ES2881998T3

ES2881998T3 - Formulación para análogos anticolinérgicos suaves

Info

Publication number: ES2881998T3
Application number: ES16828553T
Authority: ES
Inventors: Nicholas Bodor; John Koleng; David Angulo
Original assignee: Bodor Laboratories Inc
Current assignee: Bodor Laboratories Inc
Priority date: 2015-07-21
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2021-11-30
Anticipated expiration: 2036-07-21
Also published as: US20210077460A1; US20210228544A1; US10952990B2; PL3325487T3; HK1251564A1; US20180228770A1; CN108137612A; EP3325487A1; WO2017015485A1; CA2993602A1; JP6976594B2; JP2018520198A; AU2016297601B2; ZA201800878B; JP6647692B2; CA3232529A1; KR20180030893A; CN119033770A; MY185814A; US12357609B2

Abstract

Una composición tópica anhidra que comprende los siguientes ingredientes: (a) un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** teniendo dicho compuesto la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de las mismas; (b) etanol anhidro, presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 70% p/p o p/v de la composición; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y (d) opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente adicional; siempre que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/p o p/v del compuesto de fórmula (2), teniendo dicha composición anhidra mayor estabilidad al almacenamiento en comparación con una composición que comprende un disolvente acuoso o regulador acuoso de pH; estando dichos ingredientes presentes en cantidades tales que el producto de cualquier transesterificación sea el mismo que el compuesto de fórmula (2).

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación para análogos anticolinérgicos suaves

Antecedentes

Se han descrito previamente diversos compuestos anticolinérgicos y formulaciones para esos compuestos. Los antagonistas de los receptores muscarínicos son agentes terapéuticos de uso frecuente que inhiben los efectos de la acetilcolina al bloquear su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos en los sitios neuroefectores del músculo liso, el músculo cardíaco y las células de las glándulas, así como en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, sus efectos secundarios, que pueden incluir sequedad de boca, fotofobia, visión borrosa, vacilación y retención urinaria, somnolencia, mareos, inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, taquicardia y arritmias cardíacas, náuseas, estreñimiento y reacciones alérgicas graves, a menudo limitan su uso clínico. La administración tópica de agentes anticolinérgicos a áreas específicas, tales como glándulas sudoríparas, donde el bloqueo localizado de los receptores muscarínicos será de beneficio clínico, sería una estrategia terapéutica deseable. Sin embargo, los anticolinérgicos tópicos usados actualmente pueden exhibir efectos secundarios sistémicos no deseados que pueden limitar la dosis que se puede administrar de manera segura.

El glicopirrolato se encuentra entre los anticolinérgicos de amonio cuaternario que han reducido los efectos secundarios relacionados con el SNC ya que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica; sin embargo, debido a que el glicopirrolato se elimina principalmente como fármaco inalterado o metabolito activo, su administración tópica a menudo se asocia con efectos secundarios sistémicos anticolinérgicos indeseables comunes. Para aumentar el índice terapéutico de los anticolinérgicos, el enfoque de fármaco suave se ha aplicado en un número de diseños diferentes a partir de diversos compuestos principales, pero existe la necesidad de otros nuevos anticolinérgicos suaves con actividad biológica clínicamente significativa. Estos nuevos antagonistas muscarínicos, al igual que todos los demás medicamentos suaves, están diseñados para provocar su efecto farmacológico pretendido en el lugar de aplicación, pero para metabolizarse rápidamente en su metabolito de diseño, inactivo tras pasar a la circulación sistémica, y eliminarse rápidamente del cuerpo, lo que da como resultado una reducción de los efectos secundarios sistémicos y un aumento del índice terapéutico.

Se han descrito iones zwitteriónicos anticolinérgicos suaves en la publicación de patente de EE.UU. No. 2012/0141401 (ahora USP 8.568.699), y sus patentes relacionadas, USP 8.071.693; 7.538.219; y 7.417.147. Se han descrito ésteres anticolinérgicos suaves en la publicación de patente de EE.UU. No. 2012/0177590 (ahora USP 8.628.759) y sus patentes relacionadas USP 8.147.809; 7.576.210; y 7.399.861. Aunque estas patentes y solicitudes publicadas identificaron el potencial de uso de las formas zwitteriónicas o de éster de anticolinérgicos para tratar la hiperhidrosis, el hecho de que la actividad y la duración de la acción contra la hiperhidrosis sean inesperadamente altas en este documento, en base a una comparación con los datos publicados sobre midriasis, no era conocido o descrito previamente

La publicación WO2014/144075 divulga una solución al 5% de un compuesto que tiene la fórmula (2) preparada en etanol al 70%, para administración tópica a un sujeto que padece hiperhidrosis.

La hiperhidrosis es una condición patológica idiopática caracterizada por sudoración excesiva e incontrolable más allá de la requerida para enfriar el cuerpo. Se ha descrito una hiperfunción de las glándulas sudoríparas y una alteración de su estimulación colinérgica como posibles causas de esta afección. Se sabe que afecta aproximadamente al 3% de la población. La hiperhidrosis no solo puede resultar en una intensa vergüenza social, sino que también puede interferir con la ocupación de una persona.

La hiperhidrosis afecta con mayor frecuencia a una o varias zonas, especialmente las manos, axilas, pies o cara, aunque incluso puede afectar a todo el cuerpo. La hiperhidrosis axilar es la forma más común, seguida de la hiperhidrosis palmar. Los antitranspirantes solos generalmente no son efectivos para tratar esta transpiración excesiva. En ocasiones, los medicamentos orales son beneficiosos, pero pueden tener efectos secundarios. Otras alternativas terapéuticas incluyen procedimientos quirúrgicos como la simpatectomía torácica endoscópica. Aunque la cirugía brinda un beneficio permanente en alrededor del 40% al 90% de las personas afectadas, es invasiva, requiere anestesia general y no deja de tener efectos secundarios potenciales. Hasta el 50% de las personas que se han sometido a simpatectomía torácica desarrollan sudoración compensatoria y molesta en el tronco o los muslos. La neurotoxina botulínica A (BOTOX), que bloquea la acción sobre las glándulas sudoríparas de la acetilcolina que se libera por parte de los nervios autónomos, ha demostrado ser eficaz en la hiperhidrosis. Cantidades mínimas de BOTOX inyectadas en las palmas o axilas de las personas afectadas dan como resultado un beneficio estadísticamente significativo. El efecto dura varios meses, pero requiere inyecciones repetidas y, a menudo, no es una alternativa adecuada para pacientes pediátricos. La iontoforesis tiene una eficacia limitada y no se puede utilizar para áreas axilares.

Un tratamiento no invasivo, conveniente y eficaz que tenga una alta actividad de reducción del sudor, de larga duración y con menos efectos secundarios sería una alternativa bienvenida para el tratamiento de la hiperhidrosis. Recientemente se ha descrito un procedimiento mejorado para tratar la hiperhidrosis en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente No. 14/213,242, presentada el 14 de marzo de 2014 (inventores BODOR y ANGULO).

Se han propuesto previamente formulaciones tópicas que comprenden análogos anticolinérgicos suaves, tales como análogos de éster suaves de glicopirrolato, para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis; sin embargo, las formulaciones estables y farmacéuticamente aceptables de tales ésteres que pueden cumplir los requisitos reglamentarios o proporcionar una vida útil comercialmente viable para tales productos han sido esquivas. Por tanto, lo que se necesita en la técnica es una formulación estable, farmacéuticamente aceptable y comercialmente viable para una composición administrada tópicamente que comprende un análogo anticolinérgico suave.

Resumen

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.

Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los dispositivos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

La solicitud objeto se refiere a formulaciones tópicas para tratar condiciones de sudoración excesiva en sujetos, tales como seres humanos que padecen hiperhidrosis. Una composición del presente documento comprende al menos un agente anticolinérgico suave, que es un éster suave análogo de glicopirrolato, en una cantidad o concentración eficaz que puede inhibir la transpiración excesiva resultante de una afección como la hiperhidrosis. Un aspecto es una composición tópica que comprende: (a) al menos un compuesto que tiene la fórmula (1):

y dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R, S o RS en la posición 2 y las posiciones 1' y 3', o que es una mezcla de las mismas, y (b) etanol anhidro, siempre que dicha composición tópica sea anhidra.

Un aspecto de una composición tópica comprende: (a) al menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula estereoespecífica (2):

y dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3' (designadas por asteriscos), o es una mezcla de los mismos, y (b) etanol anhidro, siempre que dicha composición tópica sea anhidra.

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende (a) uno o más compuestos de la fórmula anterior (2), (b) etanol anhidro y (c) uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, siempre que dicha composición tópica sea anhidra. Otro aspecto más proporciona una composición tópica que comprende (a) y (b) anteriores; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la y dichos ingredientes están presentes; y (d) opcionalmente al menos un vehículo o excipiente adicional; siempre que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda aproximadamente 1% a aproximadamente 25% del compuesto de fórmula (2), y dicha composición tiene una mayor estabilidad al almacenamiento en comparación con una composición que comprende un disolvente acuoso o un tampón acuoso.

La presente invención proporciona una composición anhidra tópica que comprende los siguientes ingredientes:

(a) un compuesto que tiene la fórmula (2), y dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de las mismas;

(b) etanol anhidro, presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 70% p/p o p/v de la composición;

(c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la y dichos ingredientes están presentes; y

(d) opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente adicional;

siempre que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/p o p/v del compuesto de fórmula (2), y dicha composición anhidra tiene mayor estabilidad al almacenamiento en comparación con una composición que comprende un disolvente acuoso o un regulador de pH acuoso, y dichos ingredientes están presentes en cantidades tales que el producto de cualquier transesterificación es el mismo que el compuesto de fórmula (2).

La presente invención también proporciona la composición de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, en el que dicha composición debe administrarse tópicamente en un régimen de una a cuatro veces al día a un área de piel afectada de un sujeto, preferiblemente en la que dicha composición la composición debe administrarse tópicamente a un área de piel afectada del sujeto, dentro de 1-2 horas antes del período de sueño del sujeto.

También se incluyen procedimientos para tratar o inhibir o mejorar la sudoración excesiva, que incluyen afecciones tales como hiperhidrosis, usando una composición tópica como se describe en el presente documento. Los procedimientos de la Solicitud de Patente de Estados Unidos, en trámite junto con el presente documento, No. 14/213, 242, presentada el 14 de marzo de 2014, son de interés y ventaja particulares cuando se llevan a cabo mediante la administración de una formulación tópica que comprende un éster etílico de la fórmula (2) anterior y etanol anhidro siempre que dicha formulación tópica sea anhidra.

Una composición de la aplicación objeto se puede formular como un sólido o semisólido, polvo, gel, crema, loción, espuma, solución, suspensión, aerosol, parche, toallitas o emulsión, o similar, y se formula para aplicación tópica para el tratamiento, inhibición o mejora de la hiperhidrosis. Más preferiblemente, una composición como se define anteriormente se formula como un gel tópico de etanol anhidro, que puede proporcionar ciertas ventajas, incluida una estabilidad superior o una mayor vida útil de la composición, así como el beneficio de minimizar o eliminar la necesidad de un conservante separado en la composición.

Las ventajas adicionales de una composición de gel de etanol anhidro tópico del presente documento incluyen propiedades tales como un tiempo de secado rápido, un residuo limitado en la piel o la ropa y la facilitación de la capacidad de dosificarse en cantidades medidas de producto por aplicación. Una formulación particular puede enmascarar aún más las propiedades de pegajosidad que pueden tener algunos anticolinérgicos suaves, tales como ciertos compuestos descritos en el presente documento.

Una formulación comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% del compuesto en 70-99.9% del disolvente no acuoso, etanol. La formulación puede incluir además uno o más vehículos o excipientes adicionales, que incluyen un excipiente gelificante o que controla la viscosidad, que en sí mismo es anhidro, es decir, no acuoso.

Los compuestos de fórmulas (1) y (2) son ésteres etílicos. Como ésteres, estos compuestos están sujetos a transesterificación, que es el proceso de intercambio del grupo alquilo del éster con el grupo alquilo de un alcohol/alcanol. Esta reacción es catalizada por ácido o base o incluso enzimáticamente. Desafortunadamente, la transesterificación puede conducir a un intercambio de una cantidad significativa del grupo éster del fármaco por un grupo menos deseable y menos aceptable biológicamente. Por ejemplo, el uso de metanol anhidro como disolvente para el éster etílico conduce a la formación inaceptable de una cantidad significativa de éster metílico mezclado con éster etílico. El uso de etanol anhidro, por otro lado, solo conduce a la formación de éster etílico como producto de la transesterificación. Además, utilizando etanol anhidro y asegurándose de que la propia composición sea anhidra, es posible evitar la hidrólisis del grupo éster etílico del ingrediente activo.

Por tanto, en un aspecto de la presente memoria se proporciona un procedimiento para tratar, inhibir o mejorar la hiperhidrosis en un sujeto, que comprende:

(A) proporcionar una composición tópica que comprende: (a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de un compuesto que tiene la fórmula (1):

(1) dicho compuesto que tiene la configuración estereoisomérica R, S o RS en la posición 2 y las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de los mismos; (b) etanol anhidro; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y (d) opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente adicional; siempre que dicha composición tópica sea anhidra; y

(B) administrar tópicamente la composición a un sujeto que sufre de sudoración excesiva, como hiperhidrosis.

Se proporciona además en otro aspecto de la presente memoria un procedimiento para tratar, inhibir o mejorar la hiperhidrosis en un sujeto que comprende:

(A) proporcionar una composición tópica que comprende: (a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de un compuesto que tiene la fórmula (2):

(2)

y dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de las mismas, (b) etanol anhidro; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y (d) opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente adicional; siempre que dicha composición tópica sea anhidra; y

Ventajosamente, el procedimiento puede proporcionar una reducción de la sudoración excesiva durante aproximadamente 48 horas. Además, sorprendentemente, la administración tópica de la composición puede proporcionar inesperadamente una reducción en la producción de sudor, en comparación con las condiciones de referencia, durante al menos aproximadamente seis (6) horas en una cantidad que es sustancialmente equivalente a la reducción de la producción de sudor resultante de la administración de una composición que comprende una concentración equivalente de glicopirrolato, incluso en comparación con las condiciones de referencia. Anteriormente se creía que los análogos de éster suave de glicopirrolato requerían hasta 5-10 veces la concentración de glicopirrolato para proporcionar una actividad sustancialmente equivalente.

Un procedimiento preferido para tratar la hiperhidrosis en un sujeto que lo necesita o para tratar, inhibir o mejorar la sudoración excesiva en el mismo, comprende administrar la presente composición de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 14/213,242. De acuerdo con lo anterior, la composición tal como se define en el presente documento que comprende un compuesto de fórmula (2) anterior se administra a la piel de un sujeto que padece hiperhidrosis, antes de acostarse, de manera que, en comparación con las condiciones de referencia no tratadas, la producción de sudor se reduce en al menos 25 % durante al menos seis (6) horas; y de modo que la producción de sudor se reduce en una cantidad sustancialmente equivalente a una cantidad en la que la producción de sudor se reduce en comparación con las condiciones de referencia no tratadas, después de la administración de una composición que comprende la misma concentración de glicopirrolato y con un perfil de seguridad mejorado en comparación con el glicopirrolato tópico. En particular, a una concentración de fármaco del 5%, no se observaron efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos para el éster suave en las pruebas descritas en la solicitud '242. Además, no se observaron efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos en estudios clínicos al 5% o al 10% como se describe a continuación.

