BR112018001262B1 - Composição tópica e usos de uma composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO TÓPICA, UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA HIPERIDROSE. A presente invenção se refere às formulações tópicas que compreendem os glicopirrolatos leves que são úteis para o tratamento de condições excessivas de transpiração em indivíduos, tais como os seres humanos que sofrem de hiperidrose. De preferência, pelo menos, um agente anticolinérgico leve é fornecido em uma quantidade ou concentração eficaz em uma formulação anidra que pode inibir a transpiração excessiva resultante de uma condição tal como a hiperidrose.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] Diversos compostos e formulações anticolinérgicas para esses compostos foram descritos anteriormente. Os antagonistas dos receptores muscarínicos frequentemente são utilizados como agentes terapêuticos que inibem os efeitos da acetilcolina, bloqueando a sua ligação aos receptores colinérgicos muscarínicos em locais neuroefetores no músculo liso, músculo cardíaco, e células da glândula bem como nos gânglios periféricos e no sistema nervoso central (SNC). No entanto, seus efeitos colaterais, que podem incluir a boca seca, fotofobia, visão turva, hesitação e retenção urinária, sonolência, tonturas, agitação, irritabilidade, desorientação, alucinações, taquicardia e arritmias cardíacas, náuseas, prisão de ventre, e reações alérgicas graves, muitas vezes limitam a sua utilização clínica. A administração tópica dos agentes anticolinérgicos para áreas específicas, tais como as glândulas sudoríparas, em que o bloqueio localizado dos receptores muscarínicos será de benefício clínico seria uma estratégia terapêutica desejada. No entanto, os anticolinérgicos tópicos utilizados no momento podem apresentar efeitos colaterais sistêmicos indesejados que podem limitar a dosagem que pode ser administrada com segurança.

[0002] O glicopirrolato está entre os anticolinérgicos de amônio quaternário que reduziram os efeitos colaterais relacionados com o SNC, uma vez que não podem atravessar a barreira sangue-cérebro; no entanto, devido ao fato do glicopirrolato principalmente ser eliminado como composto inalterado ou metabólito ativo, sua administração tópica frequentemente está associada com os efeitos anticolinérgicos sistêmicos indesejáveis comuns colaterais. Para aumentar o índice terapêutico dos anticolinérgicos, a abordagem da droga leve foi aplicada em uma série de modelos diferentes a partir de diversos compostos de chumbo, mas ainda existe uma necessidade de outros novos anticolinérgicos leves com atividade biológica clinicamente significativa. Estes antagonistas inovadores muscarínicos, assim como todas as outras drogas leves, são criados para provocar o seu efeito farmacológico pretendido no local de aplicação, mas para serem rapidamente metabolizados em seu metabolito inativo criado após a penetração na circulação sistêmica e rapidamente eliminados do organismo, resultando em efeitos colaterais sistêmicos reduzidos e um índice terapêutico aumentado.

[0003] Os íons polares anticolinérgicos leves foram descritos na publicação de patente US 2012/0.141.401 (no momento USP 8.568.699), e suas patentes relacionadas, USP 8.071.693; 7.538.219; e 7.417.147. Os ésteres anticolinérgicos leves foram descritos na publicação de patente US 2012/0.177.590 (no momento USP 8 628 759) e suas patentes relacionadas USP 8.147.809; 7.576.210; e 7.399.861. Embora estas aplicações e patentes publicadas identificassem o potencial para as formas do íon polar ou éster dos anticolinérgicos para serem utilizados no tratamento da hiperidrose, a atividade e a duração da ação são inesperadamente elevadas, com base em uma comparação com os dados publicados de midríase, não eram conhecidas ou descritas anteriormente.

[0004] Cada uma das publicações da patente US 2012/0141401 (USP 8.568.699) e 2012/0.177.590 (USP 8.628.759), e suas patentes relacionadas USP 8.147.809; 8.071.693; 7.576.210; 7.538.219; 7.417.147; e 7.399.861 estão incorporadas no presente como referência na sua totalidade.

[0005]A hiperidrose é uma condição patológica idiopática caracterizada por sudorese excessiva, incontrolável além do necessário para resfriar o corpo. A hiperfunção das glândulas sudoríparas e uma perturbação da sua estimulação colinérgica foram descritas como possíveis causas desta condição. Acredita-se que afeta cerca de 3% da população. A hiperidrose não apenas pode resultar em intenso constrangimento social, mas também até mesmo pode interferir com a ocupação de uma pessoa.

[0006]A hiperidrose muitas vezes envolve uma ou diversas áreas, especialmente as mãos, axilas, pés ou rosto, embora até mesmo possa envolver todo o corpo. A hiperidrose axilar é a forma mais comum, seguido da hiperidrose palmar. Os antitranspirantes isoladamente, em geral, não são eficazes no tratamento desta transpiração excessiva. As medicações orais ocasionalmente são benéficas, mas pode apresentam efeitos colaterais. Outras alternativas terapêuticas incluem o procedimento cirúrgico, tal como a simpatectomia torácica endoscópica. Embora a cirurgia ofereça benefício permanente em cerca de 40% a 90% dos indivíduos afetados, é invasiva, necessita de anestesia geral, não é sem efeitos colaterais potenciais. 50% das pessoas que foram submetidas à simpatectomia torácica desenvolveram a sudorese compensatória e inoportuna do tronco ou coxas. A neurotoxina botulínica A (Botox) que bloqueia a ação das glândulas sudoríparas de acetilcolina, que é liberada pelos nervos autônomos, provou ser eficaz na hiperidrose. Pequenas quantidades de Botox injetado nas palmas das mãos ou axilas dos indivíduos afetados resultaram em benefício estatisticamente significativo. O efeito dura diversos meses, mas necessita injeções repetidas e muitas vezes não é uma alternativa adequada para os pacientes pediátricos. A iontoforese apresenta eficácia limitada e não pode ser utilizada para as áreas axilares.

[0007] Um tratamento não invasivo, conveniente e eficaz com elevada atividade de redução de suor, longa duração, e com menos efeitos colaterais, seria uma alternativa bem-vinda para o tratamento da hiperidrose. Um método aprimorado de tratamento da hiperidrose foi recentemente descrito no pedido de patente US 2014/213.242, depositado em 14 de março de 2014 (Depositantes BODOR e ANGULO), incorporado no presente como referência na sua totalidade.

[0008]As formulações tópicas que compreendem os análogos anticolinérgicos leves, tais como os análogos de ésteres leves de glicopirrolato, previamente foram propostas para a utilização no tratamento da hiperidrose; no entanto, as formulações farmaceuticamente aceitáveis estáveis, de tais ésteres que podem satisfazer os requisitos regulamentares ou fornecer a vida útil comercialmente viável para tais produtos, foram evasivas. Por conseguinte, o que é necessário no estado da técnica é uma formulação estável, farmaceuticamente aceitável e comercialmente viável para uma composição administrada topicamente que compreende um análogo anticolinérgico leve.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0009]A presente invenção se refere às formulações tópicas para o tratamento de condições excessivas de transpiração em indivíduos, tais como os humanos que sofrem de hiperidrose. Uma composição no presente compreende, pelo menos, um agente anticolinérgico leve, que é um análogo de éster leve de glicopirrolato, em uma quantidade ou concentração eficaz que pode inibir a transpiração excessiva resultante de uma condição tal como a hiperidrose. Uma realização é uma composição tópica que compreende: (a) pelo menos, um composto que possui a Fórmula (1): - dito composto que possui a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 2 e 1’ e 3’, ou sendo uma sua mistura, e (b) o etanol anidro, desde que dita composição tópica seja anidra.

[0010] Uma realização de preferência de uma composição tópica compreende: (a) pelo menos, um composto com a seguinte Fórmula estereospecífica (2): - dito composto que possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e que possui a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’ (designadas por asteriscos), ou sendo uma sua mistura, e (b) o etanol anidro, desde que que dita composição tópica seja anidra.

[0011] Outra realização fornece uma composição farmacêutica tópica que compreende (a) um ou mais compostos de Fórmula (2) acima, (b) o etanol anidro e (c) um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, desde que dita composição tópica seja anidra. Ainda outra realização fornece uma composição tópica que compreende (a) e (b) acima; (c) opcionalmente, pelo menos, um ingrediente de controle de gelificação ou viscosidade; e (d) opcionalmente, pelo menos, um veículo ou excipiente adicional; desde que dita composição tópica seja anidra e compreenda de cerca de 1% a cerca de 25% do composto de Fórmula (2), dita composição possui uma maior estabilidade de armazenamento em comparação com uma composição que compreende um solvente aquoso ou tampão aquoso.

