JP2014051502A - タンパク質溶液製剤およびその安定化方法 - Google Patents
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Abstract
る。特に、樹脂製容器に予め充填して市場に供給しても常温で長期間安定なタンパク質製
剤を提供することを目的とする。
【解決手段】タンパク質溶液製剤を収納する容器の少なくとも該製剤と直接接触する部分
の容器材質が疎水性の樹脂であって、前記タンパク質が糖鎖を有する遺伝子組換えタンパ
ク質であって、前記疎水性樹脂が以下のものから選択される常温で長期間保存することが
できる安定したタンパク質溶液製剤:
1)環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、
2)シクロオレフィン類開環重合体、
3)シクロオレフィン類開環重合体に水素添加したもの。
【選択図】なし
Description
本発明は樹脂製容器に予め充填された安定なタンパク質溶液製剤に関する。本発明はさら
にタンパク質溶液製剤の安定化方法に関する。
るようになった。これらの製剤は安定性を確保するため、凍結乾燥したタンパク質成分粉
末とこれを溶解するための水溶性希釈液とを別途包装し、使用時に溶解する形態で提供さ
れるか、あるいは安定性を向上させるための添加剤を加えたタンパク質溶液製剤の形で提
供されている。両製剤を比較するとき、使用時の便宜性を考えると、溶液製剤が有利であ
るが、安定性を確保することが困難である。
剤、等張化剤、賦形剤、pH調整剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤などを含み、これ
をバイアル、アンプルまたはディスポーザブル注射器のような容器中に入れて市場に提供
される。このような容器が満足すべき条件として、(1)タンパク質製剤が長期保存状態
で安定であること、(2)滅菌に使用する条件に耐えうる耐熱性、耐圧性を有すること、
(3)耐薬品性を有すること、(4)使用時に容器断片が溶液製剤中に混入しないこと、
(5)容器が注射器である場合には、プランジャーの摺動性がよいこと、(6)溶液の濁
り、異物などを検出できるように透明性があること、(7)輸送に便利であること、(8
)容器からの溶出物が少ないことなどが挙げられる。
の表面処理剤の塗布あるいは焼付などの作業が煩雑でコストがかかる。また、薬物が不安
定化あるいは不溶性異物発生の原因となるガラス材質由来の溶出物があったり、さらに、
ガラス容器は重く、また割れやすいので、輸送の点からも問題がある。
タンパク質の凝集、変性、分解に伴う含量の低下が問題であった。
従って、常温で長期保存できるタンパク質溶液製剤の開発が望まれているが、上記の要
件を全て満足するものは開発されておらず、樹脂製容器に予め充填して市場に供給されて
いる安定なタンパク質製剤はなかった。
に、樹脂製容器に予め充填して市場に供給しても常温で長期間安定なタンパク質製剤を提
供することを目的とする。
に存在するシラノール、シリルオキシなどの極性残基が生理活性を有するタンパク質の分
解、会合を引き起こす主要な原因であることが推定された。従来の手段としては、これら
の極性残基の影響を減少させるため、ガラス表面へのポリシリコン、アルキルシリコンな
どの塗布、またシラノール残基の化学的なマスキングなどの方法が考えられ使用されてき
たが、本質的な安定性向上のための手段とはなっていなかった。
溶液が接触する容器表面への親和性の面で、ガラス表面の純相、すなわち固定相が親水性
基で満たされた場合にはタンパク質の親水性部分が多く分配されることになり、これが安
定性低下につながるのではないか、と考えた。この仮説に基いた場合、容器表面がガラス
表面とは異なる、極性残基を有しない疎水性の逆相とした場合には、タンパク質の脂溶性
残基がより多く分配され、分解、会合の原因となるタンパク質の極性部分が容器表面とは
逆の方向となることにより、タンパク質の安定性向上に大きく寄与しうることが期待され
た。
糖鎖のついたタンパク質溶液製剤の安定性向上に大きく寄与しうることが期待された。
本発明者らは、疎水性の逆相をもつ容器を選択することにより容器表面を処理すること
なく、タンパク質の安定性が確保できることを発見した。すなわち、本発明者らは、特定
材料の樹脂容器中にタンパク質溶液製剤を充填すると長期にわたって凝集、変性、分解が
抑えられ、高含量のタンパク質を保持できることを見いだして本発明を完成した。
(1)タンパク質溶液製剤を収納する容器の少なくとも該製剤と直接接触する部分の容器材質が疎水性の樹脂であって、前記タンパク質が糖鎖を有する遺伝子組換えタンパク質であって、前記疎水性樹脂が以下のものから選択されるタンパク質溶液製剤:
1)環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、
2)シクロオレフィン類開環重合体、
3)シクロオレフィン類開環重合体に水素添加したもの。
(2)容器が樹脂製容器である前記(1)記載のタンパク質溶液製剤。
(3)シクロオレフィン類開環重合体がノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンの開環重合体である前記(1)又は(2)記載のタンパク質溶液製剤。
(4)シクロオレフィン類開環重合体に水素添加したものがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンの開環重合体に水素添加したものである前記(1)又は(2)記載のタンパク質溶液製剤。
(5)シクロオレフィンコポリマーがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンまたはその誘導体と、エチレンまたはプロピレンとの共重合体である前記(1)又は(2)記載のタンパク質溶液製剤。
(6)シクロオレフィンコポリマーがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンとエチレンとの共重合体である前記(5)記載のタンパク質溶液製剤。
(7)樹脂が熱可塑性ノルボルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂である前記(1)又は(2)記載のタンパク質溶液製剤。
(8)容器形状が、バイアル、アンプル、注射器および瓶からなる群より選択される前記(1)〜(7)のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
(9)プレフィルドシリンジ溶液製剤である前記(8)記載のタンパク質溶液製剤。
(10)タンパク質がエリスロポエチンである前記(1)〜(9)のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
(11)タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子である前記(1)〜(9)のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
(12)タンパク質がモノクローナル抗体である前記(1)〜(9)のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート、ポリエチルメタ
クリレートなどの公知の医用容器材料を含み、好ましいのは、例えばノルボルネンもしく
はテトラシクロドデセンまたはそれらの誘導体などのシクロオレフィン類開環重合体およ
びその水素添加物、ノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンまたはその誘導体などの
シクロオレフィンと、エチレンまたはプロピレンとの重合により分子鎖にシクロペンチル
残基や置換シクロペンチル残基が挿入された共重合体である樹脂である。ここで、シクロ
オレフィンは単環式および多環式のものを含む。好ましいのは、熱可塑性ノルボルネン系
樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂である。熱可塑性ノルボルネン系樹脂と
しては、ノルボルネン系単量体の開環重合体、その水素添加物、ノルボルネン系単量体の
付加型重合体、ノルボルネン系単量体とオレフィンの付加型重合体などが挙げられる。熱
可塑性テトラシクロドデセン系樹脂としては、テトラシクロドデセン系単量体の開環重合
体、その水素添加物、テトラシクロドデセン系単量体の付加型重合体、テトラシクロドデ
セン系単量体とオレフィンの付加型重合体などが挙げられる。熱可塑性ノルボルネン系樹
脂は、例えば特開平3−14882号、特開平3−122137号、特開平4−6380
7号などに記載されている。
よびテトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体であるシクロ
オレフィンコポリマー(COC)、また、ノルボルネンを開環重合し、水素添加した重合
物であるシクロオレフィンポリマー(COP)も好ましい。このようなCOCおよびCO
Pは例えば特開平5−300939号あるいは特開平5−317411号に記載されてい
る。このような好ましいCOC、COPの構造を以下に示す。
は、例えば日本ゼオン製、ゼオネックス(登録商標)又はゼオノア(登録商標)や大協精
工製、Daikyo Resin CZ(登録商標)として市販されている。
樹脂としての特徴を示し、機械特性、溶融、流動特性、寸法精度などの物理的性質は非晶
性樹脂としての特徴を示すことから最も好ましい材質である。
該製剤と直接接触する部分の容器材質が疎水性の樹脂である容器に予め充填して長期間保
存可能にした製剤をいう。
るが、バイアル、アンプル、注射器のような規定容量の形状のもの、ならびに瓶のような
大容量の形状の物を含む。最も好ましいのは注射器、特にディスポーザブル注射器である
。このような注射器に予め溶液を充填して、プレフィルドシリンジ溶液製剤として供給す
ることにより、医療現場における医療ミスを防ぎ、溶解操作や薬液吸引の操作が省け、迅
速な対応が可能となる。
ー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エ
リスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン等の造血因子、インターフェロン、IL-1やIL
-6等のサイトカイン、モノクローナル抗体、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、
ウロキナーゼ、血清アルブミン、血液凝固第VIII因子、レプチン、インシュリン、幹
細胞成長因子(SCF)などを含むが、これらに限定されない。タンパク質の中でも、EP
O、G−CSF、トロンボポエチン等の造血因子及びモノクロナール抗体が好ましく、さ
らに好ましくはEPO、G−CSF及びモノクローナル抗体である。
の生理活性タンパク質と実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの
、および遺伝子組換え法により得られたものを含むが、好ましいのは遺伝子組換え法によ
