WO2019230725A1 - 充填ノズル - Google Patents

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翔 西澤
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    • B01J4/02—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices for feeding measured, i.e. prescribed quantities of reagents

Definitions

  • the present invention relates to a filling nozzle for filling a container with a liquid.
  • the present invention also relates to a method for manufacturing a product including a liquid filling step.
  • the present invention relates to a filling nozzle for filling a container with a pharmaceutical solution and a method for producing a liquid pharmaceutical preparation including a step of filling the container with the pharmaceutical solution.
  • the solution in the filling tank is filled into the container through a filling tube and a filling nozzle using a pump.
  • a resin such as stainless steel or polyetheretherketone (PEEK) is used as a material for forming a filling nozzle used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • the pharmaceutical solution is filled into containers such as vials, syringes, cartridges, ampoules, devices, bags, bottles, elastomeric reservoirs, and tubes.
  • the filling process is performed in a highly sterile environment.
  • a liquid pharmaceutical preparation which is a protein solution cannot be subjected to a sterilization step by heating or irradiation after filling. Therefore, in the production of a liquid pharmaceutical preparation containing protein as an active ingredient, the protein solution is filled in a container immediately after aseptic filtration with a membrane filter.
  • Patent Document 2 discloses a filling nozzle having a specific shape. (Figs. 3-6). By having such a shape, the liquid droplets are spread horizontally in the discharge part at the tip of the nozzle and held by surface tension, so that the discharge part acts as a liquid pool and prevents dripping of the liquid material (patent) Reference 2, paragraph number [0021]).
  • a pharmaceutical solution prepared for producing a liquid pharmaceutical preparation particularly a protein solution having a high concentration, tends to cause solid components to adhere due to drying.
  • Such a filling nozzle having a liquid reservoir cannot be used for the production of a liquid pharmaceutical preparation because the solid component dried in the liquid reservoir frequently causes clogging.
  • Non-Patent Documents 1 to 5 methods for preventing clogging of filling nozzles in the production of liquid pharmaceutical preparations have been studied. However, even when suckback is performed, the pharmaceutical solution remaining in the flow path moves in the downstream direction and adheres as droplets near the tip of the nozzle. The liquid adhering as droplets near the nozzle tip is dried and solidified, resulting in clogging of the filling nozzle.
  • liquid pharmaceutical preparations particularly liquid pharmaceutical preparations containing a high concentration of proteins such as antibodies as active ingredients, it cannot be said to provide a sufficient solution, and the filling nozzle is clogged. There is a need for further means to prevent this.
  • the inventors of the present invention have suppressed the retention of a pharmaceutical solution at the nozzle tip in a filling nozzle having a specific shape and / or manufactured from a specific material. And the present invention was completed.
  • One aspect of the present invention provides the following inventions (1-1) to (1-15).
  • (1-1) A filling nozzle that includes a nozzle body having a conduit for supplying a pharmaceutical solution and a filling port formed at the lower end of the conduit, and discharges the pharmaceutical solution from the filling port,
  • the resin is selected from a cycloolefin copolymer that is a copolymer of a cyclic olefin and an olefin, a cycloolefin ring-opening polymer, and a hydrogenated product of the cycloolefin ring-opening polymer, (1-1)
  • the filling nozzle as described in. (1-3) The filling nozzle according to (1-1) or (1-2), wherein the resin is an ethylene-norbornene copolymer.
  • the following inventions (2-1) to (2-45) are provided.
  • (2-1) A nozzle body having a pipeline for supplying a pharmaceutical solution, and a filling port portion having a flow path formed continuously at the lower end of the pipeline, and the pharmaceutical solution from the tip of the filling port portion
  • a filling nozzle for discharging The circumferential cross section of the flow path of the nozzle body and the flow path of the filling port portion is circular, the inner diameter of the flow path of the filling port portion is larger than the inner diameter of the upstream pipeline, A filling nozzle formed using a material having a water contact angle of 50 ° or more.
  • the resin is selected from a cycloolefin copolymer that is a copolymer of a cyclic olefin and an olefin, a cycloolefin ring-opening polymer, and a hydrogenated product of the cycloolefin ring-opening polymer, (2-11)
  • the filling nozzle as described in. (2-13) The filling nozzle according to (2-11) or (2-12), wherein the resin is an ethylene-norbornene copolymer.
  • (2-14) The filling nozzle according to (2-13), wherein the ethylene-norbornene copolymer includes a repeating structure derived from an addition polymerization reaction of norbornene.
  • (2-15) The filling nozzle according to any one of (2-1) to (2-14), wherein the inside diameter of the filling port channel is 1.0 to 6.0 mm.
  • (2-16) The filling nozzle according to any one of (2-1) to (2-15), wherein the inside diameter of the filling port channel is 1.2 to 4.0 mm.
  • (2-17) The filling nozzle according to any one of (2-1) to (2-16), wherein the length in the longitudinal direction of the filling port channel is 1.0 to 10.0 mm.
  • the inner diameter of the flow path of the filling port portion at the connection point to the pipe line or the inclined portion is 2.0 to 3.0 mm.
  • Filling nozzle. (2-44) The filling nozzle according to any one of (2-1) to (2-43), wherein an inner diameter of the pipe line at a connection point to the flow path or the inclined portion is 1.1 to 2.1 mm.
  • the following inventions (3-1) to (3-14) are provided.
  • (3-1) including a step of filling a container with a pharmaceutical solution using the filling nozzle according to any one of (1-1) to (1-15) and (2-1) to (2-45) A method for producing a liquid pharmaceutical preparation.
  • (3-2) The production method according to (3-1), wherein the amount of the pharmaceutical solution contained in the liquid pharmaceutical preparation is 0.1 to 50.0 mL.
  • (3-3) The production method according to (3-1) or (3-2), wherein the pharmaceutical solution to be filled has a viscosity of 1 to 1000 cP.
  • the following inventions (4-1) to (4-5) are provided.
  • (4-1) A liquid medicine filling apparatus comprising the filling nozzle according to any one of (1-1) to (1-15) and (2-1) to (2-45).
  • (4-2) The filling apparatus according to (4-1), further including a filling tube, and the filling tube is connected to the filling nozzle so that the pharmaceutical solution can be supplied to the filling nozzle.