El presente procedimiento se lleva a cabo preferiblemente administrando tópicamente la composición a un sujeto humano, a la piel del sujeto en un área anatómica superficial que necesita reducción del sudor. Preferiblemente, el área anatómica para la aplicación o administración de la composición se selecciona de un área de la palma de la mano, un área plantar del pie, un área de la ingle, un área de la axila y un área facial del sujeto.

El procedimiento objeto puede reducir la producción de sudor de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 99%, preferiblemente de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 90%, más preferiblemente de al menos un 50%, lo que puede ser un parámetro clínicamente significativo para una indicación para el tratamiento de la hiperhidrosis.

Como se describió anteriormente, el procedimiento puede emplear la composición formulada como un sólido o semisólido, polvo, gel, crema, loción, espuma, solución, suspensión, aerosol, parche, toallitas o emulsión, o similares y puede comprender aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de concentración del compuesto, de prefencia aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de concentración del compuesto, y con más preferencia aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de concentración del compuesto de fórmula (2).

Un procedimiento de acuerdo con la presente descripción puede comprender administrar tópicamente a un sujeto según sea necesario (prn), una composición como se define en el presente documento. Las administraciones son preferiblemente al menos una vez por semana, más preferiblemente al menos tres o cuatro veces por semana (por ejemplo, día por medio), o pueden administrarse con más frecuencia, como una vez al día (QD), por ejemplo, antes de acostarse (típicamente, por la noche) o después de que el sujeto se despierta (típicamente por la mañana, y preferiblemente después de un baño o una ducha); dos veces al día (BID), por ejemplo, cada 10-12 horas; tres veces al día (TID), por ejemplo, cada 6-9 horas; cuatro veces al día (QID), por ejemplo, cada 3-5 horas; con un límite superior preferido de aproximadamente 6-8 dosis o aplicaciones por día.

Sorprendentemente, el procedimiento objeto, después de aplicaciones sencillas o múltiples, puede reducir la producción de sudor durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante un período de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas.

Una composición preferida en el presente documento comprende:

uno o más análogos de glicopirrolato suave de fórmula (1) o (2) como ingrediente activo; y

etanol anhidro (como disolvente no acuoso para el ingrediente activo); siempre que dicha composición sea anhidra.

Como se describe en el presente documento, la formulación objeto es preferiblemente un gel. Por consiguiente, una composición más preferida comprende:

uno o más análogos de glicopirrolato suave de fórmula (1) o (2) como ingrediente activo; etanol anhidro (como disolvente no acuoso, farmacéuticamente aceptable para el ingrediente activo); y

uno o más agentes gelificantes o controladores de la viscosidad,

siempre que dicha formulación sea anhidra.

El análogo de glicopirrolato suave de fórmula (1) o (2) es un éster etílico anticolinérgico suave. El uso del etanol como disolvente no acuoso correspondiente evita mezclas de ésteres que pueden resultar de la transesterificación cuando se utiliza un alcohol como el metanol como disolvente para el éster etílico. Además, la ausencia de agua da como resultado una estabilidad de almacenamiento mucho mayor.

Ventajosamente, el etanol anhidro puede proporcionar una composición de autoconservación, que puede proporcionar estabilidad microbiana a la composición sin conservantes añadidos.

El etanol anhidro también puede inhibir el crecimiento bacteriano y proporcionar propiedades desodorantes a la composición.

Una ventaja adicional de una composición según la presente descripción la proporciona el hecho de que el disolvente no acuoso, el etanol anhidro, es volátil, especialmente a temperaturas localizadas generadas por el calor corporal, de modo que, cuando se aplica tópicamente a un sujeto, proporciona una composición de secado rápido.

Un agente gelificante o controlador de viscosidad preferido puede ser una celulosa modificada, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), tal como KLUCEL™ disponible comercialmente, que puede proporcionar preferiblemente una viscosidad de la composición de aproximadamente 100 a aproximadamente 10,000 mPas (cps).

Descripción detallada

A lo largo de esta especificación, son aplicables las siguientes definiciones, declaraciones generales e ilustraciones.

Como se usa en este documento, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de una reivindicación, los términos "comprende (n)" y "que comprende" deben interpretarse como que tienen un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las frases "que tienen al menos" o "que incluyen al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos enumerados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se usa en el contexto de una composición, el término "que comprende" significa que la composición incluye al menos las características o los componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Los términos "consiste esencialmente en" o "que consiste esencialmente en" tienen un significado parcialmente cerrado, es decir, no permiten la inclusión de etapas o características o componentes que cambiarían sustancialmente las características esenciales de un proceso o composición; por ejemplo, pasos o características o componentes que interferirían significativamente con las propiedades deseadas de los compuestos o composiciones aquí descritos, es decir, el proceso o la composición se limita a los pasos o materiales especificados y a aquellos que no afectan materialmente las características básicas y nuevas del proceso o composición.

Los términos "consiste en" y "consiste" son terminología cerrada y solo permiten la inclusión de los pasos, características o componentes enumerados.

Como se usa en este documento, las formas singulares "un", "una" y "el" específicamente también abarcan las formas plurales de los términos a los que se refieren, a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

El término "aproximadamente" se usa aquí para significar aproximadamente, en la región de, cerca o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "alrededor de" o "aproximadamente" se usa en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en una variación del 20%.

Como se usa en este documento, la enumeración de un intervalo numérico para una variable tiene la intención de transmitir que la variable puede ser igual a cualquier valor dentro de ese intervalo. Por tanto, para una variable que es intrínsecamente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los puntos finales del intervalo. De manera similar, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los puntos finales del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe con valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para las variables que son inherentemente continuas.

Los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente descripción, a menos que se defina lo contrario. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de la farmacología incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001).

Como se usa en este documento, "tratar" significa reducir, obstaculizar o inhibir el desarrollo, controlar, inhibir, aliviar y/o revertir los síntomas en el individuo al que una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) o (2) se ha administrado, en comparación con los síntomas de un individuo al que no se le administra el compuesto o la composición. Un médico apreciará que las combinaciones, composiciones, formas de dosificación y procedimientos descritos en este documento deben usarse junto con evaluaciones clínicas continuas por parte de un médico experto (médico o veterinario) para determinar la terapia posterior. Tal evaluación ayudará e informará en la evaluación de si aumentar, reducir o continuar una dosis de tratamiento particular y/o alterar el modo de administración.

Los compuestos o composiciones objeto también pueden prevenir los síntomas, o prevenir la aparición de los síntomas, en el individuo al que se le ha administrado una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) o (2) anterior, en comparación con los síntomas de un individuo al que no se le administre el compuesto o composición. Esto no es una prevención de la hiperhidrosis o sudoración excesiva en el sentido absoluto, no previene la afección médica, ya que ni siquiera aborda la causa de la afección; más bien inhibe la manifestación de la afección durante el período de tiempo (horas) durante el cual la dosis administrada es eficaz.

Los procedimientos descritos en este documento están destinados a ser utilizados con cualquier sujeto/paciente que pueda experimentar sus beneficios. Por tanto, los términos "sujetos" así como "pacientes", "individuos" y "animales de sangre caliente" incluyen tanto a seres humanos como a sujetos no humanos, como animales que pueden experimentar sudoración excesiva.

Los compuestos útiles en una composición incluyen los de fórmula (1):

El compuesto tiene la configuración estereoisomérica R, S o RS en la posición 2 y en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de las mismas.

Los compuestos que tienen la configuración R con respecto al centro quiral 2 son de particular interés para su uso en las presentes composiciones. Por ejemplo, un compuesto útil en una composición del presente documento tiene la fórmula estereoespecífica (2):

y dicho compuesto tiene la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3' (designadas por asteriscos), o es una mezcla de las mismas.

