WO2001017542A1 - Preparation de solution de proteines et procede de stabilisation associe - Google Patents

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Naoki Mitsui
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Description

'質溶液製剤およびその安定化方法 技術分野
本発明は取り扱いが簡単で長期安定なタンパク質溶液製剤に関する。 さらに詳 しくは、 本発明は樹脂製容器に予め充填された安定なタンパク質溶液製剤に関す る。 本発明はさらにタンパク質溶液製剤の安定化方法に関する。 背景技術
遺伝子組換え技術の発達によって、 種々のタンパク質製剤が安定した供給量で 提供されるようになった。 これらの製剤は安定性を確保するため、 凍結乾燥した タンパク質成分粉末とこれを溶解するための水溶性希釈液とを別途包装し、 使用 時に溶解する形態で提供されるか、 あるいは安定性を向上させるための添加剤を 加えたタンパク質溶液製剤の形で提供されている。 両製剤を比較するとき、 使用 時の便宜性を考えると、 溶液製剤が有利であるが、 安定性を確保することが困難 である。
通常、 タンパク質溶液製剤は、 有効成分であるタンパク質に加えて、 希釈剤、 溶解補助剤、 等張化剤、 賦形剤、 P H調整剤、 緩衝剤、 含硫還元剤、 酸化防止剤 などを含み、 これをバイアル、 アンプルまたはディスポ一ザブル注射器のような 容器中に入れて市場に提供される。このような容器が満足すべき条件として、（1 ) タンパク質製剤が長期保存状態で安定であること、 （2 ) 滅菌に使用する条件に 耐えうる耐熱性、 耐圧性を有すること、 （3 ) 耐薬品性を有すること、 （4 ) 使 用時に容器断片が溶液製剤中に混入しないこと、 （5 ) 容器が注射器である場合 には、 プランジャーの摺動性がよいこと、 （6 ) 溶液の濁り、 異物などを検出で きるように透明性があること、 （7 ) 輸送に便利であること、 （8 ) 容器からの 溶出物が少ないことなどが挙げられる。
ガラス容器は耐熱性、 耐圧性、 耐薬品性、 透明性の点では優れているが、 シリ コンなどの表面処理剤の塗布あるいは焼付などの作業が煩雑でコストがかかる。 また、 薬物が不安定化あるいは不溶性異物発生の原因となるガラス材質由来の溶 出物があったり、 さらに、 ガラス容器は重く、 また割れやすいので、 輸送の点か らも問題がある。
また、 タンパク質を溶液製剤とする場合には、 特に常温で長期保存しようとす る場合にタンパク質の凝集、 変性、 分解に伴う含量の低下が問題であった。
従って、 常温で長期保存できるタンパク質溶液製剤の開発が望まれているが、 上記の要件を全て満足するものは開発されておらず、 樹脂製容器に予め充填して 市場に供給されている安定なタンパク質製剤はなかった。 発明の開示
本発明者らはタンパク質とガラス表面との反応性を検討した結果、 本来ガラス 材質表面に存在するシラノール、 シリルォキシなどの極性残基が生理活性を有す るタンパク質の分解、 会合を引き起こす主要な原因であることが推定された。 従 来の手段としては、 これらの極性残基の影響を減少させるため、 ガラス表面への ポリシリコン、 アルキルシリコンなどの塗布、 またシラノール残基の化学的なマ スキングなどの方法が考えられ使用されてきたが、 本質的な安定性向上のための 手段とはなっていなかった。
本発明者らは、 特にタンパク質がエリスロポエチン （E P O) である場合、 夕 ンパク質溶液が接触する容器表面への親和性の面で、 ガラス表面の純相、 すなわ ち固定相が親水性基で満たされた場合にはタンパク質の親水性部分が多く分配さ れることになり、 これが安定性低下につながるのではないか、 と考えた。 この仮 説に基いた場合、 容器表面がガラス表面とは異なる、 極性残基を有しない竦水性 の逆相とした場合には、 タンパク質の脂溶性残基がより多く分配され、 分解、 会 合の原因となるタンパク質の極性部分が容器表面とは逆の方向となることにより、 夕ンパク質の安定性向上に大きく寄与しうることが期待された。
また、 特に糖鎖のついたタンパク質は容器に吸着しやすいという傾向があり、 本発明は糖鎖のついた夕ンパク質溶液製剤の安定性向上に大きく寄与しうること が期待された。
本発明者らは、 疎水性の逆相をもつ容器を選択することにより容器表面を処理 することなく、 タンパク質の安定性が確保できることを発見した。 すなわち、 本 発明者らは、 特定材料の樹脂容器中にタンパク質溶液製剤を充填すると長期にわ たって凝集、 変性、 分解が抑えられ、 高含量のタンパク質を保持できることを見 いだして本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 タンパク質溶液製剤を収納する容器の少なくとも該製剤 と直接接触する部分の容器材質が疎水性の樹脂である、 安定したタンパク質溶液 製剤を提供する。
