TW546151B - Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative - Google Patents

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546151 A7 B7 五、發明説明（2 ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之主要目的，在於提高潘魯卡斯在水中之溶解 性或懸浮性，Μ製造含有更高濃度之潘魯卡斯且有良好特 性之水性液體製藥組成物。 藉由μ r之說明及附圖，熟習技藝之人士將顯見本發 明之此目的反其他目的Μ及優點。 園沄簡g說明 第1圖所示為使潘魯卡斯再分散時羥丙基甲基纖維素（ Η p M C )濃度與所需時間之關係。 第2圖所示為測試對後文之結合膜嗜伊紅血球浸潤之 抑制效果。 騄朗概要 本發明人等為提高潘魯卡斯在水中之溶解性或懸浮性 ，刻意研究之结果發現使用至少一種自界面活性劑及特定 之高分子量物質選出的成分可Κ達至所欲之溶解性或懸浮 性。發明人等因而製造出所欲之含較高濃度潘魯卡斯且具 有良好特性之水性液體製藥組成物，而完成本發明。 亦即，砍本發明提供一種水性液體製藥組成物，該組 成物包括4 -氧代-8 - [ 4 - ( 4 -苯基丁氧基）苯甲醯胺基]-2 - [ 四唑-5 -基）-4Η-1-苯并雜喃或其水合物及至少一種自界面 活性劑，水溶性纖維素衍生物及水溶性乙烯聚合物中選出 之成分。 更詳言之，本發明水性液體製藥組成物之一實施樣態 為一種含有潘魯卡斯及界面活性劑之水溶液。較好，本發 明組成物又含安定劑。 3 9 9 0 8 2 本紙張尺度國國家標涛（rNS ) Λ4規桔（210Χ 297公釐） 546151 A7 B7 五、發明説明（3 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明水性液體製藥組成物之另一實施樣態為水性懸 浮液，該水性懸浮液含潘魯卡斯及由水溶性纖維素衍生物 Μ及水溶性乙烯聚合物所成組群中選出之至少一種成分。 該懸浮液亦可視需要再加入界面活性劑。較宜，此懸浮液 同時含栢對少量之界面活性劑與水溶性高分子量物質。 此等水性液體製藥組成物具有長效之良好再分散性且 極安定。此夕卜，此等組成物可Κ含更高濃度之潘魯卡斯。 因此，可Μ用Μ製造點眼劑、鼻滴劑、注射劑、內服藥及 類似產品亦可使用作為嗜伊紅血球浸濶抑制劑。 链日月^詳钿說明 本發明中使用之4 -氧代-8-[4_(4 -苯基丁氧基）苯甲醯 胺基]_2_ [四唑-5-基）-4Η-1-苯并_喃或其水合物並無特 SU限制，但小野製藥公司出品之1 / 2水合物”潘魯卡斯”特 別』適於本發明中使用。 調配於該組成物中的潘魯卡斯之量並無特別限制，Μ 潘魯卡斯的1 / 2水合物而言，在水溶液的情形下，調配量 以組成物之總重計係0 , 2 w / ν %或更少，通常為0 ♦ 0 0 1至 0 . 2 w / ν % ，較佳為0 . 0 0 5至0 . lw / ν % ;在水性懸浮液之情 形，Μ組成物之總重量計為〇·〇1至5,0w/v%，較佳0·1至 2 , 0 w / ν % ° 、 界面活性劑可使用自非離子性界面活性劑、陽離子性 界面活性劑及陰離子性界面活性劑中選出之至少一者。非 離子性界面活性劑Μ H L Β值1 0至ΐ 8者為宜。非雛子性界面 活性劑之具體例子包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸脂（例 本紙張尺及適川中國國家標蟑（（、NS ) Λ4規枱（210X 297公釐） ~ . Λ _ 3 〇 d 9 0 〇 546151 A7 B7 五、發明説明（4 ) 如：聚山梨酸酯8 0、聚山梨酸酯6 0、聚山梨酸S旨4 0、等） 、聚氧乙烯氫化篦麻油（例如：聚氧乙烯氫化篦麻油60、 聚氧乙烯氫化篦麻油5 0、聚氧乙烯氫化篦麻油4 0、等）聚 氧乙烯烷基笨基甲醛縮合物（例如：四丁酚醛（T y 1 ο X ο ρ ο 1 ) 等）、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物（例如：寶樂薩瑪（ P o loxamer ) 1 88、寶樂薩瑪40 3、等）及脂肪酸蔗糖酯（例如 : 三菱化學食品公司製當之龍特糖酯（Ryutosugor eater) P — 1 5 7 0及S - 1 5 7 0 )及類似產品。 陽離子性界面活性劑例如包含四級銨塩（例如：烷基 二甲基苄基氯化銨、等）及類似產品。陰離子性界面活性 劑之例包含：烷基硫酸塩（例如：月桂基硫酸鈉、等）及類 Μ產品。 a 部 屮 a 卑