Los siguientes compuestos son de particular interés para su uso en una composición de la presente descripción: (i) bromuro de 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(ii) bromuro de 3-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iii) bromuro de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iv) bromuro de 3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(v) bromuro de 1'(R)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vi) bromuro de 1'(S)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vii) bromuro de 1'(R)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio; y

(viii) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio.

Se observa que los compuestos anteriores son idénticos a los descritos originalmente con un esquema de nomenclatura correcto, pero diferente, en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/952,505 presentada el 13 de marzo de 2014. Los compuestos se divulgaron anteriormente y respectivamente como:

(i) bromuro de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(ii) bromuro de (2R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(iii) bromuro de (2R,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(iv) bromuro de (2R,3'S)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(v) bromuro de (2R,1'R,3'S)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(vi) bromuro de (2R,1'S,3'S)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(vii) bromuro de (2R,1'R,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; y

(viii) bromuro de (2R,1'S,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio.

Los compuestos (i)-(viii) anteriores se pueden usar solos o se pueden usar dos o más de los compuestos anteriores en combinación en una sola composición. En la técnica se describen diversos procedimientos para preparar los presentes compuestos.

Una cantidad anticolinérgica eficaz de dicho agente inhibe el efecto de la acetilcolina bloqueando su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos en los sitios neuroefectores. Los sujetos que necesitan un procedimiento para provocar una respuesta anticolinérgica son aquellos que padecen afecciones que responden al tratamiento con un agente anticolinérgico, incluidos los sujetos que padecen sudoración excesiva o hiperhidrosis.

El compuesto de fórmula (1) o (2) se administra típicamente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad anticolinérgica eficaz del compuesto, etanol anhidro y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, siempre que la composición misma también sea anhidra. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, polvos, líquidos o gases adecuados para la administración, tales como: alcohol tal como hexilenglicol, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sódico, hidrogenofosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares, siempre que los ingredientes sean anhidros.

Se ha descubierto que las presentes formulaciones, que tienen propiedades ventajosas, resultan cuando no se añade agua o vehículo acuoso a la formulación. Por tanto, una composición del presente documento es una formulación anhidra. Por el término "anhidro" se entiende el significado científico ordinario de la palabra, es decir, que no se añade agua o excipiente acuoso a la formulación.

Dichas composiciones también pueden contener aditivos convencionales tales como disolventes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, reguladores de pH, aglutinantes, desintegrantes, fragancias, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, propelentes y similares, siempre que los aditivos y las composiciones sean anhidro, es decir, libre de agua en la medida necesaria para evitar un impacto negativo significativo sobre la estabilidad de almacenamiento de la composición (por hidrólisis del fármaco éster).

El ingrediente activo se disuelve en etanol anhidro como disolvente, en el que el compuesto es soluble o al menos ligeramente soluble. Se prefiere que el pH aparente de la composición sea ácido (es decir, pH aparente <7).

La composición del presente documento se puede formular como un sólido, semisólido o líquido, como en forma de polvos, soluciones, lociones, cremas, geles, barras semisólidas, espumas, esprais, aerosoles, soluciones, suspensiones o emulsiones, parches, toallitas y similares, y está formulada para administración tópica. Sólo a modo de ilustración, para el tratamiento de la hiperhidrosis, se puede preferir una preparación tópica formulada como una barra antitranspirante, gel, spray, crema, solución, espuma, emulsión o similar anhidro.

Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. El compuesto activo se puede triturar hasta un tamaño de partícula de menos de 74 pm (malla 200).

Algunos ejemplos de vehículos o excipientes tópicos adecuados, que se añaden al compuesto de fórmula (1) o (2) en etanol absoluto, incluyen alcoholes tales como hexilenglicol y propilenglicol, dimeticona, por ejemplo, dimeticona 350 cSt, dimeticona copoliol, Dimeticonol Mezcla 20, dimeticonol 20 cSt, ciclometicona, por ejemplo, ciclometicona 5-NF, PGE, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, PPG2, propionato de miristilo, miristato de isopropilo, lactato de alquilo de C12-15, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa y metilcelulosa y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; y agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo. Las composiciones pueden formularse para proporcionar una liberación o actividad rápida, modificada, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración y/o aplicación al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. El uso de un agente conservante independiente puede evitarse mediante una selección juiciosa de otros ingredientes, como se analiza con más detalle a continuación.

La composición puede contener adicionalmente uno o más aditivos opcionales tales como colorantes, perfumes o similares. En la práctica, cada uno de estos aditivos opcionales debería ser compatible con el compuesto activo. Los aditivos compatibles son aquellos que no impiden el uso o dan como resultado la degradación del compuesto de la manera descrita en este documento.

Con fines ilustrativos, las dosis de formulación líquida se expresan en base a un porcentaje de solución (g/100 ml) o una concentración porcentual (p/v) a menos que se indique lo contrario. Para las dosis de formulación sólida, el porcentaje de concentración se puede expresar como mg/mg o concentraciones p/p a menos que se indique lo contrario. Un experto en la materia comprenderá fácilmente el porcentaje de concentración en el contexto del tipo de formulación descrita.

En general, una cantidad terapéuticamente eficaz o anticolinérgica eficaz de un compuesto de fórmula (1) o (2) en el presente documento es una solución desde aproximadamente 1% (10 mg/ml) hasta una solución de aproximadamente 30% (300 mg/ml). Preferiblemente, la dosis de la composición tópica es de aproximadamente 1% de concentración a aproximadamente 25% de concentración, o más preferiblemente de aproximadamente 1% de concentración a aproximadamente 20% de concentración, especialmente de 2% a 10%, y del modo más preferido se usa un volumen de aplicación de dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.0 ml o 2.0 ml de una composición que comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 6%, por ejemplo, aproximadamente 5%, del compuesto por área tratada. La dosis exacta de un compuesto en la presente composición puede variar dependiendo de su potencia, el modo de administración, el área de aplicación, la edad y el peso del sujeto y la gravedad de la afección a tratar. La dosis diaria puede administrarse de forma única o multiplicada de una a cuatro veces al día o más.

La administración antes de acostarse (de acuerdo con un procedimiento preferido de tratamiento de la hiperhidrosis en este documento) no implica por la noche o una hora o momento particular del día; más bien, antes de acostarse significa que la composición se administra preferiblemente, en términos generales, dentro de aproximadamente 1-2 horas antes del período normal de descanso o sueño de una persona (típicamente de 4 a 10 horas). Una hora de administración antes de acostarse puede proporcionar una respuesta o actividad preferida de los compuestos activos de fórmulas (1) y (2), de acuerdo con el procedimiento de la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite conjunto con la presente solicitud, No. 14/213,242.

La administración de una composición como se describe en el presente documento puede proporcionar una respuesta clínica (reducción del sudor) sustancialmente idéntica o similar en un sujeto, en comparación con la administración de una composición que contiene la misma concentración de glicopirrolato. Por lo tanto, los resultados de este descubrimiento son sorprendentes en vista de estudios midriáticos publicados previamente que sugirieron que los compuestos en cuestión en una composición debían estar presentes en una concentración de 5 a 10 veces la concentración de una composición de glicopirrolato que presenta una respuesta clínica similar o sustancialmente idéntica.

Además, la administración de una segunda dosis dentro de aproximadamente 6-10 horas después de la dosis inicial también puede ser un procedimiento de administración o régimen de dosificación preferidos.

La composición tópica para tratar la hiperhidrosis puede ser una solución líquida, semisólida o sólida. Las soluciones se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de excipientes así como el solvente de etanol anhidro y puede incluir conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos de ácido etilendiaminotetraacético, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, y opcionalmente pueden usarse otros disolventes orgánicos como agentes solvantes o coadyuvantes de disolución, y se transfieren a viales, ampollas, botellas, tubos, jeringas o similares.