  • (4-3) The filling apparatus according to (4-2), further including a filling pump, the filling pump being connected to the upstream side of the filling tube.
  • the filling pump is selected from a syringe pump, a pinch valve pump, a weight filling pump, a mass flow pump, a diaphragm pump, a smooth flow pump, and a peristaltic pump.
  • Filling device (4-5) The filling apparatus according to (4-4), further comprising a filling tank, wherein the pharmaceutical solution in the filling tank is connected by a filling pump so as to be supplied to the filling nozzle via a filling tube.
  • the following inventions (5-1) to (5-12) are provided.
  • a nozzle body having a pipeline for supplying a pharmaceutical solution, and a filling port portion having a flow path formed continuously at the lower end of the pipeline, and the pharmaceutical solution from the tip of the filling port portion A filling nozzle for discharging
  • the circumferential cross section of the flow path of the nozzle body and the flow path of the filling port portion is circular, the inner diameter of the flow path of the filling port portion is larger than the inner diameter of the upstream pipeline,
  • the material is selected from a cycloolefin copolymer that is a copolymer of a cyclic olefin and an olefin, a cycloolefin ring-opening polymer, and a hydrogenated product of a cycloolefin ring-opening polymer, ) To (5-6).
  • the material is selected from a norbornene ring-opening polymer optionally substituted with C 1-6 alkyl, and a hydrogenated product of the ring-opening polymer, (5-1) to (5- 9)
  • a method for producing a liquid pharmaceutical preparation comprising a step of filling a container with a pharmaceutical solution using the filling nozzle according to any one of (5-1) to (5-10).
  • the filling nozzle provided by the present invention By using the filling nozzle provided by the present invention, it is possible to suppress the solid component generated by drying of the pharmaceutical solution from adhering to the tip portion of the filling nozzle, and it is possible to stably produce a liquid pharmaceutical preparation. Furthermore, the method for producing a liquid pharmaceutical preparation provided by the present invention enables efficient and economical production of a liquid pharmaceutical preparation.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing an example of an embodiment of a filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 2 a is a schematic cross-sectional view showing an example of an embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 2b is a schematic sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 3 is a schematic sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 4 is a schematic sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 5a is a schematic cross-sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention, and displays the length and angle of the portion that is characteristic of the shape of the filling nozzle.
  • FIG. 5 b is a schematic cross-sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention, and displays the length and angle of the part that is characteristic of the shape of the filling nozzle.
  • FIG. 6 is an enlarged photograph of the vicinity of the filling port of stainless steel (a), PEEK (b), and COC (c) filling nozzles.
  • FIG. 7 is an example of an image when the water contact angle of the material of the filling nozzle is measured by the sessile drop method ( ⁇ / 2 method).
  • FIG. 8 is a photograph showing a state in which the liquid level, which is the lower end of the solution staying inside the filling nozzle, is at a position of 3 mm from the nozzle tip.
  • the state ((a) ⁇ (b) ⁇ (c)) immediately after the completion of suckback after normal filling is illustrated. Even when suckback is performed, the pharmaceutical solution remaining in the flow path moves in the downstream direction and adheres as droplets near the tip of the nozzle.
  • the liquid level is measured by measuring the liquid level at the time of (c) after completion of suck back.
  • FIG. 10 is an example of an enlarged photograph of the vicinity of the lower end of the filling nozzle when filling a pharmaceutical solution using a stainless filling nozzle. From the discharge of the pharmaceutical solution when filling normally to the completion of filling is shown in the order of (a), (b), (c).
  • FIG. 11 is an enlarged photograph of the vicinity of the filling port of the filling nozzle when filling a pharmaceutical solution using a stainless filling nozzle, and is an example of clogging of the filling nozzle in the production of a liquid pharmaceutical preparation.
  • the filling nozzle used was a polypropylene filling nozzle (pp_1).
  • Antibody preparation A, antibody preparation B, antibody preparation C, and antibody preparation D were used as the pharmaceutical solution.
  • FIG. 13 is a graph showing the lower end position of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle after the antibody-containing pharmaceutical solution (about 1.2 mL) is filled into the container using the peristaltic pump.
  • the respective ratios (N 100) in which the distance between the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle and the lower end of the nozzle is 3 mm or more, 1 mm or more and less than 3 mm, 0 mm or more and less than 1 mm, or less than 0 mm.
  • the filling nozzle used was an acrylic filling nozzle (ac_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), and a cycloolefin copolymer filling nozzle (coc_1).
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • the filling nozzle used was an acrylic filling nozzle (ac_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), and a cycloolefin copolymer filling nozzle (coc_1).
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • the filling nozzle is an acrylic filling nozzle (ac_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), a cycloolefin copolymer material filling nozzle (coc_1), an acrylic filling nozzle (ac_2), and a cycloolefin copolymer material filling nozzle. (Coc_2) and a filling nozzle made of polypropylene (pp_2)) were used.
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • the filling nozzle includes an acrylic filling nozzle (ac_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), a cycloolefin copolymer material filling nozzle (coc_1), an acrylic material filling nozzle (ac_2), and a cycloolefin copolymer material filling nozzle ( coc_2) and a filling nozzle made of polypropylene (pp_2).
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • FIG. 19 shows that the distance between the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle and the lower end of the nozzle is 3 mm or more and 1 mm after the antibody-containing pharmaceutical solution (about 1.2 mL) is filled into the container using the peristaltic pump.
  • an acrylic filling nozzle ac_4
  • an acrylic filling nozzle ac_17, ac_18, ac_8, ac_19, ac_20, ac_21, and ac_22
  • the filling nozzle includes a stainless steel filling nozzle (sus_1), a PEEK filling nozzle (peek_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), a cycloolefin copolymer filling nozzle (coc_1), and a polypropylene filling nozzle (pp_2). And a filling nozzle (coc_2) made of a cycloolefin copolymer material.
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • FIG. 23 a is a schematic view and a schematic sectional view showing an example of an embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 23b is a schematic view and a schematic sectional view showing an example of the embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • FIG. 23c is a photograph of a COP filling nozzle showing an example of an embodiment of the filling nozzle of the present invention.
  • the distance between the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle and the lower end of the nozzle is 3 mm or more and 1 mm after the antibody-containing pharmaceutical solution (about 1.2 mL) is filled into the container using the peristaltic pump.
