ES2954308T3

ES2954308T3 - Formulación para análogos anticolinérgicos suaves

Info

Publication number: ES2954308T3
Application number: ES17831882T
Authority: ES
Inventors: Nicholas Bodor; John Koleng; David Angulo
Original assignee: Bodor Laboratories Inc
Current assignee: Bodor Laboratories Inc
Priority date: 2016-07-21
Filing date: 2017-07-20
Publication date: 2023-11-21
Anticipated expiration: 2037-07-20
Also published as: IL264311B; BR112019001081A2; EP3487475A4; IL295009A; CA3031361A1; US20180021300A1; TW201803561A; AU2017298469A1; AU2023202689A1; PH12019500142A1; EP3487475B1; US11052067B2; EP4218725A1; ZA201901060B; EP3487475A1; AU2023202689B2; CA3031361C; MX2022009375A; AU2017298469B2; FI3487475T3

Abstract

Las formulaciones tópicas que comprenden glicopirrolatos blandos son útiles para tratar condiciones de sudoración excesiva en sujetos, tales como humanos que padecen hiperhidrosis. Preferiblemente, al menos un agente anticolinérgico suave se proporciona en una cantidad o concentración eficaz en una formulación anhidra que puede inhibir la transpiración excesiva resultante de una afección tal como la hiperhidrosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación para análogos anticolinérgicos suaves

Antecedentes

Se han descrito previamente varios compuestos anticolinérgicos y formulaciones para esos compuestos. Los antagonistas de los receptores muscarínicos son agentes terapéuticos frecuentemente utilizados que inhiben los efectos de la acetilcolina al bloquear su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos en los sitios neuroefectores en el músculo liso, músculo cardíaco y células glandulares, así como en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, sus efectos secundarios, que pueden incluir boca seca, fotofobia, visión borrosa, vacilación y retención urinaria, somnolencia, mareos, inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, taquicardia y arritmias cardíacas, náusea, estreñimiento y reacciones alérgicas graves, a menudo limitan su uso clínico. La administración tópica de agentes anticolinérgicos en áreas objetivo, como las glándulas sudoríparas, donde el bloqueo localizado de los receptores muscarínicos será de beneficio clínico, sería una estrategia terapéutica deseable. Sin embargo, los anticolinérgicos tópicos utilizados actualmente pueden presentar efectos secundarios sistémicos no deseados que pueden limitar la dosis que puede administrarse de manera segura.

El glicopirrolato se encuentra entre los anticolinérgicos de amonio cuaternario que han reducido los efectos secundarios relacionados con el SNC dado que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica; sin embargo, debido a que el glicopirrolato se elimina principalmente como fármaco o metabolito activo sin alteraciones, su administración tópica a menudo se asocia con efectos secundarios sistémicos anticolinérgicos indeseables comunes. Para aumentar el índice terapéutico de los anticolinérgicos, el enfoque de fármacos suaves se ha aplicado en varios diseños diferentes a partir de varios compuestos principales, pero existe la necesidad de otros anticolinérgicos suaves nuevos con actividad biológica clínicamente significativa. Estos nuevos antagonistas muscarínicos, al igual que todos los demás fármacos suaves, están diseñados para provocar el efecto farmacológico previsto en el sitio de la aplicación, pero para ser metabolizados rápidamente en su metabolito inactivo diseñado al ingresar a la circulación sistémica y rápidamente eliminados del cuerpo, lo que resulta en una reducción de los efectos secundarios sistémicos y un mayor índice terapéutico.

Los zwitteriones anticolinérgicos suaves se han descrito en la Publicación de patente de EUANo. 2012/0141401 (ahora USP 8,568,699), y sus patentes relacionadas, USP 8,071,693; 7,538,219; y 7,417,147. Se han descrito ésteres anticolinérgicos suaves en la Publicación de patente de EUA No. 2012/0177590 (ahora USP 8,628,759) y sus patentes relacionadas USP 8,147,809; 7,576,210; y 7,399,861. Aunque estas solicitudes publicadas y patentes identificaron el potencial para el uso de las formas anticolinérgicas de zwitterión o éster para tratar la hiperhidrosis, el hecho de que la actividad y la duración de la acción contra la hiperhidrosis sean inesperadamente altas en la presente, con base en una comparación con los datos de midriasis publicados, no fue conocido o descrito previamente.

Cada una de las Publicaciones de patente de EUA No. 2012/0141401 (USP 8,568,699) y 2012/0177590 (USP 8,628,759), y sus patentes relacionadas USP 8,147,809; 8,071,693; 7,576,210; 7,538,219; 7,417,147; y 7,399,861 se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

La hiperhidrosis es una condición patológica idiopática caracterizada por sudoración excesiva e incontrolable más allá de la necesaria para enfriar el cuerpo. Se ha descrito una hiperfunción de las glándulas sudoríparas y una alteración de su estimulación colinérgica como posibles causas de esta afección. Se sabe que afecta aproximadamente al 3% de la población. La hiperhidrosis no solamente puede resultar en una intensa vergüenza social, sino que también puede interferir con la ocupación de una persona.

La hiperhidrosis afecta con mayor frecuencia a una o varias zonas, especialmente las manos, axilas, pies o cara, aunque incluso puede afectar a todo el cuerpo. La hiperhidrosis axilar es la forma más común, seguida de la hiperhidrosis palmar. Los antitranspirantes por sí solos generalmente no son efectivos para tratar esta sudoración excesiva. Los medicamentos orales ocasionalmente son beneficiosos, pero pueden tener efectos secundarios. Otras alternativas terapéuticas incluyen procedimientos quirúrgicos como la simpatectomía torácica endoscópica. Aunque la cirugía brinda un beneficio permanente en alrededor del 40% al 90% de los individuos afectados, es invasiva, requiere anestesia general y tiene posibles efectos secundarios. Hasta el 50% de las personas que se han sometido a una simpatectomía torácica desarrollan sudoración compensatoria y molesta en el tronco o los muslos. La neurotoxina botulínica A (BOTOX), que bloquea la acción de la acetilcolina liberada por los nervios autónomos sobre las glándulas sudoríparas, ha demostrado su eficacia en la hiperhidrosis. Cantidades diminutas de BOTOX inyectadas en las palmas de las manos o las axilas de los individuos afectados dan como resultado un beneficio estadísticamente significativo. El efecto dura por varios meses, pero requiere inyecciones repetidas y, a menudo, no es una alternativa adecuada para pacientes pediátricos. La iontoforesis tiene una eficacia limitada y no puede utilizarse para las áreas axilares.

Un tratamiento no invasivo, conveniente y eficaz con una alta actividad de reducción del sudor, larga duración y con menos efectos secundarios sería una buena alternativa para el tratamiento de hiperhidrosis. Recientemente se ha descrito un método mejorado para tratar hiperhidrosis en el documento pendiente Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 14/213,242, presentada el 14 de marzo de 2014 (inventores BODOR y ANGULO), incorporado en su totalidad por referencia en la presente.

Las formulaciones tópicas que comprenden análogos anticolinérgicos suaves, tales como análogos de éster suaves de glicopirrolato, se han propuesto previamente para su uso en el tratamiento de hiperhidrosis; sin embargo, formulaciones farmacéuticamente aceptables y estables de tales ésteres que puedan cumplir con los requisitos reglamentarios o proporcionar una vida útil comercialmente viable para tales productos han sido difíciles de alcanzar. Por tanto, lo que se necesita en la técnica es una formulación estable, farmacéuticamente aceptable y comercialmente viable para una composición administrada tópicamente que comprenda un análogo anticolinérgico suave.