消 1V A 1JI 界面活性劑可單獨或Μ二種或二種Κ上組合使用，在 水溶液的情形下依組成物之總量計，界面活性劑的調配量 為（Κ5至8w/v%，較隹1至5w/v%，更佳2至。此時 該組成中界面活性劑對潘魯卡斯之比例，Μ每1份之潘魯 卡斯U / 2水合物）計，界面活性劑之調配量為5至1 0 0重量 份，1 0至6 0重量份則更佳。 組成物為水性懸浮液時，Μ該組成物與後逑之水溶性 高分子量物質之總重量計，界面活性劑、之調配量為0 . 0 0 0 ] 至 0.2w/v% ，較佳 0·001 至 0*2w/v%，更佳 0.1 至 0.2w/v% 。潘魯卡斯之比例，K每份潘魯卡斯（1 / 2水合物）計，界 面活性劑之調配量為（K 〇 0 0 1至（K 2重量份，0 · 0 0 1至0. 2重 量份為較佳，0 . 0 1至0 , 2重量份尤佳。 3 9 9 0 8 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺及诚用中國國家標嘮（「NS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 546151 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明中，當組成物為水溶液之場合，一般P Η值可調 至（3或稍高，而在6至9時較佳，在6至8尤佳。此外，除界 面活性劑之夕h，較宜另再添加約（Κ 0 01至0, 1 w / ν %之選自 抗氧化劑及螯合劑之至少一種安定劑，K增加潘魯卡斯之 安定性。 此類安定劑例如抗氧化劑，如丁基化之羥基甲苯、丁 基化之茴香醚、等，螯合劑如乙二胺四乙酸鈉、等。此類 化合物可單獨、或Μ二種或多種混合使用。 本發明使用之水溶性纖維素衍生物包含自甲基纖維素 、羧甲基孅維素、、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、及羥 丙基甲基孅維素中選出之至少一員。 本發明使用之水溶性乙烯聚合物包含自聚乙烯吡咯烷 酮Κ25、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ90、聚乙 烯醇及羧乙烯聚合物中選出之至少一員。 此類水溶性高分子量物質可單獨、或以2種基或多種 混合使用。 如前述，以類水溶性高分子量化合物可與一種或多種 界面活性劑併用，如此進一步改良水性懸浮液之再分散性 ，尤其是在貯存後之再分散性。 本發明中水溶性纖維素衍生物及水溶性乙烯聚合物之 功用，詳言之，在於做為一種呈懸液液之水性瘐體製藥組 成物的懸浮劑。因此，其量依組成物之總量計，以 0 .00001 至 O.lw/v% 為宜，而以、0.00005 至 0.05w/v% 更佳 。水溶性高分子量物質對潘魯卡斯之比例，相對於每重量 3 9 908 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張>1及诮川中國國家棍缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 546151 A / B7

