JP4489591B2 - タンパク質溶液製剤の安定化方法 - Google Patents
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Description
たとえば、安定化剤としてヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンなどのタンパク質といった高分子類或いはポリオール類、アミノ酸及び界面活性剤等といった低分子類を添加することによる安定化効果が見出されている。しかしながら、タンパク質のような生体由来の高分子を安定化剤として添加することは、その安定化剤に由来するウイルス等のコンタミを除去するために非常に煩雑な工程を必要とするなどの問題があった。また、ウイルスの不活性化を目的として加熱処理を行うときに、熱ストレスによりさらに会合、凝集などの問題を生じることがあった。
そこで、添加する安定化剤をなるべく少なくし、かつ簡便な処理によりタンパク質分子の会合を抑制できるタンパク質溶液製剤の安定化方法が求められている。
本発明の目的は、抗体、酵素、ホルモン、サイトカイン等の生理活性を有するタンパク質などの溶液状態における会合体の生成を抑制し、タンパク質溶液製剤の安定性を向上させる方法を提供することである。
すなわち、本発明は以下のものを提供する:
(1)磁力線下にタンパク質溶液製剤を保存することを含むタンパク質溶液製剤の安定化方法。
(2)磁束密度が1ミリテスラ以上である前記(1)記載の方法。
(3)タンパク質が生理活性タンパク質である前記(1)又は(2)記載の方法。
(4)生理活性タンパク質が、抗体、酵素、サイトカイン、ホルモンから選択される前記(3)記載の方法。
(5)生理活性タンパク質が造血因子である前記(4)記載の方法。
(6)造血因子がエリスロポエチン又は顆粒球コロニー刺激因子である前記(5)記載の方法。
(7)生理活性タンパク質が抗体である前記(4)記載の方法。
(8)タンパク質溶液製剤がプレフィルドシリンジである前記(1)記載の安定化方法。
(9)磁力線発生装置を備えたタンパク質溶液製剤の収納容器。
(10)磁力線発生装置が磁石である前記(9)記載の収納容器。
(11)磁力線下にタンパク質含有溶液を保存することを含むタンパク質含有溶液の安定化方法。
(12)タンパク質含有溶液がタンパク質製造バルク溶液である前記(11)記載の方法。
(13)磁力線下に保存したタンパク質バルク製造溶液から調製した安定化タンパク質製剤。
(14)安定化タンパク質製剤が溶液製剤である前記(13)記載の製剤。
(15)安定化タンパク質製剤が凍結乾燥製剤である前記(13)記載の製剤。
(16)磁力線下にタンパク質溶液製剤を保存することを含むタンパク質溶液製剤の会合体生成抑制方法。
(17)タンパク質溶液製剤の安定化のための磁力線発生装置の使用。
図2は、本発明の方法で溶液製剤を保存する1態様である。aは側面図、bは上面図である。
図3は、本発明の方法で溶液製剤を保存する1態様の側面図である。
図4は、磁力線下にてG−CSF溶液を保存する1態様である。
本発明の安定化方法に用いる生理活性タンパク質とは、哺乳動物、特にヒトの生理活性タンパク質と実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組換え法により得られたものを含むが、好ましいのは遺伝子組換え法により得られたものである。遺伝子組換え法による生理活性タンパク質は、大腸菌などの細菌類;イースト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127細胞、COS細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。遺伝子組換え法によって得られるタンパク質には天然タンパク質とアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の1又は複数を欠失、置換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含む。さらには、タンパク質はPEG等により化学修飾されたものも含む。
生理活性タンパク質としては、例えば糖鎖を有するタンパク質が挙げられる。糖鎖の由来としては、特に制限はないが、哺乳動物細胞に付加される糖鎖が好ましい。哺乳動物細胞には、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞等があるが、この中でも、CHO細胞が最も好ましい。
例えば、生理活性タンパク質がG−CSFである場合には、G−CSFは高純度に精製されたG−CSFであれば全て使用できる。本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類;イースト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127細胞、COS細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。さらには、PEG等により化学修飾されたG−CSFも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。