Sumario

La aplicación del tema se refiere a formulaciones tópicas para el tratamiento de condiciones de sudoración excesiva en sujetos, tales como seres humanos que padecen hiperhidrosis, siempre que la composición tópica sea anhidra y comprenda entre aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25% p/p del compuesto de fórmula (2), que es un análogo de éster suave de glicopirrolato, en una cantidad o concentración eficaz que puede inhibir la transpiración excesiva que resulta de una condición como la hiperhidrosis.

El compuesto tiene la siguiente fórmula estereoespecífica (2):

teniendo dicho compuesto la configuración estereoisómera R en la posición 2 y teniendo la configuración estereoisómera R, S o RS en las posiciones 1' y 3' (designadas por asteriscos), o siendo una mezcla de los mismos. Una realización preferible proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende (a) uno o más compuestos de la fórmula anterior (2), (b) etanol anhidro y (c) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes, siempre que dicha composición tópica sea anhidra. Otra realización más proporciona una composición tópica que comprende (a) y (b) anteriores; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y (d) opcionalmente al menos un portador adicional o excipiente; con la condición de que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 25% del compuesto de la fórmula (2), teniendo dicha composición una mayor estabilidad de almacenamiento en comparación con una composición que comprende un solvente acuoso o un tampón acuoso.

Se divulgan métodos para tratar o inhibir o mejorar la sudoración excesiva, incluidas afecciones tales como hiperhidrosis, utilizando una composición tópica como se describe en la presente. Los métodos del documento pendiente Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 14/213,242, presentada el 14 de marzo de 2014, son de particular interés y ventaja cuando se llevan a cabo administrando una formulación tópica que comprende un éster etílico de fórmula anterior (2) y etanol anhidro, siempre que dicha formulación tópica sea anhidra.

Una composición de la aplicación en cuestión se puede formular como un sólido o semisólido, polvo, gel, crema, loción, espuma, solución, suspensión, aerosol, parche, toallitas o emulsión, o similares, y se formula para aplicación tópica para el tratamiento, inhibición o mejora de la hiperhidrosis. Más preferiblemente, una composición como se define anteriormente se formula como un gel tópico de etanol anhidro, que puede proporcionar ciertas ventajas, incluyendo una estabilidad superior o una mayor vida útil de la composición, así como el beneficio de minimizar o eliminar la necesidad de un conservador separado en la composición.

Las ventajas adicionales para una composición tópica de gel de etanol anhidro de la presente incluyen propiedades tales como un tiempo de secado rápido, residuos limitados en la piel o la ropa y la facilitación de la capacidad de dosificación en cantidades medidas del producto por aplicación. Una formulación particular puede enmascarar aún más las propiedades de adherencia que pueden tener algunos anticolinérgicos suaves, como ciertos compuestos descritos en la presente.

Una formulación comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% del compuesto en 70-99.9% del solvente no acuoso, etanol. La formulación puede incluir además uno o más portadores adicionales o excipientes, incluido un excipiente gelificante o de control de la viscosidad, que en sí mismo es anhidro, es decir, no acuoso. Los compuestos de fórmula (2) son ésteres etílicos. Como ésteres, estos compuestos están sujetos a transesterificación, que es el proceso de intercambio del grupo alquilo del éster con el grupo alquilo de un alcohol/alcano. Esta reacción es catalizada por un ácido o base o incluso enzimáticamente. Desafortunadamente, la transesterificación puede conducir a un intercambio de una cantidad significativa del grupo éster del fármaco por un grupo menos deseable y menos biológicamente aceptable. Por ejemplo, el uso de metanol anhidro como solvente para el éster etílico conduce a la formación inaceptable de una cantidad significativa de éster metílico mezclado con éster etílico. El uso de etanol anhidro, por otra parte, conduce únicamente a la formación de éster etílico como producto de la transesterificación. Además, utilizando etanol anhidro y asegurándose de que la propia composición sea anhidra, es posible evitar la hidrólisis del grupo éster etílico del ingrediente activo.

Por tanto, en un aspecto de la presente se proporciona un método para tratar, inhibir o mejorar hiperhidrosis en un sujeto que comprende:

(A) proporcionar una composición tópica que comprende: (a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de un compuesto que tiene la fórmula (2):

teniendo dicho compuesto la configuración estereoisómera R en la posición 2 y la configuración estereoisómera R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o siendo una mezcla de los mismos, (b) etanol anhidro; (c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad; y (d) opcionalmente, al menos un portador adicional o excipiente; siempre que dicha composición tópica sea anhidra; y

(B) administrar tópicamente la composición a un sujeto que padece sudoración excesiva, tal como hiperhidrosis.

De manera ventajosa, el método puede proporcionar una reducción de la sudoración excesiva por hasta aproximadamente 48 horas. Además, sorprendentemente, la administración tópica de la composición puede proporcionar inesperadamente una reducción en la producción del sudor, en comparación con las condiciones de línea de base, durante al menos aproximadamente seis (6) horas por una cantidad que es sustancialmente equivalente a la reducción de la producción de sudor resultante de la administración de una composición que comprende una concentración equivalente de glicopirrolato, también en comparación con las condiciones de línea de base. Anteriormente se creía que los análogos de éster suave de glicopirrolato requerían hasta 5-10 veces la concentración de glicopirrolato para proporcionar una actividad sustancialmente equivalente.

Un método preferido para tratar la hiperhidrosis en un sujeto en necesidad del mismo o para tratar, inhibir o mejorar la sudoración excesiva en el mismo, comprende administrar la composición instantánea de acuerdo con los métodos de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 14/213,242. De acuerdo con el mismo, la composición como se define en la presente comprende un compuesto de fórmula anterior (2) se administra a la piel de un sujeto que sufre de hiperhidrosis, antes de acostarse, de modo que, en comparación con las condiciones de línea de base no tratadas, la producción de sudor se reduce al menos en un 25% durante al menos seis (6) horas; y tal que la producción de sudor se reduce en una cantidad sustancialmente equivalente a una cantidad en la que la producción de sudor se reduce en comparación con las condiciones de línea de base no tratadas, después de la administración de una composición que comprende la misma concentración de glicopirrolato, y con un perfil de seguridad mejorado en comparación con el glicopirrolato tópico. En particular, a una concentración de fármaco del 5%, no se observaron efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos para el éster suave en las pruebas descritas en la solicitud '242. Además, no se observaron efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos en estudios clínicos al 5% o al 10% como se describe a continuación.

El presente método se lleva a cabo preferiblemente mediante la administración tópica de la composición a un sujeto humano, a la piel del sujeto en un área anatómica superficial que necesita reducción de sudor. Preferiblemente, el área anatómica para la aplicación o administración de la composición se selecciona del área de la palma de la mano, el área plantar del pie, el área de la ingle, el área de la axila y el área facial del sujeto.

El método en cuestión puede reducir la producción de sudor entre aproximadamente 25% a aproximadamente 99%, preferiblemente entre aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, más preferiblemente por menos un 50%, lo que puede ser un punto de finalización clínicamente significativo para una indicación para el tratamiento de la hiperhidrosis.

Como se describió anteriormente, el método puede emplear la composición formulada como un sólido o semisólido, polvo, gel, crema, loción, espuma, solución, suspensión, aerosol, parche, toallitas o emulsión, o similares, y puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% de concentración del compuesto, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de concentración del compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de concentración del compuesto, y lo más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de concentración del compuesto de fórmula (2).