本発明は、 容器が樹脂製容器である前記のタンパク質溶液製剤を提供する。 本発明は、 樹脂がポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリエチレンテレフ夕レー ト、 ポリカーボネート、 ポリェチルメタクリレート、 およびこれらの樹脂とシク 口才レフィン類との共重合体からなる群より選択される前記のタンパク質溶液製 剤を提供する。
本発明は、 樹脂がシクロォレフイン類開環重合体から選択される前記のタンパ ク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 樹脂がシクロォレフィン類開環重合体に水素添加したものから選択 される前記のタンパク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 シクロォレフィン類開環重合体がノルボルネンもしくはテトラシク 口ドデセンの開環重合体である前記のタンパク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 シクロォレフィン類開環重合体に水素添加したものがノルポルネン もしくはテトラシクロドデセンの開環重合体に水素添加したものである前記の夕 ンパク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 樹脂が環状ォレフィンとォレフィンの共重合体であるシクロォレフ インコポリマーである前記のタンパク質溶液製剤を提供する。 ドデセンまたはその誘導体と、 エチレンまたはプロピレンとの共重合体である前 記の夕ンパク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 シクロォレフィンコポリマーがノルポルネンもしくはテトラシクロ ドデセンとエチレンとの共重合体である前記のタンパク質溶液製剤を提供する。 本発明は、 樹脂が熱可塑性ノルポルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロド デセン系樹脂である前記のタンパク質溶液製剤を提供する。 本発明は、 容器形状が、 バイアル、 アンプル、 注射器および瓶からなる群より 選択される前記のタンパク質溶液製剤を提供する。
本発明は、 タンパク質が遺伝子組換えタンパク質である前記のタンパク質溶液 製剤を提供する。
本発明は、 タンパク質がエリスロポエチンである前記のタンパク質溶液製剤を 提供する。
本発明は、 タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子である前記のタンパク質溶液 製剤を提供する。
本発明は、 タンパク質が糖鎖を有するタンパク質である前記のタンパク質溶液 製剤を提供する。
本発明は、 タンパク質溶液製剤を、 少なくとも該製剤と接触する部分の材質が 疎水性の樹脂である容器に充填して保存することからなるタンパク質溶液製剤の 安定化方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明で使用する容器の材料に適した樹脂は、 ポリエチレン （P E) 、 ポリプ ロピレン （P P ) 、 ポリエチレンテレフ夕レート （P E T) 、 ポリカーボネート、 ポリェチルメタクリレートなどの公知の医用容器材料を含み、 好ましいのは、 例 えばノルポルネンもしくはテトラシクロドデセンまたはそれらの誘導体などのシ クロォレフィン類開環重合体およびその水素添加物、 ノルボルネンもしくはテト ラシクロドデセンまたはその誘導体などのシクロォレフインと、 エチレンまたは プロピレンとの重合により分子鎖にシクロべンチル残基や置換シクロペンチル残 基が挿入された共重合体である樹脂である。 ここで、 シクロォレフインは単環式 および多環式のものを含む。 好ましいのは、 熱可塑性ノルボルネン系樹脂または 熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂である。 熱可塑性ノルボルネン系樹脂とし ては、 ノルボルネン系単量体の開環重合体、 その水素添加物、 ノルボルネン系単 量体の付加型重合体、 ノルボルネン系単量体とォレフィンの付加型重合体などが 挙げられる。 熱可塑性テトラシクロドデセン系樹脂としては、 テトラシクロドデ セン系単量体の開環重合体、 その水素添加物、 テトラシクロドデセン系単量体の 付加型重合体、 テトラシクロドデセン系単量体とォレフィンの付加型重合体など が挙げられる。 熱可塑性ノルボルネン系樹脂は、 例えば特開平 3— 14882号、 特開平 3— 1 22 1 37号、 特開平 4— 63807号などに記載されている。 特に好ましいのは、 ノルボルネンとエチレン等のォレフィンを原料とした共重 合体、 およびテトラシクロドデセンとエチレン等のォレフィンを原料とした共重 合体であるシクロォレフィンコポリマー （COC) 、 また、 ノルボルネンを開環 重合し、 水素添加した重合物であるシクロォレフインポリマ一 （COP) も好ま しい。 このような COCおよび COPは例えば特開平 5— 30093 9号あるい は特開平 5 _ 3 1 741 1号に記載されている。 このような好ましい C〇C、 C 〇Pの構造を以下に示す。
