JPS6254286B2 - - Google Patents

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JPS6254286B2
JPS6254286B2 JP55056098A JP5609880A JPS6254286B2 JP S6254286 B2 JPS6254286 B2 JP S6254286B2 JP 55056098 A JP55056098 A JP 55056098A JP 5609880 A JP5609880 A JP 5609880A JP S6254286 B2 JPS6254286 B2 JP S6254286B2
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JP
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solution
factor
plasma
factors
glycine
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JP55056098A
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Shuin Horusuto
Haimuburugaa Noruberuto
Kumupe Geruharuto
Heruhienhan Berunto
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Behringwerke AG
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Publication date
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Publication of JPS55145615A publication Critical patent/JPS55145615A/ja
Publication of JPS6254286B2 publication Critical patent/JPS6254286B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、凝固因子および繊維素融解因子であ
る血液凝固における促進あるいは阻止に関与して
いる血液凝固因子製剤に関する。本発明はさらに
これらを熱に対して安定化しそれによりその使用
に際して肝炎転移を実際上排除する好ましい目標
を有するその製法に関する。本発明は特に凝固因
子，，、およびアンチトロンビンなら
びにプラズミノーゲンに関し、これらの製法およ
び安定化法は実施例に記載されている。この製剤
の特別な性質はそれらが実際上凝固可能なフイブ
リノーゲンを有しないことである。 血液凝固は、病理学的原因のような種々の生理
学的原因によ惹起され、その経過はおよび20種の
促進および抑制因子に依存する複雑で段階的に経
過する現象である。これら血液凝固因子を減少あ
るいは増大させることにより、一部は疾病として
表示される血液凝固障害が出現する。 従つて例えば肝臓の合成能率が減少する肝臓疾
患は、生命を脅かす出血に至り得る自然発生的な
経過である血漿プロトロンビン（因子）レベル
の減少に至る。プロトロンピン濃縮物がここでは
直ちに作用する治療に選択される薬剤である。 血友病Ａは血液凝固の因子の減少により惹き
起され、特に関節および筋肉内の出血を特徴とす
る。この血友病疾患の予後が因子を包含する製
剤の置換療法により決定的に改良され得ることが
近年示されている。 血液凝固因子は、単量体フイブリンが重合
される意味において血液凝固の最終相において関
与している。それゆえ因子はまたしばしばフ
イブリン安定化因子と呼ばれる。因子欠乏の
際に形成される凝血塊は比較的容易に再び分解さ
れ、治癒を妨げる結果となる。因子製剤はそ
れゆえ臨床上先天的もしくは後天的な因子欠
乏疾患の患者に適用される。 アンチトロンビンはトロンビンに抑制的に作
用し、凝固因子の系列において因子（Ｆ
Xa）ならびに他のセリンプロテアーゼを不活化
する。それゆえこれは血液凝固の調整において大
きな意味を有する。すでに血液中における比較的
わずかなアンチトロンビン含量の減少が血詮症の
危険を少からず増大せしめる。 プラズミノーゲンは血漿の繊維素分解作用の中
心蛋白である。これはフイブリンおよびフイブリ
ノーゲンに対して高い特異性を有する蛋白質消化
酵素（プロテアーゼ）である、プラズミンのチモ
ーゲンである。血栓形成および治癒設定の後に、
局所的な蛋白分解においてフイブリン凝血塊がプ
ラスミンにより分解される。例えば繊維素分解療
法下で一時的に出現するようなプラズミノーゲン
欠乏はプラズミノーゲン濃厚物により効果的に治
療されうる。 血液、血漿あるいは胎盤からの人間の因子、
、、およびアンチトロンビンならびにプ
ラズミノーゲン濃厚物の種々の製法が知られてい
る。 従つて因子製剤はスリエール（Soulier）氏
他の方法〔「Thrombosis Diath.Haemorrh.suppl.
」第35巻第62頁（1969）参照〕により製造されう
る。因子濃厚物の製造は例えばいわゆる方法
〔「Blood」第28頁1011頁（1966）参照〕によりポ
リエチレングリコールを使用して可能である。 因子は例えばボーン（H.Bohn）氏の
「Blut」第25巻第235頁（1972）の記載により人間
の胎盤から取得できる。特開昭53―59018号公報
によれば因子濃厚物は相当する活性度損失
（約50％）を伴つてアミノ酸、単糖類あるいは糖
アルコールの存在下において60℃に10時間加熱さ
れ得る。その際三成分のおのおのは因子にと
つて安定化作用を有する。 アンチトロンビンおよびプラズミノーゲンは
シユビツク（H.G.Schwick）氏およびハイムバー
ガー（N.Heimburger）氏の「Antithrombin，
uterine Ｈ¨ａmostase，Herz und
Blutgerinnung」の題する論文（Verhandlungen
d.Dt.Arbeitsgemeinschaft fuer
Blutgerinnung1971年第１〜16頁）、ドイツ特許出
願第2243688号明細書、またはドイツ氏（C.G.