Un método de acuerdo con la presente descripción puede comprender la administración tópica a un sujeto según sea necesario (prn), una composición como se define en la presente. Las administraciones son preferiblemente al menos una vez por semana, más preferiblemente al menos tres o cuatro veces por semana (por ejemplo, cada dos días), o puede administrarse con mayor frecuencia, como una vez al día (OD), por ejemplo, antes de acostarse (típicamente, por la noche) o después de que el sujeto se despierte (típicamente en la mañana, y preferiblemente después de un baño o una ducha); dos veces al día (BID), por ejemplo, cada 10-12 horas; tres veces al día (TID), por ejemplo, cada 6-9 horas; cuatro veces al día (QID), por ejemplo, cada 3-5 horas; con un límite superior preferido de aproximadamente 6-8 dosis o aplicaciones por día.

Sorprendentemente, el método en cuestión, después de aplicaciones únicas o múltiples, puede reducir la producción de sudor durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente por un período de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas.

De acuerdo con la invención, una composición de la presente comprende:

uno o más análogos de glicopirrolato suave de fórmula (2) como ingrediente activo; y

etanol anhidro (como solvente no acuoso del ingrediente activo);

siempre que dicha composición sea anhidra.

Como se describe en la presente, la formulación en cuestión es preferiblemente un gel. Por consiguiente, una composición más preferible comprende:

uno o más análogos de glicopirrolato suave de fórmula (2) como ingrediente activo;

etanol anhidro (como solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable para el ingrediente activo); y

uno o más agentes gelificantes o controladores de la viscosidad,

siempre que dicha formulación sea anhidra.

El análogo de glicopirrolato suave de fórmula (2) es un éster etílico anticolinérgico suave. El uso del etanol como solvente no acuoso correspondiente evita las mezclas de ésteres que pueden resultar de la transesterificación cuando se utiliza un alcohol como el metanol como solvente para el éster etílico. Además, la ausencia de agua da como resultado una estabilidad de almacenamiento mucho mayor.

Ventajosamente, el etanol anhidro puede proporcionar una composición de auto conservador, que puede proporcionar estabilidad microbiana a la composición sin conservantes añadidos.

El etanol anhidro también puede inhibir el crecimiento bacteriano y proporcionar propiedades desodorantes a la composición.

Otra ventaja de una composición de acuerdo con la presente descripción es proporcionada por el hecho de que el solvente no acuoso, el etanol anhidro, es volátil, especialmente a temperaturas localizadas generadas por el calor corporal, de modo que, cuando se aplica tópicamente a un sujeto, proporciona una composición de secado rápido.

Un agente gelificante o de control de la viscosidad preferible puede ser una celulosa modificada, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), como KLUCEL™ que se encuentra comercialmente disponible, el cual preferiblemente puede proporcionar una viscosidad de la composición de aproximadamente 100 a aproximadamente 10,000 cps.

Descripción detallada

A lo largo de esta especificación, las siguientes definiciones, declaraciones generales e ilustraciones son aplicables.

Como se utiliza en la presente, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de una reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende" deben interpretarse como que tienen un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos enumerados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de una composición, el término "que comprende" significa que la composición incluye al menos las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Los términos "consiste esencialmente en" o "que consiste esencialmente en" tienen un significado parcialmente cerrado, es decir, no permiten la inclusión de pasos o características o componentes que cambiarían sustancialmente las características esenciales de un proceso o composición; por ejemplo, pasos o características o componentes que podrían interferir significativamente con las propiedades deseadas de los compuestos o composiciones descritos en la presente, es decir, el proceso o la composición se limitan a los pasos o materiales especificados y aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas del proceso o composición.

Los términos "consiste en" y "consiste" son terminología cerrada y solo permiten la inclusión de los pasos, características o componentes enumerados.

Tal como se utilizan en la presente, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" también abarcan específicamente las formas plurales de los términos a los que se refieren, a menos que el contenido indique claramente lo contrario. En general, el término "alrededor de" o "aproximadamente" se utiliza en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una variación del 20%.

Como se utiliza en la presente, la recitación de un rango numérico para una variable pretende transmitir que la variable puede ser igual a cualquier valor dentro de ese rango. Por lo tanto, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del rango numérico, incluidos los puntos finales del rango. De manera similar, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del rango numérico, incluidos los puntos finales del rango. Como un ejemplo, una variable que se describe con valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

En la especificación y reivindicaciones, las formas singulares incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique específicamente lo contrario, la palabra "o" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o".

Los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente descripción, a menos que se defina de otro modo. Se hace referencia en la presente a varias metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que establecen los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10.a edición, McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001).

Como se utiliza en la presente, "tratar" significa reducir, obstaculizar o inhibir el desarrollo de, controlar, inhibir, aliviar y/o revertir los síntomas en el individuo al que se le ha administrado una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) o (2), en comparación con los síntomas de un individuo al que no se le ha administrado el compuesto o composición. Un practicante apreciará que las combinaciones, composiciones, formas de dosificación y métodos descritos en la presente deben utilizarse junto con evaluaciones clínicas continúas realizadas por un practicante experto (médico o veterinario) para determinar la terapia subsecuente. Tal evaluación ayudará e informará al evaluar si se debe aumentar, reducir o continuar una dosis de tratamiento en particular, y/o alterar el modo de administración. Los compuestos o composiciones en cuestión también pueden prevenir los síntomas, o prevenir la aparición de los síntomas, en el individuo al cual se le ha administrado una composición que comprende un compuesto de fórmula anterior (2), en comparación con los síntomas de un individuo al que no se le ha administrado el compuesto o composición. Esto no es una prevención de la hiperhidrosis o sudoración excesiva en el sentido absoluto, no previene la condición médica, ya que ni siquiera aborda la causa de la condición; más bien inhibe la manifestación de la afección durante el período de tiempo (horas) durante el cual la dosis administrada es eficaz.

Los métodos descritos en la presente están destinados para su uso con cualquier sujeto/paciente que pueda experimentar sus beneficios. Por lo tanto, los términos "sujetos" así como "pacientes", "individuos" y "animales de sangre caliente" incluyen humanos, así como sujetos no humanos, tales como animales que pueden experimentar sudoración excesiva.

Los compuestos útiles en una composición son estereoisómeros de la fórmula (1):

El compuesto tiene la configuración estereoisómera R, S o RS en la posición 2 y en las posiciones 1' y 3', o es una mezcla de los mismos.

Los compuestos que tienen la configuración R con respecto al centro quiral 2 son de particular interés para utilizar en las presentes composiciones. Por ejemplo, un compuesto preferiblemente útil en una composición de la presente tiene la fórmula estereoespecífica (2):

teniendo dicho compuesto la configuración estereoisómera R en la posición 2 y la configuración estereoisómera R, S o RS en las posiciones 1' y 3' (designadas por asteriscos), o siendo una mezcla de los mismos.

Los siguientes compuestos son de particular interés para su uso en una composición de la presente descripción:

(i) bromuro de 3-(2-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi)-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio; (Referencia)

(ii) bromuro de 3-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iii) bromuro de 3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(iv) bromuro de 3'(SH2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1-metiM-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(v) bromuro de 1'(R)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vi) bromuro de 1'(S)-3'(S)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio;

(vii) bromuro de 1'(R)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio; y

(viii) bromuro de 1'(S)-3'(R)-[2(R)-ciclopentilfenilhidroxiacetoxi]-1'-metil-1'-etoxicarbonilmetilpirrolidinio.

Se observa que los compuestos anteriores son idénticos a los descritos originalmente con un esquema de denominación correcto, pero diferente, en la Solicitud de patente provisional de EUA No. 61/952,505 presentada el 13 de marzo de 2014. Los compuestos se divulgaron previamente y respectivamente como:

(i) bromuro de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(ii) (2R) bromuro de 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(iii) bromuro de (2R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(iv) bromuro de (2R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(v) bromuro de (2r ,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(vi) bromuro de (2R,1'S,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

(vii) bromuro de (2R,1'R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio; y (viii) bromuro de (2R,1'S,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio.