( 1) COCの例 （テトラシクロ 重合体）
厂
■H,C一 Hク C'
CH2=CH2
Figure imgf000006_0001
(2) COCの例 （ノルボルネン類とエチレンなどのォレフィンとの共重合体）
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(3) COPの例 （ノルボ'! 'ネン類の開環重合体の水素添加物）
開現重合
Figure imgf000007_0003
2. 水素添加
Figure imgf000007_0004
n：重合度、 m, m'：共重合体含量モル比、
R：低級アルキル基、 R',R"：同一又は異なる低級アルキル基
COCは、 例えば三井化学製、 アベル （登録商標） として市販されており、 ま た COPは、 例えば日本ゼオン製、 ゼォネックス （登録商標） 又はゼォノア （登 録商標） ゃ大協精ェ製、 Daikyo Resin CZ (登録商標） として市販されている。
C O Cおよび C O Pは、 耐熱性ゃ耐光性などの化学的性質ゃ耐薬品性はポリォ レフイン樹脂としての特徴を示し、 機械特性、 溶融、 流動特性、 寸法精度などの 物理的性質は非晶性樹脂としての特徴を示すことから最も好ましい材質である。 本発明のタンパク質溶液製剤とは、 生理活性タンパク質を含む溶液製剤を、 少 なくとも該製剤と直接接触する部分の容器材質が疎水性の樹脂である容器に予め 充填して長期間保存可能にした製剤をいう。
本発明でタンパク質溶液製剤を充填する容器は、 使用目的に応じて選択するこ とができるが、 バイアル、 アンプル、 注射器のような規定容量の形状のもの、 な らびに瓶のような大容量の形状の物を含む。 最も好ましいのは注射器、 特にディ スポーザブル注射器である。 このような注射器に予め溶液を充填して、 プレフィ ルドシリンジ溶液製剤として供給することにより、 医療現場における医療ミスを 防ぎ、 溶解操作や薬液吸引の操作が省け、 迅速な対応が可能となる。
本発明において有効成分として使用する生理活性タンパク質は、 例えば、 顆粒 球コロニー刺激因子（G— C S F ) 、 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (G M— C S F)、 エリスロポエチン（E P〇）、 トロンポポェチン等の造血因子、 イン ターフェロン、 IL-1や IL-6等のサイト力イン、 モノクローナル抗体、 組織ブラ スミノ一ゲン活性化因子 (T P A)、 ゥロキナーゼ、 血清アルブミン、 血液凝固第 V I I I因子、 レブチン、 インシュリン、 幹細胞成長因子 (S C F)などを含むが、 これらに限定されない。 タンパク質の中でも、 E P O、 G— C S F、 トロンポポ ェチン等の造血因子及びモノクロナ一ル抗体が好ましく、 さらに好ましくは E P
〇、 G— C S F及びモノクローナル抗体である。
本発明において有効成分として使用する生理活性タンパク質とは、 哺乳動物、 特にヒ卜の生理活性タンパク質と実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、 天然由来のもの、 および遺伝子組換え法により得られたものを含むが、 好ましい のは遺伝子組換え法により得られたものである。 遺伝子組換え法によって得られ るタンパク質には天然タンパク質とアミノ酸配列が同じであるもの、 あるいは該 アミノ酸配列の 1又は複数を欠失、 置換、 付加したもので前記生物学的活性を有 するものを含む。 さらには、 生理活性タンパク質は P E G等により化学修飾され たものも含む。
本発明において有効成分として使用する生理活性夕ンパク質としては、 特に糖 鎖を有するタンパク質が好ましい。 糖鎖の由来としては、 特に制限はないが、 哺 乳動物細胞に付加される糖鎖が好ましい。 哺乳動物細胞には、 例えば、 チヤィニ ーズハムスター卵巣細胞 (CHO細胞)、 BHK細胞、 COS細胞、 ヒト由来の細胞等 があるが、 この中でも、 CHO細胞が最も好ましい。
本発明において有効成分として使用する生理活性タンパク質が E P〇である場 合には、 EPOはいかなる方法で製造されたものでもよく、 ヒト尿より種々の方 法で抽出し、 分離精製したもの、 遺伝子工学的手法 （例えば特開昭 61 - 122 88号） によりチャイニーズハムスター卵巣細胞 （CHO) 、 BHK細胞、 C〇 S細胞、 ヒト由来の細胞などに産生せしめ、 種々の方法で抽出し分離精製したも のが用いられる。 さらには、 P EG等により化学修飾された EPOも含む （国際 特許出願公開番号 WO 90/ 12874参照） 。 さらに、 糖鎖のついていない E P〇を PEG等により化学修飾したものも含む。 また、 EPOのアミノ酸配列中 の N—結合炭水化物鎖結合部位もしくは O—結合炭水化物鎖結合部位において、 1以上のグリコシル化部位の数を増加させるように改変した EPO類似体も含む (例えば、 特開平 8 _ 151398号、 特表平 8— 506023号参照） 。 さら には、 糖鎖結合部位の数は変化させずに、 シアル酸等の含量を増加させることに より糖鎖の量を増加させたものであってもよい。