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I 消 fi 令 印 五、發明説明（6 ) 份潘魯卡斯（1 / 2水合物）時，該水溶性高分子量物質的調 配量為（K0001至0,1重量份，較宜為0,0005至0.02重量份 c 丨 在液體製藥組成物中，此懸浮劑的濃度範圍依組成物 之總重量計，-‘般Μ 0 . 1至4 w / v %為宜。Μ此觀之本發明 中懸浮劑即使Κ如上述之微小量，亦有極令人驚奇的功能 C二 當水性蔽體製藥組成物為一種懸浮液之時，組成物之 ρ Η值例如可在一般使用為點眼劑之範圍（例如：ρ Η 4至9， ρ Η 5至8更佳）。 水性液體製藥組成物可依需要另含適當之添加劑*例 如等張劑如無機塩（例如：氯化鈉、硼酸、氯化鉀…等）及 多元醇（如：甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、等）等，緩衝液 ，如硼酸塩緩衝液、磷酸塩緩衝液、乙酸塩緩衝液、檸檬 酸塩緩衝液，T r i s緩衝液，等，及緩衝劑，如胺基酸（例 如：麩胺酸、ε -胺基正己酸、等）；螯合劑，如乙二胺四 乙酸鈉、檸檬酸、等；保存劑，如四級銨塩（例如：烷基 二甲基苄基氯化銨、苄乙基氯化銨、等）、對羥基苯甲酸 塩（對羥基笨甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲 酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、等）、山梨酸、氯丁醇、乙 二胺四乙酸納、硼酸、等。 一般而言，等張劑之量可依組成物總重量之〇 . 5至 6 . 調配：同樣地，依組成物之總重量計，可調配 Ο , 0 1至0 · 1 w / v %媛衝液，及0 . 0 0 1至L 0 w · v %之螫合劑。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度iiy]中國囤家標碑（rNS ) Μ規枱（210X 297公釐） 3 9 908 546151 A7 B7 五、發明説明（7 ) (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之水性液體製藥組成物可Μ已知之方法製成水 溶液或懸浮液之劑型，如：點眼劑、鼻滴劑、注射劑、内 服藥等9例如此組成物可由添加溶解劑及/或懸浮劑、媛 衝液、等張劑及保存劑至經滅菌的純水內而製備，如有必 要再予Μ加熱溶解。所欲之液體製藥組成物可藉由於該溶 液中溶解或懸浮潘魯卡斯即可。 本發明之水性液體製藥組成物具有嗜伊紅血球浸潤抑 制活性，因此可用做嗜伊紅血球浸潤抑制劑。同時，可使 用於預防及治療季節性或週計性過敏性结合膜炎、春季性 角膜結合膜炎、異位性角膜结合膜炎、巨乳頭狀結合膜炎 、接觸性瞼皮結合膜炎、角膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、眼 精癢症、過敏性鼻炎、打噴嚏、鼻癢症、鼻過敏症、鼻額 濕疹、鼻塞等病症。一般而言，此組成物係Μ每日2 0至 1 0 0 /i g / m 1潘魯卡斯的劑量，1天1至6次給局部或全身給藥 至有需要之涸體。 Μ下由實驗例及製備例進一步說明本發明，但本發明 並不限於此等製備例。Μ下之實驗例及製備例中所示之” 潘魯卡斯”係使用1 / 2水合物，且所有”百分比”除非另外說 明，均指重量而言。 奮黯例1 潘魯卡斯溶解劑之研究。 (方法） 將潘魯卡斯（小野製藥股份有限公司製造）懸浮於0 , 1 3 9 908 7 %硼酸塩緩衝疲（ρ Η 9或8 )或0 . 1 %磷酸塩媛衝液（ρ Η 8或7 ) 本紙張尺及適用中國國家標降(（’吣）八4規桔（210/ 297公釐） 546151 A7 B7 五、發明説明（8 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，使濃度減為（K 1 w/ v % 。另將潘魯卡斯同樣懸浮於各含 0.5%下述成分所成之溶液”界面活性劑（聚山梨酸酯80、 聚山梨酸酯6 0、聚山梨酸酯4 0、聚氧乙烯氫化篦麻油6 0、 四丁酚醛、烷基二甲基苄基氯化銨、及月桂基硫酸鈉）、 水溶性乙烯聚合物（聚乙烯吡咯烷酮K 3 0、及聚乙烯醇）、 環糊精（/3 -環糊精、γ _環糊精、及2 Η P - /3 -環糊精），及 將咖啡因溶於0. 1 %磷酸塩緩衝液（ρ Η 7 )所成之溶液，使潘 魯卡斯濃度為（Κ 1 w / ν %。各懸浮液倒入玻璃安瓿内並在 2 5 0 °C下振盪一夜（約1 5小時）。振盪終了後，各懸浮液Μ 0 . 45 w m孔徑之濾膜過濾並K HPLC測定濾液中之潘魯卡斯 〇 (結果） 潘魯卡斯之溶解度示於表1中。 本紙張尺及中國國家標殫（（、NS ) Λ4規桔（210X 297公釐） g 3 9 908 546151 A7 B7 發明説明（9 ) 表1 添加物 pH 溶解度 (u g/m 1) 媛衝液 0.1%硼酸塩緩衝液 9 129.3 0.1%硼酸塩緩衝液 8 38.4 0.1%磷酸塩媛衛液 8 72.5 0.1%磷酸塩緩衝液 7 2.4 界面活性劑 聚山梨酸酯80 7 719.6 聚山梨酸酯60 7 639.3 ί 聚山梨酸酯40 7 628.6 聚氧乙烯氫化篦麻油60 7 408· 1 四丁酚醛 7 551.0 烷基二甲基苄基氯化銨 7 174,5 月桂基硫酸鈉 7 223.3 水溶性乙烯 聚合物 聚乙烯吡咯烷酮Κ30 7 159.9 聚乙烯醇 7 99.2 環糊精 (控制組） -環糊精 '7 105.2 7 -環糊精 7 94.9 2ΗΡ-/9 -環糊精 7 107.5 咖啡因（控制組） 1 7 63.0 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺店诚用中國國家標坪（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 3 9 908 裝-