  • It is a graph which shows each ratio (N 100) which became less than 3 mm, 0 mm or more and less than 1 mm, or less than 0 mm above.
  • a filling nozzle (pp_1) made of polypropylene material, a filling nozzle (coc_2) made of cycloolefin copolymer material, and a filling nozzle (cop_1) made of cycloolefin polymer material were used.
  • the filling nozzle includes a stainless steel filling nozzle (sus_1), a PEEK filling nozzle (peek_1), a polypropylene filling nozzle (pp_1), a cycloolefin copolymer filling nozzle (coc_1), and a polypropylene filling nozzle (pp_2).
  • a cycloolefin copolymer material filling nozzle (coc_2) and a cycloolefin polymer material filling nozzle (cop_1) were used.
  • Antibody preparation A was used as the pharmaceutical solution.
  • FIG. 1 is a longitudinal sectional view through the diameter of the circumferential section of the filling nozzle of the present invention having a circular circumferential section.
  • a filling nozzle 1 shown in FIG. 1 is formed using a resin selected from a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer, and a nozzle body 2 is provided with a conduit 3 continuous to a filling port 4. The solution flowing through the pipe line 3 of the nozzle body 2 is supplied into the container through the filling port 4.
  • the filling nozzle 11 shown in FIG. 2 a is provided with a filling port 15 continuously from the lower end 14 of the nozzle body 12.
  • the filling port 15 has a flow path 19 having an inner diameter larger than the inner diameter of the pipe 13 provided in the nozzle body 12.
  • the solution that has flowed through the pipe line 13 of the nozzle body 12 is supplied into the container through the flow path 19 of the filling port 15.
  • the filling nozzle 11 shown in FIG. 2 b is provided with a filling port 15 continuously from the lower end 14 of the nozzle body 12.
  • the pipe line 13 has a shape in which the inner diameter increases from the downstream toward the upstream.
  • the flow path 19 of the filling port 15 has a shape in which the inner diameter at the connection point to the pipe line is larger than the inner diameter of the pipe line at the connection point to the flow path.
  • the solution that has flowed through the pipe line 13 of the nozzle body 12 is supplied into the container through the flow path 19 of the filling port 15.
  • the inner diameters of the pipe and / or the flow path are not constant, the inner diameters of the pipe and the flow path are compared at the connection point of both or the connection point to the inclined portion. .
  • the pipe line 23 of the nozzle body 22 and the flow path 29 of the filling port part 25 are connected via an inclined part 27.
  • the angle (f) formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent channel may be about 90 ° (FIGS. 2a and 2b), or 90 ° or more (FIG. 3). , Less than 90 °.
  • the angle f may be 10 to 170 °, specifically 45 to 170 °, more specifically 90 to 135 °.
  • the conduit 33 of the nozzle body 32 and the flow path 39 of the filling port portion 35 are connected via an inclined portion 37.
  • the angle (f) formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent flow path is the same as in FIG.
  • the angle formed by the filling port lower end surface 40 and the direction perpendicular to the nozzle longitudinal direction is greater than 0 °, and the angle formed by the flow path surface and the filling port lower end surface is less than 90 °.
  • the filling nozzle of the present invention is used for filling a pharmaceutical solution, such as a vial, a syringe, a cartridge, an ampule, a bag, a boddle, a bottle, a tube, a jar, a capsule, an elastomeric reservoir, or a device. Used for.
  • the amount of the pharmaceutical solution filled in the container is, for example, 0.01 to 1000 mL, specifically 0.1 to 50 mL, more specifically 0.1 to 20 mL.
  • the filling nozzle of the present invention can be preferably used for filling a vial with a pharmaceutical solution.
  • the amount of the pharmaceutical solution to be filled at that time is, for example, 0.05 to 100 mL, specifically 0.1 to 50 mL, more specifically 0.1 to 20 mL.
  • the filling nozzle of the present invention can be preferably used for filling a pharmaceutical solution into a syringe.
  • the amount of the pharmaceutical solution to be filled at that time is, for example, 0.05 to 100 mL, specifically 0.1 to 5 mL, more specifically 0.2 to 2.4 mL.
  • the size of the filling nozzle of the present invention shown in FIG. 5a is not particularly limited as long as it is suitable for filling a pharmaceutical solution.
  • a is the diameter of the conduit of the nozzle body
  • b is the outer diameter of the nozzle body
  • c is the diameter of the filling port channel
  • d is the length of the filling port channel
  • e is the total length of the filling nozzle.
  • F represents the angle formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent channel in the cross-sectional view.
  • a is, for example, 0.5 to 10 mm, specifically 0.8 to 5.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.0 mm.
  • b is, for example, 0.6 to 12 mm, specifically 1.6 to 6.6 mm, and more specifically 2.6 to 3.6 mm.
  • c is, for example, 0.6 to 11.5 mm, specifically 1.1 to 5.6 mm, and more specifically 1.2 to 3.6 mm.
  • d is 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 10 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • f may be about 90 °, 90 ° or more, and less than 90 °.
  • the angle f may be 10 to 170 °, specifically 45 to 170 °, more specifically 90 to 135 °.
  • the filling nozzle of the present invention can be preferably used for filling a vial with a pharmaceutical solution.
  • a is, for example, 0.5 to 5.0 mm, specifically 0.8 to 3.2 mm, and more specifically 0.8 to 2.6 mm.
  • b is, for example, 0.6 to 6.0 mm, specifically 1.0 to 4.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.2 mm.
  • c is, for example, 0.6 to 5.8 mm, specifically 0.7 to 4.8 mm, and more specifically 0.9 to 3.2 mm.
  • d is, for example, 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 7 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • the difference between c and a is, for example, 0.1 to 5.0 mm, specifically 0.2 to 2.0 mm, and more specifically 0.2 to 0.6 mm.
  • the difference between b and c is, for example, within 5 mm, specifically 3.0 to 0.1 mm, and more specifically 2.0 to 0.2 mm.
  • the filling nozzle of the present invention is more preferably used for filling a pharmaceutical solution into a syringe.
  • a is, for example, 0.5 to 5.0 mm, specifically 0.8 to 3.2 mm, and more specifically 0.8 to 2.6 mm.
  • b is, for example, 0.7 to 6.0 mm, specifically 1.0 to 4.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.2 mm.