Sin embargo, la composición anhidra puede tener la ventaja de minimizar o eliminar la necesidad de incluir un conservante adicional en la formulación. Por tanto, una forma de realización preferida de una composición es una composición sustancialmente "libre de conservantes". Por "libre de conservantes" se entiende que la composición, aunque contiene etanol e incluso posiblemente otro disolvente orgánico que pueda proporcionar algunas propiedades conservantes, no tiene ningún componente conservante adicional, añadido específicamente a la composición por sus propiedades conservantes.

Se pueden usar vehículos o excipientes adicionales en una composición del presente documento, incluidos, por ejemplo, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, hexilenglicol o glicerol), vehículos como polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, creta), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico y silicatos muy dispersos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito usados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).

Las composiciones del presente documento pueden formularse usando técnicas conocidas, y generalmente se aceptan como formuladas con excipientes comúnmente conocidos, incluidos conservantes si es necesario. Por ejemplo, la bibliografía de patentes describe que los compuestos de glicopirrolato suave son al menos parcialmente solubles en agua. Por consiguiente, los compuestos de glicopirrolatos suaves, tales como los análogos anticolinérgicos suaves (por ejemplo, ésteres) se describieron anteriormente como capaces de formularse en soluciones reguladoras de pH (acuosas o basadas en agua). Sin embargo, los componentes acuosos añadidos a la formulación aumentan los productos de hidrólisis que se encuentran en la composición y disminuyen la estabilidad del compuesto activo y, en consecuencia, disminuyen la vida útil del producto en comparación con las formulaciones anhidras que comprenden un análogo anticolinérgico suave (éster) como un ingrediente activo.

Además, la disminución de la estabilidad y el aumento de los productos de hidrólisis encontrados para un análogo anticolinérgico suave (éster) formulado en una composición acuosa o de base acuosa sugerirían o incluso requerirían la inclusión de un conservante añadido en la composición.

Además de la preferencia general o la necesidad de disminuir la exposición a los productos químicos conservantes por parte del sujeto que está siendo tratado, ciertos ingredientes, como el antioxidante/ácido ascórbico ajustador del pH, pueden tener desventajas adicionales cuando se aplican tópicamente. Por ejemplo, se encontró que una preparación acuosa que comprende ácido ascórbico produce un residuo de color rosa en la piel de los individuos después de unas pocas a varias horas después de la exposición a la preparación.

Por lo tanto, una composición sin conservantes, que también es una composición sin ácido ascórbico, puede proporcionar una ventaja adicional de mantener una preparación incolora después de la aplicación y durante la residencia en la piel de un sujeto. Una composición que comprende ácido cítrico como antioxidante/ajustador de pH no dio como resultado un residuo de color rosa después de la aplicación de la composición a la piel; por lo tanto, una composición del presente documento puede incluir ácido cítrico como antioxidante.

Los datos experimentales demuestran que las composiciones acuosas o basadas en agua dan como resultado la presencia de productos de hidrólisis aumentada en la composición y una estabilidad disminuida de la composición, lo que conduce a una vida útil reducida para un producto que comprende la composición. La vida útil adecuada es un factor ventajoso para la aprobación regulatoria, así como el éxito comercial de una composición de gel tópico.

Los datos experimentales de HPLC presentados en el EJEMPLO 1 a continuación también demuestran la reducción de los productos de hidrólisis identificados y la estabilidad aumentada para un producto que comprende un gel tópico anhidro de acuerdo con la descripción del objeto.

Ejemplo 1 - Prueba de concepto

Las formulaciones tópicas acuosas o basadas en agua son las más comunes en vista de la disponibilidad de componentes formadores de gel que interactúan con el agua para formar hidrogeles. Los siguientes experimentos se realizaron utilizando el compuesto bromuro de (2R,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1 -metilpirrolidinio, (compuesto (iii) en la lista anterior), que se designa como "BBI-4000" por conveniencia de referencia.

Se prepararon diversas formulaciones de aproximadamente 2% de BBI-4000 y se evaluaron sus estabilidades. Los sistemas de disolventes fueron los siguientes:

(a) contenido de disolvente: 100% de agua;

(b) contenido de disolvente: 60% de agua / 40% de etanol;

(c) contenido de disolvente: 30% de agua / 70% de etanol;

(d) contenido de disolvente: etanol al 100%.

Cada muestra se evaluó en condiciones de referencia; después de 7 días a 25 ° C / 60% de humedad; y después de 7 días a 40°C/75% de humedad. En cada caso se calculó el cambio porcentual desde el valor de referencia para 40°C después de 7 días. El análisis por HPLC se realizó como se describe en el EJEMPLO DE REFERENCIA 2 más adelante.

Las pruebas demostraron de manera concluyente que, de los cuatro sistemas de disolventes probados, solo el etanol al 100% (es decir, etanol absoluto o anhidro) era capaz de proporcionar una composición que esencialmente mantenía la cantidad de referencia de BBI-4000 incluso después de 7 días a temperatura elevada de 40°C. Existe claramente una diferencia dramática en la estabilidad de la formulación de etanol anhidro en comparación con las formulaciones que contienen agua. Los resultados se muestran en la TABLA I a continuación.

TABLA I

Ejemplo de referencia 2 - Formulaciones acuosas

La siguiente Tabla II muestra los componentes incluidos en una formulación acuosa que comprende BBI-4000, un éster etílico anticolinérgico suave, preparado y sometido a pruebas de hidrólisis y estabilidad:

TABLA II

Se desarrolló un procedimiento de HPLC en un laboratorio comercial para analizar el análogo anticolinérgico suave y sustancias relacionadas (incluidos los productos de hidrólisis):

Aparato

Sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) Sistema de datos de cromatografía XBridge Shield RP18, columna de HPLC de 4.6 x 150 mm, 3.5 pm

Balanza analítica capaz de pesar hasta 0.00001 g

Baño ultrasónico

Matraces aforados, 1, 5 mL

Filtro de jeringa: 25 mm, 0.45 pm, HPF Millex-HV, Millipore o una alternativa adecuada

Reactivos, suministros, medios y soluciones:

Estándar BBI-4000

Agua, grado HPLC

Acetonitrilo (lata), grado Optima

Ácido trifluoroacético (TFA), Fisher

Fase móvil "A": TFA al 0.1% en agua

Fase móvil "B": TFA al 0.1% en acetonitrilo

Enjuague automático del muestreador: 1:1 Agua: Acetonitrilo

Diluyente: acetonitrilo

Preparación estándar de BBI-4000 (2 mg/ml en diluyente):

Los estándares se prepararon por duplicado pesando 2.0 ± 0.1 mg de BBI-4000 en matraces aforados de 1 ml. Se disolvió y se diluyó a volumen con acetonitrilo y se mezcló por inversión.

Preparación de la muestra (geles BBI-4000):

Se prepararon muestras de gel por duplicado a una concentración objetivo de 2 mg/ml en un matraz aforado de 5 ml. Se agregaron 1.5 ml de H2O y se mezcló para dispersar la muestra. Se diluyó a volumen con acetonitrilo y se filtró una alícuota a través de un filtro de jeringa.

Condiciones de HPLC:

El sistema de cromatografía líquida se configuró de la siguiente manera:

Columna de HPLC: XBridge Shield RP18, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm

Temperatura de la columna: 25 ± 1°C

Temperatura de muestra: ambiente

Caudal: 1.5 ml/min

Volumen de inyección: 10 pL

Detección UV: 220 nm

Duración de ejecución: 20 minutos

El ensayo de HPLC se llevó a cabo en formulaciones a diferentes valores de pH, y los resultados se revisaron para el "tiempo cero" y a los 7 días a 40°C:

Se determinó el contenido de BBI-4000. Para el día 7, el número de ensayo disminuyó, lo que indica la hidrólisis del BBI-4000 y algunos productos de degradación hidrolítica aumentaron notablemente (los dos estereoisómeros zwitteriónicos, identificados por RRT 0.84 y RRT 0.80), lo que indica la falta de estabilidad de este sistema de formulación. El ajuste del pH, por sí solo, aunque proporcionó un porcentaje más bajo de degradación hidrolítica en la formulación con pH regulado, no resolvió el problema.