Deutsch）等の「Science」第170巻第1095頁
（1970）、あるいはドイツ特許第2057401号明細書
に記載されているような方法で製造され得る。 記載されている方法により製造され得るすべて
の製剤は、これらが肝臓炎伝染の危険から免れな
い点で共通している。肝臓炎の危険のないアルブ
ミンの製法「J.Clin.lnvest.」第27巻第239頁
（1948）〕においては加熱が重要とみなされる。従
つて凝固因子の濃厚物も製法段階において少くと
も10時間水溶液中で60℃に加熱されねばならな
い。かかる因子の処理はしかも上記特開昭53
―59018号公報にすでに記載されているが、この
ことは多大な収量損失につながる。他のすべての
製剤にとつて加熱に対するかかる安定化法は従来
知られていない。特に、因子に際しては従来こ
れが熱に最も不安定な凝固因子の一つとして一般
に活性の損失または変性なしに加熱に耐えること
はないという見解がとられてきた。特に因子に
際しての既知方法のもう一つの欠点はこれを付随
するフイブリノーゲンから分解することにある。
これら二つの蛋白質は類似の物理的―化学的性質
を有し、生産上の尺度で使用され得る方法を用い
ては定量的に相互に分離されない。 血液凝固因子の不安定性の原因とされるプロト
ロンビンが吸着剤あるいは沈殿剤を用いて血漿フ
ラクシヨンから除去され得ることはすでに知られ
ている。このことはなかんずく因子を包含し
ているフランクシヨンにあてはまる。因子がフ
イブリノーゲンと共にグリシンによつて沈殿され
得ること、アミノ酸特にβ―アラニンが因子か
らのフイブリノーゲンの部分的分離に特に適して
いること、そして最後に所定条件下に鉱物性吸着
剤が因子製剤に付随する汚染物を結合しうるこ
とも同様に知られている。 これらすべての既知の個々の処置およびそれら
の組み合せは熱に対する血液凝固因子の不安定性
およびプロロテアーゼによるその攻撃の間題を充
分に解決し得なかつた。沈殿段階およびフラクシ
ヨン（画分）段階を付加することによりこれらの
処置を補足することもまた何ら有効な結果となら
なかつた。特に、沈殿剤として使用されるβ―ア
ラニンが高い確率をもつて種々の不調和反応の原
因となることが明らかとなつた。従つて人間の治
療に使用される製剤に際してはこの沈殿剤の使用
が差し止められている。 ワーグナー氏（R.H.Wagner）他〔「Thromb.
Diath.Haemorr.」第11巻第64〜74頁（1964）参
照〕により、因子が一定のアミノ酸を用いて沈
殿され得ることが知られている。しかしながらそ
れによつてフイブリノーゲンおよび因子をアミ
ノ酸沈殿を用いて定量的に相互に分離するのは可
能でない。目下市場にある最も純粋な因子濃厚
物でもまだ相当量のフイブリノーゲンを包含して
いる。このことはまた方法〔「Blood」第28巻
第1011頁（1966）参照〕によりポリエチレングリ
コールを使用して製造される濃厚物にもあてはま
る。 以下に記載される方法は本発明により得られる
因子の性質および知見、それらの製法および安
定化ならびに因子、および、アンチトロン
ビンおよびプラズミノーゲンの各濃厚物につい
ての本発明者等の有する経験に基づいている。 すなわち驚ろくべきことに、従来知られている
因子の製法に付随する欠点が簡単な変形により
除去され得ること、およびフイブリノーゲン不含
でしかも肝臓炎の危険のない因子濃厚物を製造
しうることが見出された。 さらに驚ろくべきことは、因子に結びついて
いる変形がまた因子に際しても特開昭53―
59018号公報の方法に比べても水溶液における安
定化の改良を生ずること、そしてその上この方法
が因子および因子のみならずまた因子、
アンチトロンビンおよびプラズミノーゲンにも
使用され得ることである。 終りに、所定の安定剤組み合せの存在下に加熱
すると、生じる製剤を肝臓炎の危険がないように
するのみかまた凝固し得るフイブリノーゲンを実
際上定量的に除去することが見出された。本発明
はそれゆえに水溶液中における凝固因子を熱に対
して安定化する方法としてのみならずフイブリノ
ーゲン不含の肝臓炎の危険のない凝固因子製剤の
製法とみなされうる。 本発明の目的は、その溶液にアミノ酸および単
糖類（モノサツカライド）、寡糖類（オリゴサツ
カライド）あるいは糖アルコールを添加すること
を特徴とする、水溶液中の凝固因子、、
およびアンチトロンビンならびにプラズミノー
ゲンを熱に対して安定化する方法にある。 この安定化の結果として、凝固因子水溶液は肝
臓炎病原体の伝染が現代の知識の状況によれば実
際上除外されるまで加熱され得ることになる。こ
のことは、作用物質が上澄み液中に残存し且つ肝
臓炎ウイルスが不溶性の沈殿と共に分離され得る
沈殿法を用いる化合物にまずあてはまる。水溶液
状態に約10時間および60℃に保持された製剤は今
日実際上肝臓炎の危険がないとみなされる。 好ましい実施態様においては、本発明の目的は
凝固因子，，およびアンチトロンビン
ならびにプラズミノーゲンの実際上肝臓炎の危険
のないフイブリノーゲン不含製剤の製法である。
その特徴とするところは、これらを包含している