Los compuestos anteriores (ii)-(viii) pueden utilizarse solos o dos o más de los compuestos anteriores pueden utilizarse en combinación en una sola composición. En la técnica se describen varios métodos para preparar los presentes compuestos.

Una cantidad anticolinérgicamente eficaz de dicho agente inhibe el efecto de la acetilcolina bloqueando su unión a los receptores colinérgicos muscarínicos en los sitios neuroefectores. Los sujetos que necesitan un método para provocar una respuesta anticolinérgica son aquellos que padecen afecciones que responden al tratamiento con un agente anticolinérgico, incluidos los sujetos que padecen sudoración excesiva o hiperhidrosis.

El compuesto de fórmula (2) se administra normalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad anticolinérgicamente eficaz del compuesto, etanol anhidro y un portador no tóxico farmacéuticamente aceptable o excipiente, siempre que la composición en sí también sea anhidra. Los portadores farmacéuticamente aceptables o diluyentes son bien conocidos en la técnica. Los portadores pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, polvos, líquidos o gases adecuados para la administración, tales como: alcohol como hexilenglicol, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato de sodio, hidrógeno de calcio fosfato, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares, siempre que los ingredientes sean anhidros.

Se ha descubierto que las formulaciones instantáneas, que tienen propiedades ventajosas, resultan cuando no se añade agua o portador acuoso a la formulación. Por lo tanto, una composición de la presente es una formulación anhidra. Por el término "anhidro" se entiende el significado científico ordinario de la palabra, es decir, que no se añade agua o excipiente acuoso a la formulación.

Dichas composiciones también pueden contener aditivos convencionales tales como solventes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, tampones, aglutinantes, desintegrantes, fragancias, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, propulsores y similares, siempre que los aditivos y las composiciones sean anhidros, es decir, libres de agua en la medida requerida para evitar un impacto negativo significativo en la estabilidad de almacenamiento de la composición (por hidrólisis del fármaco de éster).

El ingrediente activo se disuelve en etanol anhidro como solvente, en el que el compuesto es soluble o al menos ligeramente soluble. Se prefiere que el pH aparente de la composición sea ácido (es decir, pH aparente <7).

La composición de la presente se puede formular como sólido, semisólido o líquido, como en forma de polvos, soluciones, lociones, cremas, geles, barras semisólidas, espumas, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, suspensiones o emulsiones, parches, toallitas y similares, y está formulado para administración tópica. Sólo a modo de ilustración, para tratar la hiperhidrosis, puede preferirse una preparación tópica formulada como una barra antitranspirante, gel, pulverización, crema, solución, espuma, emulsión o similares.

Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. El compuesto activo se puede moler hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mallas.

Algunos ejemplos de portadores tópicos adecuados o excipientes, para agregar al compuesto de fórmula (2) en etanol absoluto, incluyen alcoholes como hexilenglicol y propilenglicol, dimeticona, por ejemplo, dimeticona 350 cSt, dimeticona copoliol, mezcla de dimeticonol 20, dimeticonol 20 cSt, ciclometicona, por ejemplo, ciclometicona 5-NF, PGE, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, PPG2, propionato de miristilo, miristato de isopropilo, lactato de alquilo C^12-15, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa y metilcelulosa, y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; y agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo. Las composiciones se pueden formular para proporcionar una liberación o actividad rápida, modificada, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración y/o aplicación al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. El uso de un agente conservador separado puede evitarse mediante una selección juiciosa de otros ingredientes, como se analiza con más detalle a continuación.

La composición puede contener adicionalmente uno o más aditivos opcionales tales como colorantes, perfumes o similares. En la práctica, cada uno de estos aditivos opcionales debería ser compatible con el compuesto activo. Los aditivos compatibles son aquellos que no evitan el uso ni dan como resultado la degradación del compuesto de la manera descrita en la presente.

Con fines ilustrativos, las dosis de formulación líquida se expresan con base en una solución porcentual (g/100 ml) o una concentración porcentual (p/v), a menos que se indique lo contrario. Para las dosis de formulación sólida, la concentración porcentual puede expresarse como mg/mg, o concentraciones p/p, a menos que se indique lo contrario. Una persona con habilidades ordinarias en la materia entendería fácilmente el porcentaje de concentración en el contexto del tipo de formulación descrita.

En general, una cantidad terapéuticamente eficaz o anticolinérgicamente eficaz de un compuesto de fórmula (2) en la presente es de una solución aproximadamente al 1% (10 mg/ml) a una solución de aproximadamente 30% (300 mg/ml). Preferiblemente, la dosis de la composición tópica es de una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente una concentración del 25%, o más preferiblemente de una concentración de aproximadamente 1% a una concentración de aproximadamente 20%, especialmente del 2% al 10%, y lo más preferible es utilizar un volumen de aplicación de dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.0 ml o 2.0 ml de una composición que comprende aproximadamente 3% a aproximadamente 6%, por ejemplo, aproximadamente 5%, del compuesto por área tratada. La dosificación exacta de un compuesto en la composición instantánea puede variar dependiendo de su potencia, el modo de administración, el área de aplicación, la edad y el peso del sujeto y la gravedad de la afección a ser tratada. La dosis diaria puede administrarse sola o multiplicarse de una a cuatro veces al día o más.

La administración antes de la hora de acostarse (de acuerdo con un método preferible de tratamiento de la hiperhidrosis en la presente) no implica la noche o una hora o momento del día en particular; más bien, antes o previo de la hora de acostarse significa que la composición se administra preferiblemente, generalmente dentro de aproximadamente 1-2 horas antes del período normal de descanso o sueño de una persona (típicamente de 4 a 10 horas). Una administración antes de acostarse puede proporcionar una respuesta o actividad preferible de los compuestos activos de fórmula (2), de acuerdo con el método del documento pendiente Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 14/213,242

La administración de una composición como se describe en la presente puede proporcionar una respuesta clínica sustancialmente idéntica o similar (reducción del sudor) en un sujeto, en comparación con la administración de una composición que contiene la misma concentración de glicopirrolato. Por lo tanto, los resultados de este descubrimiento son sorprendentes en vista de los estudios midriáticos publicados previamente que sugerían que los compuestos en cuestión en una composición debían estar presentes en una concentración de 5 a 10 veces la concentración de una composición de glicopirrolato que presentaba una respuesta clínica similar o sustancialmente idéntica.

Además, la administración de una segunda dosis dentro de aproximadamente 6-10 horas después de la dosis inicial también puede ser un método de administración o régimen de dosificación preferible.

La composición tópica para el tratamiento de la hiperhidrosis puede ser una solución líquida, semisólida o sólida. Las soluciones se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de excipientes además del solvente etanol anhidro y puede incluir conservantes como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, opcionalmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, y opcionalmente se pueden utilizar otros solventes orgánicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolución, y transferidos a viales, ampollas, botellas, tubos, jeringas o similares.

Sin embargo, la composición anhidra puede tener la ventaja de minimizar, o eliminar, la necesidad de incluir un conservador adicional en la formulación. Por lo tanto, una realización preferible de una composición es una composición sustancialmente "libre de conservantes". Por "libre de conservantes" se entiende que la composición, aunque contiene etanol e incluso posiblemente otro solvente orgánico que pueda proporcionar algunas propiedades conservadoras no tiene ningún componente conservador adicional, añadido específicamente por sus propiedades conservadoras a la composición.

Se pueden utilizar portadores adicionales o excipientes en una composición de la presente, incluidos, por ejemplo, solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, hexilenglicol o glicerol), portadores como polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico altamente disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, gas licores de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).