[0012]Também estão incluídos os métodos para o tratamento ou inibição ou melhora da transpiração excessiva, incluindo as condições tais como a hiperidrose, utilizando uma composição tópica, conforme descrito no presente. Os métodos de pedido de patente copendente US 2014/213.242, depositados em 14 de março de 2014, são de especial interesse e vantagem quando realizados através da administração de uma formulação tópica que compreende um éster de etila de Fórmula (2) acima e etanol anidro, desde que dita formulação tópica seja anidra.

[0013] Uma composição da presente invenção pode ser formulada como um sólido ou semissólido, pó, gel, creme, loção, espuma, solução, suspensão, aerossol, adesivo, lenços de bolso ou emulsão, ou similares, e é formulada para a aplicação tópica para o tratamento, inibição ou melhora da hiperidrose. De maior preferência, uma composição, conforme definida acima, é formulada como um gel tópico de etanol anidro, que pode fornecer determinadas vantagens, incluindo a estabilidade superior ou maior vida útil para a composição, bem como o benefício de minimizar ou eliminar a necessidade de um conservante separado na composição.

[0014]As vantagens adicionais para uma composição tópica de gel de etanol anidro incluem as propriedades tais como o tempo de secagem rápida, resíduo limitado na pele ou vestuário e facilitação de uma capacidade a ser dispensada em quantidades medidas de produto por aplicação. Uma formulação especial ainda pode mascarar as propriedades de adesividade que podem possuir alguns anticolinélicos leves, tais como determinados compostos descritos no presente.

[0015] Uma formulação compreende cerca de 0,1% a cerca de 30% do composto em de 70 a 99,9% do solvente não aquoso, etanol. A formulação ainda pode incluir um ou mais veículos ou excipientes adicionais, incluindo um excipiente que controla a viscosidade ou a gelificação, o qual é anidro, isto é, não aquoso.

[0016] Os compostos das Fórmulas (1) e (2) são os ésteres de etila. Como ésteres, estes compostos são submetidos à transesterificação, que é o processo de troca do grupo alquila do éster pelo grupo alquila de um álcool / alcanol. Esta reação é catalisada por ácido ou base ou até mesmo enzimaticamente. Infelizmente, a transesterificação pode conduzir a um intercâmbio de uma quantidade significativa do grupo éster da droga para um grupo menos desejado e menos biologicamente aceitável. Por exemplo, a utilização de metanol anidro como solvente para o éster de etila conduz a uma formação inaceitável de uma quantidade significativa de éster de metila misturado com o éster de etila. A utilização de etanol anidro, por outro lado, apenas conduz à formação de éster de etila como produto da transesterificação. Além disso, utilizando o etanol anidro e assegurando que a própria composição seja anidra, é possível evitar a hidrólise do grupo éster de etila do ingrediente ativo.

[0017] Por conseguinte, neste aspecto, existe um método para o tratamento, inibição ou melhora da hiperidrose em um indivíduo que compreende: (A) o fornecimento de uma composição tópica que compreende: (a) de cerca de 1% a cerca de 25% de um composto que possui a Fórmula (1): - dito composto que possui a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 2 e 1’ e 3’, ou sendo uma das suas misturas; (b) o etanol anidro; (c) opcionalmente, pelo menos, um ingrediente que controla a viscosidade e a gelificação; e (d) opcionalmente, pelo menos, um veículo ou excipiente adicional; desde que dita composição tópica seja anidra; e (B) a administração tópica da composição a um indivíduo que sofre de transpiração excessiva, tal como a hiperidrose.

[0018]Ainda é fornecido em outro aspecto no presente, um método para o tratamento, inibição ou melhora da hiperidrose em um indivíduo que compreende: (A) o fornecimento de uma composição tópica que compreende: (a) de cerca de 1% a cerca de 25% de um composto que possui a Fórmula (2): - dito composto que possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’, ou sendo uma sua mistura, (b) o etanol anidro; (c) opcionalmente, pelo menos, um ingrediente que controla a viscosidade e a gelificação; e (d) opcionalmente, pelo menos, um veículo ou excipiente adicional; desde que dita composição tópica seja anidra; e (B) a administração tópica da composição a um indivíduo que sofre de transpiração excessiva, tal como a hiperidrose.

[0019] De maneira vantajosa, o método pode fornecer a redução de transpiração excessiva durante até cerca de 48 horas. Além disso, de maneira surpreendente, a administração tópica da composição pode fornecer uma redução inesperada na produção de suor, em comparação com as condições basais, durante, pelo menos, cerca de seis (6) horas, através de uma quantidade substancialmente equivalente à redução da produção de suor resultante da administração de uma composição que compreende uma concentração equivalente de glicopirrolato, também comparada às condições basais. Anteriormente se acreditava que os análogos de ésteres leves de glicopirrolato que requerem até de 5 a 10 vezes a concentração de glicopirrolato para fornecer uma atividade substancialmente equivalente.

[0020] Um método de preferência para o tratamento da hiperidrose em um indivíduo que necessite o mesmo ou para o tratamento, inibição ou melhora da transpiração excessiva, compreende a administração da composição da presente invenção, de acordo com os métodos do pedido de patente US 2014/213.242. De acordo com o mesmo, a composição conforme definida no presente que compreende um composto de Fórmula (2) acima é administrada à pele de um indivíduo que sofre de hiperidrose, antes da hora de dormir, de maneira que, em comparação com as condições basais não tratadas, a produção de suor é reduzida em, pelo menos, 25% durante, pelo menos, seis (6) horas; e de tal maneira que a produção de suor seja reduzida através de uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação com as condições de linha de referência não tratadas, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato e com um perfil de segurança aprimorado em comparação com o glicopirrolato tópico. Em especial, a 5% de concentração da droga, não foram observados efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos para o éster leve no teste descrito na aplicação "242". Além disso, não foram observados efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos em estudos clínicos a 5% ou 10%, conforme descrito abaixo.

[0021] O método da presente invenção, de preferência, é realizado através da administração tópica da composição a um indivíduo humano, à pele do indivíduo em uma área anatômica superficial com necessidade de redução do suor. De preferência, a área anatômica para aplicação ou administração da composição é selecionada a partir de uma área de palma da mão, uma área plantar do pé, uma área da virilha, uma área da axila e uma área facial do indivíduo.

[0022] O método da presente invenção pode reduzir a produção de suor em cerca de 25% para cerca de 99%, de preferência, em cerca de 30% a cerca de 90%, de maior preferência, em, pelo menos, 50%, o que pode ser um ponto final clinicamente significativo para uma indicação para o tratamento da hiperidrose.

[0023] Conforme descrito anteriormente, o método pode empregar a composição formulada como um sólido, semissólido, pó, gel, creme, loção, espuma, solução, suspensão, aerossol, adesivo, lenços de bolso ou emulsão ou similares e pode compreender a partir de cerca de 0,1% a cerca de 30% de concentração do composto, de preferência, a partir de cerca de 1% a cerca de 25% de concentração do composto, de maior preferência, a partir de cerca de 1% a cerca de 20% de concentração do composto e, de maior preferência ainda, a partir de cerca de 2% a cerca de 10% de concentração do composto de Fórmula (1) acima, de preferência, de Fórmula (2).

[0024] Um método, de acordo com a presente descrição, pode compreender a administração tópica a um indivíduo conforme necessário (prn), uma composição, conforme definida no presente. As administrações, de preferência, são pelo menos, uma vez por semana, de maior preferência, pelo menos, três a quatro vezes por semana (por exemplo, todos os dias), ou podem ser administradas com mais frequência, como uma vez ao dia (QD), por exemplo, antes da hora de dormir (normalmente, à noite) ou após o despertar do indivíduo (normalmente, pela manhã e, de preferência, após um banho ou chuveirada); duas vezes ao dia (BID), por exemplo, a cada 10 a 12 horas; três vezes ao dia (TID), por exemplo, a cada 6 a 9 horas; quatro vezes ao dia (QID), por exemplo, a cada 3 a 5 horas; com um limite superior de preferência, a partir de cerca de 6 a 8 doses ou aplicações por dia.

[0025] Surpreendentemente, o método da presente descrição, após as aplicações únicas ou múltiplas, pode reduzir a produção de suor durante um período de cerca de 4 horas a cerca de 24 horas e, de preferência, durante um período de cerca de 6 horas a cerca de 12 horas.

