JPH0348888B2 - - Google Patents
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- JPH0348888B2 JPH0348888B2 JP58187176A JP18717683A JPH0348888B2 JP H0348888 B2 JPH0348888 B2 JP H0348888B2 JP 58187176 A JP58187176 A JP 58187176A JP 18717683 A JP18717683 A JP 18717683A JP H0348888 B2 JPH0348888 B2 JP H0348888B2
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Description
本発明は、低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降
物（AHK）の製造方法に関する。 Ａ型血友病の患者およびフオン・ウイレブラン
ド症候群（vW−シンドローム）を有する患者の
治療にはヒトの血漿よりのＦ／vW濃縮物が用
いられる。現在ではこの処置は免疫付与のみなら
ず一部は自家療法のためにも用いられる。このこ
とならびに患者の治療期間が終生の長きにわたる
ことから、良好な許容性が必要とされる。この製
品は最高度に精製されたものでなければならな
い。何故なら、混合蛋白質の含有は、このような
濃縮物の溶解および使用を困難にするだけでな
く、異家蛋白質に対する感作を招き、またそれに
関連する付随反応が特に自家療法の途中に起る場
合には患者に大きな危険を生ずるからである。 第因子分子の分類命名法 Ｆ結合Ag＝ＦAG＝ＦＲ：AG （Ｒは「Related Antigen」に由来する） Ｆフオン・ウイレブランド因子＝ＦvWF ＝ＦＲ：CoF （Ｒはリストセチン「Ristocetin」コフアクター
に由来する） Ｆ活性度＝ＦＣ（凝固「Coagulation」） ＝ＦＣ：AG （Ｃは凝固抗原「Coagulation Antigen」に由来
する）* ＊活性度は同系列の抗体により抑制されるからこ
こでは同時にＣ−抗原をも意味する。 囲み中の命名は国際的に用いられている。 Ａ型血友病の処置のためには、高純度で効力が
よく調和性のある第因子濃縮物がある。西独特
許出願公開第2916711号からはまた肝炎について
安全な第因子濃縮物が知られている。 しかしながら驚くべきことに、第因子濃縮物
は、試験管内試験からみてＦ：Ｃの外にＦ
Ｒ：AGおよびＦＲ：CoFを含有していても
vW症候群に対しては最適の治療効果を示さな
い。明らかに、vW症候群の判定に用いられる試
験管内試験すなわちリストセチンコフアクター試
験は、出血時間との相関はない。 これと反対に、抗血友病性寒冷沈降物はvW症
候群に対して良好な効果を有する。それ故に本発
明の課題は良好なＦおよびvW活性を有する低
温殺菌されそして従つて肝炎について安全な
AHKを製造することであつた。 この課題の解決に際しての問題点は、AHKが
例えば10時間60℃に加熱すれば変性して沈降する
例えばフイブリノゲンおよびフイブロネクチンの
ような難溶性の蛋白質を何種類も含有するところ
にある。 この課題は原理的には下記のようにして解決さ
れた。すなわちAHK溶液はカルシウムイオン、
１種類のアミノ酸および１種類の単糖、寡糖また
は糖アルコールの存在下で、ただし糖または糖ア
ルコールはアミノ酸の以前に加えられて、加熱さ
れた。 くえん酸塩の濃度は10ミリモル／以下でなく
てはならず、またカルシウムイオンの添加が有利
である。そしてそうしない場合には低温殺菌の間
にゲル化が起る。 本発明の対象は従つて、抗血友病性寒冷沈降物
（AHK）溶液をカルシウムイオン、アミノ酸お
よび単糖類、寡糖類また糖アルコールの存在下に
おいて加熱することを特徴とする低温殺菌された
抗血友病性寒冷沈降物の製造方法である。 カルシウムイオンは最低0.2ミリモル／ない
し最高100ミリモル／、好適には５ミリモル／
の濃度に含有されるべきである。そしてCaCl2
溶液の形で供給されることが好適である。 グリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキ
シプロリン、プロリン、グルタミン、α−、β−
またはγ−アミノ酪酸のようなアミノ酸のうち少
なくとも１種類、好適にはグリシンが添加され
る。濃度は１〜３モル／に達する。 炭水化物として好適には蔗糖が、濃度35〜60
ｇ／100mlの溶液として用いられる。AHKの低
温殺菌に際して十分な安定化のために蔗糖濃度は
30ｇ／100ml以上、好適には60ｇ／100mlの溶液な
らびに２モル／のグリシンが必要であり、それ
以下の濃度（グリシン２モル／以下）において
は加熱の途中で凝固物を生じ、Ｆ：Ｃ活性度が
低下する さらにまた、錯化剤（錯体形成剤）は採血の際
に用いられるようにくえん酸塩で１ミリモル以
下、EDTAで５ミリモル以下でなくてはならな
い。 錯化剤を含有しないフイブリノゲンが加熱に際
して凝固せず澄明にとどまるという観察は、変性
はカルシウムイオンの除去に帰せられるという結
論を可能にする。明らかにフイブリノゲンはカル
シウムを固く結合するので低濃度の錯体剤はそれ
を除去することができない。このことは、同じ安
定剤を用いて５ミリモルのくえん酸塩の存在下の