また、生理活性タンパク質がEPOである場合には、EPOはいかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト尿より種々の方法で抽出し、分離精製したもの、遺伝子工学的手法(例えば特開昭61−12288号)によりチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。さらには、PEG等により化学修飾されたEPOも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。さらに、糖鎖のついていないEPOをPEG等により化学修飾したものも含む。また、EPOのアミノ酸配列中のN−結合炭水化物鎖結合部位もしくはO−結合炭水化物鎖結合部位において、1以上のグリコシル化部位の数を増加させるように改変したEPO類似体も含む(例えば、特開平8−151398号、特表平8−506023号参照)。さらには、糖鎖結合部位の数は変化させずに、シアル酸等の含量を増加させることにより糖鎖の量を増加させたものであってもよい。
生理活性タンパク質がモノクローナル抗体である場合には、モノクローナル抗体はいかなる方法で製造されたものでもよい。モノクローナル抗体は、基本的には公知技術を使用し、感作抗原を通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作成できる。
また、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体を用いることができる(例えば、Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1990参照)。具体的には、ハイブリドーマのmRNAから逆転写酵素を用いて抗体の可変領域(V領域)のcDNAを合成する。目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。または、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。
本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ(Chimeric)抗体、ヒト型化(Humanized)抗体などを使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAをヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。
ヒト型化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、たとえばマウス抗体の相補性決定領域(CDR;complementarity determining region)をヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている。具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(framework region;FR)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体定常領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 96/02576参照)。CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato,K.et al.,Cancer Res.(1993)53,851−856)。
このような再構成ヒト型化抗体としてヒト型化抗IL−6レセプター抗体(hPM−1)が好ましく例示される(国際特許出願公開番号WO92−19759を参照)。また、ヒト型化抗HM1.24抗原モノクローナル抗体(国際特許出願公開番号WO98−14580を参照)、ヒト型化抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体(抗PTHrP抗体)(国際特許出願公開番号WO98−13388を参照)、ヒト型化抗組織因子抗体(国際特許出願公開番号WO99−51743を参照)なども本発明で使用する好ましい抗体である。
また、ヒト抗体の取得方法も知られている。例えば、ヒトリンパ球をin vitroで所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞で感作し、感作リンパ球をヒトミエローマ細胞、例えばU266と融合させ、抗原への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもできる(特公平1−59878参照)。また、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を抗原で免疫することで所望のヒト抗体を取得することができる(国際特許出願公開番号WO 93/12227,WO 92/03918,WO 94/02602,WO 94/25585,WO 96/34096,WO 96/33735参照)。さらに、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することができる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列に基づいて適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に衆知であり、WO 92/01047,WO 92/20791,WO 93/06213,WO 93/11236,WO 93/19172,WO 95/01438,WO 95/15388を参考にすることができる。