  • c is, for example, 0.6 to 5.8 mm, specifically 0.7 to 4.8 mm, and more specifically 0.9 to 3.2 mm.
  • d is, for example, 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 7 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • the difference between c and a is, for example, 0.1 to 5.0 mm, specifically 0.2 to 2.0 mm, and more specifically 0.2 to 0.6 mm.
  • the difference between b and c is, for example, within 5 mm, specifically 3.0 to 0.1 mm, and more specifically 2.0 to 0.2 mm.
  • the size of the filling nozzle of the present invention shown in FIG. 5b is not particularly limited as long as it is suitable for filling a pharmaceutical solution as in FIG. 5a.
  • a is the diameter of the conduit of the nozzle body
  • b is the outer diameter of the nozzle body
  • c is the diameter of the filling port channel
  • d is the length of the filling port channel
  • e is the length of the entire filling nozzle.
  • f represents an angle formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent flow path
  • g represents an angle formed by the surface at the lower end of the filling port (the lower end surface of the filling port) and the direction perpendicular to the nozzle longitudinal direction.
  • a is, for example, 0.5 to 10 mm, specifically 0.8 to 5.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.0 mm.
  • b is, for example, 0.6 to 12 mm, specifically 1.6 to 6.6 mm, and more specifically 2.6 to 3.6 mm.
  • c is, for example, 0.6 to 11.5 mm, specifically 1.1 to 5.6 mm, and more specifically 1.2 to 3.6 mm.
  • d is 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 10 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • f may be about 90 °, 90 ° or more, and less than 90 °.
  • the angle f may be 10 to 170 °, specifically 45 to 170 °, more specifically 90 to 135 °.
  • the angle of the outer surface formed by the end of the filling port and the surface following the outer diameter surface is, for example, g is 0 to 75 °, specifically 0 to 60 °, more specifically 30 to 60 °, and more specifically The angle is 45 to 60 °.
  • the size of the filling nozzle of the present invention shown in FIG. 23a is not particularly limited as long as it is suitable for filling a pharmaceutical solution as in FIG. 5b.
  • a is the diameter of the conduit of the nozzle body
  • b is the outer diameter of the nozzle body
  • c is the diameter of the filling port channel
  • d is the length of the filling port channel
  • e is the total length of the filling nozzle.
  • F represents the angle formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent channel in the cross-sectional view.
  • a is, for example, 0.5 to 10 mm, specifically 0.8 to 5.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.0 mm.
  • b is 0.6 to 12 mm, specifically 1.6 to 6.6 mm, and more specifically 2.6 to 3.6 mm.
  • c is 0.6 to 11.5 mm, specifically 1.1 to 5.6 mm, and more specifically 1.2 to 3.6 mm.
  • d is 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 10 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • f may be about 90 °, may be greater than 90 °, and may be less than 90 °.
  • the angle f may be 10 to 170 °, specifically 45 to 170 °, more specifically 90 to 135 °.
  • a is the pipe inner diameter of the nozzle body, and the inner diameter may be constant or may vary throughout the pipe.
  • the inner diameter may have one or more portions that decrease from the downstream to the upstream direction, and may have one or more portions where the inner diameter of the nozzle main body increases from the downstream to the upstream direction.
  • the portion of the nozzle body where the inner diameter decreases is 10 ° or less, 8 ° or less, 5 ° or less, 3 ° or less, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° from the downstream to the upstream direction.
  • the portion of the nozzle body in which the inner diameter expands is 10 ° or less, 8 ° or less, 5 ° or less, 3 ° or less, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° or less, from downstream to upstream. Or you may expand by the taper of 0.1 degrees or less. More preferably, the inner diameter of the pipe line may be uniform. In one embodiment, the flow path of 20 mm or more, 30 mm or more, or 50 mm or more from the lower end of the nozzle body has a constant inner diameter, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° or less, or 0.1 °. It has a part where the inner diameter expands with the following taper.
  • the size of the filling nozzle of the present invention shown in FIG. 23b is not particularly limited as long as it is suitable for filling a pharmaceutical solution as in FIG.
  • a is the diameter of the conduit of the nozzle body
  • b is the outer diameter of the nozzle body
  • c is the diameter of the filling port channel
  • d is the length of the filling port channel
  • e is the total length of the filling nozzle.
  • F represents the angle formed by the surface of the inclined portion and the surface of the subsequent channel in the cross-sectional view.
  • a is, for example, 0.5 to 10 mm, specifically 0.8 to 5.0 mm, and more specifically 1.0 to 3.0 mm.
  • b is 0.6 to 12 mm, specifically 1.6 to 6.6 mm, and more specifically 2.6 to 3.6 mm.
  • c is 0.6 to 11.5 mm, specifically 1.1 to 5.6 mm, and more specifically 1.2 to 3.6 mm.
  • d is 0.1 to 10 mm, specifically 2 to 10 mm, and more specifically 3 to 5 mm.
  • e is, for example, 2 mm or more, specifically 2 to 300 mm, more specifically 10 to 200 mm, and more specifically 30 to 150 mm.
  • f may be about 90 °, may be greater than 90 °, and may be less than 90 °.
  • the angle f may be 10 to 170 °, specifically 45 to 170 °, more specifically 90 to 135 °.
  • a is the pipe inner diameter of the nozzle body, and the inner diameter may be constant or may vary throughout the pipe.
  • the inner diameter may have one or more portions that decrease from the downstream to the upstream direction, and may have one or more portions where the inner diameter of the nozzle main body increases from the downstream to the upstream direction.
  • the portion of the nozzle body where the inner diameter decreases is 10 ° or less, 8 ° or less, 5 ° or less, 3 ° or less, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° from the downstream to the upstream direction.
  • the portion of the nozzle body in which the inner diameter expands is 10 ° or less, 8 ° or less, 5 ° or less, 3 ° or less, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° or less, from downstream to upstream. Or you may expand by the taper of 0.1 degrees or less. More preferably, the inner diameter of the pipe line may be uniform. In one embodiment, the flow path of 20 mm or more, 30 mm or more, or 50 mm or more from the lower end of the nozzle body has a constant inner diameter, 2 ° or less, 1 ° or less, 0.5 ° or less, or 0.1 °. It has a part where the inner diameter expands with the following taper.
