a produção de suor é reduzida a uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação a condições da linha de referência sem tratamento, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato.
19. USO DE UM COMPOSTO, que possui a Fórmula:
em que R é metila ou etila, e o dito composto possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’, ou é uma mistura das mesmas, caracterizado por ser para a preparação de uma composição de gel anidro tópica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o tratamento da hiperidrose em um indivíduo pela administração tópica sobre uma área da pele de um indivíduo que sofre de hiperidrose, de tal maneira que, em comparação a condições da linha de referência sem tratamento, a produção de suor é reduzida em pelo menos 25% durante pelo menos seis (6) horas; e de tal maneira que a produção de suor é reduzida a uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação a condições de linha de referência sem tratamento, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato.
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