、1T 546151 A7 B7 五、發明説明（1 0 ) (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如表1听示，緩衝液中潘魯卡斯之溶解度隨p Η提高而 增加。同時，潘魯卡斯之溶解度亦因添加界面活性劑、水 溶性乙烯聚合，物，環糊精及咖啡因而提高。 實驗 測定Μ聚山梨酸酯8 0為溶解劑時，潘魯卡斯之溶解度 與ρ Η之關係。 (方法） 將聚山梨酸酯8 0溶解於0 . 1 %磷酸塩媛衝液及1或0 , 1 %乙酸塩緩衝液中，成〇 , 5 %濃度。再將潘魯卡斯（小野製 藥股份有限公司製造）懸浮於所得溶液，使濃度成〇 . 2 %， 並Μ氫氧化納或塩酸調整ρ Η為5至8。將各懸浮疲倒入玻璃 安瓿内，並在2 5 °C下振盪一夜（約1 5小時）。振盪終了後， 各懸浮液Μ 0 , 2 2 v m孔徑之濾膜過濾，並Μ Η P L C測定濾液 中之潘魯卡斯。 (結果) 潘魯卡斯之溶解度示於表2中。 隨ρ Η值之上昇，顯示潘魯卡斯之溶解度亦增加。可觀 察到由緩衝液所造成之差異極少。 本紙張尺中國國家標碑（rNS)A4規格（210X 297公釐） j 〇 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 1 ) 表2 媛衝液 潘魯卡斯之溶解度 (u g / m 1) pH 5 6 7 8 0,1%磷酸緩衝液 92.6 252.9 719.6 1147.4 (振盪後之pH) (5.28) (6*00) (6.98) (7.86) (Μ%乙酸塩緩衝 87.2 292.4 — 一 液（振盪後之pH) (5.06) (6.12) 胃驗例3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 測定聚山梨酸酯8 0及聚氧乙烯氫化篦麻油6 0濃度與潘 魯卡斯溶解度間之關係。 (方法） 將聚山梨酸酯80或聚氧乙烯氫化篦麻油60(M下簡稱 H C 0 - 6 0 )溶解於0 · 1 %磷酸塩緩衝液內，使濃度成為I 〇 % 、2 · 0 %、3 *0 %或4 . 0 %。再將潘魯卡斯（小野製藥股份有 β艮公司製造）懸浮於此配製好之溶液中使其濃度為0 , 2 %。 其次將各懸浮液倒入玻璃安瓿內並在2 5 °C下振盪一夜（約 1 5小時）。振盪終了後Μ 0 . 2 2 /i m孔徑之濾膜過濾並Μ Η P L C 測定濾液中之潘魯卡斯。 (結果） 在各種澹度之非離子性界面活性劑中之潘魯卡斯溶解 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 2 ) 度不於表3中。 表3 添加物 pH 潘魯卡斯溶解度 (u g / m 1) 添加物濃度（％) 1，0 2.0 3.0 4.0 聚山梨酸酯80 7 1052.1 1483.6 1636,4 1747.4 HC0-6O 7 718,9 1119.9 1370.7 1525.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 由表3中可見，隨聚山梨酸酯80及聚氧乙烯氫化篦麻 油60之濃度熠加，潘魯卡斯之溶解度亦增加。 測定水溶液內潘魯卡斯之安定性。 (方法） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依表4所示之組成配製溶液Α至F。再將各溶液倒入5 in 1 之玻璃安瓿内並在60 °C下存放2週。經2週後，MHPLC測定 溶液內之潘魯卡斯並計算其殘餘率。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 12 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 3) 表4