  • the filling nozzle is formed using a resin selected from a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer.
  • the filling nozzle according to this aspect is 3 mm or more in the position of the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying inside the filling nozzle as compared with the filling nozzle formed using stainless steel, polyether ether ketone (PEEK), or polypropylene. The ratio becomes high, and the position of the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying inside the filling nozzle is upward, so that the solidification and clogging of the solution components can be prevented.
  • the filling nozzle is formed using a resin selected from a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer, and the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 1 to 5 mm, such as a cycloolefin copolymer having an inner diameter a. 1.6 mm.
  • the filling nozzle according to this aspect has a higher ratio of the position of the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying inside the filling nozzle than 3 mm compared to the filling nozzle of stainless steel, polyether ether ketone (PEEK), acrylic, or polypropylene.
  • PEEK polyether ether ketone
  • the position of the lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying inside the filling nozzle is upward, so that solidification and clogging of the solution components can be prevented.
  • the inner diameter a of the filling nozzle is 1 to 5 mm
  • the inner diameter c of the filling port is 0.2 mm to 2 mm wider than the inner diameter a
  • the length d is 1 to 10 mm.
  • the water contact angle of the material forming the filling nozzle is 50 ° or more, for example, the channel inner diameter c is 0.6 mm or more larger than the tube inner diameter a, and the water contact angle is 50 ° or more, specifically 58.
  • it has such a shape and material, it is a filling nozzle, which is a material at or above, more specifically 58-120 °, more specifically 80-100 °, and even more specifically 80-94 °.
  • the material for forming the filling nozzle of the present invention having a specific shape is not particularly limited as long as it is suitable as a material for producing a liquid pharmaceutical preparation manufacturing device.
  • Examples thereof include glass, metal (for example, stainless steel (SUS)), and resin.
  • the resin used as the material include polyether ether ketone (PEEK), acrylic resin (for example, polymethyl methacrylate (PMMA), etc.), polypropylene (PP), cycloolefin copolymer (COC), and cycloolefin polymer (COP).
  • Fluorinated ethylene propylene copolymer FEP
  • PC polycarbonate
  • PE polyethylene
  • PE low density polyethylene
  • HDPE high density polyethylene
  • PES polyethersulfone
  • PET polyethylene terephthalate
  • PO polyolefin
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • PVC polyvinyl chloride
  • PVA polyvinyl alcohol
  • nylon polylactic acid
  • PLA polystyrene
  • PS ethylene tetrafluoride
  • Teflon Recording trademark
  • the filling nozzle has a water contact angle of 50 ° or more, specifically 58 ° or more, more specifically 58 to 120 °, more specifically 58 to 100 °, even more specifically.
  • the material has a surface water contact angle of 50 ° or more, specifically 58 ° or more, more specifically 58 to 120 °, more specifically 58 to 100 °, and even more specifically 80 to 100.
  • the wettability of the material is improved by surface modification, surface chemical coating, fine surface irregularity processing, composite surface formation, etc., so that it becomes 80 to 94 °. You may control.
  • the water contact angle can be measured by a conventional sessile drop method ( ⁇ / 2 method), for example, the method of JIS R3257.
  • ⁇ / 2 method the method of JIS R3257.
  • the water contact angle can be measured by adding 1 ⁇ L of water on the material and measuring the size of the droplet within 1 minute from the image.
  • Preferred materials for the filling nozzle of the present invention include, for example, cycloolefin copolymer (COC) and cycloolefin polymer (COP).
  • COC include copolymers made from olefins such as norbornene and ethylene (for example, norbornene / ethylene addition polymer containing repeating units derived from addition polymerization of norbornene), and tetracyclododecene and ethylene.
  • Examples thereof include copolymers using olefins as raw materials (for example, norbornene / ethylene addition polymers containing repeating units derived from addition polymerization of tetracyclododecene).
  • Examples of COP include cycloolefin ring-opening polymer and hydrogenated product obtained by hydrogenation after ring-opening polymerization of cycloolefin, more specifically, ring-opening polymer of norbornene and hydrogen after ring-opening polymerization of norbornene.
  • the hydrogenated substance obtained by adding is mentioned.
  • Such COC and COP are described in, for example, JP-A-5-300939 or JP-A-5-317411. Such preferred COC and COP structures are shown below.
  • the cycloolefin used for the production of COC and COP is not particularly limited as long as it is a cyclic olefin having one or more double bonds that can be used for production of a polymer.
  • the cycloolefin include the norbornene and the norbornene having a substituent.
  • the lower alkyl group is a C m H n group, for example, C 1-6 alkyl, particularly C 1-4 alkyl, such as hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, Examples include t-butyl.
  • the COC may be, for example, Nippon Kasei Kogyo's Optretz (registered trademark), Polyplastics 'Topas (registered trademark), Mitsui Chemicals' Appel (registered trademark).
  • As the COP for example, ZEONEX (registered trademark) or ZEONOR (registered trademark) of Nippon Zeon, Arton of Nippon Synthetic Rubber (JSR), Daikyo Resin CZ (registered trademark) manufactured by Daikyo Seiko are used. be able to.
  • COC and COP show chemical properties such as heat resistance and light resistance, and chemical resistance as a polyolefin resin, and physical properties such as mechanical properties, melting, flow properties, dimensional accuracy, and low elution properties are amorphous. It is also preferable from the point of showing the characteristics as an adhesive resin, and exhibits properties such as mechanical properties, chemical resistance, precision molding, high strength, low adsorption, low impurities, low moisture absorption, sterilization resistance, barrier properties, and high transparency. Also in this respect, it is a preferable material as a resin used for a filling nozzle for a pharmaceutical solution.
  • the filling nozzle forms a filling nozzle having a pipe inner diameter a of 0.5 to 2.0 mm, an outer diameter b of 0.7 to 4.0 mm, and e of 30 to 150 mm.
  • the material of the resin is selected from a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer.
  • the outer diameter b is 0.2 to 2.0 mm larger than the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle forms a filling nozzle having a pipe inner diameter a of 2.0 to 5.0 mm, an outer diameter b of 2.2 to 6.0 mm, and e of 30 to 150 mm.
  • the material of the resin is selected from a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer.