加熱では澄明なAHK溶液を生ずるのに対し５ミ
ルモルのEDTAの存在下では凝固物を生ずるこ
とについて有意義なことであると思われる。 正確なカルシウムイオン濃度は、この不均質な
混合物については示し得ない。それで、この分画
の主要部分をなすフイブリノゲンもまた第因子
と共にカルシウムイオンにより安定化される。最
適には、錯化剤は存在せずしかしカルシウムイオ
ンは0.2〜100ミリモル／、好適には５ミリモ
ル／の濃度に存在すべきものである。（第１
表）。 加熱は、AHK中に存在の可能性があるＢ型肝
炎ウイルスがその感染性を失うまでの間実施され
る。このためには30〜80℃で１分〜48時間、好適
には50〜70℃において５〜15時間加熱される。 ポリアクリルアミドゲル電気泳動による研究の
結果、本発明の方法により得られるAHKはフイ
ブリノゲン重合体を含有せず、フイブリノゲン、
Ｆ：Ｃ、ＦＲ：CoFおよびフイブロネクチン
の含有量が多いために血友病およびフオン・ウイ
レブランド症候群の処置のために最適の治療剤で
あり、特に低温殺菌により肝炎について安全とい
う点で有効である。さらに有利な点は、難溶性蛋
白質および特にフイブリノゲンの重合体の分離除
去に帰せられ得るこの生成物の、他の寒冷溶液に
比して良好な溶解性に存する。 加熱された溶液を緩衝液で希釈し、グリシンを
添加して随伴蛋白質及び変性蛋白質を予じめ沈澱
させて分離除去した後、グリシンを濃度2.2モ
ル／になるまで追加し食塩（12ｇ／100ml）を
添加してAHKを沈澱させた。沈降画分は遠心分
離により採取され、溶解され、透析され、第因
子活性度が測定されて６〜８単位／mlに調整され
た。そして過により澄明化および無菌化された
後に溶液100mlが容量250mlの浸出フラスコに分注
され真空凍結乾燥された。 下記の表に総括される通りの実験が実施され
た。
物（AHK）の製造方法に関する。 Ａ型血友病の患者およびフオン・ウイレブラン
ド症候群（vW−シンドローム）を有する患者の
治療にはヒトの血漿よりのＦ／vW濃縮物が用
いられる。現在ではこの処置は免疫付与のみなら
ず一部は自家療法のためにも用いられる。このこ
とならびに患者の治療期間が終生の長きにわたる
ことから、良好な許容性が必要とされる。この製
品は最高度に精製されたものでなければならな
い。何故なら、混合蛋白質の含有は、このような
濃縮物の溶解および使用を困難にするだけでな
く、異家蛋白質に対する感作を招き、またそれに
関連する付随反応が特に自家療法の途中に起る場
合には患者に大きな危険を生ずるからである。 第因子分子の分類命名法 Ｆ結合Ag＝ＦAG＝ＦＲ：AG （Ｒは「Related Antigen」に由来する） Ｆフオン・ウイレブランド因子＝ＦvWF ＝ＦＲ：CoF （Ｒはリストセチン「Ristocetin」コフアクター
に由来する） Ｆ活性度＝ＦＣ（凝固「Coagulation」） ＝ＦＣ：AG （Ｃは凝固抗原「Coagulation Antigen」に由来
する）* ＊活性度は同系列の抗体により抑制されるからこ
こでは同時にＣ−抗原をも意味する。 囲み中の命名は国際的に用いられている。 Ａ型血友病の処置のためには、高純度で効力が
よく調和性のある第因子濃縮物がある。西独特
許出願公開第2916711号からはまた肝炎について
安全な第因子濃縮物が知られている。 しかしながら驚くべきことに、第因子濃縮物
は、試験管内試験からみてＦ：Ｃの外にＦ
Ｒ：AGおよびＦＲ：CoFを含有していても
vW症候群に対しては最適の治療効果を示さな
い。明らかに、vW症候群の判定に用いられる試
験管内試験すなわちリストセチンコフアクター試
験は、出血時間との相関はない。 これと反対に、抗血友病性寒冷沈降物はvW症
候群に対して良好な効果を有する。それ故に本発
明の課題は良好なＦおよびvW活性を有する低
温殺菌されそして従つて肝炎について安全な
AHKを製造することであつた。 この課題の解決に際しての問題点は、AHKが
例えば10時間60℃に加熱すれば変性して沈降する
例えばフイブリノゲンおよびフイブロネクチンの
ような難溶性の蛋白質を何種類も含有するところ
にある。 この課題は原理的には下記のようにして解決さ
れた。すなわちAHK溶液はカルシウムイオン、
１種類のアミノ酸および１種類の単糖、寡糖また
は糖アルコールの存在下で、ただし糖または糖ア
ルコールはアミノ酸の以前に加えられて、加熱さ
れた。 くえん酸塩の濃度は10ミリモル／以下でなく
てはならず、またカルシウムイオンの添加が有利
である。そしてそうしない場合には低温殺菌の間
にゲル化が起る。 本発明の対象は従つて、抗血友病性寒冷沈降物
（AHK）溶液をカルシウムイオン、アミノ酸お
よび単糖類、寡糖類また糖アルコールの存在下に
おいて加熱することを特徴とする低温殺菌された
抗血友病性寒冷沈降物の製造方法である。 カルシウムイオンは最低0.2ミリモル／ない
し最高100ミリモル／、好適には５ミリモル／
の濃度に含有されるべきである。そしてCaCl2
溶液の形で供給されることが好適である。 グリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキ
シプロリン、プロリン、グルタミン、α−、β−
またはγ−アミノ酪酸のようなアミノ酸のうち少
なくとも１種類、好適にはグリシンが添加され
る。濃度は１〜３モル／に達する。 炭水化物として好適には蔗糖が、濃度35〜60