本発明において有効成分として使用する生理活性タンパク質が G— CSFであ る場合には、 G_CS Fは高純度に精製された G— CS Fであれば全て使用でき る。 本発明における G— C S Fは、 いかなる方法で製造されたものでもよく、 ヒ ト腫瘍細胞の細胞株を培養し、 これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、 あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類；ィースト菌；チヤィニー ズハムスター卵巣 （CHO) 細胞、 C 127細胞、 C〇 S細胞などの動物由来の 培養細胞などに産生せしめ、 種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。 好ましくは大腸菌、 ィ一ス卜菌又は CHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて 生産されたものである。 最も好ましくは CHO細胞によって遺伝子組換え法を用 いて生産されたものである。 さらには、 PEG等により化学修飾された G— CS Fも含む （国際特許出願公開番号 WO 9 0 / 1 2 8 7 4参照） 。
本発明において有効成分として使用する生理活性タンパク質がモノクローナ ル抗体である場合には、 モノクローナル抗体はいかなる方法で製造されたもので もよい。 モノクローナル抗体は、 基本的には公知技術を使用し、 感作抗原を通常 の免疫方法にしたがって免疫し、 得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって 公知の親細胞と融合させ、 通常のスクリーニング法により、 モノクローナルな抗 体産生細胞をスクリーニングすることによって作成できる。 さらに、 モノクロ一 ナル抗体は、 ハイプリドーマが産生するモノクローナル抗体に限られるものでは なく、 ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変さ れたキメラ抗体を含む。 あるいは再構成 （r e s h a p e d ) したヒト抗体を本 発明に用いることもできる。 これはヒト以外の哺乳動物、 たとえばマウス抗体の 相補性決定領域によりヒト抗体の相補性決定領域を置換したものであり、 その一 般的な遺伝子組換手法も知られている。 その既知方法を用いて、 本発明に有用な 再構成ヒト型化抗体を得ることができる。
本発明のタンパク質溶液製剤には、 希釈剤、 溶解補助剤、 等張化剤、 賦形剤、 p H調整剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 含硫還元剤、 酸化防止剤等を含有してもよい。 例えば、 等張化剤としては、 ポリエチレングリコール；デキストラン、 マンニト ール、 ソルビトール、 イノシトール、 グルコース、 フラクトース、 ラクトース、 キシロース、 マンノース、 マルトース、 シユークロース、 ラフイノースなどの糖 類を用いることができる。 含硫還元剤としては、 N—ァセチルシスティン、 N— ァセチルホモシスティン、 チォクト酸、 チォジグリコール、 チォエタノールアミ ン、 チォグリセロール、 チォソルビ] ^一ル、 チォグリコール酸およびその塩、 チ ォ硫酸ナトリウム、 ダル夕チオン、 並びに炭素原子数 1〜7のチオアルカン酸等 のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。 また、 酸化防止剤としては、 エリソルビン酸、 ジブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソール、 ひ—トコフエロール、 酢酸トコフエロール、 L—ァスコルビン酸およびその塩、 L—ァスコルビン酸パルミテート、 L—ァスコルビン酸ステアレート、 亜硫酸水 素ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 没食子酸卜リアミル、 没食子酸プロピルある いはエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム （E D T A) 、 ピロリン酸ナトリウム、 メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。 さらには、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム、 炭酸水素 ナトリウムなどの無機塩； クェン酸ナトリウム、 クェン酸カリウム、 酢酸ナトリ ゥムなどの有機塩などの溶液製剤に通常添加される成分を含んでいてもよい。 