JPS5988427A - 低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降物の製造方法 - Google Patents

低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降物の製造方法

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JPS5988427A
JPS5988427A JP58187176A JP18717683A JPS5988427A JP S5988427 A JPS5988427 A JP S5988427A JP 58187176 A JP58187176 A JP 58187176A JP 18717683 A JP18717683 A JP 18717683A JP S5988427 A JPS5988427 A JP S5988427A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血友病性寒冷沈降物（ＡＨＫ）の低温殺菌
方法ならびにそれによシ調製された抗血友病性寒冷沈降
物に関する。
Ａ型血友病の患者およびフォノ・ウイレブランド症候群
（ｖＷ−シンドローム）を有する患者の治療にはヒトの
血漿よりのＦ■／　ｖＷ濃縮物が用いられる。現在では
この処置は免疫付与のみならず一部は自家療法のために
も用いられる。
このことならびに患者の治療期間が終生の長き゛　にわ
たることから、良好な製品が必要とされる。
この製品は最高度に精製されたものではなく、荷重蛋白
質の含有のために、このような濃縮物の溶解および施用
を困難にするのみならず、異板蛋白質に対する過敏化に
導き、それと関連する付随反応が特に自家療法の途中に
起る場合には患者にとって大きな危険を生ずる。
第■因子分子の分類命名法 Ｆ■結合Ａｇ　＝　ＦＶＩ！ＡＧ　＝　１下囚（Ｐ、は
［ＲｅＬａｔｅｄ　ＡｎｔｉｇｅｎＪに由来するンＦＶ
ｌ１１フォン・ウイレブランド因子＝　Ｆ　ＶＮ　ｖＷ
Ｆ７０ロ匹口 （旦はりストセチン［Ｒ１５ｔｏｃｅｔｉｎＪコフアク
ターに由来する） Ｆ■活性度−Ｆ■Ｃ（凝固［ＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＪ
　）＝Ｆ■Ｃ：ＡＧ （旦は凝固抗原［ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｇ
ｅｎＪに由来するど 中活性度は同系列の抗体により抑制されるからここでは
同時にＣ−抗原をも意味する。
囲み中の命名は国際的釦用いられている。
Ａ型血友病の処置のためには、高純度で効力がよく調和
性のある第■因子濃縮物がある。西独特許出願公開第２
９１６７１１号からはまた肝炎について安全な第■Ｉｉ
因子濃縮物が知られている。
しかしながら篤くべきことに、第■因子濃縮物は、試験
管内試験によ、ａＦＷＩ：Ｃの外ＶＣＦ■Ｒ：ＡＧおよ
びＦ■Ｒ：ＣｏＦを含有していても最適の治療効果を示
さない。明らかに、ＶＷ・症候群の判定に用いられる試
験管内試験すなわちリストセチンコファクター試験は、
出血時間との相関はない。
これと反対に、抗血友病性寒冷法、飾物はｖＷ症候群に
対して良好な効果を有する。それ故に本発明の課題は良
好なＦ■およびｖＷ活性を有する低温殺菌されそして従
って肝炎について安全なＡＨＫを製造することであった
。
この課題の解決に際しての問題点は、ＡＨＫが例えば１
０時間６０℃に加熱すわば変性して沈降する例／Ｌばフ
イブリノゲンおよびフイブロス、クチンのような残浴性
の蛋白質を何種類も含有するところにある。
この課題は原理的には下記のようにして解決された。す
なわちＡＨＫ溶液はカルシウムイオ〕／、１種類のアミ
ノＩ袈および１種類の単糖、寡糖まだは糖アルコールの
存在下で、ただし糖または糖アルコールはアミノ酸の以
前に加えられて、加熱された。
くえん酸塩の濃度は１０ミリモル／ｌ以下でなくてはな
らず、まだカルシウムイオンの添加が有利である。そし
てそうしない場合には低温殺菌の間にゲル化が起る。
本発明の対象は従って、抗血友病性寒冷沈降物（ＡＨＫ
）溶液がカルシウムイオン、１種類のアミノ酸および１
種類の単糖または寡糖類または糖アルコールの存在下に
おいて加熱されることを特徴とするＡＲＫの低温殺菌方
法である。
カルシウムイオンは最低０．２ミリモル／ｌないし最高
１００ミリモル／ｌ！、好適には５ミリモル／ｌの濃度
に含有されるべきである。そしてＣａＣｊ？２溶液の形
で供給されることが好適である。
アミノ酸グリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキ
シプロリン、フロリン、クルクミン、α−１β−または
γ−アミノ酪酸のうち少なくとも１種類、好適にはグリ
シンが添加される。
濃度は１〜６モル／ＩＩＫ達する。
炭水化物として好適にはサッカロースが濃度３５〜６０