ｇ／100mlの溶液として用いられる。AHKの低
温殺菌に際して十分な安定化のために蔗糖濃度は
30ｇ／100ml以上、好適には60ｇ／100mlの溶液な
らびに２モル／のグリシンが必要であり、それ
以下の濃度（グリシン２モル／以下）において
は加熱の途中で凝固物を生じ、Ｆ：Ｃ活性度が
低下する さらにまた、錯化剤（錯体形成剤）は採血の際
に用いられるようにくえん酸塩で１ミリモル以
下、EDTAで５ミリモル以下でなくてはならな
い。 錯化剤を含有しないフイブリノゲンが加熱に際
して凝固せず澄明にとどまるという観察は、変性
はカルシウムイオンの除去に帰せられるという結
論を可能にする。明らかにフイブリノゲンはカル
シウムを固く結合するので低濃度の錯体剤はそれ
を除去することができない。このことは、同じ安
定剤を用いて５ミリモルのくえん酸塩の存在下の
加熱では澄明なAHK溶液を生ずるのに対し５ミ
ルモルのEDTAの存在下では凝固物を生ずるこ
とについて有意義なことであると思われる。 正確なカルシウムイオン濃度は、この不均質な
混合物については示し得ない。それで、この分画
の主要部分をなすフイブリノゲンもまた第因子
と共にカルシウムイオンにより安定化される。最
適には、錯化剤は存在せずしかしカルシウムイオ
ンは0.2〜100ミリモル／、好適には５ミリモ
ル／の濃度に存在すべきものである。（第１
表）。 加熱は、AHK中に存在の可能性があるＢ型肝
炎ウイルスがその感染性を失うまでの間実施され
る。このためには30〜80℃で１分〜48時間、好適
には50〜70℃において５〜15時間加熱される。 ポリアクリルアミドゲル電気泳動による研究の
結果、本発明の方法により得られるAHKはフイ
ブリノゲン重合体を含有せず、フイブリノゲン、
Ｆ：Ｃ、ＦＲ：CoFおよびフイブロネクチン
の含有量が多いために血友病およびフオン・ウイ
レブランド症候群の処置のために最適の治療剤で
あり、特に低温殺菌により肝炎について安全とい
う点で有効である。さらに有利な点は、難溶性蛋
白質および特にフイブリノゲンの重合体の分離除
去に帰せられ得るこの生成物の、他の寒冷溶液に
比して良好な溶解性に存する。 加熱された溶液を緩衝液で希釈し、グリシンを
添加して随伴蛋白質及び変性蛋白質を予じめ沈澱
させて分離除去した後、グリシンを濃度2.2モ
ル／になるまで追加し食塩（12ｇ／100ml）を
添加してAHKを沈澱させた。沈降画分は遠心分
離により採取され、溶解され、透析され、第因
子活性度が測定されて６〜８単位／mlに調整され
た。そして過により澄明化および無菌化された
後に溶液100mlが容量250mlの浸出フラスコに分注
され真空凍結乾燥された。 下記の表に総括される通りの実験が実施され
た。
【表】
第２表は無処理の寒冷沈降物60mlを10時間60℃
に加熱した後のAHKの活性度を検定した結果を
示す。 加熱の途中で生成する変性産物の分離除去のた
めには1.3モル／のグリシンによる沈降が、ま
た安定剤の除去およびＦ／vW蛋白質の濃縮の
ためには2.2モル／のグリシンおよび12ｇ／100
mlの食塩による沈降が実施され得る。本発明は下
記の実施例中にさらに詳しく明示される。
に加熱した後のAHKの活性度を検定した結果を
示す。 加熱の途中で生成する変性産物の分離除去のた
めには1.3モル／のグリシンによる沈降が、ま
た安定剤の除去およびＦ／vW蛋白質の濃縮の
ためには2.2モル／のグリシンおよび12ｇ／100
mlの食塩による沈降が実施され得る。本発明は下
記の実施例中にさらに詳しく明示される。
【表】
実施例
低温殺菌されたAHKの調製
出発物質：くえん酸塩添加血漿の分離機による分
離後沈降せしめられた無処理の寒冷沈降物250
ｇ（BrinkhousおよびHemker両氏編
「Handbook of Hemophilia」1975年版第２部
中のG.Pool氏による「Cryoprecipitate：its
Preparation and Clinical Use」参照） Al（OH）3吸着 寒冷沈降物250ｇを37℃において0.1モル／
のNaCl溶液の所要量に溶解せしめて１の溶
液とし、Al（OH）31ｇを水100ml中に懸濁した
液80mlを加えて15分間撹拌した。Al（OH）3は
遠心分離により除去され廃棄された。 安定化および低温殺菌 による寒冷沈降物溶液1000mlに所要量の
CaCl2水溶液を加え、混合液がCa++5ミリモ
ル／を含有するように設定し、それに37℃に
おいて蔗糖1000ｇを加えた。蔗糖が溶解すると
直ちにグリシン150ｇを加えて溶解せしめた。
２規定のNaOHを用いてPHを7.3に調整し、最
後に溶液を温水浴中で60℃に10時間加熱した。 蛋白質の単離 随伴蛋白質および変性産物の分離除去 により得られた溶液を、冷却後くえん酸
塩／NaCl緩衝液（NaCl0.06モル／およびく
えん酸トリナトリウム0.02モル／）５で希
釈し、37℃において撹拌しつつグリシン648ｇ
を加え、15分後に15℃に冷却し遠心分離した。 残渣は廃棄された。 Ｆ／vW複合体の採取 上記よりの上清液にグリシン449ｇを37℃
において撹拌しつつ加え、続いてNaCl798ｇを
撹拌しつつ加えてNaCl濃度を12ｇ／100mlのに
至らしめた。すべての添加物が溶解した後に15
℃に冷却した。3000×ｇの遠心分離により沈降
物と上清との明瞭な分離が達成された。沈降物