溶液なかんずく血漿もしくは胎盤フラクシヨンに
アミノ酸たるグリシン、α―もしくはβ―アラニ
ン、ヒドロキシプロリン、プロリン、グルタミ
ン、α―、β―もしくはγ―アミノ酷酸の少くと
も１種なかんずくグリシン1.0〜3.0モル／およ
び単糖類、寡糖類あるいは糖アルコール20〜60％
（ｗ／ｗ）、なかんずくグリシン1.0〜3.0モル／
および蔗糖20〜60％（ｗ／ｗ）を加える。30〜
100℃なかんずく60〜100℃に加熱し、１分〜48時
間なかんずく約10時間この温度に保持する。その
際最も高い温度には最も短い時間が選ばれ、そし
て逆もまたしかりである。最高の収量を得るため
には、PH値は個々に溶液中に存在している凝固因
子に特異的に一致されなければならない。一般に
PH値は6.5〜8.0の範囲に保持される。 アミノ酸または炭水化物の溶解度によつては、
個々のアミノ酸または炭水化物の所望の温度で相
当して高い溶解度を示す場合は3.0モル／また
は60％（ｗ／ｗ）なる値はより高い濃度まで拡大
され得る。温度処理はまた数個の連続する段階で
行われ得る。 製剤を治療上使用する関係から、凝固因子を含
有している溶液は慣用の生化学的方法を用いてさ
らに精製され、場合によつては蛋白質安定化作用
物質を加え、滅菌過および／または凍結乾燥さ
れ得る。製品化するには非経口投与され得る製剤
の製造に慣用の操作を用いる。 好適に使用されるグリシンと蔗糖との組み合せ
を用いて、以下の条件下に凝固し得るフイブリノ
ーゲンを含有しない製剤が得られる。1.0〜2.5モ
ル／のグリシンおよび40〜60％（ｗ／ｗ）の蔗
糖を35〜40℃で15〜120分間そして次いで50〜60
℃で５〜15分間PH6.8〜7.5で処理する。 肝臓炎の危険のない製剤を製造するには、40〜
60％（ｗ／ｗ）の濃度の蔗糖および1.0〜2.5モ
ル／の濃度のグリシンの存在下に60〜70℃に10
〜20時間加熱することが必要である。合目的々に
はzit ten法により安定化されるべき因子が純化
されているフラクシヨンから出発する。因子で
は、例えば方法として知られているコーン氏
（Cohn）の方法〔「J.Amer.Chem.SoC.」第68巻
第459頁（1966）〕により得られるようなものであ
る。このフラクシヨンは血漿から８％エタノール
を用いてコーン氏によつて記載されている条件下
に析出され、種々のグロブリンと並んでフイブリ
ノーゲンおよび因子を包含している。同じ方法
で出発物質として血漿の冷却沈殿、いわゆる寒冷
沈殿が適している。これはプール氏（J.G.Pool）
他の「New England J.Med.」第273巻第1443〜
1447頁（1965）記載に従つて得られる。寒冷沈殿
を得るには、新鮮な血漿をはじめに−30℃、次い
で＋４℃となしその際析出する残留物を得る。上
記沈殿はいずれも多少ともプロトロンビンを包含
しており、これは容易に活性化されて因子製剤
における活性損失に対する原因となる。それゆえ
にプロトロンビンを本発明方法を用いる前に例え
ば水酸化アルミニウムあるいは硫酸バリウムに吸
着させるか、あるいはアクリジン塩基を用いて沈
殿させるか、あるいはイオン交換樹脂でクロマト
グラフイーすることにより除去することが好まし
い。しかしながら好ましくはゲル懸濁液中におけ
る水酸化アルミニウムが使用される。 因子の純化および精製のための操作の制御は
当業者にとつて関連物質の測定法の知識により既
知である。この制御法を使用することで本方法の
条件は生成物の充分な純度および充分な収量につ
いて管理される。 フイブリノーゲンの測定についてもまた因子
の測定についても文献上数通りの方法が記載され
ている。合目的々にはフイブリノーゲンの測定は
以下の記載により行われる。 遠心分離小管中においてフイブリノーゲン含有
溶液１mlを生理食塩溶液９mlで希釈し、60単位／
mlのトロンビン溶液0.6mlを用いて凝固させる。
37℃で60分間放置後、反応物を超遠心分離器中約
150000RZB（DINによる相対遠心分離速度）で30
分間遠心分離する。上澄みを傾瀉し、沈降物を生
理食塩溶液50mlを用いて３回吸引過器上で洗
う。真空下で一夜沈降物を乾燥後キエルダール
（Kjeldahl）による窒素含量測定を経て蛋白部分
をmgに換算し、これがフイブリノーゲンとして示
される。この方法により因子と並んでフイブリ
ノーゲンの測定も可能である。 因子の測定は例えば以下の方法により行われ
る。 １部、例えばドイツ特許出願第2316430.9―52
号明細書により製造される部分トロンボプラスチ
ン例えば0.1mlを因子―欠乏血漿１部および希
釈された正常血漿１部と混合する。この混合物を
37℃に６分間保持する。予め37℃に加温された
0.025モル塩化カルシウム溶液１部を添加したの
ち、塩化カルシウム溶液の添加から混合物の出現
までに経過する時間を測定する。定量的に述べる
には因子を包含している溶液から生ずる凝固時
間を正常血漿の希釈系列から得られる検定曲線を
参照して読みとる。 １国際単位（＝1IE）の因子は正常血漿１ml
の因子活性に相当する。 アミノ酸沈殿により、なかんずく高められた温