  • the outer diameter b is 0.2 to 2.0 mm larger than the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 0.5 to 1.0 mm, an outer diameter b of 0.8 to 2.0 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 1.0 to 2.0 mm, an outer diameter b of 1.4 to 3.0 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 1.5 to 2.0 mm, an outer diameter b of 2.0 to 3.0 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 2.0 to 3.0 mm, an outer diameter b of 2.4 to 4.0 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 3.0 to 4.0 mm, an outer diameter b of 3.4 to 5.0 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a.
  • the filling nozzle has a pipe inner diameter a of 4.0 to 5.0 mm, an outer diameter b of 4.4 to 6.5 mm, and a filling port channel inner diameter c of the pipe inner diameter a. 0.2 mm to 1.5 mm, specifically 0.4 to 1.0 mm, more specifically 0.5 to 0.8 mm wider, and the channel length d is 3 to 7 mm, more specifically 3 to 5 mm, e is 30 to 150 mm, f is 90 to 135 °, g is 0 to 60 °, and the water contact angle of the material forming the filling nozzle is 50 ° or more, specifically 58 °. More specifically, 58 to 120 °, more specifically 80 to 100 °, even more specifically 80 to 94 °, and more specifically, the material is a cycloolefin polymer or a cycloolefin copolymer. .
  • FIG. 6 shows an enlarged photograph of the vicinity of the filling ports of stainless steel (a), PEEK (b), and COC (c) filling nozzles.
  • the pharmaceutical solution is not particularly limited, and may contain a low molecular compound as an active ingredient, or may contain a protein (for example, an antibody or a fragment thereof), a peptide, or a nucleic acid.
  • concentration of the active ingredient in the liquid pharmaceutical preparation is, for example, 0.001 to 1000 mg / mL, specifically 0.01 to 300 mg / mL, more specifically 1 to 200 mg / mL.
  • the viscosity of the pharmaceutical solution to be filled is, for example, 1 to 2000 mPa ⁇ s (1 to 2000 cP), specifically 1 to 100 mPa ⁇ s.
  • the viscosity is indicated by a value measured by an electromagnetic spinning viscometer method (Journal of Artificial Organs (2013) Sep; 16, (3): 359-367).
  • the surface tension of a pharmaceutical solution to be filled is, for example, 30 to 72 mN / m, specifically 35 to 50 mN / m, more specifically 40 to 50 mN / m, and more specifically 45 to 50 mN / m. is there.
  • the surface tension is indicated by a value measured by a conventional plate method, and when the measurement plate touches the liquid surface, the surface tension acting along the circumference of the measurement plate brings the measurement plate into the liquid. It can be measured by reading the pulling force.
  • the pharmaceutical solution contains a physiologically active protein as an active ingredient.
  • bioactive proteins include antibodies.
  • the present invention is applied to the production of antibody-containing liquid pharmaceutical formulations containing high concentrations of antibodies.
  • the antibody concentration is, for example, 50 mg / mL or more, specifically 80 mg / mL or more, more specifically 100 mg / mL or more, and more specifically 120 mg / mL or more. More specifically, it is 150 mg / mL or more.
  • the upper limit of the antibody concentration in the antibody-containing solution preparation is, for example, 1000 mg / mL, specifically 600 mg / mL, more specifically 400 mg / mL, and more specifically 350 mg / mL. Specifically, it is 200 mg / mL.
  • the antibody concentration of the high-concentration antibody solution is, for example, 50 to 1000 mg / mL, specifically 100 to 350 mg / mL, more specifically 120 to 250 mg / mL, and particularly specifically 150 ⁇ 240 mg / mL.
  • the antibody concentration of the high-concentration antibody solution is, for example, 50 to 1000 mg / mL, specifically 100 to 350 mg / mL, more specifically 120 to 250 mg / mL, and particularly specifically 150 ⁇ 240 mg / mL.
  • a solution with a protein concentration of 100 mg / mL or more, 120 mg / mL or more, or a solution with a viscosity of 4 mPa ⁇ s or more, or a viscosity of 6 mPa ⁇ s or more solidification of components by drying at the nozzle tip, This is likely to cause clogging and increase in production trouble.
  • the antibody used in the present invention is not particularly limited as long as it binds to a desired antigen, and may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, but a monoclonal antibody is preferable in that a homogeneous antibody can be stably produced. .
  • monoclonal antibodies used in the present invention include not only monoclonal antibodies derived from animals such as humans, mice, rats, hamsters, rabbits, sheep, camels, monkeys, but also artificial antibodies such as chimeric antibodies, humanized antibodies, and bispecific antibodies. Also included are modified recombinant antibodies. In addition, antibody properties may be modified to modify antibody molecule physical properties (specifically, isoelectric point (pI) modification, Fc receptor affinity modification, etc.) for the purpose of improving blood retention and pharmacokinetics. Also included are genetically engineered antibodies in which the constant region and the like are artificially modified.
  • pI isoelectric point
  • Fc receptor affinity modification etc.
  • the immunoglobulin class of the antibody used in the present invention is not particularly limited, and may be any class such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, etc. IgM is preferred.
  • the antibodies used in the present invention include not only antibodies having a constant region and a variable region (full-length antibody), but also antibody fragments such as Fv, Fab, F (ab) 2 and variable regions of antibodies as peptide linkers, etc. Also included are low molecular weight antibodies such as diabodies such as monovalent or bivalent single chain Fv (scFv, sc (Fv) 2 ) and scFv dimer linked with the above linker, but full-length antibodies are preferred. .
  • a hybridoma producing a monoclonal antibody can be basically produced using a known technique as follows. That is, a desired antigen or a cell expressing the desired antigen is used as a sensitizing antigen and immunized according to a normal immunization method, and the resulting immune cell is fused with a known parent cell by a normal cell fusion method. And can be prepared by screening monoclonal antibody-producing cells (hybridomas) by a normal screening method.
  • the hybridoma can be prepared, for example, according to the method of Milstein et al. (Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). When the immunogenicity of the antigen is low, immunization may be performed by binding to an immunogenic macromolecule such as albumin.
  • a recombinant antibody produced by cloning an antibody gene from a hybridoma, incorporating it into a suitable vector, introducing it into a host, and using a gene recombination technique can be used (for example, Carl, A). K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).
  • cDNA of the variable region (V region) of the antibody is synthesized from the hybridoma mRNA using reverse transcriptase.