本発明のタンパク質溶液製剤にはさらに、 各タンパク質に適切な安定化剤を含 んでいてもよく、 安定化剤には界面活性剤 （例えば、 非イオン界面活性剤である ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸 エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン ソルビット脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ポ リエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレンアルキルエーテル、 ポリォキシェチレ ンアルキルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェ チレンミツロウ誘導体、 ポリオキシエチレンラノリン誘導体、 ポリオキシェチレ ン脂肪酸アミド；陰イオン界面活性剤であるアルキル硫酸塩、 ポリオキシェチレ ンアルキルエーテル硫酸塩、 アルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面 活性剤であるレシチン、 グリセ口リン脂質、 スフインゴリン脂質、 ショ糖脂肪酸 エステルなどが挙げられ、 特にポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが 好ましく、 とりわけポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレエート ト 2 0 ) が好ましい） 、 およびアミノ酸 （例えば、 D―、 L一および D L—体の ロイシン、 トリプトファン、 セリン、 グルタミン酸、 アルギニン、 ヒスチジン、 リジン、 メチォニン、 フエ二ルァラニンおよびァセチルトリプ卜ファンならびに その塩であり、 より好ましいのは L—ロイシン、 L—トリブトファン、 Lーグル 夕ミン酸、 L—アルギニン、 L—ヒスチジンおよび L—リジンならびにその塩で ある） などを含むが、 これに限定されない。
本発明の安定なタンパク質溶液製剤は通常非経口投与経路で、例えば注射剤 (皮 下又は静注） 、 経皮、 経粘膜、 経鼻などで投与されるが、 経口投与も可能である。 本発明の安定なタンパク質溶液製剤中に含まれるタンパク質の量は、 使用する タンパク質、 治療すべき疾患の種類、 疾患の重症度、 患者の年齢などに応じて決 定できる。
一般的には、 本願製剤、 または糖類を添加した後の注射用組成物の全体量に対 して、 0. 01 g〜 10 OmgZmし 好ましくは 0. 5 g〜50mgZm 1のタンパク質を含む。 例えば EPOの場合には溶液製剤中の EPOの量は、 一 般には 100〜 5000001 U/m 1 (約 0. 5〜3000 z gZm 1 ) 、 好 ましくは 200〜： L 00000 I UZm 1 (約 1〜 600 ^ g / 1 ) 、 さらに 好ましくは 750〜 72000 1 U/m 1 (約 4〜400 gZm 1 ) である。 また、 G— CSFの場合には、 一般には最終投与濃度で 1〜1000 gZmし 好ましくは 10〜800 gZm 1、 さらに好ましくは 50〜500 gZml である。 また、 抗体である場合には、 一般には最終投与濃度で 0. l〜200m gZmし 好ましくは 1〜12 Omg/m 1である。'
本発明の溶液製剤はこれらの成分をリン酸およびノ又はクェン酸緩衝液などの 溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。 リン酸 緩衝液は、 リン酸一水素ナトリウム一リン酸二水素ナトリウム系が好ましく、 ク ェン酸緩衝液としてはクェン酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。
本発明のタンパク質溶液製剤がエリスロポエチン溶液製剤である場合には、 そ の中には E P O、 非ィォン性界面活性剤 （例えばポリソルベート 80、 ポリソル ペート 20 )、等張剤（例えば塩化ナトリゥム）および必要に応じて安定化剤（例 えばアミノ酸、 好ましくは L—ヒスチジン） を含み、 pHを 5. 0-8. 0、 好 ましくは 5. 5-7. 0とすることが好ましい。
本発明のタンパク質溶液製剤が G— CS F溶液製剤である場合には、 その中に は G— CSF、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルベート 80、 ポリソルべ ート 20) 、 および必要に応じて希釈剤、 溶解補助剤、 等張化剤、 賦形剤、 pH 調整剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 含硫還元剤、 酸化防止剤等を含み、 pHを 5. 0— 8. 0、 好ましくは 6. 0-7. 0とすることが好ましい。