度で１〜３モル／を用いるグリシン沈殿により
フイブリノーゲンを除去した因子製剤をさらに
精製するには、種々の方法により行われ、その際
常に因子の活性度に重点が置かれる。フイブリ
ノーゲンのない因子製剤のアミノ酸含有溶液
に、因子を水溶液から排除する濃度の中性塩を
加えることが特に好ましい。好ましくは因子の
沈殿は塩化ナトリウムあるいは塩化カリウムを用
いて行われる。塩は合目的々には固形塩として加
えられる。これはまた濃厚溶液として加えられて
よい。塩の最終濃度10〜20％（ｗ／ｖ）において
因子が沈殿する。残留物は遠心分離あるいは
過により取得される。 肝臓炎の危険のない製剤を得るためには残留物
を１〜３モル／のグリシンおよび10〜60％
（ｗ／ｗ）の蔗糖の溶液中で少くとも10時間60〜
70℃に加温する。これには記載されている（実施
例２参照）以外の他の方法により得られる因子
製剤も使用されうる。高速の遠心分離によりしば
しば製剤の品質がさらに改良されうる。その後で
は生成物は非常に蛋白質が少ない。蛋白質１mg当
り比活性20〜40単位を有する因子が得られる。
人間に使用するには製剤を滅菌過に付しなけれ
ばならない。 この方法により得られる凝固性フイブリノーゲ
ンを含まない肝臓炎の危険のない蛋白質に乏しい
因子製剤は特に本発明の目的である。 貯蔵安定性を高めるためには、精製された因子
濃厚物に蛋白質安定化作用物質例えば蛋白質、
アミノ酸あるいは炭水化物を添加することが合目
的々である。終りにこれらの処理に付された製剤
は凍結乾燥形態で使用に供される。 薬剤の投与に適した溶液状態における本発明に
よる生成物は凝固性疾病の治療のための医薬であ
り、因子欠乏により惹き起される出血例えば血
友病Ａ疾患の治療および予防に静脈内に好ましく
は注入剤として使用されうる。 因子濃厚物を取得するには、例えばボーン
氏（H.Bohn）他の方法（ドイツ特許第2063069号
明細書）により得られるような人間の胎盤フラク
シヨンから出発しうる。これには凍結した人間の
胎盤を0.5％NaCl溶液を用いて抽出し、組織を含
まない上澄みからアクリジン塩基を用いて因子
を析出させる。 2.5％NaCl溶液を用いてアクリジン付加物を溶
解させたのち含有溶液をセチルピリジニウム
クロリドを用いて酸性の付随蛋白および脂質から
精製し、アクリジン塩基を用いて新たに処理し、
2.5％NaCl溶液を用い溶解させそして濃縮した後
に硫酸アンモニウムを用いる沈殿およびゲル過
によりさらに精製する。因子活性フラクシヨ
ンを合し、加圧過あるいは新たな中性塩沈殿に
より濃縮する。 因子の活性は希釈試験により測定される
〔「Thromb.Diathes.Haemorrh.」第23巻第455頁
（1970）参照〕。その際１％クロル酢酸中における
交叉結合されたフイブリンおよび（フイブリン安
定化因子の欠乏した）交叉結合していないフイブ
リンの種々の溶解度を利用する。測定されるべき
溶液の希釈度の上昇と共に、はじめに因子の
ないフイブリノーゲンからトロンビンを用いてフ
イブリン凝血塊を形成させ、１％クロル酢酸と培
養させる。しかる後フイブリン凝血塊がちようど
得られたまま残つている希釈物を測定する。これ
は交叉結合にまさに充分である因子濃度であ
る。次の高さの希釈物中においてはフイブリン凝
血塊は溶解している。 関連物質として正常な混合血漿が用いられる。
１ml中に包含されている因子活性が１単位と
規定される。求めるフイブリン安定化活性は混合
血漿と試験溶液の希釈度の限界値の割合から算出
される。 肝臓炎の危険のない製剤を調製するにはかよう
に特色ずけられる濃厚物にグリシンおよび蔗
糖を加えて因子について記載されているよう
な条件下に加熱する。その際PH値を6.8以上に保
持することが収量にとつて重要である。この条件
下において本発明による方法は特開昭53―59018
号の方法より優れている。以下の表に示されるよ
うに、この方法では決定的に高い収量が得られ
る。
【表】 かくして処理された因子濃厚物をさらに精
製するには、因子に記載されているように操作
されうる。中性塩を用いる因子の沈殿には最
終濃度10〜40％ｗ／ｖの硫酸アンモニウムの使用
が好ましいと判つた。 人間での使用には生成物を滅菌過に付する。
凍結乾燥用に安定化するには因子含有溶液に
蛋白質および炭水化物、好ましくは人間のアルブ
ミンおよびグルコースを加える。 肝臓炎の危険のない因子濃厚物を得るには、
例えば「Thromb.diath.haemorrh.Suppl.」第35
巻第61頁（1969）記載の方法により得られるよう
なフラクシヨンから出発する。これには0.01モ
ル／のEDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸を
用いて血液凝固阻止した血液から取得される血漿
をトリりん酸カルシウムを用いて吸着させ、遠心
分離する。その際因子が定量的に吸着剤に結合
し、0.2モル／のクエン酸トリナトリウムを用
いて数回溶離することにより再び取得されうる。
合した溶離液を−８℃−＋４℃でアルコールおよ
び酢酸の組み合せで沈殿させることによりさらに