[0026] Uma composição de preferência no presente compreende: - um ou mais análogos de glicopirrolato leves de Fórmula (1) ou (2) como ingrediente ativo; e - o etanol anidro (como solvente não aquoso para o ingrediente ativo); - desde que dita composição seja anidra.

[0027] Conforme descrito no presente, a formulação da presente descrição, de preferência, é um gel. Consequentemente, uma composição de maior preferência compreende: - um ou mais análogos de glicopirrolato leves de Fórmula (1) ou (2) como ingrediente ativo; - o etanol anidro (tal como o solvente não aquoso, farmaceuticamente aceitável para o ingrediente ativo); e - um ou mais agentes de controle de gelificação ou de viscosidade; - desde que dita formulação seja anidra.

[0028] O análogo de glicopirrolato leve de Fórmula (1) ou (2) é um éster de etila anticolinérgico leve. A utilização do solvente não aquoso correspondente evita as misturas de ésteres que podem resultar da transesterificação quando é utilizado um álcool tal como o metanol como solvente para o éster de etila. Além disso, a ausência de água resulta em maior estabilidade de armazenamento.

[0029] De maneira vantajosa, o etanol anidro pode fornecer uma composição autoconservante, que pode fornecer a estabilidade microbiana à composição sem os conservantes adicionados.

[0030] O etanol anidro também pode inibir o crescimento bacteriano e fornecer as propriedades desodorantes para a composição.

[0031] Uma vantagem adicional de uma composição, de acordo com a presente descrição, é fornecida pelo fato de que o solvente não aquoso, o etanol anidro, ser volátil, especialmente a temperaturas localizadas geradas pelo calor do corpo, de maneira que, quando é aplicado normalmente a um indivíduo, fornece uma composição de secagem rápida.

[0032] Um agente de controle de viscosidade ou gelificação de preferência pode ser uma celulose modificada, por exemplo, a celulose de hidroxipropila (HPC), tal como o KLUCELTM comercialmente disponível que, de preferência, pode fornecer a viscosidade da composição de cerca de 100 a cerca de 10.000 cps.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0033]Ao longo da presente invenção, as seguintes definições, declarações gerais e ilustrações são aplicáveis.

[0034]As patentes, pedidos de patentes e literatura científica mencionados no presente estabelecem o conhecimento dos técnicos do assunto e estão incorporados como referência na sua totalidade na mesma extensão que se cada uma especificamente e individualmente indicada fosse incorporada como referência. Qualquer conflito entre qualquer referência citada no presente e os ensinamentos específicos destas especificações deve ser resolvido em favor deste último. Da mesma maneira, qualquer conflito entre uma definição entendida no estado da técnica de uma palavra ou termo e uma definição da palavra ou termo, conforme especificamente ensinado na presente especificação deve ser resolvida em favor do último.

[0035] Conforme utilizado no presente, em uma frase de transição ou no corpo da realização, os termos “compreende(m)” e “que compreende” devem ser interpretados como possuindo um significado aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinônimos dos termos “possui, pelo menos” ou “inclui, pelo menos”. Quando utilizado no contexto de um processo, o termo “que compreende” significa que o processo inclui, pelo menos, as etapas citadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando utilizado no contexto de uma composição, o termo “que compreendem” significa que a composição inclui, pelo menos, as funções ou componentes recitados, mas também pode incluir as funções ou componentes adicionais.

[0036] Os termos “essencialmente consiste em” ou “essencialmente consistindo em” possuem um significado parcialmente fechado, isto é, não possibilitam a inclusão de etapas ou funções ou componentes que substancialmente modifique as características essenciais de um processo ou composição; por exemplo, as etapas ou funções ou componentes que significativamente possam interferir com as propriedades desejadas dos compostos ou composições descritos no presente, isto é, o processo ou composição é limitado às etapas ou materiais específicos e aqueles que materialmente não afetem as características básicas e inovadoras do processo ou composição.

[0037] Os termos “consiste em” e “consiste” são terminologias fechadas e apenas possibilitam a inclusão das etapas ou componentes ou funções citadas.

[0038] Conforme utilizado no presente, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a”, especificamente também abranger as formas plurais dos termos aos quais se referem, salvo se o conteúdo claramente dite o contrário.

[0039] O termo “cerca de” utilizado no presente significa cerca de, na região de, a grosso modo, ou em torno de. Quando o termo “cerca de” é utilizado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica esse intervalo estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” é utilizado no presente para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido através de uma variação de 20%.

[0040] Conforme utilizado no presente, a citação de um intervalo numérico de uma variável pretende transmitir que a variável pode ser igual a qualquer um dos valores dentro desse intervalo. Por conseguinte, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro do intervalo numérico, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. De maneira similar, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real do intervalo numérico, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. Como um exemplo, uma variável que está descrito como possuindo valores entre 0 e 2, pode ser de 0,1 ou 2, para as variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real para as variáveis que são inerentemente contínuas.

[0041] Na especificação e reivindicações, as formas singulares incluem os plurais referentes salvo se o contexto claramente dite o contrário. Conforme utilizado no presente, salvo especificamente indicado de outra maneira, o termo “ou” é utilizado no sentido “inclusivo” de “e/ou” e não no sentido “exclusivo” de “ou/ou”.

[0042] Os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o significado normalmente entendido por um técnico do assunto, a que a presente invenção pertence, salvo definido de outra maneira. No presente, é feita referência a diversas metodologias e materiais conhecidos dos técnicos do assunto. As obras de referência padrão que estabelecem os princípios gerais da farmacologia incluem Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

[0043] Conforme utilizado no presente, o termo “tratamento” significa reduzir, impedir ou inibir o desenvolvimento, controlar, inibir, aliviar e/ou reverter os sintomas no indivíduo ao qual uma composição que compreende um composto de Fórmula (1) ou (2) foi administrada, em comparação com os sintomas de um indivíduo não sendo administrado o composto ou composição. Um técnico do assunto irá considerar que as combinações, composições, formas de dosagem e métodos descritos no presente devem ser utilizado concomitantemente com as avaliações clínicas contínuas por um técnico habilitado do assunto (médico ou veterinário), para determinar a terapia posterior. Essa avaliação irá auxiliar e informar ao avaliar se aumenta, reduz ou continua uma dose determinada de tratamento, e/ou para altera o modo de administração.

[0044] Os compostos ou composições da presente invenção também podem prevenir os sintomas, ou prevenir a ocorrência dos sintomas do indivíduo ao qual uma composição que compreende um composto de Fórmula (1) ou (2) acima, em comparação com os sintomas de um indivíduo não sendo administrado o composto ou composição. Esta não é uma prevenção da hiperidrose ou transpiração excessiva no sentido absoluto, não impede a condição médica, uma vez que nem sequer aborda a causa da condição; em vez disso, inibe a manifestação da condição durante o período de tempo (horas) para o qual a dose administrada é efetiva.

[0045] Os métodos descritos no presente devem ser utilizados em qualquer indivíduo / paciente que possa experimentar seus benefícios. Por conseguinte, os termos “pessoas”, bem como “pacientes”, “indivíduos” e “animais de sangue quente” incluem os indivíduos humanos, bem como os indivíduos não humanos, tais como os animais que podem sofrer de transpiração excessiva.

[0046] Os compostos úteis na composição no presente incluem aqueles de Fórmula (1): - O composto possui a configuração estereoisomérica R, S ou RS na posição 2 e nas posições 1’ e 3’, ou é uma sua mistura.

[0047] Os compostos que possuem a configuração R em relação ao centro quiral 2 são de especial interesse para a utilização nas presentes composições. Por exemplo, um composto de preferência, útil em uma composição no presente, possui a Fórmula estereospecífica (2): - dito composto que possui a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’ (designadas por asteriscos) ou sendo uma das suas misturas.

[0048] Os seguintes compostos são de especial interesse para a utilização em uma composição da presente descrição: (i) o brometo de 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'- etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (ii) brometo de 3-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'- etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (iii) brometo de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'- etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (iv) brometo de 3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'- etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (v) brometo de 1’(R)-3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'- metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (vi) brometo de 1’(S)-3’(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'- metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidínio; (vii) brometo de 1’(R)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'- metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidínio; e (viii) brometo de 1’(S)-3’(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'- metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidínio.

