JP2018115203A - ソフト型抗コリン作動薬類似体についての製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
薬学的に許容可能でかつ市販で存続可能な製剤である。
または衣類における限定された残留、および製品を一適用あたりの一定量に分配することを容易にすることなどの性質が挙げられる。本発明の製剤は、いくつかの抗コリン作動薬(本明細書中に記載されるある化合物など)が有し得る粘着性性質を、さらに覆い得る。
a)薬学的に許容可能なビヒクルと約0.1%〜約30%の式(1):
を有する化合物とを含む、局所用かつ無水の組成物を提供する工程、および
b)この組成物を、多汗症などの過剰発汗に罹患している被験体に局所的に投与する工程
を含み得る。
a)薬学的に許容可能なビヒクルと約0.1%〜約30%の式(2):
を有する化合物とを含む、局所用かつ無水の組成物を提供する工程、および
b)この組成物を、多汗症などの過剰発汗に罹患している被験体に局所的に投与する工程
を含み得る。
活性成分として1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体と、
1種またはそれより多くの非水溶媒と
を含む。
活性成分として1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体と、
1種またはそれより多くの非水でかつ薬学的に許容可能な溶媒と、
1種またはそれより多くのゲル化剤もしくは粘度調整剤と
を含む。
この明細書を通じて、以下の定義、一般的主張および例示が適用可能である。
に等しいものであり得る。同様に、本来的に連続である変数について、変数は、数値範囲の任意の実数値(範囲の端数を含む)に等しいものであり得る。一例として、0と2との間の値を有するように記載される変数は、本来的に不連続である変数については0、1または2であり得、本来的に連続である変数については0.0、0.1、0.01、0.001または任意の他の実数値であり得る。
性配置を有し得るか、またはそれらの混合物であり得る。
(i)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ii)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iii)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iv)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(v)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vi)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(viii)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ix)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(x)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xii)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiii)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiv)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xv)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび
(xvi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド。
(ii)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iii)(2R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iv)(2R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(v)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vi)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ix)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(x)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xi)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xii)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiii)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiv)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xv)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび
(xvi)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドとして以前にそれぞれ記載された。
いものであり得る。
水性または水に基づく局所用製剤は、水と反応しヒドロゲルを形成するゲル形成構成要素の利用可能性の観点で最も一般的である。以下の実施例は、参考の簡便性のために「BBI−4000」として示される化合物、3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド(上記リストにおける化合物(vii))を使用して行われる。
機器:
・高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムクロマトグラフィーデータシステム
・XBridge Shield RP18、4.6x150mm、3.5μm HPLCカラム
・0.00001gまで計量可能な分析用天秤
・超音波バス
・体積測定用フラスコ、1,5mL
・注射器フィルター:25mm、0.45μm、HPF Millex−HV(Milliporeまたは適切な代替物)
試薬、消耗品、媒体および溶液:
・BBI−4000標準
・水(HPLCグレード)
・アセトニトリル(can)(Optimaグレード)
・トリフルオロ酢酸(TFA)(Fisher)
・移動相「A」:水中0.1% TFA
・移動相「B」:アセトニトリル中0.1% TFA
・自動サンプラー洗浄(1:1 水:アセトニトリル)
・希釈剤:アセトニトリル
BBI−4000標準調製(希釈剤中2mg/mL):
標準は、1mL体積測定用フラスコにおいて2.0±0.1mgのBBI−4000を計量することによって、デュプリケートで調製した。アセトニトリルで溶解し、体積まで希釈し、そして転倒によって混合した。
サンプル調製(BBI−4000ゲル):
ゲルサンプルを、5−mL体積測定用フラスコにおいて2mg/mLの標的濃度でデュプリケートで調製した。1.5ml H2Oを添加し、混合して、サンプルを分散させた。アセトニトリルで体積まで希釈し、注射器フィルターを通じてアリコットを濾過した。
HPLC条件:
液体クロマトグラフィーシステムを、以下の通りに設定した:
HPLCカラム:XBridge Shield RP18、4.6x150mm、3.5μm
カラム温度:25±1℃
サンプル温度:周囲
流動速度:1.5mL/分
注入体積:10μL
UV検出:220nm
作動時間:20分間