A 部 屮 A 消 1V 合 fi 印 成份 組成 A B C D E F 潘魯卡斯 O.lg O.lg O.lg O.lg O.lg O.lg 聚山梨酸酯 80 — — 一 4.0 4.0g 4.0g 四丁酚醛 4.0g 4.0g — 一 — 一 HC0-60 一 一 4*0g 一 一 — 硼酸 — l，9g _ — 一 一 ΒΗΤ-- — — — — O.lg — 乙二胺四乙 酸鈉 一 — — — 一 O.lg 磷酸二氫鈉 (Mg — O.lg 0*lg O.lg O.lg 烷基二甲基 苄基氯化銨 0 · 005g 一 — 一 — 一 氬氟化鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量 滅菌純水 加至 加至 加至 加至' 加至 加至 100ml ΙΟΟπιΙ 100ml 100ml 100ml 100ml pH 7.0 7·0 7*0 7.0 7,0 7·0 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 聚氧乙烯氫化篦麻油60 丁基化之羥甲苯 本紙張尺度適川中國國家標涛(rNS ) Λ4規桔（210X 297公釐） 13 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 4 ) (結果） 潘魯卡斯殘餘率示於表5中。 表5 殘餘率（％) A B C D E F 怡於配製後 100.0 100.0 100,0 100.0 100.0 100,0 2週後 99.6 99.4 98.9 85.5 97.5 95.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表5中可見，以四丁酚醛及聚氧乙烯氫化篦麻油60為 溶解劑（配方A，B及C)時》殘餘之潘魯卡斯超過98%且安 定。使用聚山梨酸酯80為安定劑（配方D)時，與其他界面 活性劑相較下，潘魯卡斯之安定性有些微降低，但添加 BHT或乙二胺四乙酸納（配方E及F)為安定劑時，安定性達 至y 9 5% Μ上。 各溶疲中並未觀察到有任何不溶物沈積。 實驗1_5 測定懸浮劑濃度與再分散性間之關係。 (方法） 先製備0.0 0 0 1至0, 5 %'濃度範圍之羥为基甲基纖維素（ Μ下簡稱Η P M C)溶液，再將潘魯卡斯添加入其中成0 . 5 %濃 度。將之在2 5 °C下放置4日後，再以可調式混合轉子（ δ Ογριβ，井内（luch)公司製造）測定再分散所需之時間。 (結果）_____________ 4:紙張尺及iM中國囤家桴嘹（rNS) Λ4規枱（210X 297公釐） 1 4 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 5 ) HPMC濃度與再分散所需之時間關係示於第1圖。 由第1圖可見，HPMC濃度（X-軸）在（K00075至0.1%範 圍時，使懸浮之潘魯卡斯粒子再懸浮所需之時間（Y -軸）極 短。同時，在此濃度範圍內，並無觀察到潘魯卡斯之懸浮 粒子凝聚或洁塊。 窨黯例6 對眼部剌激性之試驗 (方法） 依表6之配方配製潘魯卡斯之水溶液（配方G及Η )及懸 浮液（配方J )。再Κ配製成之點眼劑溶液或懸浮液對日本 雄白兔每日_用8次（0 · 5 in 1 /次），並依D r a i z e法評估對裸 目艮之眼部剌激性。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺渡中國1¾家標嘷（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 15 3 9 9 0 8 546151 ^‘部屮-Φ(樣^-^Ihc 消合 印；^ A7 B7 五、發明説明（16) 表6 G H J 潘魯卡斯 0 . 1 g 0 · 1 g 1 . 0 g 聚山梨酸酯8 0 4 . Og — 一 聚氧乙烯氫ib篦麻 油60 — 4 * 0 g 羥丙基甲基孅維素 — 一 0 . 0 0 5 g 丁基化之羥基甲苯 0 . 0 1 g — 一 磷酸二氫納 0 . 1 g 0 , 1 g — 乙酸納 — 一 0 . 1 g 氯化鈉 0 * 9 g 0 , 9 g 0 . 9 g 對羥基苯甲酸甲酯 — 一 0.026g 對羥基苯甲酸丙酯 — — 0. 01 4g 0 . 1 H氫氧化鈉 適量 適量 一 0 . 1N塩酸 — — 適量 滅菌純水 加至1 0 0 ml 加至100 m 1 加至100 ml pH 7 . 0 7,0 5 . 0 本紙張尺/立璉川中國國家摞-呤（rNS ) Λ4規枱（210 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 7 )

(结果J 各配方均未觀察到對眼部造成剌激。 窨_例71 對結合膜嗜伊紅血球浸潤之抑制活性方法： 1 .動物 使用H a r t 1 e y系雄性天竺鼠（體重：約3 0 0至5 0 〇 g )，購 自日本SLC。天竺鼠飼養在溫度23 土 2°C ，濕度55 土 15%K 下。粒狀飼料（日本農業工業公司製造，以放射線殺菌之 L a b 〇 G標準飼料）及滅菌水則由其自由攝取。 2 .測試藥劑 潘魯卡斯懸浮於含0 . 1 %磷酸二氫納、0，9 %氯化納及 0 . 1 %聚山梨酸酯8 0 ( p Η 7 )之溶液中成I 0 %濃度。控制組 貝ϋ使用生理食塩水。 3 .步驟 好;#.部屮-φ(^^^π(τ消1V合 β^印^: 天竺鼠先Κ 1 Ο μ g之卵白蛋白（Κ下簡稱為0 A )及3 0 m g 之氫氧化鋁膠體混合物經由腹腔給藥而過敏化。過敏化作 用後1 4 13 ，再Μ 1 Ο μ 1之2 . 5 % Ο A抗原溶液滴入天竺鼠之雙 眼以引發結合膜炎（第一次剌激）。在第一次剌激2 4小時後 ，同樣地再滴Μ 2 . 5 %之Ο A抗原溶液K再次引發結合膜炎（ 第二次剌激）。 ' 經過6小時後，將各天竺鼠犧牲，再自骨膜取出上眼 險及下眼險，將眼瞼與眼球一起萃取。另K普通之方法， R石蠟固定及包埋眼球後製成光學顯微鏡觀察用標本，再 切成3 u m厚薄片。將製成之病理切片K L u n a染液染色’觀 3 9 9 08 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標缚(rNS)/\4規格（210X 297公釐） 546151 A7 B7 五、發明説明（1 8) 察後選取结合膜經嗜伊紅血球浸潤最多之部份，在顯微鏡 下計算非重叠之5區中的嗜伊紅血球量（放大倍率：4 〇 0 )。 接效 數 胞 细 /1\ 數 計 均 平 區 5 此 算 Τ3Τ 著 功 劑 藥 估 評 Κ 之 炎 膜 合 吉 激 朿 在 量 劑 將 別 分 前 時 小 5 ο 及 眼 單 於 滴劑 藥 的 /i ο 果結 合 結 之炎 膜 合 結 性 敏 過 鼠 竺 天 對 。 斯 圖 卡 rv* 魯 潜 明說 BK 身 效 制 抑 的 用 作 於纟浸示Ϊ球果 I 血 圖 -結 2 紅 各第伊 晴 膜 均 平 為 值 數 表 所 中 圖 差之 顯中 明 應 。 有反果 者型政 理發制 處遲抑 水對之 塩斯顯 食卡明 理魯有 生 潘示 與，顯 示見用 表可作 ^ 圖潤 號12浸 第 記 m 球 由 〇 血 差 1 紅 誤α伊 準α 嗜 *p<s 士 ， 合 值異结 劑 滴 鼻 及 劑 眼 點 作 供 之 方 配 歹 下 有 具 製 配 法方液般 溶 一 水 依 液 溶 水之 份 成 用 使 -ϋ - - - I 1— - ....... -1 r _ - I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 斯 卡 魯 物 合 水 一一80 鈉酯 氫酸 二 梨 酸山磷聚 苯 甲 基 羥 之基 Τ σΰ 1 ο ο 鈉 酸 乙 四 胺 二乙 化 氯 基 ί下 基 甲 二基烷 本紙張尺度適用中國囤家木擎嘷（CNS )八4規枱（210X 297公釐） 18 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（1 9) 氯化鈉 Μ MM2 0 . 1 N氫氧化鈉 滅菌純水 適量 調成1 Ο Ο πι 1