さらに、トランスジェニック動物等によって作製されたヒト抗体も好ましい。
さらに、抗体にはFab,(Fab’)2,Fc,Fc’,Fdなどの抗体断片や、1価又は2価以上の一本鎖抗体(scFV)などの再構成したものも含む。
本発明では、生理活性タンパク質含有試料とは、生体由来タンパク質であるか、あるいは組換えタンパク質であるかを問わず、いかなるタンパク質を含む試料であってもよく、好ましくは、培養により得られた生理活性タンパク質を含むCHO細胞などの哺乳動物細胞の培養培地、あるいはこれに部分的精製などの一定の処理を施したものをいう。
生理活性タンパク質溶液製剤は、生理活性タンパク質の他に、所望によりさらに界面活性剤、アミノ酸などの安定化剤、希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。これらの成分を通常使用される緩衝液中に溶解して製造される。
生理活性タンパク質溶液製剤は、通常密封、滅菌されたプラスチック又はガラス製のバイアル、アンプル、注射器のような規定容量の形状の容器、ならびに瓶のような大容量の形状の容器で供給される。本発明の安定化方法は、これらのいずれの容器形状の溶液製剤にも使用できる。好ましいのはプレフィルドシリンジの溶液製剤である。
その他には、バイアルも好ましく例示される。
本発明では、生理活性タンパク質の溶液製剤を磁力線下に保存する。磁力線の発生装置は磁石、半導体プロセスで製造される磁気ヘッド、微小コイルを配列して電気を流す、などが挙げられるが、これに限定されない。安価で簡便であることから、磁石を溶液製剤の容器の周囲に配置して保存するのが好ましい。本発明の実施の1態様を図1に示す。磁石の形態や配置方向については特に限定されないが、包装形態を考慮するとシート状の磁石が好ましい。また、磁力線の強さが磁石表面からの距離に依存すること、シリンジ内の薬液ができるだけ均一になるようにということを考えると、シリンジ縦軸方向に直交してSNを配置するのが好ましい(図2参照)。磁力線発生装置は収納する生理活性タンパク質溶液製剤が磁力線下におかれるように1又は複数配置する。図2に示すように、1つのシート状磁石上にシリンジを配置してもよいし、あるいは図3に示すように2つのシート状磁石の間にシリンジを配置してもよい。
あるいはまた、図4に示すように、シート状の磁石上にバイアルを配置してもよい。
生理活性タンパク質溶液製剤及び磁石の配置は、溶液製剤が磁力線下に保存されるものであれば何れの配置であってもよい。磁石の磁化の向きは、溶液製剤が磁力線下に保存されるものであれば何れの向きであってもよい。例えば図1では、磁石の上面をN極、下面をS極とすることもでき、上面をS極、下面をN極とすることもできる。図2及び4では、シリンジ又はバイアルに接する面をN極としてもよく、S極としてもよい。図3では、シリンジに接する2つの面の一方をN極、もう一方をS極とすることもでき、両方を同じ極にすることもできる。
磁束密度(磁力線の強度)は、1ミリテスラ以上、好ましくは1〜450ミリテスラ、さらに好ましくは1〜150ミリテスラである。
本発明はさらに、磁力線発生装置を備えた生理活性タンパク質溶液製剤の収納容器を提供する。本発明の収納容器の形状、材質は特に限定されないが、内部に上述した磁力線の発生装置並びに溶液製剤の収納部位を備えている。収納容器は収納ボックス、冷蔵庫、コンテナーなどであってよい。
本発明はさらに、磁力線下にタンパク質バルク溶液を保存することを含むタンパク質バルク溶液の安定化方法を提供する。また、磁力線下に保存したタンパク質バルク溶液から安定化タンパク質製剤を調製することができる。安定化タンパク質製剤は溶液製剤であっても、凍結乾燥製剤であってもよい。
本発明の方法で保存した生理活性タンパク質溶液製剤は長期保存後も会合体の生成を抑制することが確認された。例えば、非磁力線下で40℃−2週間及び1ヵ月間加速したエリスロポエチン(EPO)注射剤(750IU)について純度試験(SDS−PAGE法)及び定量試験(液体クロマトグラフ法)にて評価した結果、純度試験において二量体の増加を認め、定量試験においてEPO含量の低下が確認された。一方、約100ミリテスラの磁力線下で40℃−2週間及び1ヵ月間加速したEPO注射剤(750IU)につき、純度試験(SDS−PAGE法)及び定量試験(液体クロマトグラフ法)にて評価した結果、40℃−1ヵ月加速品の純度試験において僅かな二量体の増加を認めたものの、その他はいずれの評価項目においても、未加速品と比べて変化を認めなかった。
本発明者らは特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の作用機構を以下のように考えている。すなわち、一般的にタンパク質の会合化は、タンパク質分子の疎水性部位が、熱や容器表面への衝突等の何らかの影響によってタンパク質分子の立体構造の表面に出現し、疎水性部位が互いに結合し合うことにより起こると考えられている。従って、何らかの力で水溶液中のタンパク質を拘束できればタンパク質分子のランダムな衝突を抑制できると考えられる。本発明では、水溶液中のタンパク質分子が強磁場の下で規則的に配列することにより、分子が拘束され、ランダムな衝突が抑制され、その結果疎水性部位の結合による会合化が抑制されたものと考えられる。