精製する。その際因子は同時に濃縮される。 濃厚物を適当な緩衝液好ましくは食塩／クエン
酸ナトリウム中にとり、因子の活性度を測定す
る。 活性度測定は当業者には一般に知られている。
これは例えばコーラー氏（F.Koller）他の方法
〔「Dtsch.med.Wschr.〕第81巻第516頁（1956）〕
により行われうる。これには因子欠乏血漿１部
（例えば0.1ml）および希釈した正常血漿１部を混
合する。この混合物を37℃に30秒間保持する。次
いで例えばドイツ特許第2356493号明細書の方法
により製造されるカルシウム含有トロンボプラス
チン２部を加え、凝血塊が出現するまでに経過す
る時間を測定する。定量的に述べるためには、因
子を包含している溶液から生じる凝固時間を正
常血漿希釈系列を用いて得られる検定曲線を参照
して読みとる。 １単位の因子は正常血漿１mlの因子活性に
相当する。 肝臓炎ウイルスを殺すためにはこのように特徴
ずけられる因子溶液にグリシンおよび蔗糖を加
え、因子について記載されているような条件下
に加熱する。 さらに精製するには、加熱した因子溶液を場
合によつては遠心分離し、活性成分を好ましくは
15〜40％（ｖ／ｖ）の中性塩あるいはアルコール
を用いてPH5.0〜6.5で沈殿させることにより濃縮
する。人間に使用するには生成物を滅菌過に付
する。凍結乾燥に際して安定化させるには例えば
ヘパリンのような血液凝固阻止物質の添加が好ま
しい。 感染性のウイルスを含有しないアンチトロンビ
ン製剤を得るためには、例えばアンダーソン氏
（L.K.Andersson）他（ドイツ特許出願第2243688
号明細書）により記載されているような方法から
出発する。次いで硫酸デキストラン、ヘパリンあ
るいはコンドロイチン硫酸を単独でかあるいはア
ガロースまたはリジン―アガロースの存在下にア
ルカリ性媒質中のブロムシアンを用いて交叉結合
させることにより不溶性となす。これらの物質が
平衡化したのち適当な緩衝液を有するクロマトグ
ラフイーカラム中にクエン酸塩血漿を吸着させ
る。ゲルを血漿がなくなるまで洗い、アンチトロ
ンビン含有フラクシヨンをモル濃度の比較的高
い緩衝液を用いて溶離する。場合によつては製剤
を分子ふるいによりゲル過してさらに精製して
よい。中性塩沈殿なかんずく硫酸アンモニウム沈
殿により濃縮後、アンチトロンビン濃厚物の活
性を測定する。 これには当業者にとつて免疫学的そしてまた機
能的試験方法が知られている。なかんずくハイム
バーガー氏（N.Heimburger）他により
「Laboratoriumbl¨ａtter」第28巻第65頁（1978）
に記載されている方法が使用される。２部（例え
ば0.2ml）のアンチトロンビン試薬を希釈され
た正常血漿２部と混合し、37℃に４分間保持す
る。次いでこの混合物１部を標準化牛フイブリノ
ーゲン溶液３部に加え、凝血塊が形成されるまで
に経過する時間を測定する。 定量的に述べるには、アンチトロンビン含有
溶液から得られる凝固時間を正常血漿希釈系列を
用いて得られる検定曲線を参照して読みとる。１
単位のアンチトロンビンは正常血漿１ml中のそ
の活性に相当する。 肝臓炎ウイルスを殺すためにはかように特徴ず
けられたアンチトロンビン濃厚物にグリシンお
よび蔗糖を因子に記載されているようにして加
える。加熱後、場合によつては変性している蛋白
質を遠心分離により除去してもよい。 アンチトロンビンは加圧透析あるい中性塩な
かんずく50〜80％（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウムを
用いる再沈殿により濃縮しそしてさらに精製す
る。人間に使用するにはこれを生理的塩濃度まで
透析し、滅菌過しそして長期間の貯蔵にはまた
凍結乾燥されうる。 肝臓炎の危険のないプラズミノーゲン製剤は例
えばハイムバーガー氏による方法（ドイツ特許第
2057401号明細書）から出発して製造されうる。
これにはε―位のアミノ基を有するアミノカルボ
ン酸の重合せしめられた水不溶性共重合物が製造
される。 人間の血漿はこの吸着剤と接触され、その際プ
ラズミノーゲンが吸着剤で純化されそして溶離に
より取得されうる。 このフラクシヨンの活性は例えばヤコビ氏
（E.Jacobi）他〔「Med.Welt」第26巻第1996頁
（1975）〕の方法により測定されうる。それによれ
ば２部（例えば0.2ml）のプラズミノーゲン試薬
を希釈した正常血漿１部と混合する。この混合物
を３分間37℃に保持する。次いで1.5国際単位
（IE）のトロンビンを加え、凝血塊が生成するま
でに経過する時間を測定する。定量的に述べるに
はプラズミノーゲン含有溶液から得られる凝固時
間を正常血漿―希釈系列物を用いて得られる検定
曲線を参照して読みとる。１単位のプラズミノー
ゲンは正常血漿１ml中に包含される繊維素分解活
性と規定される。これは5000クリステンセン
（Christensen）単位に相当する。 かように特徴づけられたプラズミノーゲンに富
んだフラクシヨンにPH6.5〜8.0で蔗糖およびグリ
シンを加え、因子に際して記載されている条件