り得られたものである。遺伝子組換え法によって得られるタンパク質には天然タンパク質
とアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の1又は複数を欠失、置換、
付加したもので前記生物学的活性を有するものを含む。さらには、生理活性タンパク質は
PEG等により化学修飾されたものも含む。
るタンパク質が好ましい。糖鎖の由来としては、特に制限はないが、哺乳動物細胞に付加
される糖鎖が好ましい。哺乳動物細胞には、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(C
HO細胞)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞等があるが、この中でも、CHO細胞が最も好
ましい。
EPOはいかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト尿より種々の方法で抽出し、分離
精製したもの、遺伝子工学的手法(例えば特開昭61−12288号)によりチャイニー
ズハムスター卵巣細胞(CHO)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞などに産生
せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。さらには、PEG等により
化学修飾されたEPOも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。さら
に、糖鎖のついていないEPOをPEG等により化学修飾したものも含む。また、EPO
のアミノ酸配列中のN−結合炭水化物鎖結合部位もしくはO−結合炭水化物鎖結合部位に
おいて、1以上のグリコシル化部位の数を増加させるように改変したEPO類似体も含む
(例えば、特開平8−151398号、特表平8−506023号参照)。さらには、糖
鎖結合部位の数は変化させずに、シアル酸等の含量を増加させることにより糖鎖の量を増
加させたものであってもよい。
は、G−CSFは高純度に精製されたG−CSFであれば全て使用できる。本発明におけ
るG−CSFは、いかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養
し、これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるいは遺伝子工学的手法により大
腸菌などの細菌類;イースト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127
細胞、COS細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離
精製したものが用いられる。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によって遺伝
子組換え法を用いて生産されたものである。最も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組
換え法を用いて生産されたものである。さらには、PEG等により化学修飾されたG−C
SFも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。
る場合には、モノクローナル抗体はいかなる方法で製造されたものでもよい。モノクロー
ナル抗体は、基本的には公知技術を使用し、感作抗原を通常の免疫方法にしたがって免疫
し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスク
リーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって
作成できる。さらに、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマが産生するモノクローナル
抗体に限られるものではなく、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として
人為的に改変されたキメラ抗体を含む。あるいは再構成(reshaped)したヒト抗
体を本発明に用いることもできる。これはヒト以外の哺乳動物、たとえばマウス抗体の相
補性決定領域によりヒト抗体の相補性決定領域を置換したものであり、その一般的な遺伝
子組換手法も知られている。その既知方法を用いて、本発明に有用な再構成ヒト型化抗体
を得ることができる。
剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。例えば、等張化剤
としては、ポリエチレングリコール;デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノ
シトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトー
ス、シュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることができる。含硫還元剤として
は、N−アセチルシステイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコ
ール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸
およびその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数1〜7のチオアル