従って、本発明の方法及び収納容器は、従来の安定化剤を添加して生理活性タンパク質製剤を安定化させるという発想とは全く異なる技術的思想に基づくものであり、簡便な方法で会合体の生成を抑制して長期保存が可能となる。本発明の方法及び収納容器を使用することにより、添加剤の使用量を少なくすることができる。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
1)試料
EPO注射用製剤(750IU)(シリンジ製剤、EPO濃度1500IU/mL、容量0.5mL:中外製薬製)を用いた。
2)試験方法
EPO注射用製剤(750IU)に磁石(約100ミリテスラ)を取り付け(図1参照)、40℃恒温槽に2週間及び1ヵ月間保存した後に、評価を行った。図1において、シート状磁石の上面をN極とし、下面をS極とした。
また、非磁力線下(<1ミリテスラ)において40℃−2週間及び1ヵ月間加速を行った試料及び未加速の試料を同時に評価し、未加速品に対するEPO含量の変化、二量体及びその他の類縁物質の含量変化を評価の指標とした。
3)評価方法
3−1) 純度試験 (SDS−ゲル電気泳動法)
上述した各試料を試料溶液とする。試料溶液の60μLを正確に取り、非還元系Sample Buffer*1を正確に20μL加え、50℃の温浴で15分間加熱する。加熱後、BPB溶液*2を正確に4.0μL加え、泳動用試料とする。
泳動用試料および分子量マーカー*3のそれぞれ7.5μLにつき、次の条件で電気泳動法により試験を行い、ウェスタンブロット法により検出する。
3−1−1) 電気泳動法
泳動装置:TEFCO社製電気泳動装置
泳動ゲル:スラブゲル〔グラジェント8%−16%、15Well、厚さ1.5mm、TEFCO製〕
泳動電流:25mA/枚の一定電流
泳動時間:約1.5時間
泳動Buffer:電気泳動用緩衝液*4
3−1−2) ウェスタンブロット法
泳動後、Transfer緩衝液*510mLにゲルを浸し、30分間平衡化する。次いで、転写装置の陽電極側にTransfer緩衝液で浸したスポンジおよびろ紙1枚(ファーストトランスファーフィルターペーパー(20cm×10cm、ファルマシア製)を順にのせ、その上にあらかじめメタノールに約30秒間浸し、更にTransfer緩衝液に5分間浸しておいたプロブロット膜*6をのせる。更にその上にゲルを重ね、Transfer緩衝液に浸したろ紙1枚およびスポンジをのせ、膜側を陽電極、ゲル側を陰電極にセットする。次の条件により、プロブロット膜への転写を行い、転写後抗EPOウサギ血清を用いてプロブロット膜を発色させる。
転写温度:25℃付近の一定温度
転写条件:電流65±2mA、転写時間120分間
*1 非還元系 Sample Buffer:エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム74.48mg及びラウリル硫酸ナトリウム5.0gをTris−HCl溶液*750mLに溶かす。
*2 BPB溶液:Tris−HCl溶液0.625mL、濃グリセリン3.5mL及びブロムフェノールブルー溶液5mgを混和する。4℃で冷蔵保存する。
*3 分子量マーカー溶液:Prestained SDS−PAGE標準溶液(バイオラッド製又はこれに相当するもの)〔Lysozyme(分子量:20900)、Soybean trypsin inhibitor、(同:29100)Carbonic anhydrase(同:35500)、Ovalbumin(同:50600)、Bovine serum albumin(同:83000)及びPhosphorylase B(同:101000)を含む〕
*4 電気泳動用緩衝液:トリスヒドロキシメチルアミノメタン3.0g及びグリシン14.4gを水600mLに加え、これにラウリル硫酸ナトリウム1.0gを加えて溶解した後、水を加えて1000mLとする。
*5 Transfer緩衝液:トリスヒドロキシメチルアミノメタン6.0g及びグリシン28.8gを水600mLに加え、これにメタノール400mLを加えて溶解した後、水を加えて2000mLとする。
*6 プロブロット膜:ポリビニリデンジフルオリドメンブランフィルター(8cm×8cm、アプライドバイオシステム製)又はこれに相当するもの。
*7 Tris−HCl溶液:トリスヒドロキシメチルアミノメタン3.0gを水30mLに溶かし、1mol/L塩酸試液を加えてpH6.8に調整した後、水を加えて100mLとする。4℃で冷蔵保存する。
3−2) 定量法(液体クロマトグラフ法)
本品を試料溶液とし、EPO標準品に0.05%ポリソルベート20水溶液を加えて1500IU/mLとしたものを標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液各100μLを正確に量り、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれのEPOのピーク面積AT及びASを測定する。次式により本品のEPO含量(濃度:mg/mL)を求める。
AT:試料溶液のEPOのピーク面積
AS:標準溶液のEPOのピーク面積
液体クロマトグラフの操作条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:214nm)