pH 水溶疲 依一般方法配製具有下列配方之供作點眼劑及鼻漏劑 之水溶液 成份 使用量 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潘魯卡斯 0 , 0 1 g Ο . Ο 1 g 1 . 5 g 適量 調成1 Ο 0 m 1 6¾酸二氫鈉二水合物 聚環氧乙烯氫化篦麻油6 0 乙酸四乙酸鈉 胺基二甲基苄基氯化銨 麵酸 0 . 1N氫氧丨b鈉 滅菌純水 Η 製 水溶疲 依一般之方法配製具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴 劑之水溶液 本紙張尺度1¾川中國國家指;呤（CNS ) Μ規枱（210 X 297公釐 19 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（2 〇 ) 成份 使用量

潘魯卡斯 磷酸二氫納二水化合物 乙二胺四乙酸納 胺基二甲基苄基氯化銨 四丁酚醛 氯化鈉 0 . 1 N氫氧化鈉 滅菌純水 pH 0 . 1 g 0 . 2 g 0，0 1 g 0 . 0 1 g 4 . Og 0 · 9 g 適量 調成1 0 0 m 1 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 靱備例4 水溶液 依一般之方法配製具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴 劑之水溶液 成份 使用量

I it 卑 消 f: 合 Υ\ 印 潘魯卡斯 磷酸二氫鈉二水合物 聚山梨酸酯80 丁基化之羥基甲苯 乙二胺四乙酸鈉 胺基二甲基苄基氯ib鉸 硼酸 0 * 1 g 0 . 2 g 4 ·、〇 g 0 . 0 1 g 0 * 0 1 g 0 . 0 1 g 1 . 5g 本紙张尺及鸿用中國國家椋碑（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 2 0 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（2 1) δ朋砂 靱備例5 0 . 1 Ν氫氧化鈉 滅菌純水 適量 調成1 OOiii丨

pH 水性懸浮液 一般方法配製成具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮液 成份 使用量 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . u g 0 . 1 g 0 . 0 0 5 g 0 * 9 g 0 * 0 2 6 g 0 . 0 1 4 g 適量 調成1 0 0 in 1 潘魯卡斯 乙酸鈉 羥丙基甲基纖維素 氯ft鈉

對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 0 . 1N塩酸 滅菌純水 pH 水性懸稃液 依一般方法配製具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮液。 本紙張尺度適用中國國家禾零璋（rNS ) Μ規枱（210Χ297公釐） 2 1 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（22 ) 成份 使用量 i潘魯卡斯 乙酸鈉 HC 0 -60 氯化鈉 0 . 0 2 6 g 0，014g 適量 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 0，1 N塩酸 滅菌純水 調成1 0 0 m ί pH 5*0 窨_例7 水性懸浮疲 Μ —般方法製成具下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑的 水性懸浮液。 成份 使用量 潘魯卡斯 乙酸鈉 四丁酚醛 氯化鈉 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 氛丁醇 本紙張尺及適州中國國家指哼（CNS ) Λ4規枱（210Χ297公釐） 0 , 1 g

0 · 0 2 6 g 0 * 0 1 4 g 22 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（23 ) 0 , 1 Ν塩酸 滅菌純水 適量 調成iOOml 製備例8 水性懸浮液 依一般方法製備具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮疲 成份 使用量 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潘 卡斯