  • DNA encoding the V region of the target antibody When DNA encoding the V region of the target antibody is obtained, it is ligated with DNA encoding the desired antibody constant region (C region) and incorporated into an expression vector.
  • DNA encoding an antibody V region may be incorporated into an expression vector containing antibody C region DNA. It is incorporated into an expression vector so as to be expressed under the control of an expression control region such as an enhancer or promoter.
  • host cells can be transformed with this expression vector to express the antibody.
  • a recombinant antibody that has been artificially modified for the purpose of reducing the heteroantigenicity to humans such as a chimeric antibody or a humanized antibody
  • modified antibodies can be produced using known methods.
  • a chimeric antibody is a mammal other than a human, for example, a mouse antibody heavy chain, light chain variable region and a human antibody heavy chain, light chain constant region, and a DNA encoding the murine antibody variable region.
  • the antibodies used in the present invention include antibody modifications.
  • antibodies conjugated with various molecules such as polyethylene glycol (PEG) and cytotoxic drugs can also be used (Farmaco. 1999 Aug 30; 54 (8): 497-516., Cancer J. 2008 May-Jun ; 14 (3): 154-69.).
  • the antibodies used in the present invention also include these modified antibodies.
  • Such a modified antibody can be obtained by chemically modifying the antibody. These methods are already established in this field.
  • the antibodies used in the present invention include anti-tissue factor antibody, anti-IL-6 receptor antibody, anti-IL-6 antibody, anti-glypican-3 antibody, anti-CD3 antibody, anti-CD20 antibody, anti-GPIIb / IIIa antibody, anti-TNF Antibody, anti-CD25 antibody, anti-EGFR antibody, anti-Her2 / neu antibody, anti-RSV antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD52 antibody, anti-IgE antibody, anti-CD11a antibody, anti-VEGF antibody, anti-VLA4 antibody, anti-HM1.24 antigen antibody
  • Anti-parathyroid hormone related peptide antibody anti-PTHrP antibody
  • anti-ganglioside GM3 antibody anti-TPO receptor agonist antibody
  • coagulation factor VIII substitute antibody anti-IL31 receptor antibody, anti-HLA antibody, anti-AXL antibody, anti-CXCR4 antibody, Examples thereof include, but are not limited to, an anti-NR10 antibody, a bispecific antibody of factor IX and factor X, and the like.
  • antibodies used in the present invention include reshaped humanized antibodies, examples of which include humanized anti-interleukin 6 (IL-6) receptor antibodies (tocilizumab, hPM-1 or MRA, see WO92 / 19759). ), Humanized anti-HM1.24 antigen monoclonal antibody (see WO98 / 14580), humanized anti-parathyroid hormone related peptide antibody (anti-PTHrP antibody) (see WO98 / 13388), humanized anti-tissue factor antibody (WO99 / 51743) Reference), anti-glypican-3 humanized IgG1 ⁇ antibody (coderituzumab, GC33, see WO2006 / 006693), anti-NR10 humanized antibody (see WO2009 / 072604), bispecific humanized antibody of factor IX and factor X (ACE910, WO2012) / 067176), anti-IL-31 receptor A humanized monoclonal antibody nemorizumab (CIM331) antibody and the like.
  • humanized antibodies used in the present invention include humanized anti-IL-6 receptor antibodies, anti-NR10 humanized antibodies, factor IX and factor X bispecific humanized antibodies, humanized anti-myostatin antibodies, humanized ILs -8 antibody, and anti-IL-31 receptor A humanized monoclonal antibody nemorizumab (CIM331) antibody.
  • human IgM antibodies include anti-ganglioside GM3 recombinant human IgM antibodies (see WO05 / 05636).
  • low molecular weight antibodies examples include anti-TPO receptor agonist Diabody (see WO02 / 33072), anti-CD47 agonist Diabody (see WO01 / 66737), and the like.
  • an antibody having a low isoelectric point refers to an antibody having a low isoelectric point, which is hardly present in nature.
  • the isoelectric point of such an antibody include, but are not limited to, 3.0 to 8.0, preferably 5.0 to 7.5, more preferably 5.0 to 7.0, and particularly preferably 5.0 to 6.5.
  • natural (or normal) antibodies are usually considered to have an isoelectric point in the range of 7.5 to 9.5.
  • the antibody used in the present invention is preferably a pI-modified antibody in which the pI of the antibody is lowered by modifying amino acid residues exposed on the surface of the antibody.
  • a pI-modified antibody refers to an antibody having a pI lowered by 1 or more, preferably 2 or more, more preferably 3 or more, than the pI of the antibody before modification.
  • SA237 MAb1, H chain / SEQ ID NO: 1, L chain / SEQ ID NO: 2
  • anti-NR10 human examples include, but are not limited to, fully humanized NS22 antibodies produced by the method described in Example 12 of WO2009 / 072604.
  • the viscosity of the filled pharmaceutical solution is, for example, 1 to 2000 mPa ⁇ s (1 to 2000 cP), specifically 1 to 1000 mPa ⁇ s, more specifically 4 to 1000 mPa ⁇ s. More specifically, it is 4 to 200 mPa ⁇ s, particularly specifically 6 to 100 mPa ⁇ s, and more specifically 6 to 50 mPa ⁇ s.
  • the viscosity is indicated by a value measured by an electromagnetic spinning viscometer method (Journal of Artificial Organs (2013) Sep; 16, (3): 359-367).
  • the surface tension of the pharmaceutical solution to be filled is, for example, 30 to 72 mN / m, specifically 35 to 50 mN / m, and more specifically 45 to 50 mN / m.
  • the surface tension is indicated by a value measured by a conventional plate method, and when the measurement plate touches the liquid surface, the surface tension acting along the circumference of the measurement plate brings the measurement plate into the liquid. It can be measured by reading the pulling force.
  • the pharmaceutical solution is a surfactant, suspension, solubilizer, isotonic agent, preservative, adsorption inhibitor, diluent, excipient, pH adjuster, soothing agent, as necessary.
  • a sulfur-containing reducing agent, an antioxidant, a stabilizer, an emulsifier, a sugar, an amino acid, and the like can be appropriately contained.
  • surfactants include nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomylate, glycerin monostearate, etc.
  • nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomylate, glycerin monostearate, etc.