[0049] É observado que os compostos acima são idênticos aos originalmente descritos com um esquema de nomeação correto, mas diferente, no pedido de patente provisória US 1961/952.505 depositado em 13 de março de 2014. Os compostos foram anteriormente e respectivamente descritos como: (i) brometo de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (ii) brometo de (2R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (iii) brometo de (2R,3’R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (iv) brometo de (2R,3’S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (v) brometo de (2R,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (vi) brometo de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (vii) brometo de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; e (viii) brometo de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio.

[0050] Os compostos acima de (i) a (viii) podem ser utilizados isoladamente ou dois ou mais dos compostos acima podem ser utilizados em combinação em uma única composição. Diversos métodos de preparação dos compostos instantâneos estão descritos no estado da técnica.

[0051] Uma quantidade anticolinérgica eficaz de tal agente inibe o efeito da acetilcolina bloqueando a sua ligação aos receptores colinérgicos muscarínicos em sítios neuroefetores. Os indivíduos que necessitam de um método para induzir uma resposta anticolinérgica são aqueles que sofrem de condições que respondem ao tratamento com um agente anticolinérgico, incluindo os indivíduos que sofrem de transpiração excessiva ou hiperidrose.

[0052] O composto de Fórmula (1) ou (2) normalmente é administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade anticolinérgica eficaz do composto, etanol anidro e um veículo ou excipiente não tóxico farmaceuticamente aceitável, desde que a composição em si própria também seja anidra. Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica. Os veículos podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, em pó, líquido ou gases adequados para a administração, tais como: o álcool tal como o hexileno glicol, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido e sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silicone coloidal e similares, desde que os ingredientes sejam anidros.

[0053] Foi descoberto que as formulações da presente invenção, que possuem propriedades vantajosas, resultam quando nenhuma água ou veículo aquoso é adicionado à formulação. Por conseguinte, uma composição no presente é uma formulação anidra. Pelo termo "anidro" se entende o significado científico comum da palavra, isto é, que nenhuma água ou excipiente aquoso é adicionado à formulação.

[0054] Estas composições também podem conter os aditivos convencionais tais como os solventes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, tampões, aglutinantes, desintegrantes, fragrâncias, lubrificantes, deslizantes, antiaderentes, propulsores e similares, desde que os aditivos e as composições sejam anidros, isto é, livres de água na medida necessária para evitar um impacto negativo significativo na estabilidade de armazenamento da composição (através da hidrólise da droga de éster).

[0055] O ingrediente ativo é dissolvido em etanol anidro como solvente, em que o composto é solúvel ou, pelo menos, ligeiramente solúvel. De preferência, é que o pH aparente da composição seja ácido (isto é, o pH aparente < 7).

[0056]A composição no presente pode ser formulada como um sólido, semissólido ou líquido, tal como na forma de pós, soluções, loções, cremes, géis, bastões semissólidos, espumas, pulverizações, aerossóis, soluções, suspensões ou emulsões, adesivos, lenços de bolso e similares, e é formulada para a administração tópica. Apenas a título de ilustração, para o tratamento da hiperidrose, uma preparação tópica formulada como um bastão de uma solução de antitranspirante anidra, gel, pulverizador, creme, solução, espuma, emulsão ou similar seria de preferência.

[0057] Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moldar o composto ativo para fornecer o tamanho de partícula adequado antes de se combinar com os outros ingredientes. O composto ativo pode ser moído para um tamanho de partícula inferior a 200 malhas.

[0058]Alguns exemplos de veículos ou excipientes tópicos adequados, a serem adicionados ao composto de Fórmula (1) ou (2) em etanol absoluto, incluem os álcoois tais como o hexileno glicol e propileno glicol, dimeticona, por exemplo, a dimeticona 350 cSt, dimeticona copoliol, mistura de dimeticonol 20, dimeticonol 20 cSt, ciclometicona, por exemplo, a ciclometicona 5-NF, PGE, alantoina, glicerina, vitamina A e óleos E, óleo mineral, PPG2, propionato de miristila, miristato de isopropila, lactato de alquila C12-C15, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma-acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose e celulose de metila e suas misturas. As formulações, de maneira adicional, podem incluir: os agentes lubrificantes tais como o talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; e agentes de conservação tais como o metil- e propilhidroxibenzoatos. As composições podem ser formuladas de maneira a fornecer uma liberação ou atividade rápida, modificada, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração e/ou aplicação ao indivíduo, empregando os procedimentos conhecidos no estado da técnica. A utilização de um agente de conservação separado pode ser evitada através da seleção criteriosa de outros ingredientes, conforme discutido em maiores detalhes abaixo.

[0059]A composição, de maneira adicional, pode conter um ou mais aditivos opcionais tais como os colorantes, perfumes ou similares. Na prática, cada um desses aditivos opcionais deve ser compatível com o composto ativo. Os aditivos compatíveis são aqueles que não impedem a utilização ou o resultado da degradação do composto da maneira descrita no presente.

[0060] Para os propósitos de ilustração, as dosagens de formulação líquida são expressas com base em uma solução percentual (g/100 mL) ou porcentagem de concentração (p/v), salvo indicação em contrário. Para as doses de formulação sólidas, a concentração percentual pode ser expressa como mg/mg, ou concentrações em p/p, salvo indicação em contrário. Um técnico com conhecimentos comuns no estado da técnica prontamente iria compreender a porcentagem de concentração no contexto do tipo de formulação descrita.

[0061] Em geral, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico ou anticolinérgico de um composto de Fórmula (1) ou (2), no presente, é a partir de uma solução de cerca de 1% (10 mg/mL) para uma solução de cerca de 30% (300 mg/mL). De preferência, a dose de composição tópica é a partir de cerca de 1% de concentração a cerca de 25% de concentração ou, de maior preferência, a partir de cerca de 1% de concentração a cerca de 20% de concentração, especialmente, a partir de 2% a 10% e é de maior preferência utilizando um volume de aplicação de dose de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mL ou 2,0 mL de uma composição que compreende cerca de 3% a cerca de 6%, por exemplo, cerca de 5%, do composto por área tratada. A dosagem exata de um composto na composição da presente invenção pode variar dependendo da sua potência, do modo de administração, da área de aplicação, da idade e do peso do indivíduo e da gravidade da condição a ser tratada. A dosagem diária pode ser administrada individualmente ou multiplicada de uma a quatro vezes ao dia ou superior.

[0062]A administração antes da hora de dormir (de acordo com um método de preferência para o tratamento da hiperidrose no presente) não implica à noite ou em uma hora ou hora específica do dia; em vez disso, antes ou anterior à hora de dormir, significa que a composição, de preferência, é administrada, em geral, dentro de cerca de 1 a 2 horas antes do período normal de repouso ou de sono (normalmente de 4 a 10 horas) de uma pessoa. Um tempo de administração antes da hora de dormir pode fornecer uma resposta ou atividade de preferência dos compostos ativos das Fórmulas (1) e (2), de acordo com o método de pedido de patente US 2014/213.242 copendante anterior.

[0063]A administração de uma composição, conforme descrita no presente, pode fornecer uma resposta clínica (resposta ao suor) substancialmente idêntica ou similar em um indivíduo, em comparação com a administração de uma composição contendo a mesma concentração de glicopirrolato. Por conseguinte, os resultados desta descoberta são surpreendentes em vista de estudos de midriática previamente publicados que sugeriram que os compostos submetidos em uma composição precisavam a estar presentes na concentração de 5 vezes a 10 vezes a concentração de uma composição de glicopirrolato exibindo uma resposta clínica similar ou substancialmente idêntica.

[0064]Além disso, a administração de uma segunda dose dentro de cerca de 6 a 10 horas após a dose inicial também pode ser um método de preferência de administração ou regime de dosagem.

[0065]A composição tópica para o tratamento da hiperidrose pode ser uma solução líquida, semissólida ou sólida. As soluções são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de excipientes bem como o solvente de etanol anidro e pode incluir os conservantes tais como os p-hidroxibenzoatos ou estabilizantes tais como os sais de metal alcalino de ácido etilenodiamino tetracético, opcionalmente utilizando os emulsionantes e/ou dispersantes, e outros solventes orgânicos opcionalmente podem ser utilizados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para os frascos, ampolas, garrafas, tubos, seringas ou similares.