Se realizó un segundo experimento usando una preparación que comprende 2% de un éster etílico de glicopirrolato suave (SGE) en un sistema regulador acuoso de pH, cuya estabilidad se probó en refrigeración, 25°C (RT) y 40°C, para 7 días, y mostró la misma tendencia o resultados similares.

Por tanto, independientemente del pH, cuando está presente agua o regulador acuoso de pH, el SGE se degrada con relativa rapidez por hidrólisis y se reduce sustancialmente en menos de una semana.

Ejemplo 3 - Formulaciones anhidras

Para preparar una formulación anhidra, se observa que no se añade agua ni solución acuosa a la preparación.

Las formulaciones anhidras se basan en: etanol (disolvente), hexilenglicol (humectante) e hidroxipropilcelulosa (HPC, agente gelificante), en cantidades o proporciones variables. A cada formulación se le asignó un número de identificación de la siguiente manera:

69-1 = sin antioxidante

73-2 = sin antioxidante, pero con polisorbato 80

72-2 = adición de propilenglicol y polisorbato 80

78- 1 y 78-2 = diferentes cantidades de HPC

79- 1 = con ácido ascórbico como antioxidante/acidificante

79-2 = con vitamina E como antioxidante

84-1 = con ácido cítrico como antioxidante/acidificante

Estudios de dosis repetidas hasta 14 días

Se realizó y completó un estudio de toxicocinética y toxicidad dérmica y sistémica de 14 días en Gottingen Minipigs usando una formulación basada en las Formulaciones 79-1 y 84-1, anteriores, pero que tenía una concentración relativamente alta del fármaco activo para probar la tolerabilidad. Específicamente, la composición de la preparación utilizada en este estudio incluyó BBI-4000 como ingrediente activo (excepto en el control de solo vehículo), hidroxipropilcelulosa como agente gelificante, hexilenglicol como emoliente, ácido ascórbico o ácido cítrico como antioxidante/ajustador de pH y etanol como vehículo anhidro.

En el estudio principal se incluyeron tres grupos de un animal macho y una hembra, el grupo 1 recibió vehículo, el grupo 2 recibió gel BBI-4000 a una concentración del 10% y el grupo 3 recibió gel BBI-4000 a una concentración del 20%. Todos los grupos recibieron 2 ml de formulación en gel, una vez al día, durante 14 días consecutivos, aplicados a aproximadamente el 10% de su superficie corporal en su espalda.

El estudio incluyó observaciones diarias del sitio de aplicación y puntuación del eritema y edema (si se presentaba), exámenes generales diarios que incluyeron la frecuencia cardíaca y la evaluación del tamaño de la pupila en los días 1, 2, 3, 5, 7, 10 y 14. Las observaciones frecuentes de la frecuencia cardíaca y el tamaño de la pupila tenían como objetivo identificar cualquier efecto anticolinérgico sistémico potencial. Los órganos principales se evaluaron durante la necropsia y se completó la evaluación histopatológica de la piel tratada y no tratada. Se recogieron muestras de sangre para análisis químicos y hematológicos, así como muestras de PK.

Los resultados indicaron que la composición fue bien tolerada, no hubo evidencia de eritema o edema en la piel tratada de ninguno de los animales. La observación diaria no informó ninguna anomalía en la frecuencia cardíaca ni ningún otro parámetro. Las evaluaciones del tamaño de la pupila se informaron como normales en todo momento en todos los animales. Los parámetros de química sanguínea y hematología se informaron dentro de intervalos normales. La necropsia no reveló anomalías en ninguno de los animales.

El análisis de histopatología para la piel tratada con una composición anhidra que comprende BBI-4000 no fue notable e idéntico al de la piel no tratada y tratada con vehículo. Todas las muestras de piel de los diferentes grupos fueron similares, con cambios inespecíficos menores que no parecen estar relacionados con el tratamiento. La inflamación superficial leve reportada en la dermis de la mayoría de las muestras de piel de todos los grupos y de las áreas no tratadas sugiere que este hallazgo no está relacionado con el fármaco o la composición, sino asociado con el enjaulamiento de los animales.

La dosis estimada de BBI-4000 aplicada a la piel en este estudio fue 40 mg/kg/día para el Grupo 3 y 20 mg/kg/día para el Grupo 2.

El análisis de PK reveló una exposición sistémica variable relacionada con la dosis de BBI-4000. La concentración más alta se observó 2 horas después de la dosificación del día 14 en un cerdo enano que recibió la concentración de BBI-4000 al 20%. La mayoría de los valores de PK para el metabolito de ácido carboxílico estaban por debajo del límite más bajo de cuantificación (LLOQ = 4.75 ng/mL para este ensayo), consistente con la corta vida media de este metabolito. El grupo 1 (vehículo) no informó ningún valor por encima del LLOQ, como se esperaba.

Se tomó nota de que durante el estudio se observó un residuo de formulación rojizo en la piel de todos los animales que recibieron la formulación con contenido de ácido ascórbico. Aunque el residuo podría eliminarse pasando un paño por la piel, este tipo de residuo no sería aceptable para un sujeto humano; por lo tanto, se evaluaron formulaciones adicionales. Se realizó un nuevo experimento en 2 nuevos cerdos con una nueva formulación que eliminaba el ácido ascórbico y en su lugar agregaba ácido cítrico. La prueba de la formulación que contiene ácido cítrico también fue bien tolerada y no se observó ningún residuo de color rojizo o rosado.

Se ensayó la estabilidad de las siguientes formulaciones, que se muestran en la Tabla III:

Tabla III

La hidroxilpropilcelulosa (HPC) KLUCEL™ MF está disponible comercialmente de una variedad de fuentes. DOW CORNING® D iMETHICONOL BLEND 20 es una mezcla única de goma de silicona (6%) en dimeticona. BHT es hidroxitolueno butilado también conocido como dibutilhidroxitolueno.

Los niveles de BBI-4000 y no BBI-4000 determinados en el momento "cero" se muestran en la Tabla IV, a continuación:

Tabla IV

Los niveles de BBI-4000 y no BBI-4000 determinados a los 7 días, en condiciones aceleradas, 40°C, se muestran en la Tabla V, a continuación:

Tabla V

Todas las formulaciones mostraron buena estabilidad, sin embargo, se identificaron menos materiales distintos de BBI-4000 en formulaciones en las que los antioxidantes galato de propilo o BHT estaban ausentes en la formulación. Se han completado más pruebas de estabilidad durante un período de tiempo de 3 meses, utilizando la Formulación No. 84-1, probada a tres temperaturas: acelerada (40°C), temperatura ambiente (25°C) y refrigerada (aproximadamente 4°C). La Formulación No. 84-1 se preparó específicamente usando las siguientes instrucciones de preparación:

a) Combinar el hexilenglicol y el etanol en un recipiente adecuado y mezcle.

b) Agregar el ácido cítrico y revuelva para disolver.

c) Agregar el activo (BBI-4000) y revuelva para disolver.

d) Agregar el KLUCEL™ MF y revuelva para disolver, para aumentar la viscosidad del producto.

e) Por último, añadir el DIMETHICONOL BLEND 20 y dispersar brevemente.

f) Homogeneizar la mezcla de los pasos a) a e). Para lotes pequeños, la homogeneización se puede realizar pasando/mezclando entre 2 jeringas conectadas con una aguja microemulsionante. Para lotes más grandes, es posible que se requiera un homogeneizador aéreo o en línea.