本発明の疎水性樹脂製容器に予め充填された安定なタンパク質溶液製剤は EP O及び G— CSFを用いて試験した後述する実施例に示すように、 40°C— 4ケ 月の加速試験を行った後にも、 ガラス製容器に比較して極めて良好な EPO残存 率を示す。 本発明はまた、 タンパク質溶液製剤を上述した樹脂製容器に充填して保存する ことからなるタンパク質溶液製剤の安定化方法を提供する。 本発明における安定 化とは、 充填するタンパク質の種類によって異なるが、 例えばエリスロポエチン 溶液製剤の場合であれば、 これを例えば 1 0 °Cで 2年間以上、 又は 2 5 °Cで 6ケ 月以上、 好ましくは 1年以上、 さらに好ましくは 2年以上、 あるいは 4 0 °Cで 2 週間以上保存し、 その際にエリスロポエチンの残存率を 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 さらに好ましくは 9 8 %以上に保つことを意味する。
本発明によって夕ンパク質溶液製剤を常温で安定に長期保存することが可能と なる。 産業上の利用可能性
本発明の疎水性樹脂製容器に予め充填されたタンパク質溶液製剤は、 タンパク 質の生理活性含量が長期にわたって低下せず、 従来のガラス製容器に予め充填さ れた溶液製剤よりも安定である。 本発明により、 従来低温保存していたタンパク 質溶液製剤を常温で長期間安定に保存することも可能になる。 本発明の樹脂製容 器の製造は熱成型であるために工程が簡素化される利点がある。 さらに、 樹脂製 容器はガラス製容器に比べて重量が軽く、 破損しにくいので、 輸送にも適してお り、 本発明の産業上の利用価値は極めて大きいものがある。 実施例
以下の実施例では、 エリスロポエチン （E P O) または顆粒球コロニー刺激因 子 （G— C S F ) を代表例として用いて、 長期安定性試験、 加速試験を実施した 結果を記載するが、 本発明の範囲はこれに限定されない。 種々の変更、 修飾が当 業者には可能である。
なお、 以下の実施例において、 製剤の評価は R P— H P L C分析法を用いて E P Oまたは G— C S Fの含量を求めることにより行った。
実施例 1 ： £ ? 0溶液製剤の1 0 °C、 2 5 °C保存における長期安定性試験
E P O溶液製剤の調製
調剤溶液 1 m 1中に以下の成分： E PO 500国際単位
(ポリソルベー卜 80) 0. 05mg
塩化ナトリウム 8. 5 mg
L一ヒスチジン 1. 35 mg
を含み、 1 OmMリン酸緩衝溶液にて pH6. 0に調整した。
試験方法
前記のようにして調製したエリスロポエチン溶液製剤 0. 5mL を、 表面にシ リコンを塗布したガラス製容器、 および COP製容器 （ノルポルネンの開環重合 体の水素添加物である COPから製造：大協精ェ製、 Daikyo Resin CZ (登録商 標） ） にそれぞれ充填して EPO溶液製剤を調製し、 10°Cで 3ヶ月および 9ケ 月、 ならびに 25°Cで 3ヶ月、 6ヶ月、 12ヶ月および 24ヶ月の安定性試験を 行った。
なお、 本実施例で使用した EP〇は CHO細胞で産生された糖鎖を有する組換 えタンパク質である。
得られた結果を以下の表 1 (10°C保存） 、 および表 2 (25 保存） に示す。 数字は R P— H P L C分析法で測定した E P Oの含量を示し、 カツコ内の数字は 充填時 （Initial) の残存率を 100%としたときの残存率を示す。 表 1 10 °C長期安定性試験結果
Lot 容器材質 Initial 3 months 9 months
ガラス 98.0% 98.6% 96.4%
1 (100.0%) (100.6%) (98.4%)
COP 98.0% 98.7% 97.1%
(100.0%) (100.8%) (99.0%)
ガラス 93.4% 93.5% 91.1%
2 (100.0%) (100.2%) (97.6%)
COP 92.7% 94.2% 92.0%
(100.0%) (101.6%) (99.3%)
ガラス 97.0% 97.1% 94.1%
3 (100.0%) (100.0%) (96.9%)
COP 96.7% 97.8% 95.7%
(100.0%) (101.1%) (99.0%) 表 2 25 °C長期安定性試験結果
Figure imgf000015_0001
表から明らかなように、 10°C、 3ヶ月、 9ヶ月保存では、 ガラス製容器、 CO P製容器ともに EPO残存率は充填時に比較してほぼ 100%保持されている。 また、 25°C、 3ヶ月、 6ヶ月、 12ヶ月保存では、 COP製容器の EPO残存 率は充填時に比較して 100%保持されており、 24ヶ月保存後でも 96〜9 8%程度保存されているのに対して、 ガラス製容器はやや低くなる傾向が見られ た。
この結果から、 本発明の樹脂容器に予め充填されたタンパク質溶液製剤、 特に E P 0のように糖鎖のついた夕ンパク質溶液製剤が常温で長期間保存しても極め て高い安定性を示すことが確認された。 実施例 2 ： E P〇溶液製剤の 40 °C加速試験
実施例 1と同様にしてガラス製および COP製容器に充填して調製した EPO 溶液製剤を、 40°Cの加速試験で 2ヶ月、 4ヶ月および 6ヶ月保存した。
得られた結果を以下の表 3に示す。 表 3 40°C加速試験結果
Figure imgf000016_0001
これらの結果から、 40° (：、 6ヶ月までの試験では、 EPO溶液製剤は COP 製容器に充填した方がガラス製容器に充填したものよりも安定であった。 実施例 3 ： EPO溶液製剤の 50°C加速試験