[0066] No entanto, a composição anidra pode apresentar a vantagem de minimizar, ou eliminar, a necessidade de incluir um conservante adicional na formulação. Por conseguinte, uma realização de preferência de uma composição é uma composição substancialmente "livre de conservantes". O termo "livre de conservantes" significa que a composição, apesar de conter o etanol e até mesmo possivelmente outro solvente orgânico que pode fornecer algumas propriedades de conservação, não possui nenhum componente conservante adicional, especificamente adicionado para a sua propriedade de conservação à composição.

[0067] Os veículos ou excipientes adicionais que podem ser utilizados em uma composição no presente, incluindo, por exemplo, os solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como as parafinas (por exemplo, as frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, o óleo de gergelim ou de amendoim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, o, hexileno glicol ou glicerol), veículos tais como os pós de minerais naturais (por exemplo, os caulinos, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, o ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, o açúcar de cana, lactose e glucose), emulsionantes (por exemplo, a lignina, licores consumidos de sulfito, celulose de metila, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, o estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

[0068]As composições no presente podem ser formuladas utilizando as técnicas conhecidas e, em geral, são aceitas como sendo formuladas com os excipientes normalmente conhecidos, incluindo os conservantes, caso necessário. Por exemplo, a literatura de patentes descreve que os compostos de glicopirrolato leves são, pelo menos, parcialmente hidrossolúveis. Consequentemente, os compostos de glicopirrolatos leves, tais como os análogos anticolinérgicos leves (por exemplo, os ésteres) foram descritos anteriormente como capazes de serem formulados em soluções de tampão (aquosas ou à base de água). No entanto, os componentes aquosos adicionados à formulação aumentam os produtos de hidrólise encontrados na composição e reduzem a estabilidade do composto ativo e, consequentemente, reduzem a vida útil do produto em comparação com as formulações anidras que compreendem um análogo anticolinérgico leve (éster) como um ingrediente ativo.

[0069]Além disso, a redução da estabilidade e o aumento dos produtos de hidrólise encontrados para um análogo anticolinérgico leve (éster) formulado em uma composição aquosa ou à base de água sugerem ou até mesmo requerem um conservante adicionado a ser incluído na composição.

[0070]Além da preferência geral ou necessidade de reduzir a exposição às substâncias químicas de conservação pelo indivíduo a ser tratado, determinados ingredientes, tal como o ácido ascórbico antioxidante / ajustador de pH, podem apresentar desvantagens adicionais quando aplicados topicamente. Por exemplo, foi descoberto que uma preparação aquosa que compreende o ácido ascórbico produz um resíduo cor de rosa na pele de indivíduos após algumas a diversas horas após a exposição à preparação.

[0071] Uma composição livre de conservante, que também é uma composição livre de ácido ascórbico, por conseguinte, pode fornecer uma vantagem adicional de manter uma preparação incolor após a aplicação e durante a permanência na pele de um indivíduo. Uma composição que compreende o ácido cítrico como antioxidante / ajustador de pH não resultou em um resíduo cor de rosa após a aplicação da composição na pele; por conseguinte, uma composição no presente pode incluir o ácido cítrico como um antioxidante.

[0072] Os dados experimentais demonstram que as composições aquosas ou à base de água resultam na presença de produtos de hidrólise aumentados na composição e redução da estabilidade da composição, o que conduz a uma vida útil reduzida para um produto que compreende a composição. Uma vida útil adequada é um fator vantajoso para a aprovação regulatória, bem como o sucesso comercial de uma composição de gel tópico.

[0073] Os dados experimentais de HPLC apresentados no Exemplo 1 abaixo também demonstram a redução dos produtos de hidrólise identificados e a estabilidade aumentada para um produto que compreende um gel tópico anidro de acordo com a descrição do indivíduo.

EXEMPLO 1 PROVA DE CONCEITO

[0074]As formulações tópicas aquosas ou à base de água são as mais comuns em vista da disponibilidade de componentes formadores de gel que interagem com a água para formar os hidrogéis. As seguintes experiências foram realizadas utilizando o composto, brometo de (2R,3’R) 3-(2-ciclopentil-2- fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio, (composto (iii) na lista acima), que é designado como "BBI-4000" para conveniência de referência.

[0075] Diversas formulações de cerca de 2% de BBI-4000 foram realizadas e suas estabilidades foram avaliaram. Os sistemas solventes foram os seguintes: (a) teor de solvente: 100% de água; (b) teor de solvente: 60% de água / 40% de etanol; (c) teor de solvente: 30% de água / etanol a 70%; (d) teor de solvente: 100% de etanol; - Cada amostra foi avaliada na linha de referência; após 7 dias a 25° C / 60% de umidade; e após 7 dias a 40° C / 75% de umidade. A variação percentual da linha de referência para 40° C após 7 dias foi calculada em cada caso. A análise através de HPLC foi conduzida conforme descrito no Exemplo 2 abaixo.

[0076] O teste demonstrou de forma conclusiva que, dos quatro sistemas de solventes testados, apenas 100% de etanol (isto é, o etanol absoluto ou anidro) era capaz de fornecer uma composição que essencialmente mantivesse a quantidade inicial de BBI-4000 até mesmo após 7 dias à temperatura elevada de 40° C. Claramente existe uma diferença dramática na estabilidade da formulação de etanol anidro em comparação com as formulações contendo a água. Os resultados são mostrados na Tabela I abaixo. TABELA I

EXEMPLO 2 FORMULAÇÕES AQUOSAS

[0077]A Tabela II seguinte mostra os componentes incluídos em uma formulação aquosa que compreende o BBI-4000, um éster de etila anticolinérgico leve, preparado e submetido aos testes de hidrólise e estabilidade: TABELA II

[0078] Um método de HPLC foi desenvolvido em um laboratório comercial para analisar o análogo anticolinérgico leve e as substâncias relacionadas (incluindo os produtos de hidrólise): APARELHO - Sistema de dados de cromatografia do sistema de cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) - XBridge Shield RP18,4,6 x 150 mm, coluna HPLC de 3,5 μm - Equilíbrio analítico capaz de pesar 0,00001 g - Banho ultrassônico - Frascos volumétricos, 1, 5 mL - Filtro de seringa: 25 mm, 0,45 μm, HPF Millex-HV, Millipore ou alternativa adequada. REAGENTES, SUPRIMENTOS, MEIOS E SOLUÇÕES - Padrão BBI-4000 - Água, grau HPLC - Acetonitrila (lata), grau Optima - Ácido trifluoroacético (TFA), Fisher - Fase móvel "A": TFA a 0,1% em água - Fase móvel "B": TFA a 0,1% em acetonitrila - Auto amostrador Flush: 1:1 de água:acetonitrila - Diluente: acetonitrila

PREPARAÇÃO PADRÃO BBI-4000 (2 MG/ML EM DILUIÇÃO)

[0079] Os padrões foram preparados em duplicado pesando de 2,0 a cerca de 0,1 mg de BBI 4000 em frascos volumétricos de 1 mL. Dissolvidos e diluídos para o volume com a acetonitrila e misturados através de inversão.

PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (GÉIS BBI-4000)

[0080]As amostras de gel foram preparadas em duplicado a uma concentração alvo de 2 mg/mL em um balão volumétrico de 5 mL. 1,5 mL de H2O foram adicionados e misturados para dispersar a amostra. Foram diluídos para o volume com a acetonitrila e filtrados em uma alíquota através de um filtro de seringa.

CONDIÇÕES DE HPLC

[0081] O sistema cromatográfico líquido foi configurado da seguinte maneira: - Coluna HPLC: XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm; - Temp. da Coluna: 25 a cerca de 1° C; - Temp. da Amostra: ambiente; - Taxa de vazão: 1,5 mL / min; - Volume de injeção: 10 μL; - Detecção UV: 220 nm; e - Tempo de execução: 20 minutos

[0082]A análise de HPLC foi conduzida em formulações em diferentes valores de pH e os resultados foram revisados para "Tempo-Zero" e em 7 dias a 40° C:

[0083] O teor do BBI-4000 foi determinado. No dia 7, o número de análise reduziu, indicando a hidrólise do BBI-4000 e alguns produtos de degradação hidrolítica foram visivelmente aumentados (os dois estereoisômeros de íon polar, identificados por RRT 0,84 e RRT 0,80), indicando a falta de estabilidade deste sistema de formulação. O ajuste do pH, por si próprio, embora fornecendo uma porcentagem mais baixa de degradação hidrolítica na formulação tamponada, não resolveu a questão.

