JPH0348171B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、カルシウムイオンの存在下、そして
アミノ酸および糖類または糖アルコールの存在下
において加温することにより実質的に肝炎に関し
て安全な血液凝固第因子および第因子の製剤
を製造する方法に関する。 血液凝固は種々の生理学的ならびに病理学的原
因により惹起されそしてその過程が約20種の促進
および抑制因子に依存している複雑で段階的に進
行する事態である。これらの血液凝固因子が減少
または増大する結果として血液凝固障害が起こ
り、そしてこれらのうちのいくつかは疾患として
現われる。 第因子および第因子の欠乏によつて惹起さ
れる障害を除去するためのこれら因子を含有して
いる製剤は知られている。 しかしながらこれらは肝炎感染の危険がないわ
けではない。 アルブミンは、それが水溶液中でそして安定剤
の存在下に60℃に加熱された場合、肝炎に関して
安全であるとみなされている〔「J.Clin.Invest.」
第27巻第239頁（1948年）参照〕。従つて適当な安
定剤の存在下に加熱された第因子および／また
は第因子の濃縮物も同様に肝炎に関して安全で
あると考えられる。 ドイツ特許出願公開第2916711号公報にはアミ
ノ酸および単糖またはオリゴ糖または糖アルコー
ルを加えることにより水溶液中の凝固因子を熱に
対して安定化する方法が開示されている。 しかしながらこの方法でも、第因子および第
因子が完全に不活性化されるのを阻止すること
はできない。 従つて活性の損失を低減するために第因子お
よび／または第因子の濃縮物の水溶液を熱に対
して安定化する方法を発見するという課題が存在
していた。 今や驚くべきことに、第因子および／または
第因子の水溶液がカルシウムイオンの添加によ
り熱に対して安定化されうることが見出された。
これらの因子については熱による不活性化に対し
て安定化する方法は従来何ら知られていなかつ
た。 本発明の目的は、アミノ酸および糖類または糖
アルコールの存在下に加温することにより実質的
に肝炎に関して安全な血液凝固第因子および／
または第因子の製剤を調製するにあたり、カル
シウムイオンの存在下に加温することを特徴とす
る方法にある。 カルシウムイオンは0.05〜2.0モル／、好ま
しくは0.4〜0.6モル／の濃度で加えられる。 適当なカルシウムイオン供給性の塩は、例えば
塩化カルシウム（CaCl2）、酢酸カルシウム（Ca
（Ac）2）、硝酸カルシウム、ならびにグルコン酸、
ラクトン酸等のような糖酸のすべての水溶性カル
シウム塩である。CaCl2およびCa（Ac）2の使用が
好ましい。 凝固因子の水溶液はカルシウムウイオンの存在
下に肝炎病原体の感染が今日の知識により実質的
に排除される長さの時間加熱されうる。このこと
は、作用物質が上澄み液中に残留しそして肝炎ウ
イルスが不溶性の沈殿と共に分離されうる沈殿法
を用いる化合物においてまず第一にあてはまる。
少くとも10時間約60℃で水溶液中に保持された製
剤は、実質的に肝炎に関して安全であると考えら
れ、特に第３世代についての試験によつて肝炎ウ
イルスが検出され得ない人間の組織から出発した
製剤の場合にそうであると考えられる。 本発明の特に好ましい実施態様は、第因子お
よび／または第因子を含有している溶液好まし
くは血漿フラクシヨンまたは胎盤フラクシヨン
に、可溶性カルシウム塩0.05〜2.0モル／好ま
しくはCaCl20.4〜0.6モル／、そして場合によ
りグリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキ
シプロリン、プロリン、グルタミンまたはα−、
β−またはγ−アミノ酪酸のうちの少なくとも１
種のアミノ酸好ましくはグリシン1.0〜3.0モル／