下に加熱する。 溶液を希釈し、場合によつては生じる変性した
蛋白質を遠心分離した除去したのち、プラズミノ
ーゲンを中性塩なかんずく硫酸アンモニウムを用
いて析出させ、等張塩溶液に対して透析したのち
に滅菌過しそして凍結乾燥する。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 人血漿からの肝臓炎の危険のない因子濃厚物
の調製 血漿3.9をすばやく−30℃に冷却し、24時間
後に＋４℃となす。しかる後＋４℃で残留物を遠
心分離器中2000×ｇ（15分間）で遠心分離して取
得する。得られる寒冷沈殿47ｇをクエン酸ナトリ
ウムで緩衝したPH7.0の食塩溶液175ml中に25℃で
溶解させる。2.5％の蛋白溶液が得られる。この
蛋白溶液に25％Al（OH）3懸濁液（British Drug
House社製品）を1/10容量部加え、20分間撹拌す
る。懸濁液を30分間3000×ｇで遠心分離する。沈
殿を捨てる。次いで上澄みに最終濃度2.2モル／
となるまで固体グリシンを加え続いて37℃にす
ばやく加温する。この温度で30分経過後反応物を
同じく迅速に＋５℃に冷却する。その際形成され
る沈殿を30分間3000×ｇで遠心分離しそして捨て
る。次いで上澄み溶液をもう一度、今度は56℃に
加温し、この温度で５分間放置し、次いで20℃に
冷却する。この操作で残りのフイブリノーゲンが
グロブリンと共に析出する。これを3000×ｇ（30
分間）で遠心分離する。上澄みの因子溶液を固
体食塩を用いて最終濃度15％ｗ／ｖとなし、約１
時間20℃で放置する。その際因子活性物が析出
する。これを30分間3000×ｇで遠心分離する。残
留物をクエン酸ナトリウムで緩衝したPH７の食塩
溶液15ml中に溶解する。 遠心分離および過して清澄化したのち、液
に50％（ｗ／ｗ）の蔗糖および２モル／のグリ
シンを加え、粘稠な溶液を60℃に10時間加熱す
る。加熱した溶液の粘度を減少させるために、
2.2モル／のグリシン、0.02モル／のクエン
酸塩および0.06モル／のNaClおよびPH6.8〜７
を有する同量の緩衝液で希釈する。この溶液から
因子を食塩溶液を用いて析出させる。これには
PH6.8〜７で2.2モル／のグリシンおよび0.02モ
ル／のクエン酸塩を含有している35％（ｗ／
ｖ）NaCl溶液が使用される。この緩衝化された
食塩溶液を最終濃度15％（ｗ／ｖ）となるまで因
子含有溶液に加える。沈殿を3000×ｇで遠心
し、２％グリシンおよび0.5％人アルブミンを含
有しているクエン酸塩―NaCl緩衝液12ml中にと
る。この溶液の因子活性を測定する。この溶液
は30IE／mlの活性を有し、1IEは健康な献血者の
新鮮なクエン酸塩混合血漿１mlの活性に相当す
る。 実施例 ２ 肝臓炎ウエルスを不活性化するためのジヨンソ
ン氏他の方法〔「Blood」第28巻第1011頁
（1966）〕により製造された因子製剤の加熱 おのおの約250IEを有する因子濃厚物の４部
分の凍結乾燥物を37℃で、2.2モル／のグリシ
ンおよび１ｇ／の蔗糖を含有する水溶液40ml中
にとる。内容物を完全に溶解せしめたのち、それ
らを空気が通らないように密封し、水浴上で10時
間60℃において培養する。粘稠な溶液を室温まで
冷却したのち、0.06モル／のNaClおよび10
mg／mlのグリシンを包含している50倍量のクエン
酸緩衝液0.02モル／に対して３×３時間透析す
る。 主にフイブリノーゲンである加熱の間に析出す
る蛋白質を遠心分離し、冷溶液を滅菌過しそし
て凍結乾燥する。蒸留水20ml中に溶解後の凍結乾
燥物の活性は26IE／mlである。それにより約
250IEを有する因子濃厚物４部分から約500IE
を有する肝臓炎の危険のない物質１部分が製造さ
れる。 実施例 ３ 人胎盤からの肝臓炎の危険のない因子濃厚
物の調製 人間の凍結した胎盤15Kg（この量は胎盤24個分
に相当）を微細に砕き、0.5％塩化ナトリウム溶
液15と撹拌する。生ずる混合物を10℃に加温
し、遠心分離する。組織を含まない上澄みからフ
イブリン安定化作用物質をPH6.0で３％ジアミノ
エトキシアクリジンラクテート溶液を蛋白質に基
づきジアミノエトキシアクリジンラクテート８％
の濃度までの量で用いて析出させそして遠心分離
により単離する。 遠心分離物を水９中にPH7.0で懸濁し、洗い
そして再び遠心分離する。残留物を0.125％のエ
チレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）を包含し且
つPH7.5に調整された2.5％塩化ナトリウム溶液８
中にとり、撹拌しそして４時間後不溶物を分離
する。上澄みに水を加えて15となす。この溶液
に３％Ｎ―セチルピリジニウムクロリド溶液0.3
をPH7.0で加える。それにより付随蛋白および
ムコ多糖類が析出する。これを遠心分離により除
去する。上澄み溶液に３％ジアミノエトキシアク
リジンラクテート溶液0.75を加えると、それに
よりフイブリン安定化作用物質が析出する。上澄
みをサイホンで吸い上げて除去したのち、ジアミ
ノエトキシアクリジンラクテートの沈殿を、25ｇ