．！７／１００ｍ１！の溶液として用いられる。
ＡＨＫの低温殺菌に際して十分な安定化のためにサッカ
ロース濃度は６０１／１ｏｏｒ７ｅ以上、好適には６０
ｆ／／１００−の溶液ならびに２モル／ｌのグリシンが
必要であシ、それ以下の濃度（グリシン２モル／ｌ以下
）においては加熱の途中で凝固物を生じ、Ｆ■：Ｃ活性
度が低下する。
さらにまた、錯化剤（錯体形成剤）は採血の際に用いら
れるようにくえん酸塩で１０ミリモル以下、ＥＤＴＡで
５ミリモル以下でなくてはならない。
錯化剤を含有しないフイブリノゲンが加熱に際して凝固
せず線切にとどまるという観察は、変性はカルシウムイ
オンの除去に帰せられるという結論を可能にする。明ら
かにフィブリノゲンはカルシウムを固く結合するので低
濃度の錯化剤はそれを除去することができない。このこ
とは、同じ安定剤を用いて５ミリモルのくえん酸塩の存
在下の加熱では澄明なＡＨＫ溶液を生ずるのに対し５ミ
リモルのＥＤＴＡの存在下では凝固物を生ずることにつ
いて有意義なことであると思われる。
正確なカルシウムイオン濃度は、この不均質な混合物に
ついては示し得ない。それで、この分画の主要部分をな
すフイブリノゲンもまた第■因子と共にカルシウムイオ
ンによシ安定化される。最適には、錯化剤は存在せずし
かしカルシウムイオンは０．２〜１００ミリモル／　７
　％好適には５ミリモル／ノの濃度に存在すべきもので
ある（第１表）。
加熱は、ＡＨＫ中に存在の可能性があるＢ型肝炎ウィル
スがその感染性を失うまでの間実施される。このために
は６０〜８０℃で１分〜４８時間、好適には５０〜７０
℃において５〜１５時間加熱される。
ポリアクリルアミドゲル電気泳動による研究の結果、本
発明の方法により得られるＡＨＫ　ｉ’ｊ：フイブリノ
ゲン重合体を含有せず、フイブリノゲン、Ｆ）訓コＣ，
Ｆ〜ＩＲ：ＣｏＦおよびフィブロネクチンの含有量が多
いために血友病およびフォノ・ウイレブランド症候群の
処置の２７こめに最適の治療剤であり、特に低温殺菌に
よシ肝炎について安全という点で有効である。さらに有
利な点は、難溶性蛋白質および特にフイブリノゲンの重
合体の分離除去に帰せられ得るこの生成物の、他の寒冷
溶液に比して良好な溶解性に存する。
加熱された溶液は緩衝液で希釈され、ＡＨＫがグリシン
県度２．２モル／ｌの飽和および食塩（１２ｊ；ｌ／１
００ｍ１）　　により沈殿せしめられるに先立ち、随伴
蛋白質および変性蛋白質が沈殿によシ分離除去された。
沈降画分は遠心分離によシ採取され、溶解され、透析さ
れ、第■因子活性度が相定されて６ｍ８単位／ゴに調整
された。そして濾過により澄明化および無菌化された後
に溶液１００ｄが容’！２５０ｄの浸出フラスコに分注
され真空凍結乾燥された。
下記の衣に総括される通りの実験が実施された。
各種の安定剤を添加したＡＨＫの熱安定性１５　　　２
　　　　５　　　　　　　　−　　沈降、凝固３Ｄ　　
２　　５　　　　−　凝固 ６０　２　　５　　　　−　澄明 ６０　　　　５　　　　−　凝固 ６０　　　　０．５　　　　５　　　　−　　　　−　
　はとんど澄明 ６０　１　　５　　　　−　澄明 ６０　　２”　　　５　　　　　−　澄明６０　２　　
５　　　　−　澄明 （５Ｑ　　　２　　１０　　　　　−　凝固６０　　２
　　２０　　　　　−　凝固６０　２　　　　５　−　
凝固 ６０　　　　２　　　　　　−　　　１０　　　　　−
　　　凝　固６０　　２　　　　　　　　２．５　　澄
明６０　２　　　　　　　５　澄明 ６０　　２　　　−　　−　　１０　　澄明６０　　２
　　−　　−　　２５　　澄明申サッカロース濃度はフ
イブリノゲンを溶液中にとどめるには不足している。
傘傘　このグリシン濃度ｌｌ″ｉ−Ｆ■：Ｃ活性度を加
熱の間保持せしめるために必要である。
第２表は無処理の寒冷沈降物６０ゴを１０時間６０℃に
加熱した後のＡＨＫの活性度を検定した結果を示す。
加熱の途中で生成する変性産物の分離除去のタメには１
．３モル／Ｉ！のグリシンによる沈降が、また安定剤の
除去およびＦ■／　ｖＷ蛋白質の濃縮のためには２．２
モル／ｌのグリシンおよび１２９／１００−の食塩によ
る沈降が実施され得る。本発明は下記の実施例中にさら
に詳しく明示される。
実　　　施　　　例 低温殺菌されたＡＨＫの調製 出発物質：くえん酸塩添加血漿の分離機による分離後沈
降せしめられた無処理の外付沈降物（クリ第）　２５０
．！ｉ’　（ＢｒｉｎｋｈｏｕｓおよびＨｅｒｎｋｅｒ
両氏７５　「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｈｅｍｏｐｈｉ
ｌｉａＪ１９７５年版第２部中のＧ、　Ｐｏｏ１氏くよ
る［Ｃｒｙｏｐｒｅｃｉｐｉｔ、ａｔｅ　：　ｉｔｓ　
Ｐｒｅｐａｒａｔ、１ｏｎａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　
ＵｓｅＪ参照）１、　　Ａ／（ＯＨ）３吸着 クリ第２５０ｇを３７℃において０．１モル／ｌのＮａ