[0084] Uma segunda experiência foi realizada utilizando uma preparação que compreende 2% de um éster de etila de glicopirrolato leve (SGE) em um sistema de tampão aquoso, que foi testado quanto à estabilidade na refrigeração, 25° C (RT) e 40° C, para 7 dias, e apresentou a mesma tendência ou resultados similares.

[0085] Por conseguinte, independente do pH, quando a água ou o tampão aquoso está presente, o SGE é degradado relativamente rapidamente através da hidrólise e é substancialmente reduzido em menos de uma semana.

EXEMPLO 3 FORMULAÇÕES ANIDRAS

[0086] Para a preparação de uma formulação anidra, foi observado que nenhuma água ou solução aquosa é adicionada à preparação.

[0087]As formulações anidras são com base em: etanol (solvente), hexileno glicol (hidratante) e celulose de hidroxipropila (HPC, agente de gelificação), em quantidades ou proporções variáveis. Cada formulação recebeu um número de identificação da seguinte maneira: - 69-1 = sem antioxidante; - 73-2 = sem antioxidante, mas com o polissorbato 80; - 72-2 = adição de propileno glicol e polissorbato 80; - 78-1 e 78-2 = diferentes quantidades de HPC; - 79-1 = com o ácido ascórbico como agente antioxidante / acidificante; - 79-2 = com a vitamina E como antioxidante; e - 84-1 = com o ácido cítrico como agente antioxidante / acidificante

REPETIÇÃO DE DOSE DE ESTUDOS ATÉ 14 DIAS

[0088] Um estudo de toxicidade e toxicocinética dérmica e tóxica de 14 dias em Gottingen Minipigs foi realizado e completado utilizando uma formulação com base nas Formulações 79-1 e 84-1, acima, mas com uma concentração relativamente elevada da droga ativo para testar a tolerabilidade. Especificamente, a composição da preparação utilizada neste estudo incluiu BBI-4000 como ingrediente ativo (exceto no controle somente do veículo), celulose de hidroxipropila como o agente de gelificação, hexileno glicol como um emoliente, ácido ascórbico ou ácido cítrico como antioxidante / ajustador de pH e etanol como veículo anidro.

[0089]Três grupos de um animal masculino e um feminino foram incluídos no estudo principal, o Grupo 1 recebendo o veículo, Grupo 2 recebendo o BBI-4000 gel a 10% de concentração e Grupo 3 recebendo o BBI-4000 gel a 20% de concentração. Todos os grupos receberam 2 mL de formulação de gel, uma vez ao dia, durante 14 dias consecutivos, aplicados em cerca de 10% de sua superfície corporal nas costas.

[0090] O estudo incluiu as observações diárias do local de aplicação e pontuação de eritema e edema (caso presente), exames gerais diários, incluindo a frequência cardíaca, bem como a avaliação do tamanho pupilar nos dias 1, 2, 3, 5, 7, 10 e 14. As observações frequentes da frequência cardíaca e do tamanho da pupila visavam identificar qualquer efeito potencial anticolinérgico sistêmico. Os órgãos principais foram avaliados durante a necropsia e a avaliação histopatológica foi completada para a pele tratada e não tratada. As amostras de sangue para análise de química e hematologia foram coletadas, bem como as amostras de PK.

[0091] Os resultados indicaram que a composição foi bem tolerada, não ocorreu evidência de eritema ou edema na pele tratada de nenhum dos animais. A observação diária não relatou nenhuma anormalidade na frequência cardíaca ou em qualquer outro parâmetro. As avaliações do tamanho da pupila foram relatadas como normais em todos os tempos em todos os animais. Os parâmetros de química e hematologia do sangue foram relatados dentro de intervalos normais. A necropsia não revelou anormalidades em nenhum dos animais.

[0092]A análise de histopatologia para a pele tratada com uma composição anidra que compreende o BBI-4000 não foi comercializável e idêntica à pele não tratada e tratada com o veículo. Todas as amostras de pele dos diferentes grupos foram similares, com pequenas alterações não específicas que não parecem estar relacionadas ao tratamento. A inflamação leve e superficial relatada na derme da maioria das amostras de pele de todos os grupos e das áreas não tratadas sugere que esta descoberta não é relacionada à droga ou à composição, mas está associada ao enjaulamento dos animais.

[0093]A dose estimada de BBI-4000 aplicada na pele neste estudo foi de 40 mg/kg/dia para o Grupo 3 e 20 mg/kg/dia para o Grupo 2.

[0094][A análise de PK revelou a exposição sistêmica em relação à dose variável de BBI-4000. A concentração mais elevada foi observada às 2 horas após a administração do Dia-14 em um mini porco que recebeu a concentração de BBI-4000 a 20%. A maioria dos valores de PK para o metabolito do ácido carboxílico estava abaixo do menor limite de quantificação (LLOQ = 4,75 ng/mL para esta análise), consistente com a meia-vida curta deste metabolito. O Grupo 1 (veículo) não apresentou nenhum valor acima do LLOQ, conforme esperado.

[0095] Foi notado durante o estudo que um resíduo de formulação avermelhada foi observado na pele de todos os animais que receberam a formulação contendo o ácido ascórbico. Embora o resíduo possa ser removido com a limpeza da pele, este tipo de resíduo não seria aceitável para um indivíduo humano; por conseguinte, formulações adicionais foram avaliadas. Uma nova experiência foi realizada em 2 novos porcos com uma nova formulação removendo o ácido ascórbico, adicionando o ácido cítrico em vez disso. O teste da formulação contendo o ácido cítrico também foi bem tolerado e não foi observado nenhum resíduo avermelhado ou rosa.

[0096]As seguintes formulações, mostradas na Tabela III, foram testadas quanto à estabilidade: TABELA III

[0097]A celulose de hidroxilpropila KLUCELTM MF (HPC) está comercialmente disponível a partir de uma variedade de fontes. A DOW CORNING® DIMETHICONOL BLEND 20 é uma mistura única de goma de silicone (6%) em dimeticona. O BHT é o hidroxitolueno butilado também conhecido como dibutilhidroxitolueno.

[0098] Os níveis BBI-4000 e não BBI-4000 determinados no tempo "zero" são mostrados na Tabela IV abaixo: TABELA IV

[0099] Os níveis BBI-4000 e não BBI-4000 determinados a 7 dias, em condições aceleradas, 40° C, são mostrados na Tabela V abaixo: TABELA V

[0100]Todas as formulações apresentaram boa estabilidade, no entanto, poucos materiais não BBI-4000 foram identificados em formulações em que os antioxidantes de galato de propila ou BHT estavam ausentes da formulação.

[0101] Mais testes de estabilidade foram concluídos durante um período de tempo de 3 meses, utilizando a Formulação n° 84-1, testada a três temperaturas: acelerada (40° C), temperatura ambiente (25° C) e refrigerada (cerca de 4° C). A Formulação No. 84-1 foi especificamente preparada utilizando as seguintes instruções de preparação: (a) Combine o hexileno glicol e o etanol em um recipiente adequado e misture. (b) Adicione o ácido cítrico e misture para dissolver. (c) Adicione o ativo (BBI-4000) e agite para dissolver. (d) Adicione o KLUCELTM MF e misture para dissolver, para aumentar a viscosidade do produto. (e) Finalmente, adicione o DIMETHICONOL BLEND 20 e disperse brevemente. (f) Homogeneíze a mistura das etapas de (a) a (e). Para pequenas bateladas, a homogeneização pode ser realizada passando / misturando entre 2 seringas conectadas com uma agulha microemulsificante. Para as bateladas maiores, pode ser necessário um homogeneizador de sobrecarga ou inline.

[0102] Os resultados do estudo de estabilidade de 3 meses são fornecidos na Tabela VI abaixo: TABELA VI ESTABILIDADE DA FORMULAÇÃO A 84-1

[0103]A formulação 84-1, com a formulação mostrada na Tabela VII, mostrou boa estabilidade e foi testada in vivo. TABELA VII

[0104] No estudo clínico seguinte, a formulação A 84-1 acima foi ligeiramente modificada. Para os géis BBI-4000 a 5% e 10%, respectivamente, foi utilizado o ácido cítrico anidro a 0,001% e a quantidade de etanol ajustada de acordo (81,25% para o gel a 5% e 76,25% para o gel a 10%).

EXEMPLO 4 ESTUDO CLÍNICO

- Estudo de BBI-4000-CL-101: um estudo controlado por veículo de um único centro, aleatório, duplamente cego para avaliar a segurança e o efeito na produção de suor do Gel BBI-4000 aplicado topicamente em indivíduos com hiperidrose.