を緩衝液（NaCl0.06モル／、くえん酸トリ
ナトリウム0.02モル／、PH7.3、およびグリ
シン１ｇ／100ml）200mlに溶解した。350mlの
溶液が得られた。 透析 溶液はに示したと同じ緩衝液20に対して
透析され、その結果電気伝導度14ｍＳを有する
溶液400mlとなつた。 製品化 上記に続けて限界過、澄明化過ならびに
除菌過が実施された。収量は、低温殺菌され
たAHK溶液500mlが得られ、場合によつては
真空凍結乾燥された。 下記に、実施例に従う方法により調製された低
温殺菌AHK3ロツトの特徴づけを示す。
離後沈降せしめられた無処理の寒冷沈降物250
ｇ（BrinkhousおよびHemker両氏編
「Handbook of Hemophilia」1975年版第２部
中のG.Pool氏による「Cryoprecipitate：its
Preparation and Clinical Use」参照） Al（OH）3吸着 寒冷沈降物250ｇを37℃において0.1モル／
のNaCl溶液の所要量に溶解せしめて１の溶
液とし、Al（OH）31ｇを水100ml中に懸濁した
液80mlを加えて15分間撹拌した。Al（OH）3は
遠心分離により除去され廃棄された。 安定化および低温殺菌 による寒冷沈降物溶液1000mlに所要量の
CaCl2水溶液を加え、混合液がCa++5ミリモ
ル／を含有するように設定し、それに37℃に
おいて蔗糖1000ｇを加えた。蔗糖が溶解すると
直ちにグリシン150ｇを加えて溶解せしめた。
２規定のNaOHを用いてPHを7.3に調整し、最
後に溶液を温水浴中で60℃に10時間加熱した。 蛋白質の単離 随伴蛋白質および変性産物の分離除去 により得られた溶液を、冷却後くえん酸
塩／NaCl緩衝液（NaCl0.06モル／およびく
えん酸トリナトリウム0.02モル／）５で希
釈し、37℃において撹拌しつつグリシン648ｇ
を加え、15分後に15℃に冷却し遠心分離した。 残渣は廃棄された。 Ｆ／vW複合体の採取 上記よりの上清液にグリシン449ｇを37℃
において撹拌しつつ加え、続いてNaCl798ｇを
撹拌しつつ加えてNaCl濃度を12ｇ／100mlのに
至らしめた。すべての添加物が溶解した後に15
℃に冷却した。3000×ｇの遠心分離により沈降
物と上清との明瞭な分離が達成された。沈降物
を緩衝液（NaCl0.06モル／、くえん酸トリ
ナトリウム0.02モル／、PH7.3、およびグリ
シン１ｇ／100ml）200mlに溶解した。350mlの
溶液が得られた。 透析 溶液はに示したと同じ緩衝液20に対して
透析され、その結果電気伝導度14ｍＳを有する
溶液400mlとなつた。 製品化 上記に続けて限界過、澄明化過ならびに
除菌過が実施された。収量は、低温殺菌され
たAHK溶液500mlが得られ、場合によつては
真空凍結乾燥された。 下記に、実施例に従う方法により調製された低
温殺菌AHK3ロツトの特徴づけを示す。
【表】
とＦ：Ｃ活性度は３ロツトとも出発物質として
の寒冷沈降物の量をもとにした理論値の35％の範
囲にある。しかし対応するＦＲ：CoF値は100
％に及ぶ。
の寒冷沈降物の量をもとにした理論値の35％の範
囲にある。しかし対応するＦＲ：CoF値は100
％に及ぶ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 抗血友病性寒冷沈降物（AHK）の溶液をカ
ルシウムイオン、アミノ酸および単糖類、寡糖類
また糖アルコールの存在下において加熱すること
からなる低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降物の
製造方法。 ２ カルシウムイオン濃度が0.2〜100ミリモル／
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ３ アミノ酸が１〜３モル／濃度のグリシン、
α−およびβ−アラニン、ヒドロキシプロリン、
プロリン、グルタミン、並びにα−、β−および
γ−アミノ酪酸からなる群から選択される１種類
または２種類以上のものであることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 寡糖類が濃度35〜60ｇ／100mlの蔗糖である
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ５ ５〜15時間50〜70℃の温度において加熱する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１〜４項の
いずれか一つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3237512.3 | 1982-10-09 | ||
| DE19823237512 DE3237512A1 (de) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5988427A JPS5988427A (ja) | 1984-05-22 |
| JPH0348888B2 true JPH0348888B2 (ja) | 1991-07-25 |
Family