Ｃ／溶液の所要量に溶解せしめて１１の溶液とし、ＡＡ
’（ＯＨ）３１５を水１００　ｍｅ中に懸濁した液８０
ｒｎ１．を加えて１５分間攪拌した。ＡＡ＋（ＯＨ）′
３は遠心分離により除去され廃棄された。
■、安定化および低温殺菌 Ｉによるクリ第溶液ｉ、　ｏ　ｏ　ｏゴに所要量のＣａ
Ｃｌ２水溶液を加え、混合液がＣａ＋＋５ミリモル／ｌ
を含有するように設定し、それに３７℃においてサッカ
ロース１，０ＯＯＪ９を加えた。サッカロースが溶解す
ると直ちにグリシン１５０ｇを加えて溶解せしめた。２
規定のＮａＯＨを用いてｐＨを７３に調整し、最後に溶
液を温水浴中で６０℃に１０時間加熱した。
蛋白質の単離 ■、随伴蛋白質および変性産物の分離除去■により得ら
れた溶液を、冷却後くえん酸塩／　ＮａＣｌ綬衝液（Ｎ
ａＣ，ｅｏ、　０６モル／ｌおよびくえん酸トリナトリ
ウム０．０２モル／１１）５１！で希釈し、３７℃にお
いて攪拌しつつグリシン６４８ｇを加え、１５分後に１
５℃に冷却し遠心分離した。
残渣は廃棄された。
Ｎ、　　Ｆ　’ＩＩ／　ｖＷ複合体の採取上記ｍよ多の
上溝液にグリシン４４９Ｉを３７℃において攪拌しつつ
加え、続いてＮａＣノア９８ｙを攪拌しつつ加えてＮａ
ＣＡ！濃度を１’２１／／１００祠に至らしめた。すべ
ての隙加物が溶解した後に１５℃に冷却した。３，０Ｏ
ＯＸ、？の遠心分離によシ沈飾物と上清との明瞭な分離
が達成されたｄ沈薩物を緩衝液（ＮａＣ／　０．０６モ
ル／１１〈えん織トリナトリウム０．０２モル／１３．
　ｐＨ７，３、およびグリシン１１７１００ｍ１）　２
００ｍ／！に溶解した。３５０　ｍｌの溶液が得られた
。
■、透析 溶液は■に示したと同じ緩衝液２０Ｊに対して透析され
、その結果電気伝導度１４ｍ５を有する溶／ｆＬ４００
−となった。
■、製品化 上記に続けて限界濾過、澄明化流過ならびに除菌濾過が
実施された。収量は、低温殺菌され７’ＣＡＨＫ溶液５
００　ｍｌが得られ、場合によっては真空凍結乾燥され
た。
下記に、実施例に従う方法によシ調製された低温殺菌Ａ
ＨＫ　３０ツトの特徴づけを示す。
Ｐ゛■：Ｃ活性度は３０ツトとも出発物質としてのクリ
オの量をもとにした理論値の３５裂の範囲にある。しか
し対応するＦ■Ｒ：ＣｏＦ値は１００チに及ぶ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）抗血友病性寒冷沈降物（ＡＨＫ）の溶液がカルシウ
    ムイオン、１種類のアミノ酸および１種類の単糖、寡糖
    または糖アルコールの存在下において加熱されることを
    特徴とする、抗血友病性寒冷沈降物の低温殺菌方法。 ２）カルシウムイオン濃度が０．２〜１００ミリモル／
    ｌであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    処理方法。 ３）アミノ酸が１〜３モル／ｌ濃度のグリシン、α−ま
    たはβ−アラニン、ヒドロキシプロリン、プロリン、グ
    ルタミン、あるいはα−１β−またはγ−アミノ酪酸で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の処理
    方法。 ４）炭水化物が濃度３５〜６０ｆ７．／１００−のサッ
    カロースであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    記載の処理方法。 ５）５〜１５時間５０〜７０℃の温度において加熱する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
    一つに記載の処理方法。 ６）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法
    により調製された抗血友病性寒冷沈降物。
JP58187176A 1982-10-09 1983-10-07 低温殺菌された抗血友病性寒冷沈降物の製造方法 Granted JPS5988427A (ja)

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DE3237512.3 1982-10-09

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JPS5988427A true JPS5988427A (ja) 1984-05-22
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JP (1) JPS5988427A (ja)
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CA (1) CA1208131A (ja)
DE (2) DE3237512A1 (ja)
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