、および単糖またはオリゴ糖または糖アルコー
ル20〜60重量％、好ましくはグリシン1.0〜3.0モ
ル／および蔗糖20〜60重量％を加え、30℃〜
100℃好ましくは60℃〜100℃の温度に加熱し、そ
して１分間ないし48時間好ましくは約10時間この
温度で保持することを特徴とする。その際に最も
短い時間は最も高い温度と組み合わされ、またそ
の逆のことも云える。最高の収率を得るためには
そのPH値を溶液中に存在しているそれぞれの凝固
因子に特異的に適合させなければならない。一般
的にPH値は6.5〜8.0の範囲内に保持されるべきで
ある。実質的に肝炎に関して安全である第因子
および／または第因子の製剤が得られる。 カルシウム塩、アミノ酸または炭水化物が所望
の温度において相応してより高い溶解度を有する
場合には、カルシウム塩、アミノ酸または炭水化
物の溶解度により0.3および3.0モル／または60
重量％なる値はそれぞれさらに高濃度に増大され
うる。この温度処理はまた数回の連続的段階で行
なうこともできる。 CaCl2とグリシンおよび蔗糖との好ましい組合
わせを使用した場合、つぎの条件下で加熱するこ
とにより、すなわちPH値6.8〜8.0において0.4〜
0.6モル／の濃度のCaCl2、40〜60重量％の濃度
の蔗糖および1.0〜2.5モル／の濃度のグリシン
の存在下に60〜70℃で10〜20時間加熱することに
より肝炎に関して安全な製剤が得られる。 表に示されるように、第因子および第因子
はカルシウムイオンにより熱の作用に対して安定
化される。
アミノ酸および糖類または糖アルコールの存在下
において加温することにより実質的に肝炎に関し
て安全な血液凝固第因子および第因子の製剤
を製造する方法に関する。 血液凝固は種々の生理学的ならびに病理学的原
因により惹起されそしてその過程が約20種の促進
および抑制因子に依存している複雑で段階的に進
行する事態である。これらの血液凝固因子が減少
または増大する結果として血液凝固障害が起こ
り、そしてこれらのうちのいくつかは疾患として
現われる。 第因子および第因子の欠乏によつて惹起さ
れる障害を除去するためのこれら因子を含有して
いる製剤は知られている。 しかしながらこれらは肝炎感染の危険がないわ
けではない。 アルブミンは、それが水溶液中でそして安定剤
の存在下に60℃に加熱された場合、肝炎に関して
安全であるとみなされている〔「J.Clin.Invest.」
第27巻第239頁（1948年）参照〕。従つて適当な安
定剤の存在下に加熱された第因子および／また
は第因子の濃縮物も同様に肝炎に関して安全で
あると考えられる。 ドイツ特許出願公開第2916711号公報にはアミ
ノ酸および単糖またはオリゴ糖または糖アルコー
ルを加えることにより水溶液中の凝固因子を熱に
対して安定化する方法が開示されている。 しかしながらこの方法でも、第因子および第
因子が完全に不活性化されるのを阻止すること
はできない。 従つて活性の損失を低減するために第因子お
よび／または第因子の濃縮物の水溶液を熱に対
して安定化する方法を発見するという課題が存在
していた。 今や驚くべきことに、第因子および／または
第因子の水溶液がカルシウムイオンの添加によ
り熱に対して安定化されうることが見出された。
これらの因子については熱による不活性化に対し
て安定化する方法は従来何ら知られていなかつ
た。 本発明の目的は、アミノ酸および糖類または糖
アルコールの存在下に加温することにより実質的
に肝炎に関して安全な血液凝固第因子および／
または第因子の製剤を調製するにあたり、カル
シウムイオンの存在下に加温することを特徴とす
る方法にある。 カルシウムイオンは0.05〜2.0モル／、好ま
しくは0.4〜0.6モル／の濃度で加えられる。 適当なカルシウムイオン供給性の塩は、例えば