ID=6175363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58187176A Granted JPS5988427A (ja) | 1982-10-09 | 1983-10-07 | 低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降物の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562072A (ja) |
| EP (1) | EP0106269B2 (ja) |
| JP (1) | JPS5988427A (ja) |
| AT (1) | ATE40646T1 (ja) |
| CA (1) | CA1208131A (ja) |
| DE (2) | DE3237512A1 (ja) |
| ES (1) | ES526330A0 (ja) |
| IL (1) | IL69927A (ja) |
| PT (1) | PT77464B (ja) |
| ZA (1) | ZA837506B (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3330770A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von humanplasma |
| DE3336631A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
| US5043428A (en) * | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
| DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3625090A1 (de) * | 1986-07-24 | 1988-01-28 | Behringwerke Ag | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3643182A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Behringwerke Ag | Arzneimittel enthaltend das gewebeprotein pp4, verfahren zur herstellung von pp4 und zu seiner pasteurisierung sowie die verwendung von pp4 |
| US5006642A (en) * | 1987-06-29 | 1991-04-09 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Purification of von Willebrand Factor by affinity chromatography |
| CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
| US5605884A (en) * | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
| DK18288D0 (da) * | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
| DE3904354A1 (de) * | 1989-02-14 | 1990-08-16 | Behringwerke Ag | Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung |
| DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
| FR2687317B1 (fr) * | 1992-02-13 | 1995-06-23 | Aetsrn | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cour de pasteurisation et solution plasmatique pasteurisee a usage therapeutique. |
| AUPO871997A0 (en) * | 1997-08-25 | 1997-09-18 | Csl Limited | Dried biologically or therapeutically active preparations |
| PT2130554E (pt) | 1999-02-22 | 2012-11-19 | Univ Connecticut | Formulações de factor viii isentas de albumina |
| GB2447685A (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-24 | Nozotec Ab | Haemostatic and dentifrice compositions |
| US20100168018A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-07-01 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