カン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、
エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコ
フェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸およびその塩、L−アスコルビン
酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙
げられる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウ
ム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、クエン酸
カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの溶液製剤に通常添加される成分を含んでい
てもよい。
もよく、安定化剤には界面活性剤(例えば、非イオン界面活性剤であるソルビタン脂肪酸
エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエ
ーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキ
シエチレン脂肪酸アミド;陰イオン界面活性剤であるアルキル硫酸塩、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤で
あるレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙
げられ、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、とりわけポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)およびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20)が好ましい)、およびアミノ酸(例
えば、D−、L−およびDL−体のロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、
アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニンおよびアセチルトリプ
トファンならびにその塩であり、より好ましいのはL−ロイシン、L−トリプトファン、
L−グルタミン酸、L−アルギニン、L−ヒスチジンおよびL−リジンならびにその塩で
ある)などを含むが、これに限定されない。
静注)、経皮、経粘膜、経鼻などで投与されるが、経口投与も可能である。
本発明の安定なタンパク質溶液製剤中に含まれるタンパク質の量は、使用するタンパク
質、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢などに応じて決定できる。
.01μg〜100mg/ml、好ましくは0.5μg〜50mg/mlのタンパク質を
含む。例えばEPOの場合には溶液製剤中のEPOの量は、一般には100〜50000
0IU/ml(約0.5〜3000μg/ml)、好ましくは200〜100000IU
/ml(約1〜600μg/ml)、さらに好ましくは750〜72000IU/ml(
約4〜400μg/ml)である。また、G−CSFの場合には、一般には最終投与濃度
で1〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/ml、さらに好ましくは50
〜500μg/mlである。また、抗体である場合には、一般には最終投与濃度で0.1
〜200mg/ml、好ましくは1〜120mg/mlである。
の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。リン酸緩衝液は、リン酸
一水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系が好ましく、クエン酸緩衝液としてはクエ
ン酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。
EPO、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80、ポリソルベート20)、等
張剤(例えば塩化ナトリウム)および必要に応じて安定化剤(例えばアミノ酸、好ましく
はL−ヒスチジン)を含み、pHを5.0−8.0、好ましくは5.5−7.0とするこ
とが好ましい。
SF、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80、ポリソルベート20)、およ
び必要に応じて希釈剤、溶解補助剤、等張化剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤
、含硫還元剤、酸化防止剤等を含み、pHを5.0−8.0、好ましくは6.0−7.0
とすることが好ましい。
−CSFを用いて試験した後述する実施例に示すように、40℃−4ヶ月の加速試験を行
った後にも、ガラス製容器に比較して極めて良好なEPO残存率を示す。
なるタンパク質溶液製剤の安定化方法を提供する。本発明における安定化とは、充填する
タンパク質の種類によって異なるが、例えばエリスロポエチン溶液製剤の場合であれば、
これを例えば10℃で2年間以上、又は25℃で6ヶ月以上、好ましくは1年以上、さら