Los resultados del estudio de estabilidad de 3 meses se proporcionan en la Tabla VI, a continuación:

Tabla VI Estabilidad de la formulación A 84-1

La formulación 84-1, que tiene la formulación mostrada en la Tabla VII, mostró buena estabilidad y se probó in vivo.

TABLA VII

En el siguiente estudio clínico, la formulación de A 84-1 anterior se modificó ligeramente. Para los geles de BBI-4000 al 5% y al 10%, respectivamente, se utilizó ácido cítrico anhidro al 0.001% y la cantidad de etanol se ajustó en consecuencia (81.25% para el gel al 5% y 76.25% para el gel al 10%).

Ejemplo 4 - Estudio clínico

Estudio BBI-4000-CL-101: Estudio controlado por un vehículo, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro para evaluar la seguridad y el efecto sobre la producción de sudor del gel BBI-4000 aplicado tópicamente en sujetos con hiperhidrosis

Criterios de inclusión y diseño del estudio

El estudio BBI-4000-CL-101 fue un estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con vehículo de gel BBI-4000 realizado en 24 sujetos con hiperhidrosis axilar. El estudio se realizó en un solo centro en República Dominicana. Este estudio no se llevó a cabo según un IND de los EE. UU., pero se llevó a cabo en total cumplimiento con las regulaciones aplicables de la República Dominicana y con las guías de buenas prácticas clínicas.

Los objetivos de este estudio exploratorio fueron evaluar la seguridad, la tolerabilidad local y los efectos sobre la producción de sudor del gel BBI-4000 aplicado tópicamente. También se realizó una evaluación preliminar de la exposición sistémica basada en la farmacocinética de BBI-4000 después de la aplicación tópica del gel.

El producto farmacéutico usado en este estudio fue un gel semitransparente anhidro con una composición que incluía BBI-4000, hidroxipropilcelulosa, hexilenglicol, DIMETHICONOL BLEND 20, ácido cítrico y etanol.

El estudio consistió en 2 cohortes consecutivas, donde la Cohorte 1 estableció una tolerabilidad aceptable del gel BBI-4000 al 5% (aplicado a una axila) antes de inscribir a un grupo separado de sujetos en la Cohorte 2:

• Cohorte 1: 6 sujetos recibieron gel BBI-4000 al 5% en una axila y vehículo en la otra una vez al día (por la noche) durante 14 días consecutivos, según un diseño de cuerpo dividido aleatorizado.

• Cohorte 2: 18 sujetos (6 en cada grupo de tratamiento) fueron aleatorizados para recibir gel BBI-4000 al 5%, gel BBI-4000 al 10% o vehículo (control) en ambas axilas una vez al día (por la noche) durante 14 días consecutivos, según en un diseño de grupo paralelo.

Los sujetos tenían entre 18 y 45 años de edad, en buen estado de salud general, con un diagnóstico de hiperhidrosis axilar primaria basado en los siguientes criterios en condiciones de referencia:

• HDSS de 3 o 4 (HDSS = puntuación de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis)

• Prueba gravimétrica que indica al menos un promedio de 100 mg de producción de sudor en cada axila en 5 minutos en reposo (de 25°C a 27°C)

• Hiperhidrosis bilateral y simétrica

Los sujetos con uso axilar previo de toxina botulínica (dentro de 2 años) o que recibieron cualquier medicación anticolinérgica no fueron elegibles para participar en el estudio. Todas las mujeres en edad fértil debían utilizar un procedimiento anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento activo.

No se permitió a los sujetos usar ningún antitranspirante 7 días antes de las evaluaciones iniciales y durante la duración del estudio.

Evaluaciones del estudio y criterios de valoración

Evaluación de la tolerabilidad local

La tolerabilidad local al BBI-4000 tópico fue evaluada por el investigador (eritema, sequedad y descamación) y los sujetos del estudio (ardor y picazón).

El investigador calificó la gravedad del eritema, la sequedad y la descamación de cada axila basándose en una escala de 4 puntos, donde "0" era ausente, "1" era mínimo (apenas perceptible), "2" era leve, "3" era moderado y "4" era severo.

Los sujetos calificaron la gravedad de cualquier ardor o picazón en función de una escala de 4 puntos, donde "0" era ausente, "1" era mínimo (una conciencia, pero sin molestias), "2" era leve, "3" era moderado y "4" era severo.

Evaluación de la seguridad

La seguridad se evaluó mediante EA, EA graves (SAE) o EA inesperados; signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca); y medidas de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina). Los hallazgos de laboratorio clínicamente relevantes se recopilaron como EA (EA = eventos adversos).

Evaluación de la eficacia

La eficacia se evaluó mediante el cambio en la producción de sudor medida gravimétricamente y el cambio en la escala de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis (HDSS) desde el inicio hasta el día 15 (final de la terapia).

Para la evaluación gravimétrica, se midió la producción de sudor colocando papel de filtro (prepesado) sobre la axila durante 5 minutos mientras el sujeto estaba en una posición semireclinada a temperatura ambiente. El papel de filtro se cubrió con plástico durante la exposición a la axila y luego se pesó después del período de exposición de 5 minutos para calcular la cantidad de sudor producido.

Para la HDSS, los sujetos calificaron la gravedad de su hiperhidrosis en una escala de 4 puntos (1, 2, 3 o 4) basándose en el nivel de interferencia con sus actividades diarias. Una puntuación de 1 indicó que "mi sudoración nunca se nota y nunca interfiere con mis actividades diarias" y una puntuación de 4 indicó que "mi sudoración es intolerable y siempre interfiere con mis actividades diarias".

Resultados clave del estudio BBI-4000-CL-101

Todos los sujetos completaron el estudio, incluida la visita de seguimiento el día 16, y recibieron 14 días de tratamiento del estudio de acuerdo con el protocolo del estudio. Todos los sujetos se incluyeron en el análisis de las evaluaciones del estudio (población evaluable). Los sujetos de la Cohorte 1 (cuerpo dividido) no informaron efectos adversos y toleraron bien el gel de BBI-4000 al 5% y el vehículo con solo sequedad y eritema de mínimos a leves, informados en un par de sujetos durante el estudio.

Los resultados de los sujetos de la Cohorte 2, que recibieron el fármaco del estudio en ambas áreas axilares en un diseño paralelo, se consideran los datos más informativos de este estudio y son el foco de las siguientes secciones.

Este fue un estudio exploratorio que no tenía el poder de lograr diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de eficacia medidos, pero para proporcionar una indicación temprana de seguridad, tolerabilidad y el efecto de tratamiento potencial del BBI-4000 aplicado tópicamente.

Características demográficas y de la enfermedad de referencia

Los sujetos de la Cohorte 2 tenían entre 18.6 y 43.7 años de edad, con una mediana de edad de <31 años en cada grupo de tratamiento. Todos los sujetos eran hispanos/latinos. No se observaron desequilibrios entre los grupos de tratamiento con respecto al género, la raza o la etnia.

Las medidas de la producción de sudor en la referencia fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento y consistentes con la hiperhidrosis axilar. La mediana de producción de sudor fue > 200 mg (ambas axilas) en un período de 5 minutos para todos los grupos de tratamiento según la evaluación gravimétrica de referencia. Todos los sujetos tenían una puntuación HDSS de 3 o 4 al inicio del estudio.

Tolerabilidad local

Las evaluaciones de la tolerabilidad local basadas en el sujeto y el investigador indicaron que el gel de BBI-4000 al 5% y al 10% aplicado tópicamente a la región de la axila fue bien tolerado durante el período de tratamiento de 14 días. En ocasiones, 1 o 2 sujetos informaron sequedad, eritema, picazón y ardor; estos fueron mínimos y no llevaron a la interrupción del tratamiento en ningún individuo.