Las composiciones de la presente se pueden formular utilizando técnicas conocidas y, en general, se acepta que se formulan con excipientes comúnmente conocidos, incluidos conservantes si es necesario. Por ejemplo, la literatura de patentes describe que los compuestos de glicopirrolato suaves son al menos parcialmente solubles en agua. En consecuencia, los compuestos de glicopirrolatos suaves, como los análogos anticolinérgicos suaves (por ejemplo, ésteres) se describieron anteriormente como capaces de formularse en soluciones tampón (acuosas o basadas en agua). Sin embargo, los componentes acuosos agregados a la formulación aumentan los productos de hidrólisis que se encuentran en la composición y disminuyen la estabilidad del compuesto activo y, en consecuencia, disminuyen la vida útil del producto en comparación con las formulaciones anhidras que comprenden un análogo anticolinérgico suave (éster) como el ingrediente activo.

Además, la disminución en la estabilidad y el aumento de la hidrólisis de los productos encontrados para un análogo anticolinérgico suave (éster) formulado en una composición acuosa o basada en agua podrían sugerir o incluso requerir que se incluyera un conservador añadido en la composición

Además de la preferencia general o la necesidad de disminuir la exposición a los productos conservantes químicos por parte del sujeto que se está tratando, ciertos ingredientes, como el antioxidante/ajustador de pH ácido ascórbico, pueden tener desventajas adicionales cuando se aplica tópicamente. Por ejemplo, se descubrió que una preparación acuosa que comprende ácido ascórbico produce un residuo de color rosa en la piel de los individuos después de unas pocas o varias horas posteriores a la exposición a la preparación.

Una composición libre de conservantes, que también es una composición sin ácido ascórbico, puede por lo tanto proporcionar la ventaja adicional de mantener una preparación incolora después de la aplicación y durante su permanencia en la piel de un sujeto. Una composición que comprende ácido cítrico como antioxidante/ajustador de pH no dio como resultado un residuo de color rosa después de la aplicación de la composición a la piel; por lo tanto, una composición de la presente puede incluir ácido cítrico como antioxidante.

Los datos experimentales demuestran que las composiciones acuosas o basadas en agua dan como resultado el aumento de la presencia de productos de hidrólisis en la composición y una estabilidad reducida de la composición, lo que conduce a una vida útil reducida para un producto que comprende la composición. La vida útil adecuada es un factor ventajoso para la aprobación regulatoria, así como el éxito comercial de una composición de gel tópico.

Los datos experimentales de HPLC presentados en el Ejemplo 1 a continuación también demuestran la reducción de los productos de hidrólisis identificados y el aumento de la estabilidad de un producto que comprende un gel tópico anhidro de acuerdo con la descripción en cuestión.

Ejemplo 1 - Prueba de concepto

Las formulaciones tópicas acuosas o basadas en agua son las más comunes en vista de la disponibilidad de componentes formadores de gel que interactúan con el agua para formar hidrogeles. Los siguientes experimentos se realizaron utilizando el compuesto, bromuro de (2R,3'R) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1 -metilpirrolidinio, (compuesto (iii) en la lista anterior), que se designa como "BBI-4000" para conveniencia de la referencia.

Se prepararon varias formulaciones de BBI-4000 al aproximadamente 2% y se evaluaron sus estabilidades. Los sistemas solventes fueron los siguientes:

a) contenido del solvente: 100% agua;

b) contenido del solvente: 60% agua/40% etanol;

c) contenido del solvente: 30% agua/70% etanol;

d) contenido del solvente: 100% etanol.

Cada muestra se evaluó en la línea de base; después de 7 días a 25°C/60% de humedad; y después de 7 días a 40°C/75% de humedad. Se calculó en cada caso el cambio porcentual desde la línea de base para 40°C después de 7 días. El análisis de HPLC se realizó como se describe en el Ejemplo 2 a continuación.

Las pruebas demostraron de manera concluyente que, de los cuatro sistemas de solventes probados, solamente el etanol al 100 % (es decir, etanol absoluto o anhidro) fue capaz de proporcionar una composición que esencialmente mantuvo la cantidad de línea de base de BBI-4000 incluso después de 7 días a la elevada temperatura de 40°C. Claramente hay una diferencia dramática en la estabilidad de la formulación de etanol anhidro en comparación con las formulaciones que contienen agua. Los resultados se muestran en la TABLA I a continuación.

TABLA I

Ejemplo 2 - Formulaciones acuosas

La siguiente Tabla II muestra los componentes incluidos en una formulación acuosa que comprende BBI-4000, un éster etílico anticolinérgico suave, preparado y sometido a pruebas de hidrólisis y estabilidad:

TABLA II

Se desarrolló un método de HPLC en un laboratorio comercial para analizar el análogo anticolinérgico suave y sustancias relacionadas (incluyendo los productos de la hidrólisis):

Aparato

• Sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) Sistema de datos de Cromatografía

• XBridge Shield RP18, columna de HPLC de 4.6 x 150 mm y 3.5 pm

• Balanza analítica capaz de pesar hasta 0.00001 g

• Baño ultrasónico

• Matraces volumétricos, 1.5 mL

• Filtro de jeringa: 25 mm, 0.45 pm, HPF Millex-HV, Millipore o alternativa adecuada

Reactivos, Suministros, Medios y Soluciones:

• Estándar BBI-4000

• Agua, grado HPLC

• Acetonitrilo (lata), grado Optima

• Ácido trifluoroacético (TFA), Fisher

• Fase Móvil "A": 0.1% de TFA en agua

• Fase Móvil "B": 0.1% de TFA en acetonitrilo

• Descarga automática del muestreador: 1:1 Agua: Acetonitrilo

• Diluyente: acetonitrilo

Preparación BBI-4000 estándar (2 mg/ml en diluyente):

Los estándares se prepararon por duplicado pesando 2.0 ± 0.1 mg de BBI-4000 en matraces volumétricos de 1 mL. Disuelto y diluido a volumen con acetonitrilo y mezclado por inversión.

Preparación de muestras (geles BBI-4000):

Las muestras de gel se prepararon por duplicado a una concentración objetivo de 2 mg/mL en un matraz volumétrico de 5 mL. Se añadió 1.5 ml de H²O y se mezcló para dispersar la muestra. Se diluyó a volumen con acetonitrilo y se filtró una alícuota a través de un filtro de jeringa.

Condiciones de HPLC:

El sistema de cromatografía líquida se montó de la siguiente manera:

Columna de HPLC: Escudo XBridge RP18, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm

Temp. de Columna: 25 ± 1 °C

Temp. de la muestra: ambiente

Tasa de flujo: 1.5 mL/min

Volumen de inyección: 10 pL

Detección UV: 220nm

Tiempo de corrida: 20 minutos

El ensayo de HPLC se realizó en formulaciones a diferentes valores de pH, y los resultados se revisaron para "Tiempo cero" y a los 7 días a 40°C:

Se determinó el contenido de BBI-4000. Para el día 7, el número de ensayos disminuyó, indicando hidrólisis de BBI-4000 y algunos productos de degradación hidrolítica aumentaron notablemente (los dos estereoisómeros de zwitterión, identificados por RRT 0.84 y RRT 0.80), lo que indica falta de estabilidad de este sistema de formulación. El ajuste del pH, por sí solo, aunque proporcionó un porcentaje menor de degradación hidrolítica en la formulación tamponada, no resolvió el problema.

Se realizó un segundo experimento utilizando una preparación que comprendía 2% de un éster etílico de glicopirrolato suave (SGE) en un sistema de tampón acoso, cuya estabilidad se probó en refrigeración, 25 °C (TA) y 40 °C, durante 7 días, y mostró la misma tendencia o resultados similares.

Por lo tanto, independientemente del pH, cuando hay agua o tampón acuoso, el SGE se degrada con relativa rapidez por hidrólisis y se reduce sustancialmente en menos de una semana.