塩化カルシウム（CaCl2）、酢酸カルシウム（Ca
（Ac）2）、硝酸カルシウム、ならびにグルコン酸、
ラクトン酸等のような糖酸のすべての水溶性カル
シウム塩である。CaCl2およびCa（Ac）2の使用が
好ましい。 凝固因子の水溶液はカルシウムウイオンの存在
下に肝炎病原体の感染が今日の知識により実質的
に排除される長さの時間加熱されうる。このこと
は、作用物質が上澄み液中に残留しそして肝炎ウ
イルスが不溶性の沈殿と共に分離されうる沈殿法
を用いる化合物においてまず第一にあてはまる。
少くとも10時間約60℃で水溶液中に保持された製
剤は、実質的に肝炎に関して安全であると考えら
れ、特に第３世代についての試験によつて肝炎ウ
イルスが検出され得ない人間の組織から出発した
製剤の場合にそうであると考えられる。 本発明の特に好ましい実施態様は、第因子お
よび／または第因子を含有している溶液好まし
くは血漿フラクシヨンまたは胎盤フラクシヨン
に、可溶性カルシウム塩0.05〜2.0モル／好ま
しくはCaCl20.4〜0.6モル／、そして場合によ
りグリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキ
シプロリン、プロリン、グルタミンまたはα−、
β−またはγ−アミノ酪酸のうちの少なくとも１
種のアミノ酸好ましくはグリシン1.0〜3.0モル／
、および単糖またはオリゴ糖または糖アルコー
ル20〜60重量％、好ましくはグリシン1.0〜3.0モ
ル／および蔗糖20〜60重量％を加え、30℃〜
100℃好ましくは60℃〜100℃の温度に加熱し、そ
して１分間ないし48時間好ましくは約10時間この
温度で保持することを特徴とする。その際に最も
短い時間は最も高い温度と組み合わされ、またそ
の逆のことも云える。最高の収率を得るためには
そのPH値を溶液中に存在しているそれぞれの凝固
因子に特異的に適合させなければならない。一般
的にPH値は6.5〜8.0の範囲内に保持されるべきで
ある。実質的に肝炎に関して安全である第因子
および／または第因子の製剤が得られる。 カルシウム塩、アミノ酸または炭水化物が所望
の温度において相応してより高い溶解度を有する
場合には、カルシウム塩、アミノ酸または炭水化
物の溶解度により0.3および3.0モル／または60
重量％なる値はそれぞれさらに高濃度に増大され
うる。この温度処理はまた数回の連続的段階で行
なうこともできる。 CaCl2とグリシンおよび蔗糖との好ましい組合
わせを使用した場合、つぎの条件下で加熱するこ
とにより、すなわちPH値6.8〜8.0において0.4〜
0.6モル／の濃度のCaCl2、40〜60重量％の濃度
の蔗糖および1.0〜2.5モル／の濃度のグリシン
の存在下に60〜70℃で10〜20時間加熱することに
より肝炎に関して安全な製剤が得られる。 表に示されるように、第因子および第因子
はカルシウムイオンにより熱の作用に対して安定
化される。
【表】
グリシン
2モル／
加熱された溶液からの凝固因子の回収および精
製は30〜45％（ｗ／ｖ）の硫酸アンモニウムを用
いて沈殿させ、そして上澄み液を0.4〜1.0％
（ｗ／ｖ）の燐酸カルシウムに吸着させることに
より行われうる。 合目的々には安定化されるべき因子が濃縮され
ているようなフラクシヨンから出発する。 第因子または第因子の濃縮および精製のた
めの処理を制御することは当該物質の測定法に関
する知識により当業者にとつて周知である。これ
らの制御法を用いることにより生成物の満足すべ
き収率および満足すべき純度の観点下に操作条件
が管理されうる。 肝炎に関して安全な第因子および第因子の
濃縮物を得るためには、例えばスーリエ
（Soulier）氏他の「Thrombosis Diath.