Seguridad

Ningún sujeto informó EA durante la realización del estudio, y no se notificaron muertes o EA graves.

No hubo cambios en los parámetros de laboratorio que se consideraron clínicamente relevantes a lo largo del período de seguimiento (Día 16), según lo indicado por informe alguno de EA relacionados con el laboratorio por parte del investigador.

No hubo cambios clínicamente relevantes desde la referencia en los signos vitales (presión sanguínea y frecuencia cardíaca) para ningún grupo de tratamiento en ninguna de las cohortes durante el estudio.

Eficacia

La formulación de BBI-4000 mostró el logro de una mayor reducción en la producción de sudor medida gravimétricamente y una mayor mejora en las evaluaciones de HDSS, en comparación con el vehículo. Aunque la reducción general en la producción de sudor y los parámetros de mejora de HDSS sugieren que el gel BBI-4000 al 10% se desempeñó mejor que el gel BBI-4000 al 5%, es difícil llegar a una conclusión definitiva con respecto a las diferencias en la magnitud del efecto de los 2 brazos activos con este pequeño tamaño de muestra. Los resultados para los parámetros clave que se han asociado comúnmente con una mejora clínicamente significativa (es decir, reducción en el producto del sudor de al menos 50% y mejora > 2 puntos en HDSS) se proporcionan aquí para el número agregado de sujetos expuestos a BBI-4000 en comparación con el vehículo.

La proporción de sujetos tratados con BBI-4000 que tenían al menos una reducción del 50% en la producción de sudor el día 15 fue del 75% (9 de 12) en comparación con el 33% (2 de 6) de los sujetos que recibieron vehículo. Además, 8 de 12 (67%) sujetos que recibieron BBI-4000 informaron una mejora > 2 puntos en HDSS en el día 15, en comparación con 2 de 6 (33%) en el grupo de vehículo. Esta reducción en la puntuación HDSS representa un cambio significativo de hiperhidrosis intolerable o apenas tolerable a hiperhidrosis tolerable o nunca perceptible para estos sujetos.

Ejemplo 5 - Otras formulaciones anhidrosas

Se desarrollaron otras formulaciones, como se expone en la siguiente tabla.

TABLA VIII

A modo de ejemplo, la cantidad de BBI-4000 puede ser alternativamente 10.000 % p/p, 15.000 % p/p o 20.000 % p/p, con la cantidad de etanol anhidro ajustada de manera acorde.

Otras formulaciones de acuerdo con la presente invención se enumeran en la Tabla IX a continuación.

TABLA IX

A modo de ejemplo, la cantidad de BBI-4000 puede ser alternativamente 5.000% p/p, 15.000% p/p o 20.000% p/p, con la cantidad de etanol anhidro ajustada en consecuencia.

La siguiente es una formulación general para formas de realización particularmente preferidas de la composición objeto.

FORMULACION

Las formas de realización preferidas adicionales incluyen dimeticona o ciclometicona, por separado o en combinación, en lugar de Dimeticonol Blend 20, opcionalmente junto con miristato de isopropilo, en la formulación anterior.

En estas composiciones, se prefiere miristato de isopropilo a Dimeticonol Blend 20 por dos razones. La primera razón está relacionada con la transferencia y ampliación del proceso de fabricación. Se ha encontrado difícil estabilizar las gotitas de Dimeticonol Blend 20 en la formulación cuando se intenta aumentar el tamaño del lote y transferir el proceso de fabricación. Con el tiempo, una pequeña cantidad de Dimeticonol Blend 20 se une en el fondo del recipiente en pequeñas gotas. El cambio a miristato de isopropilo (IPM) elimina esto. La segunda razón está relacionada con la aceptación por parte de la FDA de Dimeticonol Blend 20. Aunque Dimeticonol Blend 20 es un ingrediente aceptable en preparaciones cosméticas, no ha sido previamente aprobado en formulaciones farmacéuticas. La FDA aceptó su uso en estudios clínicos, pero es posible que se necesiten estudios adicionales para calificarlo en una formulación final. El cambio a miristato de isopropilo elimina la necesidad de realizar esta prueba adicional ya que el IPM ha sido aprobado en otras preparaciones farmacéuticas, Dimeticonol Blend 20 no fue perjudicial para la función de la formulación; sin embargo, el miristato de isopropilo proporciona beneficios para la ampliación y comercialización. Después de evaluar una serie de alternativas, se seleccionó miristato de isopropilo basándose en su capacidad para reducir la pegajosidad durante el secado, así como para proporcionar una permeabilidad in vitro similar. También proporcionó una formulación con un perfil de estabilidad química similar al de Dimeticonol Blend 20. La formulación de miristato de isopropilo se comparó con la formulación de Dimeticonol Blend 20 en un estudio preclínico con animales. La formulación de miristato de isopropilo demostró un aumento de la permeación en cerdos enanos en comparación con la formulación de Dimeticonol Blend 20. Se planean dos próximos estudios en humanos. El primer estudio comparará la farmacocinética de los geles BBI-4000 al 5% y al 15% que contienen miristato de isopropilo con el gel BBI-4000 al 15% que contiene Dimeticonol Blend 20. El segundo estudio evaluará/confirmará la eficacia del gel BBI-4000 que contiene miristato de isopropilo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica anhidra que comprende los siguientes ingredientes:

(a) un compuesto que tiene la fórmula:

teniendo dicho compuesto la configuración estereoisomérica R en la posición 2 y la configuración estereoisomérica R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de las mismas;

(b) etanol anhidro, presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 70% p/p o p/v de la composición; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y

(d) opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente adicional; siempre que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/p o p/v del compuesto de fórmula (2), teniendo dicha composición anhidra mayor estabilidad al almacenamiento en comparación con una composición que comprende un disolvente acuoso o regulador acuoso de pH; estando dichos ingredientes presentes en cantidades tales que el producto de cualquier transesterificación sea el mismo que el compuesto de fórmula (2).

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 85% p/p o p/v de etanol anhidro.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que está presente al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad, preferiblemente en la que el ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad es hidroxipropilcelulosa.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que está presente al menos un vehículo o excipiente adicional.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que uno de los vehículos o excipientes adicionales es miristato de isopropilo o lactato de alquilo de C12-C15.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el compuesto de fórmula (2) se selecciona del grupo que consiste en:

(vii) bromuro de (2R,1'R,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; y (viii) bromuro de (2R,1'S,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el compuesto de fórmula (2) está en una concentración de aproximadamente 1% p/v o p/p a aproximadamente 20% p/v o p/p de la composición, preferiblemente en la que el compuesto de fórmula (2) está en una concentración de aproximadamente 2% p/v o p/p a aproximadamente 10% p/v o p/p.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, embalada en un recipiente de dosis múltiple que mide una dosis de aproximadamente 0.5 ml a aproximadamente 1.0 ml de la composición para cada aplicación o embalada en un recipiente de dosis única o unitaria que suminstra una sola dosis o dosis unitaria de aproximadamente 0.5 ml a aproximadamente 1.0 ml de la composición para cada aplicación.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (2) es bromuro de (2R,3'R)3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1 -metilpirrolidinio.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, que comprende además ácido cítrico.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-10, que comprende además hexilenglicol.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-11, que comprende además una mezcla de goma de silicona al 6% en dimeticona.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-12, que comprende además al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en: dimeticona, preferiblemente dimeticona 350 cSt; ciclometicona, preferiblemente ciclometicona 5-NF; propionato de miristilo; miristato de isopropilo; y lactato de alquilo de C12-C15.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-13, que comprende además miristato de isopropilo.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, en la que dicha composición debe administrarse tópicamente en un régimen de una a cuatro veces al día a un área de piel afectada de un sujeto, preferiblemente en la que dicha composición debe administrarse tópicamente a un área de piel afectada del sujeto, dentro de 1-2 horas antes del período de sueño del sujeto.