Ejemplo 3 - Formulaciones anhidras

Para preparar una formulación anhidra, se observa que no se agrega agua o solución acuosa a la preparación. Las formulaciones anhidras se basan en: etanol (solvente), hexilenglicol (humectante) e hidroxipropilcelulosa (HPC, agente gelificante), en cantidades o proporciones variables. A cada formulación se le dio un número de identificación de la siguiente manera:

69-1 = sin antioxidante

73-2 = sin antioxidante, pero con polisorbato 80

72-2 = añadiendo propilenglicol y polisorbato 80

78-1 y 78-2 = diferentes cantidades de HPC

79-1 = con ácido ascórbico como antioxidante/agente acidificante

79-2 = con vitamina E como antioxidante

84-1 = con ácido cítrico como antioxidante/agente acidificante

Estudios de dosis repetidas hasta 14 días

Se realizó y completó un estudio de toxicidad dérmica y sistémica y toxicocinética en cerdos miniatura Gottingen utilizando una formulación basada en las Formulaciones 79-1 y 84-1, pero con una concentración relativamente alta del fármaco activo para probar la tolerabilidad. En concreto, la composición de la preparación utilizada en este estudio incluía BBI-4000 como ingrediente activo (excepto en el control de solamente portador), hidroxipropilcelulosa como agente gelificante, hexilenglicol como emoliente, ácido ascórbico o ácido cítrico como antioxidante/ajustador de pH y etanol como portador de anhidro.

En el estudio principal se incluyeron tres grupos de un animal macho y una hembra, el Grupo 1 recibió el portador, el Grupo 2 recibió gel BBI-4000 al 10 % de concentración y el Grupo 3 recibió gel BBI-4000 al 20% de concentración. Todos los grupos recibieron 2 ml de la formulación en gel, una vez al día, durante 14 días consecutivos, aplicados en aproximadamente el 10% de la superficie corporal en la espalda.

El estudio incluyó observaciones diarias del lugar de la aplicación y puntuación del eritema y el edema (si los hubiera), exámenes generales diarios que incluían la frecuencia cardíaca y la evaluación del tamaño de la pupila en los días 1, 2, 3, 5, 7, 10 y 14. Las observaciones frecuentes de la frecuencia cardíaca y el tamaño de la pupila tenían como objetivo identificar cualquier posible efecto anticolinérgico sistémico. Los órganos principales se evaluaron durante la necropsia y se completó la evaluación histopatológica para la piel tratada y no tratada. Se recolectaron muestras de sangre para análisis químico y hematológico, así como muestras farmacocinéticas (PK).

Los resultados indicaron que la composición fue bien tolerada, no hubo evidencia de eritema o edema en la piel tratada de ninguno de los animales. La observación diaria no reportó ninguna anormalidad en la frecuencia cardíaca ni en ningún otro parámetro. Las evaluaciones del tamaño de las pupilas se informaron como normales en todo momento en todos los animales. Los parámetros de química sanguínea y hematología se reportaron dentro de los rangos normales. La necropsia no reveló anomalías en ninguno de los animales.

El análisis de histopatología de la piel tratada con una composición anhidra que comprende BBI-4000 fue normal e idéntico a la piel no tratada y tratada con portador. Todas las muestras de piel de los diferentes grupos fueron similares, con cambios menores no específicos que no parecen estar relacionados con el tratamiento. La inflamación superficial leve reportada en la dermis de la mayoría de las muestras de piel de todos los grupos y de las áreas no tratadas sugiere que este hallazgo no está relacionado con el fármaco o la composición, sino con el enjaulado de los animales.

La dosis estimada de BBI-4000 aplicada a la piel en este estudio fue de 40 mg/kg/día para el Grupo 3 y de 20 mg/kg/día para el Grupo 2.

El análisis farmacocinético reveló una exposición sistémica variable relacionada con la dosis de BBI-4000. La concentración más alta se observó 2 horas después de la dosificación del día 14 en un cerdo miniatura que recibió la concentración de BBI-4000 al 20%. La mayoría de los valores de farmacocinética para el metabolito del ácido carboxílico estaban por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ = 4.75 ng/mL para este ensayo), consistente con la corta vida media de este metabolito. El Grupo 1 (portador) no reportó ningún valor por encima del LLOQ, como se esperaba.

Se identificó durante el estudio que se observó un residuo de formulación rojizo en la piel de todos los animales que recibieron la formulación que contenía ácido ascórbico. Aunque el residuo podía eliminarse frotando la piel, este tipo de residuo no sería aceptable para un sujeto humano; por lo tanto, se evaluaron formulaciones adicionales. Se realizó un nuevo experimento en 2 cerdos nuevos con una nueva formulación que eliminaba el ácido ascórbico y en su lugar añadía ácido cítrico. La prueba de la formulación que contenía ácido cítrico también fue bien tolerada y no se observaron residuos de color rojizo o rosado.

Se probó para estabilidad las siguientes formulaciones, que se muestran en la Tabla III:

Tabla III

La hidroxipropilcelulosa (HPC) MF de KLUCEL™ está disponible comercialmente a partir de una variedad de fuentes. DOW CORNING® MEZCLA DE DIMETICONOL 20 es una mezcla única de goma de silicona (6%) en dimeticona. HTB es hidroxitolueno butilado, también conocido como dibutilhidroxitolueno.

Los niveles de BBI-4000 y no BBI-4000 determinados en el tiempo "cero" se muestran en la Tabla IV, a continuación: Tabla IV

Los niveles de BBI-4000 y no BBI-4000 determinados a los 7 días, en condiciones aceleradas, 40 °C, se muestran en la Tabla V, a continuación:

Tabla V

Todas las formulaciones mostraron una buena estabilidad, sin embargo, se identificaron menos materiales no BBI-4000 en las formulaciones en las que los antioxidantes galato de propilo o HTB estaban ausentes de la formulación.

Se completaron más pruebas de estabilidad durante un período de 3 meses, utilizando la Formulación No. 84-1, probada a tres temperaturas: acelerada (40 °C), temperatura ambiente (25 °C) y refrigerada (alrededor de 4 °C). La formulación No. 84-1 se preparó específicamente utilizando las siguientes instrucciones de preparación:

a) Combinar el hexilenglicol y el etanol en un recipiente adecuado y mezclar.

b) Agregar el ácido cítrico y revolver para disolver.

c) Añadir el activo (BBI-4000) y remover hasta disolver.

d) Añadir el KLUCEL™ MF y agitar para disolver, para aumentar la viscosidad del producto.

e) Por último, añadir el MEZCLA DE DIMETICONOL 20 y dispersar brevemente.

f) Homogeneizar la mezcla de los pasos a) hasta e). Para lotes pequeños, la homogeneización se puede realizar pasando/mezclando entre 2 jeringas conectadas con una aguja microemulsionante. Para lotes más grandes, es posible que se requiera un homogeneizador de cabeza o en línea.

Los resultados del estudio de estabilidad de 3 meses se proporcionan en la Tabla VI, a continuación:

Tabla VI. Estabilidad de la Formulación A 84-1

___________

La formulación 84-1, que tiene la formulación que se muestra en la Tabla VII, mostró buena estabilidad y se probó in vivo.

TABLA VII

En el siguiente estudio clínico, la formulación de A 84-1 anterior se modificó ligeramente. Para los geles BBI-4000 al 5% y al 10%, respectivamente, se utilizó ácido cítrico anhidro al 0.001 % y la cantidad de etanol se ajustó de acuerdo (81.25% para el gel al 5% y 76.25% para el gel al 10%).