乙酸鈉 羥丙基甲基纖維素 氯化鈉 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 0 . 1 N塩酸 滅菌純水 pH 0 , 0 0 2 5 g 0 , 9 g 0 . 0 2 6 g 0. 014g 適量 加成1 0 0 in 1 m齓例9 樣 卑 消 合 印 水性懸浮液 、 依-般方法製備具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮液 成份 使用量 本紙張尺政诮州中國國家標聲（（、NS ) Λ4規枱（210X297公釐） 23 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（24 ) 潘魯卡斯 乙酸鈉 羥丙基甲基纖維素 氯化鈉 對羥苯甲酸甲酯

對羥苯甲酸丙酯 0 . 1 N塩酸 滅菌純水 pH 0 . lg 0 . 1 g Ο . Ο Ο Ο 5 g Ο . 9 g Ο . Ο 2 6 g Ο,Ο 14g 適量 調成1 Ο Ο m 1 靱備例1 Ο水性懸浮疲依一般方法製備具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮液 成份 使用量 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 潘魯卡斯 乙酸納 甲基纖維素 氯化》 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 Ο · 1 Ν塩酸 滅菌純水 pH 本紙张尺，度诮川中國國家樣缚（（、NS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (K 1 .005 g Ο · Ο λ 6 g Ο . Ο 14g 適量 調成1 Ο Ο m 124 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（25 ) 製備例1 1 水溶液 Μ —般方法製備具有下列配方之供作注射劑的水溶液 成份 使用量

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潘魯卡斯 聚山梨酸酯8 0 乙二胺四乙酸鈉 甘露糖醇 檸檬酸 0 , ] Ν氫氧化鈉 注射用蒸餾純水 調至1 0 0 m 1 pH 7,0 窨施例1 2 水性溶液 K 一般方法製備具有下列配方之供作注射類1之水溶液 成份 使用量 潘魯卡斯 聚氧乙烯氫丨b篦麻油6 0 2 . 0 g 甘油 2 . 6 g 本紙張及诚川中國國家H今（（、NS ) Λ4規枱（210 X 297公釐） 2「 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（26 脫羅美塔摩（Toroffietarool) 適量 0 . 1 N塩酸 注射液用純水 調至100

pH 水性懸浮液 一般方法配製具有下列配方之作為內服藥的水性懸浮 液 成份 使用量 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潘魯卡斯 聚乙烯吡咯烷酮 山梨酸 水 b . 0 g 0 . 0 2 5 g 0 . 2 g 調至1 0 0 m 1 靱備例1 4 水性懸浮液 依一般方法製備具有下列配方之作為内服用藥劑的水 性懸浮液 成份 使用量 潘魯卡斯 羥丙基甲基纖維素 對羥苯甲酸甲酯 對羥笨甲酸丙酯 02 5 026 014 本紙张尺及通用中國國家指濟（rNS ) Λ4規招（210X 297公釐） 26 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（27 ) 水 調至1 0 0 in】 液 浮 懸 性 水 劑 眼 點 作 供 之 方 .配 πυ 歹 下 有 具 備 法 方 般 1 依 液 浮 懸 性 水 之 份 成 量 用 使 斯 卡 魯 δα 素 維 纖 基 甲 鈉 基 酸丙 乙羥 σο Ι ο (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑 滴 鼻 龍特糖酯S - 1 5 7 Ο Ο · Ο Ο 5 g 氯化鈉 〇 . 9 g 對羥苯甲酸甲酯 0.026g 對羥苯甲酸丙酯 Ο . Ο 1 4 g 0 . 1 N塩酸 適量 滅菌純水 調至1 Ο Ο πι 1 pH 5*0 鼻 及 劑 眼 占 黑 作 供 之 方 配 列 下 有 具 備 製 法 方 液 造 浮製 懸般 性 一 水依 液 浮 懸 性 水 之 劑 滴 份 成 量 用 使 斯 卡 魯 ιξτΗ 漼 本紙張 >之/复诮丨彳1中國阀家木零坪（（、奶）/\4規桔（210'乂 297公釐） 2 7 3 9 9 0 8 546151 A7 B7 五、發明説明（28 ) 乙酸鈉

羥丙基甲基纖維素 月桂基硫酸鈉 氯t鈉 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 0 . 1 N塩酸 滅菌純水 pH 0 * 0 0 5 g 0 . 1 g Ο . 9 g Ο . Ο 2 6 g 0. 014g 適量 調成1 Ο 0 m 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 靱備例1 水性懸浮液 依一般方法配製具有下列配方之供作點眼劑及鼻滴劑 之水性懸浮疲。 成份 使用量 、1Τ

潘魯卡斯 乙酸納 羥丙基甲基纖維素 聚山梨酸酯8 0 氯化納 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯 0 . 1 N塩酸 滅菌純水 pH 0 * 0 0 5 g Ο . Ο 1 g Ο * 9 g Ο , Ο 2 6 g Ο , 014g 適量 調至1 Ο Ο πι 1 本紙张少1及適州中國國家樣缚（（’吣）/\4規枱（210'乂 297公釐） 28 3 9 9 0 8