に好ましくは2年以上、あるいは40℃で2週間以上保存し、その際にエリスロポエチン
の残存率を90%以上、好ましくは95%以上、さらに好ましくは98%以上に保つこと
を意味する。
活性含量が長期にわたって低下せず、従来のガラス製容器に予め充填された溶液製剤より
も安定である。本発明により、従来低温保存していたタンパク質溶液製剤を常温で長期間
安定に保存することも可能になる。本発明の樹脂製容器の製造は熱成型であるために工程
が簡素化される利点がある。さらに、樹脂製容器はガラス製容器に比べて重量が軽く、破
損しにくいので、輸送にも適しており、本発明の産業上の利用価値は極めて大きいものが
ある。
CSF)を代表例として用いて、長期安定性試験、加速試験を実施した結果を記載するが
、本発明の範囲はこれに限定されない。種々の変更、修飾が当業者には可能である。
はG−CSFの含量を求めることにより行った。
実施例1:EPO溶液製剤の10℃、25℃保存における長期安定性試験
EPO溶液製剤の調製
調剤溶液1ml中に以下の成分:
EPO 1500国際単位
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
(ポリソルベート80) 0.05mg
塩化ナトリウム 8.5mg
L−ヒスチジン 1.35mg
を含み、10mMリン酸緩衝溶液にてpH6.0に調整した。
試験方法
前記のようにして調製したエリスロポエチン溶液製剤0.5mLを、表面にシリコンを塗
布したガラス製容器、およびCOP製容器(ノルボルネンの開環重合体の水素添加物であ
るCOPから製造:大協精工製、Daikyo Resin CZ(登録商標))にそれぞれ充填してE
PO溶液製剤を調製し、10℃で3ヶ月および9ヶ月、ならびに25℃で3ヶ月、6ヶ月
、12ヶ月および24ヶ月の安定性試験を行った。
ク質である。
得られた結果を以下の表1(10℃保存)、および表2(25℃保存)に示す。数字は
RP−HPLC分析法で測定したEPOの含量を示し、カッコ内の数字は充填時(Initia
l)の残存率を100%としたときの残存率を示す。
ともにEPO残存率は充填時に比較してほぼ100%保持されている。また、25℃、3
ヶ月、6ヶ月、12ヶ月保存では、COP製容器のEPO残存率は充填時に比較して10
0%保持されており、24ヶ月保存後でも96〜98%程度保存されているのに対して、
ガラス製容器はやや低くなる傾向が見られた。
ように糖鎖のついたタンパク質溶液製剤が常温で長期間保存しても極めて高い安定性を示
すことが確認された。
実施例2:EPO溶液製剤の40℃加速試験
実施例1と同様にしてガラス製およびCOP製容器に充填して調製したEPO溶液製剤
を、40℃の加速試験で2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月保存した。
充填した方がガラス製容器に充填したものよりも安定であった。
実施例3:EPO溶液製剤の50℃加速試験
実施例1と同様にしてガラス製およびCOP製容器に充填して調製したEPO溶液製剤
を、50℃の加速試験で1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月保存した。
に残存率が低下していく傾向は同じであり、ロット間の差は認められなかった。50℃、
3ヶ月までの加速試験では、EPO溶液製剤はCOP製容器に充填した方がガラス製容器
に充填したものよりも安定であった。
実施例4:EPO溶液製剤の60℃加速試験
実施例1と同様にしてガラス製およびCOP製容器に充填して調製したEPO溶液製剤
を、60℃の加速試験で1週間、2週間および3週間保存した。
に残存率が低下していく傾向は同じであり、ロット間の差は認められなかった。60℃、
3週間までの加速試験では、EPO溶液製剤はCOP製容器に充填した方がガラス製容器
に充填したものよりも安定であった。
実施例5:G−CSF溶液製剤の40℃加速試験
G−CSF溶液製剤の調製
調剤溶液1ml中に以下の成分:
G−CSF 125μg
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
(ポリソルベート20) 0.1mg
塩化ナトリウム 7.5mg
を含み、1mol/L塩酸にてpH6.5に調整した。
試験方法
前記のようにして調製したG−CSF溶液製剤0.5mLを、表面にシリコンオイルを塗
布しないガラス製容器、シリコンオイルを塗布したガラス製容器、およびCOP製容器(
ノルボルネンの開環重合体の水素添加物であるCOPから製造:大協精工製、Daikyo Res
in CZ(登録商標))にそれぞれ充填してG−CSF溶液製剤を調製し、40℃の加速試
験で2週間保存した。
ンパク質である。
得られた結果を以下の表6に示す。数字はRP−HPLC分析法で測定したG−CSF
の含量を示し、カッコ内の数字は充填時(Initial)の残存率を100%としたときの残
存率を示す。
塗布)および84.8%(シリコンオイル塗布)であり、COP製容器は94.6%であ
った。この結果から、40℃、2週間までの試験では、G−CSF溶液製剤はCOP製容
器に充填した方がガラス製容器に充填したものよりも安定であった。
実施例6:不純物の溶出試験ならびに容器への吸着性試験
調剤溶液1ml中にEPOを1500国際単位又は48000国際単位含むエリスロポ
エチン溶液製剤を調製した。1500国際単位含む製剤は実施例1に記載するようにして
調製した。また48000国際単位含む製剤は、以下のように調製した。
EPO 48000国際単位