ESTUDO DE DESIGN E CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

[0105] O estudo de BBI-4000-CL-101 foi um estudo de Fase 1, randomizado, duplamente cego, controlado por veículo, de gel BBI-4000 realizado em 24 indivíduos com hiperidrose axilar. O estudo foi conduzido em um único centro na República Dominicana. Este estudo não foi conduzido sob US IND, mas foi realizado em plena conformidade com os regulamentos aplicáveis da República Dominicana e com boas diretrizes de prática clínica.

[0106] Os objetivos deste estudo exploratório foram avaliar a segurança, a tolerabilidade local e os efeitos na produção de suor de gel BBI- 4000 aplicado topicamente. Uma avaliação preliminar da exposição sistémica com base na farmacocinética do BBI 4000 também foi conduzida após a aplicação tópica do gel.

[0107] O produto da droga utilizado neste estudo foi um gel semitransparente anidro com uma composição incluindo o BBI-4000, celulose de hidroxipropila, hexileno glicol, DIMETHICONOL BLEND 20, ácido cítrico e etanol.

[0108] O estudo consistiu em 2 coortes consecutivos, em que o Coorte 1 estabeleceu tolerabilidade aceitável de gel BBI-4000 a 5% (aplicado a uma axila) antes de se inscrever um grupo separado de indivíduos em Coorte 2: - Coorte 1: 6 indivíduos receberam o gel BBI-4000 a 5% em uma axila e veículo na outra, uma vez ao dia (durante a noite) durante 14 dias consecutivos, com base em um design aleatório e dividido. - Coorte 2: 18 indivíduos (6 em cada grupo de tratamento) foram randomizados para receber o gel BBI-4000 a 5%, gel BBI-4000 a 10% ou veículo (controle) para ambas as axilas uma vez ao dia (durante a noite) durante 14 dias consecutivos, com base em um projeto de grupo paralelo.

[0109] Os indivíduos tinham de 18 a 45 anos de idade, em boa saúde geral, com diagnóstico de hiperidrose axilar primária com base nos seguintes critérios na linha de referência: - HDSS de 3 ou 4 (HDSS = Índice de gravidade da doença de hiperidrose) - Teste gravimétrico que indica, pelo menos, uma média de 100 mg de produção de suor em cada axila em 5 minutos em repouso (de 25° C a 27° C) - Hiperidrose bilateral e simétrica

[0110] Os indivíduos com a utilização axilar anterior da toxina botulínica (dentro de 2 anos) ou que receberam qualquer medicação anticolinérgica não foram elegíveis para participar do estudo. Todos os indivíduos do sexo feminino em idade fértil foram obrigados a utilizar um método de contracepção medicamente aceitável durante o tratamento ativo.

[0111] Os indivíduos não podiam utilizar nenhum antitranspirante 7 dias antes das avaliações de linha de referência e durante o período de estudo.

AVALIAÇÕES DE ESTUDOS E PONTOS FINAIS AVALIAÇÃO DA TOLERABILIDADE LOCAL

[0112]A tolerabilidade local ao BBI-4000 tópico foi avaliada pelo Depositante (eritema, secura e escala) e indivíduos do estudo (queimação e comichão).

[0113] O Depositante classificou a gravidade do eritema, a secura e a escala para cada axila com base em uma escala de 4 pontos, em que "0" era ausente, "1" era mínimo (apenas perceptível), "2" era leve "3" era moderado e "4 "era grave.

[0114] Os indivíduos classificaram a gravidade de qualquer queima ou comichão com base em uma escala de 4 pontos, em que "0" estava ausente, "1" era mínimo (uma consciência, mas nenhum desconforto), "2" era leve, "3" foi moderado e "4" foi grave.

AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA

[0115]A segurança foi avaliada por AEs, AEs graves (SAEs) ou AEs inesperados; sinais vitais (pressão arterial e frequência cardíaca); e medidas de laboratório clínico (hematologia, química e análise de urina). As descobertas laboratoriais clinicamente relevantes devem ser coletadas como AEs (AEs = eventos adversos).

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA

[0116]A eficácia foi avaliada pela alteração na produção de suor gravimetricamente medida e na alteração na escala de gravidade da doença de hiperidrose (HDSS) desde a linha de referência até o Dia 15 (término da terapia).

[0117] Para a avaliação gravimétrica, a produção de suor foi medida colocando o papel de filtro (pré-pesado) na axila durante 5 minutos enquanto o indivíduo estava em uma posição semirreclinável à temperatura ambiente. O papel de filtro foi coberto com plástico durante a exposição à axila, e, em seguida, foi pesado após o período de exposição de 5 minutos para calcular a quantidade de suor produzido.

[0118] Para a HDSS, os indivíduos classificaram a gravidade de sua hiperidrose em uma escala de 4 pontos (1,2, 3 ou 4) com base no nível de interferência com suas atividades diárias. Uma pontuação de 1 indicou que " minha transpiração nunca é perceptível e nunca interfere com as minhas atividades diárias" e uma pontuação de 4 indicou que "minha transpiração é intolerável e sempre interfere com minhas atividades diárias".

PRINCIPAIS RESULTADOS DO ESTUDO BBI-4000-CL-101

[0119]Todos os indivíduos completaram o estudo, incluindo a visita de acompanhamento no Dia 16, e receberam 14 dias de tratamento em estudo, de acordo com o protocolo do estudo. Todos os indivíduos foram incluídos na análise das avaliações do estudo (população avaliável). Os indivíduos da Coorte 1 (corpo dividido) não apresentaram os AEs e toleraram bem o gel BBI 4000 a 5% e o veículo com apenas secura de mínima a leve e o eritema relatado em um par de indivíduos durante o estudo.

[0120] Os resultados dos indivíduos da Coorte 2, que receberam as drogas de estudo em ambas as áreas axilares em um projeto paralelo, são considerados os dados mais informativos deste estudo e são o foco das seções a seguir.

[0121] Este foi um estudo exploratório não alimentado para alcançar diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros medidos de eficácia, mas para fornecer uma indicação precoce de segurança, tolerabilidade e efeito potencial de tratamento do BBI-4000 aplicado topicamente.

DEMOGRAFIA DA LINHA DE REFERÊNCIA E CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA

[0122] Os indivíduos da Coorte 2 variaram a partir de 18,6 a 43,7 anos de idade, com idade média < 31 anos em cada grupo de tratamento. Todos os indivíduos eram hispânicos / latinos. Não foram observados desequilíbrios entre os grupos de tratamento em relação ao gênero, raça ou etnia.

[0123]As medidas da produção de suor na linha de referência, em geral, foram similares entre os grupos de tratamento e consistentes com a hiperidrose axilar. A produção média de suor foi > 200 mg (ambas as axilas) em um período de 5 minutos para todos os grupos de tratamento com base na avaliação gravimétrica basal. Todos os indivíduos obtiveram uma pontuação HDSS de 3 ou 4 na linha de referência.

TOLERABILIDADE LOCAL

[0124]As avaliações do Depositante e com base nos indivíduos de tolerabilidade local indicaram que o gel BBI-4000 a 5% e 10% aplicado topicamente na região da axila foi bem tolerado durante o período de tratamento de 14 dias. A secura, o eritema, a comichão e a queimação foram relatados ocasionalmente por 1 ou 2 indivíduos, foram mínimos e não levaram à interrupção da terapia em nenhum indivíduo.

SEGURANÇA

[0125] Nenhum AE foi relatado por nenhum indivíduo durante a condução do estudo, e não foram relatadas mortes ou AEs graves.

[0126] Não ocorreram alterações nos parâmetros laboratoriais que foram considerados clinicamente relevantes durante o período de seguimento (Dia 16), conforme indicado por nenhum relatório de AEs laboratoriais pelo Depositante.

[0127] Não ocorreram alterações clinicamente relevantes da linha de referência nos sinais vitais (pressão arterial e frequência cardíaca) para nenhum grupo de tratamento em nenhum coorte durante o estudo.

EFICÁCIA

[0128]A formulação BBI-4000 mostrou o sucesso de uma maior redução na produção de suor gravimetricamente medida e um maior aprimoramento nas avaliações de HDSS, quando comparado ao veículo. Embora a redução geral da produção de suor e os pontos finais de aprimoramento do HDSS sugiram que o gel de BBI-4000 a 10% obteve melhor desempenho do que o gel de BBI 4000 a 5%, é difícil definitivamente concluir as diferenças na magnitude do efeito dos 2 braços ativos com este pequeno tamanho de amostra. Os resultados para os pontos finais principais que foram comumente associados a um aprimoramento clinicamente significativa (isto é, redução no produto de suor de, pelo menos, 50% e aprimoramento > 2 pontos em HDSS) são fornecidos para o número agregado de indivíduos expostos ao BBI-4000 em comparação com o veículo.