Haemorrh.Suppl.」第35巻第61頁（1969年）に記
載の方法により得られるようなフラクシヨンから
出発する。これにはEDTA0.01モル／を用いて
血液凝固阻止された血液から取得された血漿を燐
酸カルシウムに吸着させそして遠心分離する。そ
の際、因子は定量的に吸着剤に結合されそして
0.2モル／のクエン酸トリナトリウムを用いて
数回溶離させることにより再び取得されうる。合
した溶離液を−８℃〜＋４℃でアルコールおよび
酢酸沈殿を組み合せて用いることによりさらに精
製する。その際、これら因子は同時に濃縮され
る。 この濃縮物を適当な緩衝液、好ましくはPH7.5
のそれぞれ0.06モル／および0.02モル／の濃
度の塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム中に溶
解させる。 活性の測定は当業者に知られている。第因子
の測定は例えば下記方法により実施される。 例えばドイツ特許出願公告第2316430号公報の
記載により調製されるような部分トロンボプラス
チン１部例えば0.1mlを第因子欠乏血漿１部お
よび希釈された正常血漿１部と混合する。この混
合物を37℃で６分間保持する。予め37℃に加温さ
れている0.025モルの塩化カルシウム溶液１部を
添加したのち、塩化カルシウム溶液を添加してか
ら凝血塊が出現するまでに経過した時間を測定す
る。定量的データを得るには第因子を含有して
いる溶液から得られる凝固時間を正常な血漿の希
釈系列を用いて得られた検量曲線を参照して読み
とる。 第因子１国際単位（＝1IU）は正常な血漿１
ml中に含まれる第因子活性に相当する。 第因子は例えばF.Duckert氏他著「Blood
Coagulation，Hemorrhage and Thrombosis」
（L.M.TocantinsおよびL.A.Kazal出版（1964年
発行）に記載されている方法により測定されう
る。これには例えば第因子欠乏血漿１部（たと
えば0.1ml）および希釈された正常な血漿１部を
混合する。この混合物を＋37℃で30秒間保持す
る。つぎにたとえばドイツ特許第2356493号明細
書に従つて製造されたカルシウム含有トロンボプ
ラスチン２部を加え、そして凝血塊が生ずるまで
に経過した時間を測定する。定量的データを得る
には正常な血漿の希釈系列を用いて得られた検量
曲線を参照することにより第因子含有溶液を用
いて得られた凝固時間を読みとる。 第因子１単位は正常な血漿１ml中に含まれる
第因子活性に相当する。 肝炎ウイルスを撲滅するためにカルシウムイオ
ンおよびグリシンおよび蔗糖をその溶液に加え、
そして全体を加熱する。 さらに精製するには上記の加熱された溶液を場
合により遠心分離し、そして30〜45％（ｗ／ｖ）
の硫酸アンモニウムを用いて沈殿させることによ
り不純物を除去する。 上澄液を0.04〜1.0％（ｗ／ｖ）の燐酸カルシ
ウムに吸着させ、その吸着している吸着剤を洗浄
し、クエン酸緩衝液で溶離し、そして溶離液を透
析する。 人に投与するためにはこの生成物を滅菌過に
付す。 本発明は特にこの方法により得られる肝炎に関
して安全な第および／または第因子の製剤に
関するものである。 保存の際の安定性を増大するためには、蛋白質
安定化物質たとえば蛋白質、アミノ酸または炭水
化物をその製剤に加えるのが好都合である。最後
にこの処理に付された製剤は凍結乾燥された形態
で入手でき、そしてこの場合はたとえばヘパリン
のような血液凝固阻止剤を添加することが有利で
ありうる。 薬学的に投与するのに適当な溶液の場合、本発
明による生成物は凝血異常症を治療するための薬
物であり、そして第因子および／または第因
子の欠乏により引き起こされた出血の治療および
予防のために静脈内に好ましくは注入剤として使