のEDTAを包含し且つPH7.5を有する５％塩化ナ
トリウム溶液１と２時間撹拌することにより分
解する。分離してくるジアミノエトキシアクリジ
ンラクテートクロリドを過により分離する。
液からフイブリン安定化因子を撹拌下に25％の固
体硫酸アンモニウムを添加することによりゆつく
り析出させる。 この硫酸アンモニウム沈殿まで胎盤の処理は、
大きな活性損失を回避するために可能な限り迅速
にそして５℃〜10℃の温度で行われねばならな
い。硫酸アンモニウム沈殿の沈殿物は４時間放置
後に遠心分離する。 さらに精製するには硫酸アンモニウムペースト
８ｇを0.01モル濃度のEDTA溶液（PH7.0）とか
ゆ状になるまで撹拌し、0.005モルEDTA／緩衝
液１および0.05％ナトリウムアジドを包含して
いる0.005モル濃度のトリ（ヒドロキシメチル）
アミノメタソ―塩酸（トリス―HCl）緩衝液（PH
7.0）に対して４℃で透析する。続いてこの溶液
をPH6.0に調整する。その際生じる沈殿を遠心分
離して捨てる。上澄みをPH7.0に調整し、セフア
デツクス（Sephadex）の商品名で得られる交叉
結合デキストランでのカラムクロマトグラフイー
により精製する。溶離には、0.005モル濃度の
EDTA／緩衝液１および0.1％ナトリウムアジ
ドを包含している0.005モル濃度のトリス―HCl
緩衝液（PH7.0）が用いられる。展界後活性フラ
クシヨンを集め、そこからフイブリン安定化因子
を硫酸アンモニウムを用いて析出させる。これに
は溶離液100mlについて25ｇが必要である。沈殿
を単離し、0.005モル濃度のトリス―EDTA緩衝
液（PH7.0）に溶解させる。 0.005モル濃度のトリス―EDTA緩衝液（PH
7.0）に対して20時間透析後フイブリン安定化因
子をPHを5.0に調整することによりオイグロブリ
ンとして析出させる。遠心分離後に生ずる残留物
を0.01モル濃度のEDTA／溶液１を包含してい
る生理的塩化ナトリウム溶液２ml中に溶解させ、
0.2n水酸化ナトリウム溶液を用いてPH7.0に調整
する。 溶液中に固体蔗糖２ｇを加え、完全に溶解後さ
らに0.6ｇのグリシンを固体で加える。PH値を7.0
に調整する。この溶液を10時間60℃に加熱する。
加熱後同量の蒸留水で希釈し、溶液１ml当り0.25
ｇの硫酸アンモニウムを撹拌下に加えることによ
り因子を沈殿させる。沈殿を遠心分離により
取得し、0.01モル／のEDTAを包含している
0.85％食塩溶液２ml中にとる。 20％人アルブミン0.1mlの添加後この溶液を細
菌を通さない過器で滅菌過し、生理食塩溶液
に対しておよび0.5％のグルコースを有する生理
食塩溶液に対して透析する。溶液のフイブリン安
定化活性を人間の血漿と比較して測定し、溶液４
mlの活性が混合血漿250〜300mlの活性に相当する
までグルコース含有食塩溶液で希釈する。希釈溶
液25ml当り他にさらに20％人アルブミン１mlを加
える。滅菌過後４mlずつに分けて充填し、凍結
乾燥する。 15Kgの胎盤から得られる全フイブリン安定化活
性物から各250mlの血漿活性を有するバイヤル充
填物12個が得られる。血漿から同量のフイブリン
交叉結合性活性物を単離するためには、約40〜60
の血液が必要であり、これは血液500mlずつの
給血者約80〜120人に相当する。 実施例 ４ 人のEDTA―血漿からの肝臓炎の危険のないプ
ロトロンビン濃厚物の調整 0.07％EDTAナトリウム溶液および0.65％食塩
溶液のそれぞれ50mlずつを用いて血液凝固阻止し
た400人の給血者の500mlずつの血液から出発し、
約100の血漿を取得しそして２日間以内に以下
のようにさらに処理する。 血漿に20℃でりん酸トリカルシウム800ｇを加
え20分間撹拌する。次いで吸着剤を遠心分離によ
り分離し、緻密な沈殿に0.18モル／のクエン酸
トリナトリウム溶液５を加える。20℃で30分間
撹拌し、新たに遠心分離する。上澄み液（溶離液
１）を傾瀉し、残留物を新たにクエン酸トリナト
リウム溶液2.5と30分間20℃で撹拌する。遠心
分離し、再び傾瀉し、上澄み液（溶離液２）を溶
離液１と合しそして残留物を捨てる。 微細に分割された吸着剤を分離するために合し
た溶離液１および２を2000×ｇで２分間遠心分離
する。透明な上澄み液（7.3）を同量の蒸留水
で希釈しそして2N酢酸を用いてPH6.8に調整す
る。次いでアルコールの最終濃度が16％ｖ／ｖと
なるまで−８℃でアルコールを加える。沈殿を０
℃〜４℃で遠心分離し、上澄みを2N酢酸を用い
てPH5.2に調整し、そしてアルコール濃度を−８
℃で25％ｖ／ｖとなす。主に因子を含有してい
る沈殿を、0.5％食塩溶液９部および0.1モル／
のクエン酸トリナトリウム溶液１部からなる緩衝
液1.2中にとる。この溶液をPH6.8に調整し１ml
当り１ｇの蔗糖および次いで１ml当り0.15ｇのグ
リシンを加える。密封した容器中でこの混合物を
10時間60℃に加熱する。次いでこれを同量の蒸留
水で希釈し、変性した蛋白質を遠心分離して除去
する。上澄み液を新たにPH5.2に調整し、−８℃で