それのみでは、緩衝系製剤においてより低い割合の分解を提供したが、この課題を解決しなかった。
無水製剤を調製するために、水または水性溶液が調製物に添加されないことは、特筆される。未処理の材料、賦形剤などは、乾燥しておらず、いずれの乾燥プロセスにも供しないため、残留水分としてある程度の水が存在し得る。
69−1=抗酸化剤不含
73−2=抗酸化剤不含であるが、ポリソルベート80を含む
72−2=プロピレングリコールおよびポリソルベート80を添加した
78−1および78−2=異なる量のHPC
79−1=抗酸化剤/酸性化剤としてアスコルビン酸を含む
79−2=抗酸化剤としてビタミンEを含む
84−1=抗酸化剤/酸性化剤としてクエン酸を含む
Gottingen Minipigにおける14日間の皮膚および全身性の毒性ならびに毒物動態研究を行い、上記の製剤79−1および84−1に基づく製剤を使用して完了させたが、これらは、許容性を試験するために比較的高濃度の活性薬物を有していた。とりわけ、この研究において使用された調製物の組成物は、活性成分としてBBI−4000(ビヒクルのみの対照を除く)、ゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロース、緩和剤としてヘキシレングリコール、抗酸化剤/pH調節物としてアスコルビン酸またはクエン酸および無水ビヒクルとしてエタノールを含む。
a)適切な容器においてヘキシレングリコールとエタノールとを組み合わせ、混合する。
b)クエン酸を添加し、混ぜて溶解させる。
c)活性剤(BBI−4000)を添加し、混ぜて溶解させる。
d)Klucel MFを添加し、混ぜて溶解させ、生成物の粘度を増大させる。
e)最後にジメチコノールブレンド20を添加し、暫時分散させる。
f)工程a)からe)の混合物を均質化する。少量のバッチについては、均質化は、マイクロエマルション針と連結した2本の注射器の間を通過/混合させることによって行い得る。より多量のバッチについては、オーバーヘッドホモジナイザーまたはインラインホモジナイザーが必要となり得る。
この製剤を試験するための臨床研究を計画し、当該研究は、以下を含み得る。
多汗症の被験体におけるBBI−4000の安全性を評価すること、および
腋窩多汗症の被験体において局所的に適用した場合のBBI−4000の、重量的に評価した発汗生成および多汗症疾患重症度スケール(HDSS)における処置効果を評価することである。
コホート1は、スプリットボディー設計にしたがう6〜12人の被験体において、ビヒクルに対してBBI−4000 5%ゲルを比較する(すなわち、一方の腋はBBI−4000 5%ゲルを受容し、他方はビヒクルを受容する)。
コホート2は、コホート1から良好な許容性および顕著な用量制限毒性事象がないことが保証された後に開始され、並行設計にしたがう18人の被験体において、ビヒクルに対するBBI−4000 10%ゲル、ビヒクルに対するBBI−4000 5%ゲルを比較する。
良好な一般的健康にある18〜45歳の男性または女性被験体。
以下の基準を満たす原発性腋窩多汗症の診断。
HDSSスコアが3または4
ベースラインにおける重量測定試験が、休息状態で5分間(室温、25℃)に各腋によって少なくとも50mgの発汗生成を示す
両側および対称性
少なくとも6ヶ月間の持続
記載されたインフォームドコンセント書式を理解し、署名する能力(これは、処置の前に得られなければならない)
医療保険の相互運用性と説明責任に関する法令(HIPAA)委任書式を理解し、署名する能力(これは、被験体の個別の同定可能な健康情報の使用および開示を許可する)
研究薬物投与を含む全ての研究に関連した手順を理解し、従う能力。
(項目1)
過剰発汗の低減または緩和のための無水局所用組成物であって、該組成物は、
a)式:
(式中、Rは、メチルまたはエチルである)
を有する、活性成分としての1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体、および
b)1種またはそれより多くの非水性の薬学的に許容可能な溶媒
を含み、該組成物は、水性溶媒または水性緩衝剤を含む組成物と比較して、より高い貯蔵安定性を有する、組成物。
(項目2)
前記化合物は、
(式中、Rは、メチルまたはエチルである)
を有する、項目1に記載の無水局所用組成物。
(項目3)
Rがエチルである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
Rがメチルである、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記化合物が、R、SおよびRSから選択される、2位ならびに1’位および3’位における立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である、項目1に記載の組成物。(項目6)
前記化合物が、2位においてR立体異性配置を有し、そして、R、SおよびRSから選択される、1’位および3’位における立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である、項目2に記載の組成物。
(項目7)
前記化合物が、
(i)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ii)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iii)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iv)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(v)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vi)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(viii)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ix)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(x)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xii)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiii)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiv)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xv)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび
(xvi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド
からなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記組成物の約0.1%〜約30%の濃度で活性成分を含む、項目1に記載の組成物。(項目9)
適用のための正確な用量を計量する、複数用量容器へと包装される、項目1に記載の組成物。
(項目10)
適用のための正確な用量を送達する、単回または単位用量容器へと包装される、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記非水性溶媒がエタノールである、項目1に記載の組成物。
(項目12)
制汗剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記制汗剤がアルミニウム塩である、項目10に記載の組成物。
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