Claims (1)

1. 546151 > 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 W令> : H3_ 第871 11171號專利申請案 申請專利範圍修正本 (92年4月21日） 1· 一種提高生物可用性之水性液體製藥組成物，包括4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基）苯甲醯胺基]-2-(四唑-5-基）-4H-1 -苯并哌喃或其水合物及一種由非離子性界面活性 劑、陽離子性界面活性劑及陰離子性界面活性劑所成 之群中選出之界面活性劑，該非離子性界面活性劑係 由聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化篦麻 油、聚氧乙烯烷基苯基甲醛縮合物、聚氧乙烯聚氧丙 烯嵌段共聚物及脂肪酸蔗糖酯所成之群中選出者；該 陽離子性界面活性劑爲自四級銨塩中選出者；且該陰 離子性界面活性劑爲自硫酸烷酯中選出者。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，進一步包括水溶性纖 維素衍生物及水溶性乙烯聚合物所成組群選出之至少 一種成分。 3_如申請專利範圍第1項之組成物，其中該非離子性界面 活性劑之HLB爲10至18者。 4·如申請專利範圍第2項之組成物，其中該水溶性纖維素 衍生物爲由甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、及羥丙基甲基纖維素所成之群中 選出者。 5·如申請專利範圍第2項之組成物，其中該水溶性乙餘聚 合物爲自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及羧乙稀聚合物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 39908 546151 一―_____H3_ 所成之群中選出者。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，係包括苯并哌喃衍生物 或其水合物及界面活性劑之水溶液者。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，係其中含有至多 0.2w/v%的苯并哌喃衍生物或其水合物者。 8. 如申請專利範圍第6項之組成物，係其中含有0.5至8w/v %之界面活性劑者。 9. 如申請專利範圍第6項之組成物，係其中相對於每1重量 份之苯并哌喃衍生物或其水合物，含有5至100重量份 之界面活性劑者。 10. 如申請專利範圍第ό項之組成物，其中pH値爲至少ό者。 11. 如申請專利範圍第8項之組成物，又包括安定劑。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中之安定劑爲自抗 氧化劑及螯合劑中選出者。 Π·如申請專利範圍第12項之組成物，其中抗氧化劑爲丁基 化之羥基甲苯者。 14_如申請專利範圍第12項之組成物，其中螯合劑爲乙二胺 四乙酸鈉者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 15. 如申請專利範圍第1項之組成物，爲一種包括下列之水 性懸浮液：苯并哌喃衍生物或其水合物及一種界面活 性劑，以及進一步包括自水溶性纖維素衍生物及水溶 性乙烯聚合物之群中選出之至少1種成份。 16. 如申請專利範圍第15項之組成物，該組成物含有0.01至 5w/v%之苯并哌喃衍生物或其水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 2 39908 546151 ___H3_ Π.如申請專利範圍第15項之組成物，該組成物含有 0.0000 1至0.1 w/v%之自水溶性纖維素衍生物及水溶性 乙烯聚合物的群中選擇之成份。 1 8.如申請專利範圍第1 5項之組成物，該組成物中相對於每 1重量份之苯并哌喃衍生物或其水合物含有0.0001至 〇· 1重量份之自水溶性纖維素衍生物及水溶性乙烯聚合 物所成之群中選出之成份。 1 9.如申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該界面活性劑爲 自非離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑及陰離 子性界面活性劑所成之群選出者。 2〇·如申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該非離子性界面 活性劑爲自聚氧乙烯山梨糖醇酐酯肪酸酯、聚氧乙烯 氫化篦麻油、聚氧乙烯烷基苯基甲醛縮合物、聚氧乙 烯聚氧丙烯嵌段共聚物及脂肪酸蔗糖酯所成之群中選 出者。 21·如申請專利範圍第15項之組成物，其中該陰離子性界面 活性劑爲自硫酸烷酯中選出者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 22. 如申請專利範圍第15項之組成物，係其中含有0.0001至 〇.2w/v%之界面活性劑者。 23. 如申請專利範圍第1項之組成物，係具有嗜伊紅血球浸 潤抑制活性者。 24. 如申請專利範圍第23項之組成物，係用以治療遲發型過 敏性結合膜炎者。 25. 如申請專利範圍第1項之組成物，係呈點眼劑之劑型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 39908 546151

   者。 %·如申請專利範圍第1項之組成物，係呈鼻滴劑之劑型 者。 27·如申請專利範圍第1項之組成物，係呈注射劑之劑型 者。 28·如申請專利範圍第1項之組成物，係呈內服藥之劑型 者。 29·如申請專利範圍第1項之組成物，係用以抑制嗜伊紅球 浸潤者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 4 39908