実施例 1と同様にしてガラス製および C〇P製容器に充填して調製した EPO 溶液製剤を、 50での加速試験で 1ヶ月、 2ヶ月および 3ヶ月保存した。
得られた結果を以下の表 4に示す。
表 4 50°C加速試験結果
Figure imgf000016_0002
ガラス製容器、 C〇P容器いずれに充填したものも、 50°Cで加速すると 3口 ットともに残存率が低下していく傾向は同じであり、 ロット間の差は認められな かった。 50° (：、 3ヶ月までの加速試験では、 EPO溶液製剤は COP製容器に 充填した方がガラス製容器に充填したものよりも安定であった。 実施例 4 ： EPO溶液製剤の 60°C加速試験
実施例 1と同様にしてガラス製および COP製容器に充填して調製した EPO 溶液製剤を、 60°Cの加速試験で 1週間、 2週間および 3週間保存した。
得られた結果を以下の表 5に示す。
表 5 60 加速試験結果
Figure imgf000017_0001
ガラス製容器、 COP容器いずれに充填したものも、 60°Cで加速すると 3口 ットともに残存率が低下していく傾向は同じであり、 ロット間の差は認められな かった。 60 ：、 3週間までの加速試験では、 EPO溶液製剤は COP製容器に 充填した方がガラス製容器に充填したものよりも安定であった。 実施例 5 ： G— C S F溶液製剤の 40 °C加速試験
G— CSF溶液製剤の調製
調剤溶液 1 m 1中に以下の成分：
G-C S F 125 g
(ポリソルベート 20) 0. lmg 塩化ナトリウム 7. 5mg
を含み、 lmo 1 ZL塩酸にて pH6. 5に調整した。
試験方法
前記のようにして調製した G— C S F溶液製剤 0. 5mLを、 表面にシリコン オイルを塗布しないガラス製容器、 シリコンオイルを塗布したガラス製容器、 お よび C 0 P製容器 （ノルボルネンの開環重合体の水素添加物である C O Pから製 造：大協精ェ製、 Daikyo Resin CZ (登録商標） ） にそれぞれ充填して G— C S F溶液製剤を調製し、 40°Cの加速試験で 2週間保存した。
なお、 本実施例で使用した G— C S Fは CHO細胞で産生された糖鎖を有する 組換えタンパク質である。
得られた結果を以下の表 6に示す。 数字は R P-HPL C分析法で測定した G -CS Fの含量を示し、 力ッコ内の数字は充填時 （Initial) の残存率を 1 0 0 % としたときの残存率を示す。
表 6 40°C加速試験結果
Figure imgf000018_0001
充填時と比較した残存率は、 ガラス製容器が 2週間にて 8 5. 4% (シリコン オイル未塗布） および 84. 8 % (シリコンオイル塗布） であり、 COP製容器 は 94. 6 %であった。 この結果から、 40°C、 2週間までの試験では、 G— C S F溶液製剤は C〇 P製容器に充填した方がガラス製容器に充填したものよりも 安定であった。 実施例 6 ：不純物の溶出試験ならびに容器への吸着性試験
調剤溶液 1m l中に EPOを 1 50 0国際単位又は 48 0 0 0国際単位含むェ リスロポェチン溶液製剤を調製した。 1 5 0 0国際単位含む製剤は実施例 1に記 載するようにして調製した。 また 48000国際単位含む製剤は、 以下のように 調製した。
調剤溶液 1 m 1中に以下の成分：
EPO 48000国際単位
(ポリソルベート 80) 0. 05mg
塩化ナトリウム 7. Omg
L一ヒスチジン 1. 35mg
を含み、 25 mMリン酸緩衝溶液にて pH 6. 0に調整した。
上記のように調製した製剤 0. 5m 1を、 表面にシリコンを塗布したガラス製 シリンジ、 COP製シリンジ、 COP製バイアル （いずれもノルポルネンの開環 重合体の水素添加物である COPから製造：大協精ェ製、 Daikyo Resin CZ (登 録商標） ） 、 表面にシリコンを塗布していないガラス製アンプルおよび表面にシ リコンを塗布していないガラス製バイアルにそれぞれ充填して EPO溶液製剤を 調製した。
不純物の溶出試験
各容器中に調製した E P〇溶液製剤の残存率を R P— HP L C分析法を用いて 定量するときに、 EPOのピーク以外の、 容器から溶出した不純物のピークが観 察されるかを試験した。 全てのサンプルについて不純物のピークは観察されず、 容器からの不純物の溶出はないことが確認された。
容器への吸着性試験
各容器中の EPOを回収して、 EPO調製液に対する回収率 (%) を測定した。 結果 （3回の試験から得られた平均） を表 7に示す。 表 7 調製液に対する回収率
Figure imgf000020_0001
C〇 P容器に調製した E P〇は、 シリコンオイルを塗布したガラス製容器に調 製した E P Oと同等あるいはそれ以上の回収率であり、 シリコンオイル未塗布の ガラス容器と比較するとはるかに回収率がよかった。 従って、 COP容器は器壁 への吸着が少ない、 優れた容器であることが判明した。 実施例 7 ：種々の樹脂製容器中の EPO溶液製剤の長期安定性試験及び加速度試 験