アルコールを最終濃度25％（ｖ／ｖ）まで加え
る。沈殿を遠心分離し、上澄みを捨てる。 沈殿をPH6.8の上記食塩／クエン酸塩緩衝液200
ml中にとり、同じ緩衝液の50倍量に対して一夜透
析する。１ml当り10USP単位のヘパリンを添加後
にこの溶液を滅菌過し、凍結乾燥する。各200
単位の因子を有するバイアル充填物10個を得
る。 実施例 ５ 人血漿からの肝臓炎の危険のないアンチトロン
ビン濃厚物の調製 硫酸デキストラン（20mg／cm3）100cm3の溶液中
にBrCN5ｇを加える。次いで5mNaOHを用いて
PH11.0に調整し、このPH値を１分間保持し、次い
で5mHClを用いてPH8.5に戻し、この混合物を撹
拌下に一夜放置する。白色の粒状ゲル様ペースト
が形成される。このペーストを直径５mm×長さ８
cmの小カラム中に加え、0.02mトリス、0.01mク
エン酸塩および0.15mNaClを含有するPH8.5の緩
衝液を用いて平衡化させる。正常血漿２cm3がこの
カラムから得られる。カラム中を進行した後では
血漿はその凝固能力を失う。カラムをはじめにも
との緩衝液で洗い、次いで1mNaClまで段階的に
塩濃度を高めることにより溶離する。溶離液に溶
液100ml当り80ｇの硫酸アンモニウムを加えそし
て２時間撹拌する。沈殿を遠心分離し、蒸留水１
ml中にとる。次いで蔗糖１ｇそしてこれが完全に
溶解したのちに0.3ｇのグリシンを加える。アン
チトロンビン含有溶液を10時間60℃に加熱す
る。 蒸留水４mlおよび硫酸アンモニウム３ｇを添加
後に４℃で18時間放置したのち、アンチトロンビ
ン含有沈殿を遠心分離し、そして生理食塩溶液
１ml中にとる。生理食塩溶液で透析後にこの製剤
は１ml当り1.6単位のアンチトロンビンを包含
してり、これは収量80％に相当する。 実施例 ６ 人血漿からの肝臓炎の危険のないプラズミノー
ゲン濃厚物の調製 ドイツ特許第2057401号明細書に記載されてい
るようなプロピレンおよび無水マレイン酸から得
られる共重合物100mgをPH7.5の0.15モル／のり
ん酸カリウム緩衝液中に合計容量５mlで微細に懸
濁させる。これに、上記りん酸塩緩衝液１ml中に
溶解した10mgのヘキサメチレンジアミンを撹拌下
加える。続いてPH7.5の2.5％りん酸カリウム緩衝
リジン溶液５mlをピペツトで加え、反応物を24時
間４℃で撹拌する。次いで不溶の交叉結合生成物
を遠心分離により取得し、生理食塩溶液を用いて
リジンがなくなるまで洗い、蒸留水ですすぎ、そ
して凍結乾燥する。 凍結乾燥した交叉結合生成物100mgを２〜３ml
の人血漿を加えたのち70mlの人血漿中に懸濁し、
希塩酸を用いてPH7.0に調整しそして混合物を30
分間37℃で撹拌する。吸着物を遠心分離し、洗液
が蛋白質を含有しなくなるまでPH6.4の0.15mりん
酸ナトリウム緩衝液で洗う。プラズミノーゲンの
溶離は１当り0.05モルのリジンを包含している
PH10.0の0.1モル／のトリ（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン溶液25mlを用いて行われる。溶
離液を1n塩酸を用いて中和し、撹拌下に同量の
飽和硫酸アンモニウム溶液で透析する。沈殿を遠
心分離し、0.1モル／のりん酸水素ジナトリウ
ム溶液２〜３ml中にとり、それぞれ同じ溶液の
100倍量で２回12時間透析する。 透析物に溶液１ml当り１ｇの蔗糖、次いで溶液
１ml当り0.15ｇのグリシンを加え、10時間60℃に
保つ。次いでこの溶液を同量の蒸留水で希釈し、
20倍量の飽和硫酸アンモニウム溶液で透析する。
沈殿を遠心分離により取得し、0.1モル／のり
ん酸水素ジナトリウム溶液３ml中にとり、PH7.5
の0.1モル／りん酸ナトリウム緩衝液で電解質
平衡が得られるまで透析する。 最終生成物として37300クリステンセン単位
（Chr―Ｅ）／mlおよび12000Chr―Ｅ／蛋白mgを
有する0.31％プラズミノーゲン溶液３mlが得られ
る。出発物質はプラズミノーゲン力価4000Chr―
Ｅ／mlおよび53Chr―Ｅ／蛋白mgを有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 凝固因子，，、アンチトロンビン
    および／またはプラズミノーゲンを包含している
    溶液にグリシン、α―もしくはβ―アラニン、ヒ
    ドロキシプロリン、プロリン、グルタミン、α
    ―、β―もしくはγ―アミノ酪酸の少くとも１種
    のアミノ酸1.0〜3.0モル／ならびに単糖類、寡
    糖類あるいは糖アルコール20〜60％ｗ／ｗを添加
    し、１分〜48時間30〜100℃に加熱することを特
    徴とする、血液凝固因子の熱安定化法。 ２ 寡糖類が二糖類である前記第１項記載の熱安
    定化法。 ３ 二糖類が蔗糖である前記第２項記載の熱安定
    化法。 ４ アミノ酸がグリシンであり、寡糖類が蔗糖で
    ある前記第１項記載の熱安定化法。
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