カラム:内径5mm、長さ25cmのステンレス管にブチルシリル化した約5μmのシリカゲルを充填する。(VYDAC214TP54、セパレーションズグループ製)
カラム温度:室温
移動相:次のA液及びB液を用い、2液の混合グラジェントを行う。
A液:水・アセトニトリル・トリフルオロ酢酸混液(400:100:1)
B液:アセトニトリル・水・トリフルオロ酢酸混液(400:100:1)
グラジェント操作:B液濃度35%でカラムを平衡化した後、試料溶液及び標準溶液を注入する。5分間B液濃度35%に保った後、15分間でB液濃度100%になるように線形グラジェントを行う。その後、2分間これを保持する。
流量:EPOの保持時間が約18分になるように調整する。
4)結果
4−1) 純度試験(SDS−PAGE法)
磁力線下で40℃−2週間及び1ヵ月間加速したEPO注射用製剤(750IU)につき、SDS−PAGE法にて評価した。
その結果、非磁力線下における40℃−2週間加速品では二量体の増加が認められたのに対し、磁力線下における40℃−2週間加速品では未加速品と比較して、変化は認められなかった。
また、40℃−1ヵ月間加速品については、磁力線下及び非磁力線下ともに僅かな二量体の増加を認めたものの、目視による量的な多少については判断することは困難であった。
4−2) 定量法(液体クロマトグラフ法)
磁力線下で40℃−2週間及び1ヵ月間加速したEPO注射用製剤(750IU)につき、液体クロマトグラム法にて評価した結果を表1及び表2に示す。
EPO含量を未加速品と比較した場合、非磁力線下における40℃−2週間加速品では含量低下を認め、残存率が96%となった。また、非磁力線下における40℃−1ヵ月間加速品では顕著な含量低下を認め、残存率が93%となった。
一方、磁力線下40℃−2週間加速品では含量の変化はほとんど認めず、40℃−1ヵ月間加速品においても、残存率97%となり、試験法の精度(併行精度C.V.=1.6%)を考慮した時、何れの加速期間においても含量の変化は認められなかった。
実施例2:G−CSF溶液における効果
1) 試料調製
G−CSF溶液(G−CSF濃度 約0.5mg/mL)をディスポーサブルフィルターにてろ過し、5mLガラスバイアルに1mLずつ充填したものを被験試料とした。
2) 保存条件
被験試料を30℃恒温槽内にて磁力線存在下(約100ミリテスラ*8)及び非磁力線下*9に保存した(図4参照)。図4において、シート状磁石のバイアルと接する面をN極とし、反対の面をS極とした。
*8 テスラ(T):磁束密度単位、1テスラ=10,000ガウス(G)
*9 非磁力線下:自然界における磁束密度(通常1ミリテスラ未満)とした。
3) 評価方法
被験試料を30℃恒温槽にて2週間保存後、ゲルろ過クロマトグラフ法(n=3)にてG−CSF会合体含量を測定した。
4) 結果
30℃2週間保存後のG−CSF会合体含量を表3に示す。
上記の結果の通り、磁力線にはG−CSF溶液の保存時における会合体の生成を抑制する効果が認められた。
Claims (17)
- 磁力線下にタンパク質溶液製剤を保存することを含むタンパク質溶液製剤の安定化方法であって、該磁力線が磁力線発生装置より発生され、該タンパク質溶液製剤が該磁力線下におかれるように該磁力線発生装置が配置される、安定化方法。
- 磁束密度が1ミリテスラ以上である磁力線下にタンパク質溶液製剤を保存する、請求項1に記載の方法。
- タンパク質が生理活性タンパク質である請求項1又は2記載の方法。
- 生理活性タンパク質が、抗体、酵素、サイトカイン、ホルモンから選択される請求項3記載の方法。
- 生理活性タンパク質が造血因子である請求項4記載の方法。
- 造血因子がエリスロポエチン又は顆粒球コロニー刺激因子である請求項5記載の方法。
- 生理活性タンパク質が抗体である請求項4記載の方法。
- タンパク質溶液製剤の容器がプレフィルドシリンジである請求項1記載の方法。
- 磁力線発生装置を備えたタンパク質溶液製剤の収納容器。
- 磁力線発生装置が磁石である請求項9記載の収納容器。
- 磁力線下にタンパク質含有溶液を保存することを含むタンパク質含有溶液の安定化方法であって、該磁力線が磁力線発生装置より発生され、該タンパク質含有溶液が該磁力線下におかれるように該磁力線発生装置が配置される、安定化方法。
- タンパク質含有溶液がタンパク質製造バルク溶液である請求項11記載の方法。
- 磁力線発生装置を具備した安定化タンパク質溶液製剤。
- 磁力線発生装置を具備した安定化タンパク質溶液プレフィルドシリンジ製剤。
- 磁力線下にタンパク質溶液製剤を保存することを含むタンパク質溶液製剤の会合体生成抑制方法であって、該磁力線が磁力線発生装置より発生され、該タンパク質溶液製剤が該磁力線下におかれるように該磁力線発生装置が配置される、会合体生成抑制方法。
- タンパク質溶液製剤の安定化のための磁力線発生装置の使用。
- 磁力線下にタンパク質製造バルク溶液を保存する工程、及び、該保存されたバルク溶液からタンパク質製剤を調製する工程、を含む安定化タンパク質製剤の製造方法であって、該磁力線が磁力線発生装置より発生され、該タンパク質製造バルク溶液が該磁力線下におかれるように該磁力線発生装置が配置される、製造方法。
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