用されうる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。 実施例 １ 人のクエン酸塩添加血漿からの肝炎に関して安
全な第／第因子濃縮物の製造 陰イオン交換体（セフアデツクス（Sephadex）
−DEAEA50型）250ｇをクエン酸塩添加血漿500
に加え、そしてその混合物を60分間撹拌する。
吸着剤を沈降させたのち血漿上澄液をサイフオン
で吸い上げ、そして残留物を0.85％塩化ナトリウ
ム溶液20で洗浄する。 吸着剤をPH8.0の１モル／塩化ナトリウム溶
液7.5で溶離しそして捨てる。溶離液にグリシ
ン1.12Kg、蔗糖11.2KgおよびCaCl2・2H2O0.55Kg
を加え、そしてその混合物をPH7.6で且つ60℃で
10時間加熱する。冷却後その混合物を蒸留水50
で希釈し、そして40％（ｗ／ｖ）の硫酸アンモニ
ウム濃度となす。沈殿を遠心分離しそして捨て
る。燐酸カルシウム0.5Kgを上澄液に加え、それ
をPH7.6で30分間放置する。遠心分離したのち上
澄液を捨てそして吸着剤を0.5モル／の塩化ナ
トリウム溶液10ずつで２回洗浄する。その吸着
剤を0.2モル／のクエン酸トリナトリウム、
0.15モル／の塩化ナトリウム、２ｇ／100mlの
グリシン、0.3単位／mlのアンチトロビンおよ
び14IU／mlのヘパリンを含有しているPH8.0の緩
衝液1.8を用いて溶離する。遠心分離補助剤と
してコロイド状珪酸0.2ｇ／100mlを加えたのち、
30000×gで遠心分離することにより溶離液を吸着
剤から分離する。残留物を捨てそして上澄み液を
0.06モル／の塩化ナトリウム、0.02モル／の
クエン酸トリナトリウムおよび２ｇ／100mlのグ
リシンを含有するPH７の緩衝液100に対して３
時間透析する。透析物を第および第因子の活
性について試験し、所望の濃度に調整し、滅菌
過し、単位薬量に分割しそして凍結乾燥する。 それぞれ200単位の第因子を有する約250個の
薬量単位が血漿500から得られる。 実施例 ２ Soulier氏らの方法〔「Thrombosis Diath.
Haemorrh.Suppl.」第35巻第61頁（1969年）〕
により調製された第因子複合体濃縮物の肝炎
ウイルス不活性化のための加熱 それぞれ約200単位の第因子を有するプロト
ロンビン複合体濃縮物の４個の薬量単位から得ら
れた凍結乾燥物を、2.2モル／のグリシン、１
ｇ／mlの蔗糖および0.5モル／の塩化カルシウ
ムを含有している水溶液20mlに溶解させる。その
PH値は7.6である。完全に溶解したのちその容器
を空気が通らないように密封し、そして水浴中60
℃で10時間保温する。冷却したのちその混合物を
蒸留水160mlで希釈し、そして40％（ｗ／ｖ）硫
酸アンモニウム飽和となす。沈殿を遠心分離し、
そして上澄み液を燐酸カルシウム0.8ｇに吸着さ
せる。 以下のすべての段階は換算しうる量的割合を考
慮して実施例１と同様に行なわれる。
2モル／
加熱された溶液からの凝固因子の回収および精
製は30〜45％（ｗ／ｖ）の硫酸アンモニウムを用
いて沈殿させ、そして上澄み液を0.4〜1.0％
（ｗ／ｖ）の燐酸カルシウムに吸着させることに
より行われうる。 合目的々には安定化されるべき因子が濃縮され
ているようなフラクシヨンから出発する。 第因子または第因子の濃縮および精製のた
めの処理を制御することは当該物質の測定法に関
する知識により当業者にとつて周知である。これ
らの制御法を用いることにより生成物の満足すべ
き収率および満足すべき純度の観点下に操作条件
が管理されうる。 肝炎に関して安全な第因子および第因子の
濃縮物を得るためには、例えばスーリエ
（Soulier）氏他の「Thrombosis Diath.