| BR102012015763A2 (pt) * | 2012-06-26 | 2014-12-02 | Joel Ligiero Junior Vargas | Método para a limpeza de um tanque de armazenamento utilizando skimmer e uso de skimmer. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116018A (en) * | 1980-11-21 | 1982-07-19 | Behringwerke Ag | Production of blood coagulation factor |
| JPS57120524A (en) * | 1980-11-29 | 1982-07-27 | Behringwerke Ag | Manufacture of blood coagulation factor medicine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4359463A (en) * | 1980-11-26 | 1982-11-16 | Rock Gail A | Stabilization of Factor VIII activity in whole blood or blood plasma |
-
1982
- 1982-10-09 DE DE19823237512 patent/DE3237512A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-05 AT AT83109936T patent/ATE40646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DE DE8383109936T patent/DE3379159D1/de not_active Expired
- 1983-10-05 EP EP83109936A patent/EP0106269B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-06 PT PT77464A patent/PT77464B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 US US06/540,172 patent/US4562072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-07 IL IL69927A patent/IL69927A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-07 ZA ZA837506A patent/ZA837506B/xx unknown
- 1983-10-07 JP JP58187176A patent/JPS5988427A/ja active Granted
- 1983-10-07 CA CA000438637A patent/CA1208131A/en not_active Expired
- 1983-10-07 ES ES526330A patent/ES526330A0/es active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116018A (en) * | 1980-11-21 | 1982-07-19 | Behringwerke Ag | Production of blood coagulation factor |
| JPS57120524A (en) * | 1980-11-29 | 1982-07-27 | Behringwerke Ag | Manufacture of blood coagulation factor medicine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8405620A1 (es) | 1984-06-16 |
| JPS5988427A (ja) | 1984-05-22 |
| EP0106269A3 (en) | 1985-05-08 |
| PT77464A (de) | 1983-11-01 |
| PT77464B (de) | 1986-04-11 |
| US4562072A (en) | 1985-12-31 |
| DE3379159D1 (en) | 1989-03-16 |
| EP0106269B1 (de) | 1989-02-08 |
| IL69927A0 (en) | 1984-01-31 |
| ES526330A0 (es) | 1984-06-16 |
| CA1208131A (en) | 1986-07-22 |
| IL69927A (en) | 1987-01-30 |
| ATE40646T1 (de) | 1989-02-15 |
| EP0106269A2 (de) | 1984-04-25 |
| EP0106269B2 (de) | 1993-03-10 |
| ZA837506B (en) | 1984-06-27 |
| DE3237512A1 (de) | 1984-04-12 |
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