Ejemplo 4 - Estudio clínico

Estudio BBI-4000-CL-101: Un estudio de centro único, aleatorizado, doble ciego, controlado por un portador para evaluar la seguridad y el efecto sobre la producción de sudor del gel BBI-4000 de aplicación tópica en sujetos con hiperhidrosis

Diseño del estudio y criterios de inclusión

El estudio BBI-4000-CL-101 fue un estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, del gel BBI-4000 controlado por un portador realizado en 24 sujetos con hiperhidrosis axilar. El estudio se realizó en un centro único en República Dominicana. Este estudio no se realizó bajo un NDI de EUA, pero se realizó en pleno cumplimiento de las reglamentaciones aplicables de República Dominicana y con las pautas de buenas prácticas clínicas.

Los objetivos de este estudio exploratorio fueron evaluar la seguridad, tolerabilidad local y los efectos sobre la producción de sudor del gel BBI-4000 aplicado tópicamente. También se realizó una evaluación preliminar de la exposición sistémica basada en la farmacocinética de BBI-4000 luego de la aplicación tópica del gel.

El producto farmacológico utilizado en este estudio fue un gel semitransparente anhidro con una composición que incluía BBI-4000, hidroxipropilcelulosa, hexilenglicol, MEZCLA DE DIMETICONOL 20, ácido cítrico y etanol.

El estudio consistió en 2 cohortes consecutivas, donde la Cohorte 1 estableció una tolerabilidad aceptable del gel BBI-4000 al 5% (aplicado en una axila) antes de inscribir a un grupo separado de sujetos en la Cohorte 2:

Cohorte 1: 6 sujetos recibieron gel BBI-4000 al 5% en una axila y portador en la otra, una vez al día (por la noche) durante 14 días consecutivos, basado en un diseño de cuerpo dividido aleatorizado.

Cohorte 2: Se aleatorizaron 18 sujetos (6 en cada grupo de tratamiento) para recibir gel BBI-4000 al 5%, gel BBI-4000 al 10% o portador (control) en ambas axilas una vez al día (por la noche) durante 14 días consecutivos, con base en un estudio diseñado de grupo paralelo.

Los sujetos tenían entre 18 y 45 años de edad, en buen estado de salud general, con un diagnóstico de hiperhidrosis axilar primaria basado en los siguientes criterios en la línea de base:

• PGEH de 3 o 4 (PGEH = Puntuación de gravedad de la enfermedad de Hiperhidrosis)

• Prueba gravimétrica que indique al menos un promedio de 100 mg de producción de sudor en cada axila en 5 minutos en reposo (de 25°C a 27°C)

• Hiperhidrosis bilateral y simétrica

Los sujetos con uso axilar previo de toxina botulínica (dentro de los 2 años) o que recibieron algún medicamento anticolinérgico no fueron elegibles para participar en el estudio. Todas las mujeres en edad fértil debían utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento activo.

A los sujetos no se les permitió utilizar ningún antitranspirante 7 días antes de las evaluaciones de la línea de base y durante la duración del estudio.

Evaluaciones del estudio y puntos finales

Evaluación de la tolerabilidad local

La tolerabilidad local a BBI-4000 tópico fue evaluada por el investigador (eritema, sequedad y descamación) y los sujetos del estudio (ardor y picazón).

El investigador calificó la gravedad del eritema, sequedad y descamación de cada axila con base en una escala de 4 puntos, donde "0" era ausente, "1" era mínimo (apenas perceptible), "2" era leve, "3" era moderado, y "4" era severo. Los sujetos calificaron la severidad de cualquier ardor o picazón con base en una escala de 4 puntos, donde "0" era ausente, "1" era mínimo (una conciencia, pero no molestia), "2" era leve, "3" era moderado, y "4" era severo.

Evaluación de Seguridad

La seguridad se evaluó mediante EAs, EAs serios (EAS) o EA inesperados; signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca); y medidas de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina). Los hallazgos de laboratorio clínicamente relevantes debían recolectarse como EA (EA = eventos adversos).

Evaluación de la eficacia

La eficacia se evaluó mediante el cambio en la producción de sudor medida gravimétricamente y el cambio en la escala de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis (PGEH) desde la línea de base hasta el día 15 (fin de la terapia). Para la evaluación gravimétrica, la producción de sudor se midió colocando papel de filtro (pre pesado) en la axila durante 5 minutos mientras el sujeto estaba en una posición semirreclinada a temperatura ambiente. El papel de filtro se cubrió con plástico durante la exposición a la axila y luego se pesó después del período de exposición de 5 minutos para calcular la cantidad de sudor producido.

Para la PGEH, los sujetos calificaron la gravedad de su hiperhidrosis en una escala de 4 puntos (1,2, 3 o 4) con base en el nivel de interferencia con sus actividades diarias. Una puntuación de 1 indicó que "mi sudoración nunca se nota y nunca interfiere con mis actividades diarias" y una puntuación de 4 indicó que "mi sudoración es intolerable y siempre interfiere con mis actividades diarias".

Resultados clave del estudio BBI-4000-CL-101

Todos los sujetos completaron el estudio, incluida la visita de seguimiento el día 16, y recibieron 14 días de tratamiento del estudio de acuerdo con el protocolo del estudio. Todos los sujetos fueron incluidos en el análisis de las evaluaciones del estudio (población evaluable). Los sujetos en la Cohorte 1 (cuerpo dividido) no reportaron EAs y toleraron bien el gel BBI-4000 al 5% y el portador con solamente sequedad y eritema de mínimos a leves reportados en un par de sujetos durante el estudio.

Los resultados de los sujetos en la Cohorte 2, que recibieron el fármaco del estudio en ambas áreas axilares en un diseño paralelo, se consideran los datos más informativos de este estudio y son el tema central de las siguientes secciones.

Este fue un estudio exploratorio que no fue diseñado para lograr diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de eficacia medidos, sino para proporcionar una indicación temprana de seguridad, tolerabilidad y el efecto potencial del tratamiento de BBI-4000 aplicado tópicamente.

Datos demográficos en la línea de base y características de la enfermedad

Los sujetos en la Cohorte 2 tenían entre 18.6 y 43.7 años de edad, con una mediana de edad de <31 años en cada grupo de tratamiento. Todos los sujetos eran Hispanos/Latinos. No se observaron desequilibrios entre los grupos de tratamiento con respecto al género, la raza o el origen étnico.

Las medidas de producción de sudor en la línea de base fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento y consistentes con hiperhidrosis axilar. La mediana de producción de sudor fue > 200 mg (ambas axilas) en un período de 5 minutos para todos los grupos de tratamiento según la evaluación gravimétrica inicial. Todos los sujetos tenían una puntuación PGEH de 3 o 4 al inicio del estudio.

Tolerabilidad local

Las evaluaciones de tolerabilidad local del investigador y del sujeto indicaron que el gel BBI-4000 al 5% y al 10% aplicado tópicamente en la región de la axila fue bien tolerado durante el período de tratamiento de 14 días. Sequedad, eritema, picazón y ardor fueron ocasionalmente informados por 1 o 2 sujetos, fueron mínimos y no llevaron a la interrupción de la terapia en ningún individuo.

Seguridad

Ningún sujeto informó EAs durante la realización del estudio, y no se informaron muertes ni EAs serios.

No hubo cambios en los parámetros de laboratorio que se consideraran clínicamente relevantes a lo largo el período de seguimiento (Día 16), como lo indica la falta de informes de EAs relacionados con el laboratorio por parte del investigador.

No hubo cambios clínicamente relevantes desde la línea de base en los signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca) para ningún grupo de tratamiento en ninguna de las cohortes durante el estudio.