Haemorrh.Suppl.」第35巻第61頁（1969年）に記
載の方法により得られるようなフラクシヨンから
出発する。これにはEDTA0.01モル／を用いて
血液凝固阻止された血液から取得された血漿を燐
酸カルシウムに吸着させそして遠心分離する。そ
の際、因子は定量的に吸着剤に結合されそして
0.2モル／のクエン酸トリナトリウムを用いて
数回溶離させることにより再び取得されうる。合
した溶離液を−８℃〜＋４℃でアルコールおよび
酢酸沈殿を組み合せて用いることによりさらに精
製する。その際、これら因子は同時に濃縮され
る。 この濃縮物を適当な緩衝液、好ましくはPH7.5
のそれぞれ0.06モル／および0.02モル／の濃
度の塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム中に溶
解させる。 活性の測定は当業者に知られている。第因子
の測定は例えば下記方法により実施される。 例えばドイツ特許出願公告第2316430号公報の
記載により調製されるような部分トロンボプラス
チン１部例えば0.1mlを第因子欠乏血漿１部お
よび希釈された正常血漿１部と混合する。この混
合物を37℃で６分間保持する。予め37℃に加温さ
れている0.025モルの塩化カルシウム溶液１部を
添加したのち、塩化カルシウム溶液を添加してか
ら凝血塊が出現するまでに経過した時間を測定す
る。定量的データを得るには第因子を含有して
いる溶液から得られる凝固時間を正常な血漿の希
釈系列を用いて得られた検量曲線を参照して読み
とる。 第因子１国際単位（＝1IU）は正常な血漿１
ml中に含まれる第因子活性に相当する。 第因子は例えばF.Duckert氏他著「Blood
Coagulation，Hemorrhage and Thrombosis」
（L.M.TocantinsおよびL.A.Kazal出版（1964年
発行）に記載されている方法により測定されう
る。これには例えば第因子欠乏血漿１部（たと
えば0.1ml）および希釈された正常な血漿１部を
混合する。この混合物を＋37℃で30秒間保持す
る。つぎにたとえばドイツ特許第2356493号明細
書に従つて製造されたカルシウム含有トロンボプ
ラスチン２部を加え、そして凝血塊が生ずるまで
に経過した時間を測定する。定量的データを得る
には正常な血漿の希釈系列を用いて得られた検量
曲線を参照することにより第因子含有溶液を用
いて得られた凝固時間を読みとる。 第因子１単位は正常な血漿１ml中に含まれる
第因子活性に相当する。 肝炎ウイルスを撲滅するためにカルシウムイオ
ンおよびグリシンおよび蔗糖をその溶液に加え、
そして全体を加熱する。 さらに精製するには上記の加熱された溶液を場
合により遠心分離し、そして30〜45％（ｗ／ｖ）
の硫酸アンモニウムを用いて沈殿させることによ
り不純物を除去する。 上澄液を0.04〜1.0％（ｗ／ｖ）の燐酸カルシ
ウムに吸着させ、その吸着している吸着剤を洗浄
し、クエン酸緩衝液で溶離し、そして溶離液を透
析する。 人に投与するためにはこの生成物を滅菌過に
付す。 本発明は特にこの方法により得られる肝炎に関
して安全な第および／または第因子の製剤に
関するものである。 保存の際の安定性を増大するためには、蛋白質
安定化物質たとえば蛋白質、アミノ酸または炭水
化物をその製剤に加えるのが好都合である。最後
にこの処理に付された製剤は凍結乾燥された形態
で入手でき、そしてこの場合はたとえばヘパリン
のような血液凝固阻止剤を添加することが有利で
ありうる。 薬学的に投与するのに適当な溶液の場合、本発
明による生成物は凝血異常症を治療するための薬
物であり、そして第因子および／または第因
子の欠乏により引き起こされた出血の治療および
予防のために静脈内に好ましくは注入剤として使
用されうる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。 実施例 １ 人のクエン酸塩添加血漿からの肝炎に関して安
全な第／第因子濃縮物の製造 陰イオン交換体（セフアデツクス（Sephadex）
−DEAEA50型）250ｇをクエン酸塩添加血漿500
に加え、そしてその混合物を60分間撹拌する。