[0129]A proporção de indivíduos tratados com o BBI-4000 que apresentaram uma redução de 50% na produção de suor no Dia 15 foi de 75% (9 de 12) em comparação com 33% (2 de 6) de indivíduos que receberam o veículo. Além disso, 8 de 12 (67%) indivíduos que receberam o BBI-4000 relataram > 2 pontos de aprimoramento em HDSS no Dia 15, em comparação com 2 de 6 (33%) no grupo de veículos. Essa redução na pontuação de HDSS representa uma alteração significativa de hiperidrose intolerável ou pouco tolerável para a hiperidrose tolerável ou nunca perceptível para esses indivíduos.

EXEMPLO 5 FORMULAÇÕES ANIDRAS ADICIONAIS

[0130] Outras formulações foram desenvolvidas, conforme estabelecido na Tabela a seguir. TABELA VIII - A título de exemplo, a quantidade de BBI-4000, de maneira alternativa, pode ser 10.000, 15.000 ou 20.000 (% em p/p), com a quantidade de etanol anidro ajustada de acordo.

[0131] Outras formulações de acordo com a presente invenção estão listadas na Tabela IX abaixo. TABELA IX - A título de exemplo, a quantidade de BBI-4000, de maneira alternativa, pode ser de 5.000% em p/p, 15.000% em p/p ou 20.000% em p/p, com a quantidade de etanol anidro ajustada de acordo.

[0132] A seguir, uma formulação geral para as realizações especialmente de preferência da composição da presente invenção. FORMULAÇÃO - As realizações de preferência adicionais incluem a dimeticona ou ciclometicona, separadamente ou em combinação, em vez da mistura de Dimethiconol 20, opcionalmente em conjunto com o miristato de isopropila, na formulação acima.

[0133] Nestas composições, o miristato de isopropila de preferência, está sobre a mistura de dimeticonol 20 por duas razões. A primeira razão está relacionada à transferência e ampliação do processo de fabricação. Foi descoberto ser difícil estabilizar as gotículas de mistura de dimeticonol 20 na formulação ao tentar aumentar o tamanho da batelada e transferir o processo de fabricação. Ao longo do tempo, uma pequena quantidade de mistura de dimeticonol 20 coalesce na parte inferior do recipiente em pequenas gotículas. A alteração para o miristato de isopropila (IPM) elimina isso. A segunda razão está relacionada à aceitação pelo FDA de mistura de dimeticonol 20. Enquanto a mistura de dimeticonol 20 é um ingrediente aceitável em preparações cosméticas, não foi previamente aprovada em formulações farmacêuticas. A FDA aceitou sua utilização em estudos clínicos, mas estudos adicionais podem ser necessários para a sua qualificação em uma formulação final. A alteração para o miristato de isopropila elimina a necessidade de realizar este teste adicional, uma vez que o IPM foi aprovado em outras preparações farmacêuticas, a mistura de dimeticonol 20 não prejudicava a função da formulação; No entanto, o miristato de isopropila oferece benefícios para a ampliação e comercialização. Após a avaliação de uma série de alternativas, o miristato de isopropila foi selecionado com base em sua capacidade de reduzir a aderência durante a secagem, além de fornecer a permeabilidade in vitro similar. Ele também forneceu uma formulação com um perfil de estabilidade química similar à mistura de dimeticonol 20. A formulação de miristato de isopropila foi comparada com a formulação da mistura de dimeticonol 20 em um estudo pré-clínico em animais. A formulação de miristato de isopropila demonstrou um aumento na permeação em mini porcos em relação à formulação mistura de dimeticonol 20. Dois estudos futuros em seres humanos estão planejados. O primeiro estudo irá comparar a farmacocinética de géis BBI-4000 a 5% e 15% contendo o miristato de isopropila com o gel de BBI-4000 a 5% contendo a mistura de dimeticonol 20. O segundo estudo irá avaliar / confirmar a eficácia do gel de BBI-4000 contendo o miristato de isopropila.

[0134] Enquanto determinadas realizações de preferência e alternativas foram estabelecidas para os propósitos da descrição, podem ocorrer modificações nas realizações descritas para aqueles técnicos o assunto. Consequentemente, esta especificação se destina a abranger todas as realizações e combinações e modificações que não se afastem do espírito e do âmbito das reivindicações seguintes.

Claims (17)

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA, caracterizada por compreender os seguintes ingredientes: (a) um composto que possui a Fórmula: dito composto possuindo a configuração estereoisomérica R na posição 2 e a configuração estereoisomérica R, S ou RS nas posições 1’ e 3’, ou sendo uma mistura das mesmas; (b) etanol anidro, presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 70% em p/p ou p/v da composição; e (c) miristato de isopropila ou alquil lactato C12-C15; desde que a dita composição tópica seja anidra e compreenda de cerca de 1% a cerca de 25% em p/p ou em p/v do composto de Fórmula (2), dita composição possuindo maior estabilidade de armazenamento em comparação a uma composição que compreende um solvente aquoso ou tampão aquoso, ditos ingredientes presentes em quantidades tais que o produto de qualquer transesterificação é o mesmo que o composto de Fórmula (2). em que o termo "cerca de", em relação a um valor numérico declarado, modifica o valor da quantia declarada por uma variação de ± 20% do referido valor numérico declarado.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de cerca de 70% a cerca de 85% em p/p ou p/v de etanol anidro.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (ii) brometo de (2R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (iii) brometo de (2R,3’R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (iv) brometo de (2R,3’S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1- (etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (v) brometo de (2R,1’R,3’S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (vi) brometo de (2R, 1'S, 3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; (vii) brometo de (2R,1’R,3’R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio; e (viii) brometo de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2- hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidínio.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) estar a uma concentração de cerca de 1% em p/v ou p/p a cerca de 20% em p/v ou p/p da composição.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) estar a uma concentração de cerca de 2% em p/v ou p/p a cerca de 10% em p/v ou p/p.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por ser embalada em um recipiente de doses múltiplas que mede uma dose de cerca de 0,5 mL a cerca de 1,0 mL da composição para cada aplicação, ou ser embalada em um recipiente único ou de dose unitária que fornece uma dose única ou unitária de cerca de 0,5 mL a cerca de 1,0 mL da composição para cada aplicação.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo composto de Fórmula (2) ser o brometo de (2R,3’R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1- metilpirrolidínio.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela composição compreender hidroxipropilcelulose.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizada por compreender adicionalmente ácido cítrico.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizada por compreender adicionalmente hexileno glicol.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 10, caracterizada por compreender adicionalmente uma mistura de goma de silicone a 6% em dimeticona.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em dimeticona e ciclometicona.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela ciclometicona ser a ciclometicona 5-NF e/ou a dimeticona ser a dimeticona 350 cSt.

14. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar hiperidrose em um indivíduo, por meio da administração tópica à pele de uma área de um indivíduo, que sofre de hiperidrose, antes da hora de dormir, de maneira que, em comparação com as condições de linha de referência não tratadas, a produção de suor é reduzida em, pelo menos, 25% durante, pelo menos, seis (6) horas; e de tal maneira que a produção de suor seja reduzida através de uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação com as condições de linha de referência não tratadas, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato e com um perfil de segurança aprimorado em comparação com o glicopirrolato tópico.

15. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar hiperidrose em um indivíduo, por meio da administração tópica à pele de uma área de um indivíduo, que sofre de hiperidrose, de tal maneira que, em comparação com as condições de linha de referência não tratadas, a produção de suor é reduzida por, pelo menos, 25% durante, pelo menos, seis (6) horas; e de tal maneira que a produção de suor seja reduzida através de uma quantidade substancialmente equivalente a uma quantidade em que a produção de suor é reduzida em comparação com as condições de linha de referência não tratadas, após a administração de uma composição que compreende a mesma concentração de glicopirrolato e com um perfil de segurança aprimorado em comparação com o glicopirrolato tópico.

16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser em um regime de uma a quatro vezes ao dia.

17. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela administração tópica ser dentro de 1 a 2 horas antes do período de sono do indivíduo.