Eficacia

La formulación BBI-4000 mostró el logro de una mayor reducción en la producción de sudor medida gravimétricamente y una mayor mejora en las evaluaciones PGEH, en comparación con el portador. Aunque la reducción general en la producción de sudor y los criterios de valoración de mejora de PGEH sugieren que el gel BBI-4000 al 10% funcionó mejor que el gel BBI-4000 al 5%, es difícil llegar a una conclusión definitiva con respecto a las diferencias en la magnitud del efecto de los 2 brazos activos con este tamaño pequeño de muestra. En la presente se proporcionan los resultados de los puntos de finalización clave que se han asociado comúnmente con una mejora clínicamente significativa (es decir, una reducción en el producto del sudor de al menos un 50% y una mejora de > 2 puntos en PGEH) para el número agregado de sujetos expuestos a BBI-4000 en comparación con el portador.

La proporción de sujetos tratados con BBI-4000 que tuvieron al menos una reducción del 50% en la producción de sudor el día 15 fue del 75% (9 de 12) en comparación con el 33% (2 de 6) de los sujetos que recibieron el portador. Además, 8 de 12 (67%) sujetos que recibieron BBI-4000 informaron una mejora de > 2 puntos en PGEH en el día 15, en comparación con 2 de 6 (33%) en el grupo del portador. Esta reducción en la puntuación PGEH representa un cambio significativo de una hiperhidrosis intolerable o apenas tolerable a una hiperhidrosis tolerable o nunca perceptible para estos sujetos.

Ejemplo 5 - Formulaciones anhidra adicionales

Se desarrollaron otras formulaciones, como se indica en la siguiente tabla.

TABLA VIII

A modo de ejemplo, la cantidad de BBI-4000 puede ser alternativamente 10.000, 15.000 o 20.000 (% p/p), con la cantidad de etanol anhidro ajustada de acuerdo.

Otras formulaciones de acuerdo con la presente se enumeran en la Tabla IX a continuación.

TABLA IX

A modo de ejemplo, la cantidad de BBI-4000 puede ser alternativamente 5.000% p/p, 15.000% p/p o 20.000% p/p, con la cantidad de etanol anhidro ajustada de acuerdo.

La siguiente es una formulación general para realizaciones particularmente preferibles de la composición en cuestión.

Formulación

Realizaciones preferibles adicionales incluyen dimeticona o ciclometicona, por separado o en combinación, en lugar de Mezcla de Dimeticonol 20, opcionalmente junto con Miristato de isopropilo, en la formulación anterior.

En estas composiciones, se prefiere el miristato de isopropilo a la Mezcla 20 de dimeticonol por dos razones. La primera razón está relacionada con la transferencia y aumento proporcional del proceso de fabricación. Se ha encontrado difícil estabilizar las gotas de Mezcla de Dimeticonol 20 en la formulación cuando se intenta aumentar el tamaño del lote y transferir el proceso de fabricación. Con el tiempo, una pequeña cantidad de Mezcla de Dimeticonol 20 se fusiona en el fondo del recipiente en pequeñas gotas. El cambio a miristato de isopropilo (MIP) elimina esto. La segunda razón está relacionada con la aceptación de la FDA de Mezcla de Dimeticonol 20. Si bien Mezcla de Dimeticonol 20 es un ingrediente aceptable en preparaciones cosméticas, no ha sido aprobado previamente en formulaciones farmacéuticas. La FDA aceptó su uso en estudios clínicos, pero es posible que se necesiten estudios adicionales para calificarlo en una formulación final. El cambio a miristato de isopropilo elimina la necesidad de realizar esta prueba adicional ya que MIP ha sido aprobado en otras preparaciones farmacéuticas, Mezcla de Dimeticonol 20 no fue perjudicial para la función de la formulación; sin embargo, el miristato de isopropilo proporciona beneficios para el aumento proporcional y comercialización. Después de evaluar una serie de alternativas, se seleccionó el miristato de isopropilo en función de su capacidad para reducir la adherencia durante el secado y así como proporcionar una permeabilidad in vitro similar. También proporcionó una formulación con un perfil de estabilidad química similar a Mezcla de Dimeticonol 20. La formulación de miristato de isopropilo se comparó con la formulación de Mezcla de Dimeticonol 20 en un estudio preclínico en animales. La formulación de miristato de isopropilo demostró un aumento en la permeabilidad en cerdos miniatura en relación con la formulación de Mezcla de Dimeticonol 20. Se planean dos próximos estudios en humanos. El primer estudio comparará la farmacocinética de los geles BBI-4000 al 5% y al 15% que contienen miristato de isopropilo con el gel BBI-4000 al 15% que contiene Mezcla de Dimeticonol 20. El segundo estudio evaluará/confirmará la eficacia del gel BBI-4000 que contiene miristato de isopropilo.

Si bien se han establecido ciertas realizaciones preferibles y alternativas con fines de divulgación, a los expertos en la técnica se les pueden ocurrir modificaciones a las realizaciones descritas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica para tratar, inhibir o mejorar la sudoración excesiva, comprendiendo dicha composición los siguientes ingredientes:

(a) un compuesto que tiene la fórmula:

teniendo dicho compuesto la configuración estereoisómera R en la posición 2 y la configuración estereoisómera R, S o RS en las posiciones 1' y 3', o siendo una mezcla de los mismos;

(b) etanol anhidro, presente en una cantidad de al menos el 70% p/p de la composición, como solvente no acuoso para el compuesto de fórmula (2);

(c) opcionalmente, al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad;

(d) miristato de isopropilo; y

(e) opcionalmente, al menos un portador o excipiente adicional

con la condición de que dicha composición tópica sea anhidra y comprenda desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 25% p/p del compuesto de fórmula (2), en el que la mención del término "aproximadamente" en relación con un valor numérico establecido modifica el valor de la cantidad establecida por una variación de ±20% de dicho valor numérico declarado.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende de 70% a 85% p/p de etanol anhidro.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que está presente al menos un ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que está presente al menos un portador o excipiente adicional.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el compuesto de fórmula (2) se selecciona del grupo que consiste en:

(v) bromuro de (2^r,1'R,3'S) 3-(2-ciclopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio;

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el compuesto de fórmula (2) está en una concentración de aproximadamente 1% p/v o p/p a aproximadamente 20% p/v o p/p de la composición, preferiblemente de aproximadamente 2% p/v o p/p a aproximadamente 10% p/v o p/p de la composición.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se envasa

(i) en un recipiente de dosis múltiples que mide una dosis de aproximadamente 0.5 ml a aproximadamente 1.0 ml de la composición para cada aplicación; o

(ii) en un recipiente de dosis individual o única que suministra una dosis individual o única de aproximadamente 0.5 ml a aproximadamente 1.0 ml de la composición para cada aplicación.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (2) es bromuro de (2R,3'R) 3-(2-cidopentil-2-fenil-2-hidroxiacetoxi)-1-(etoxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en la que el ingrediente gelificante o controlador de la viscosidad es hidroxipropilcelulosa.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, que comprende además ácido cítrico.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-10, que comprende además hexilenglicol.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en dimeticona y ciclometicona.

13. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para utilizar en el tratamiento de la hiperhidrosis, en la que dicha composición debe administrarse tópicamente a la piel de un área de un sujeto que sufre de hiperhidrosis por lo que, en comparación con las condiciones de línea de base no tratadas, la producción de sudor se reduce en al menos un 25% durante al menos seis (6) horas después de la administración de dicha composición.

14. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha composición debe administrarse tópicamente antes de acostarse.

15. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha composición debe administrarse tópicamente en un régimen de una a cuatro veces al día.

16. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha composición debe administrarse tópicamente dentro de 1-2 horas antes del período de sueño del sujeto.

17. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en la que dicha producción de sudor se mide gravimétricamente como se detalla en la descripción.