吸着剤を沈降させたのち血漿上澄液をサイフオン
で吸い上げ、そして残留物を0.85％塩化ナトリウ
ム溶液20で洗浄する。 吸着剤をPH8.0の１モル／塩化ナトリウム溶
液7.5で溶離しそして捨てる。溶離液にグリシ
ン1.12Kg、蔗糖11.2KgおよびCaCl2・2H2O0.55Kg
を加え、そしてその混合物をPH7.6で且つ60℃で
10時間加熱する。冷却後その混合物を蒸留水50
で希釈し、そして40％（ｗ／ｖ）の硫酸アンモニ
ウム濃度となす。沈殿を遠心分離しそして捨て
る。燐酸カルシウム0.5Kgを上澄液に加え、それ
をPH7.6で30分間放置する。遠心分離したのち上
澄液を捨てそして吸着剤を0.5モル／の塩化ナ
トリウム溶液10ずつで２回洗浄する。その吸着
剤を0.2モル／のクエン酸トリナトリウム、
0.15モル／の塩化ナトリウム、２ｇ／100mlの
グリシン、0.3単位／mlのアンチトロビンおよ
び14IU／mlのヘパリンを含有しているPH8.0の緩
衝液1.8を用いて溶離する。遠心分離補助剤と
してコロイド状珪酸0.2ｇ／100mlを加えたのち、
30000×gで遠心分離することにより溶離液を吸着
剤から分離する。残留物を捨てそして上澄み液を
0.06モル／の塩化ナトリウム、0.02モル／の
クエン酸トリナトリウムおよび２ｇ／100mlのグ
リシンを含有するPH７の緩衝液100に対して３
時間透析する。透析物を第および第因子の活
性について試験し、所望の濃度に調整し、滅菌
過し、単位薬量に分割しそして凍結乾燥する。 それぞれ200単位の第因子を有する約250個の
薬量単位が血漿500から得られる。 実施例 ２ Soulier氏らの方法〔「Thrombosis Diath.
Haemorrh.Suppl.」第35巻第61頁（1969年）〕
により調製された第因子複合体濃縮物の肝炎
ウイルス不活性化のための加熱 それぞれ約200単位の第因子を有するプロト
ロンビン複合体濃縮物の４個の薬量単位から得ら
れた凍結乾燥物を、2.2モル／のグリシン、１
ｇ／mlの蔗糖および0.5モル／の塩化カルシウ
ムを含有している水溶液20mlに溶解させる。その
PH値は7.6である。完全に溶解したのちその容器
を空気が通らないように密封し、そして水浴中60
℃で10時間保温する。冷却したのちその混合物を
蒸留水160mlで希釈し、そして40％（ｗ／ｖ）硫
酸アンモニウム飽和となす。沈殿を遠心分離し、
そして上澄み液を燐酸カルシウム0.8ｇに吸着さ
せる。 以下のすべての段階は換算しうる量的割合を考
慮して実施例１と同様に行なわれる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アミノ酸および糖類または糖アルコールの存
在下に加温することにより実質的に肝炎に関して
安全な血液凝固第因子および／または第因子
の製剤を調製するにあたり、カルシウムイオンの
存在下に加温することを特徴とする、血液凝固因
子製剤の製造方法。 ２ 第因子および／または第因子を含有して
いる溶液を塩化カルシウムまたは酢酸カルシウム
の存在下に加温することを特徴とする、前記特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ カルシウムイオンが0.05〜2.0モル／の濃
度で存在せしめられることを特徴とする、前記特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 可溶性カルシウム塩0.05〜2.0モル／、お
よびグリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロ
キシプロリン、プロリン、グルタミンおよびα
−、β−またはγ−アミノ酪酸のうちの少なくと
も１種のアミノ酸1.0〜3.0モル／および単糖ま
たはオリゴ糖または糖アルコール20〜60重量％を
加え、そして30℃〜100℃の温度で１分間ないし
48時間加熱することを特徴とする、前記特許請求
の範囲第１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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