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
(ポリソルベート80) 0.05mg
塩化ナトリウム 7.0mg
L−ヒスチジン 1.35mg
を含み、25mMリン酸緩衝溶液にてpH6.0に調整した。
、COP製シリンジ、COP製バイアル(いずれもノルボルネンの開環重合体の水素添加
物であるCOPから製造:大協精工製、Daikyo Resin CZ(登録商標))、表面にシリコ
ンを塗布していないガラス製アンプルおよび表面にシリコンを塗布していないガラス製バ
イアルにそれぞれ充填してEPO溶液製剤を調製した。
不純物の溶出試験
各容器中に調製したEPO溶液製剤の残存率をRP−HPLC分析法を用いて定量する
ときに、EPOのピーク以外の、容器から溶出した不純物のピークが観察されるかを試験
した。全てのサンプルについて不純物のピークは観察されず、容器からの不純物の溶出は
ないことが確認された。
容器への吸着性試験
各容器中のEPOを回収して、EPO調製液に対する回収率(%)を測定した。結果(
3回の試験から得られた平均)を表7に示す。
POと同等あるいはそれ以上の回収率であり、シリコンオイル未塗布のガラス容器と比較
するとはるかに回収率がよかった。従って、COP容器は器壁への吸着が少ない、優れた
容器であることが判明した。
実施例7:種々の樹脂製容器中のEPO溶液製剤の長期安定性試験及び加速度試験
調剤溶液1ml中にEPOを1500国際単位含むエリスロポエチン溶液製剤(実施例
1と同様に調製)0.5mlを、ガラス製容器、COP製容器(ノルボルネンの開環重合
体の水素添加物であるCOPから製造:大協精工製、Daikyo Resin CZ(登録商標))、
COC製容器(テトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体:
三井化学製、アペル(登録商標))にそれぞれ充填してEPO溶液製剤を調製した。
6ヶ月の安定性試験を行い、またガラス製容器とCOC製容器に充填したEPO溶液製剤
についてはさらに(2)40℃で2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月の加速度試験、(3)50
℃で1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月の加速度試験、(4)60℃で1週間、2週間および3
週間の加速度試験を行った。得られた結果(3回の試験から得られた平均)をそれぞれ以
下の表8、表9、表10および表11に示す。数字は充填時(Initial)の残存率を10
0%としたときの残存率を示す。
したものよりも高い残存率を示した。
Claims (12)
- タンパク質溶液製剤を収納する容器の少なくとも該製剤と直接接触する部分の容器材質が疎水性の樹脂であって、前記タンパク質が糖鎖を有する遺伝子組換えタンパク質であって、前記疎水性樹脂が以下のものから選択されるタンパク質溶液製剤:
1)環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、
2)シクロオレフィン類開環重合体、
3)シクロオレフィン類開環重合体に水素添加したもの。 - 容器が樹脂製容器である請求項1記載のタンパク質溶液製剤。
- シクロオレフィン類開環重合体がノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンの開環重合体である請求項1又は2記載のタンパク質溶液製剤。
- シクロオレフィン類開環重合体に水素添加したものがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンの開環重合体に水素添加したものである請求項1又は2記載のタンパク質溶液製剤。
- シクロオレフィンコポリマーがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンまたはその誘導体と、エチレンまたはプロピレンとの共重合体である請求項1又は2記載のタンパク質溶液製剤。
- シクロオレフィンコポリマーがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセンとエチレンとの共重合体である請求項5記載のタンパク質溶液製剤。
- 樹脂が熱可塑性ノルボルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂である請求項1又は2記載のタンパク質溶液製剤。
- 容器形状が、バイアル、アンプル、注射器および瓶からなる群より選択される請求項1〜7のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
- プレフィルドシリンジ溶液製剤である請求項8記載のタンパク質溶液製剤。
- タンパク質がエリスロポエチンである請求項1〜9のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
- タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子である請求項1〜9のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
- タンパク質がモノクローナル抗体である請求項1〜9のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
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