調剤溶液 lm 1中に EPOを 1500国際単位含むエリスロポエチン溶液製剤 (実施例 1と同様に調製） 0. 5m lを、 ガラス製容器、 COP製容器 （ノルボ ルネンの開環重合体の水素添加物である COPから製造：大協精ェ製、 Daikyo Resin CZ (登録商標） ) 、 COC製容器 （テトラシクロドデセンとエチレン等の ォレフィンを原料とした共重合体：三井化学製、 アベル （登録商標） ） にそれぞ れ充填して E P O溶液製剤を調製した。
このようにして調製した EPO溶液製剤について （1) 25°Cで 2ヶ月、 3ケ 月および 6ヶ月の安定性試験を行い、 またガラス製容器と C O C製容器に充填し た EPO溶液製剤についてはさらに （2) 40でで 2ヶ月、 4ヶ月および 6ヶ月 の加速度試験、 （3) 50°Cで 1ヶ月、 2ヶ月および 3ヶ月の加速度試験、 （4) 60°〇で1週間、 2週間および 3週間の加速度試験を行った。 得られた結果 （3 回の試験から得られた平均） をそれぞれ以下の表 8、 表 9、 表 10および表 11 に示す。 数字は充填時（Initial) の残存率を 100 %としたときの残存率を示す。 表 8 2 5 °C長期安定性試験結果
Figure imgf000021_0001
表 9 4 0 °C加速度試験結果
Figure imgf000021_0002
表 1 0 5 0 °C加速度試験結果
Figure imgf000021_0003
表 1 6 0 加速度試験結果
Figure imgf000021_0004
いずれの試験においても、 樹脂製容器に調製した E P O溶液製剤はガラス製容 器に調製したものよりも高い残存率を示した。

Claims

請求の範囲
1 . タンパク質溶液製剤を収納する容器の少なくとも該製剤と直接接触する部 分の容器材質が疎水性の樹脂である、 安定した夕ンパク質溶液製剤。
2 . 容器が樹脂製容器である請求項 1記載のタンパク質溶液製剤。
3 . 樹脂がポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリエチレンテレフタレート、 ポ リカーポネート、 ポリェチルメタクリレート、 およびこれらの樹脂とシクロォレ フィン類との共重合体からなる群より選択される請求項 1または 2記載のタンパ ク質溶液製剤。
4 . 樹脂がシクロォレフイン類開環重合体から選択される請求項 1または 2記 載のタンパク質溶液製剤。
5 . 樹脂がシクロォレフィン類開環重合体に水素添加したものから選択される 請求項 1または 2記載のタンパク質溶液製剤。
6 . シクロォレフィン類開環重合体がノルポルネンもしくはテトラシクロドデ センの開環重合体である請求項 4記載のタンパク質溶液製剤。
7 . シクロォレフィン類開環重合体に水素添加したものがノルポルネンもしく はテトラシクロドデセンの開環重合体に水素添加したものである請求項 5記載の タンパク質溶液製剤。
8 . 樹脂が環状ォレフィンとォレフィンの共重合体であるシクロォレフィンコ ポリマーである請求項 3記載の夕ンパク質溶液製剤。
9 . シクロォレフィンコポリマーがノルポルネンもしくはテトラシクロドデセ ンまたはその誘導体と、 エチレンまたはプロピレンとの共重合体である請求項 8 記載のタンパク質溶液製剤。
1 0 . シクロォレフィンコポリマーがノルボルネンもしくはテトラシクロドデセ ンとエチレンとの共重合体である請求項 9記載の夕ンパク質溶液製剤。
1 1 . 樹脂が熱可塑性ノルポルネン系樹脂または熱可塑性テトラシクロドデセン 系樹脂である請求項 1または 2記載のタンパク質溶液製剤。
1 2 . 容器形状が、 バイアル、 アンプル、 注射器および瓶からなる群より選択さ れる請求項 1〜 1 1のいずれかに記載のタンパク質溶液製剤。
1 3 . プレフィルドシリンジ溶液製剤である請求項 1 2記載のタンパク質溶液製 剤。
1 4. タンパク質が遺伝子組換えタンパク質である請求項 1〜1 3のいずれかに 記載のタンパク質溶液製剤。
1 5 . タンパク質がエリスロポエチンである請求項 1 4記載のタンパク質溶液製 剤。
1 6 . タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子である請求項 1 4記載のタンパク質 溶液製剤。
1 7 . タンパク質が糖鎖を有するタンパク質である請求項 1〜1 6のいずれかに 記載のタンパク質溶液製剤。
1 8 . 常温で長期間保存することができる請求項 1〜1 7のいずれかに記載の夕 ンパク質溶液製剤。
1 9 . タンパク質溶液製剤を、 少なくとも該製剤と直接接触する部分の容器材質 が疎水性の樹脂である容器に充填して保存することからなるタンパク質溶液製剤 の安定化方法。
2 0 . タンパク質溶液製剤を、 少なくとも該製剤と直接接触する部分の容器材質 が疎水性の樹脂である容器に充填して保存することからなるタンパク質溶液製剤 を常温で長期間安定化させる方法。
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