  • Glyceryl fatty acid esters of polyglycerin fatty acid esters such as decaglyceryl monostearate, decaglyceryl distearate, decaglyceryl monolinoleate; polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan mono Stearate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan tristearate, etc.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polyoxyethylene sorbite tetrastearate, block copolymer consisting of polyoxypropylene chain such as poloxamer and polyoxyethylene chain, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester such as polyoxyethylene sorbit tetraoleate; Polyoxyethylene glyceryl fatty acid esters such as polyoxyethylene glyceryl monostearate; polyethylene glycol fatty acid esters such as polyethylene glycol distearate; polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol ethers; Polyoxyethylene polyoxypropylene propyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers such as cetyl ether; Polyoxyethylene alkyl phenyl ethers such as polyoxyethylene nonylphenyl ether; Polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (polyoxyethylene
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil polyoxyethylene beeswax derivatives such as polyoxyethylene sorbit beeswax; polyoxyethylene lanolin derivatives such as polyoxyethylene lanolin; HLB 6 to polyoxyethylene fatty acid amides such as polyoxyethylene stearamide Having an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms such as sodium cetyl sulfate, sodium lauryl sulfate, sodium oleyl sulfate, etc.
  • Alkyl sulfates such as sodium polyoxyethylene lauryl sulfate, polyoxyethylene alkyl ether sulfates having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 4 and an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms; sodium lauryl sulfosuccinate Alkyl sulfosuccinic acid ester salts having an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms; natural surfactants such as lecithin, glycerophospholipid; fingophospholipids such as sphingomyelin; fatty acid having 12 to 18 carbon atoms A sugar fatty acid ester etc. can be mentioned as a typical example.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, polysorbate 20, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  • solution auxiliary agent examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polysorbate 20, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, tuna gol, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like.
  • isotonic agents examples include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride and the like.
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like.
  • adsorption inhibitor examples include human serum albumin, lecithin, dextran, ethylene oxide / propylene oxide copolymer, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol, polysorbate 80, polysorbate 20, and poloxamer 188. Can be mentioned.
  • pH adjusters include citric acid, gluconic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, phosphoric acid, fumaric acid, maleic acid, adipic acid, glacial acetic acid, succinic acid, malic acid, ⁇ -ketoglutaric acid, sodium carbonate, sodium bicarbonate Sodium lactate, sodium acetate, sodium citrate, trisodium citrate, sodium gluconate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrochloric acid, sodium chloride, sodium hydroxide and the like.
  • sulfur-containing reducing agent examples include N-acetylcysteine, N-acetylhomocysteine, thioctic acid, thiodiglycol, thioethanolamine, thioglycerol, thiosorbitol, thioglycolic acid and salts thereof, sodium thiosulfate, glutathione, carbon Examples thereof include those having a sulfhydryl group such as a thioalkanoic acid having 1 to 7 atoms.
  • antioxidants examples include erythorbic acid, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, ⁇ -tocopherol, tocopherol acetate, L-ascorbic acid and its salt, L-ascorbyl palmitate, L-ascorbic acid stearate, sodium bisulfite, Examples include sodium sulfite, triamyl gallate, propyl gallate or disodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA), sodium pyrophosphate, sodium metaphosphate, and the like.
  • EDTA disodium ethylenediaminetetraacetate
  • sugar examples include sucrose, trehalose, meglumine, sorbitol, mannitol, erythritol and the like.
  • amino acids examples include histidine, tryptophan, methionine, leucine, phenylalanine, serine, glutamic acid, arginine, aspartic acid, and lysine.
  • the pharmaceutical solution is, for example, Actemra (registered trademark) subcutaneous injection 162 mg syringe, Actemra (registered trademark) subcutaneous injection 162 mg autoinjector, Ilaris (registered trademark) subcutaneous injection 150 mg, Orencia (registered trademark) subcutaneous injection 125 mg syringe, Orencia (Registered trademark) subcutaneous injection 125 mg auto injector, kebzara (registered trademark) subcutaneous injection 150 mg syringe, kebzara (registered trademark) subcutaneous injection 200 mg syringe, Cosentyx (registered trademark) subcutaneous injection 150 mg pen, cosentyx (registered trademark) subcutaneous injection 150 mg Syringe, Shimdia (registered trademark) subcutaneous injection 200 mg syringe, Simponi (registered trademark) subcutaneous injection 50 mg syringe, Zolea (registered trademark) subcutaneous injection 75 mg, Zolea (registered trademark)
  • the pharmaceutical solution is filled in a container such as a vial, syringe, cartridge, ampoule, bag, bottle, bottle, tube, jar, capsule, elastomeric reservoir, or device.
  • a container such as a vial, syringe, cartridge, ampoule, bag, bottle, bottle, tube, jar, capsule, elastomeric reservoir, or device.
  • the rate at which a pharmaceutical solution is filled in one container is, for example, 1 to 1000 mL / min, specifically 5 to 300 mL / min, more specifically 20 to 200 mL / min.
  • the production of the pharmaceutical preparation is performed in a clean environment where the cleanliness of air is controlled, such as in a clean room environment or in a clean booth facility or an isolator facility.
  • the liquid pharmaceutical formulation is in the form of a vial and the pharmaceutical solution is filled into the vial.
  • a vial contains a pharmaceutical solution in a cylindrical portion.
  • the diameter of the circumferential cross section of the cylindrical portion is, for example, 1 to 100 mm, specifically 16 to 47 mm, and more specifically 18.1 to 30 mm.
  • the length of the cylindrical portion is, for example, 5 to 150 mm, specifically 35 to 100 mm, and more specifically 33 to 60 mm.
  • the rate at which the pharmaceutical solution is filled in one container is, for example, 1 to 1000 mL / min, specifically 15 to 200 mL / min, more specifically Is 20 to 150 mL / min.
  • the liquid pharmaceutical formulation is in the form of a prefilled syringe and the pharmaceutical solution is filled into the syringe.
  • a syringe contains a pharmaceutical solution in a cylindrical portion.
  • the diameter of the circumferential cross section of the cylindrical portion is, for example, 1 to 30 mm, specifically 6.75 to 22.25 mm, and more specifically 8.05 to 11.05 mm.
  • the inner diameter of the cylindrical portion is, for example, 0.9 to 29.9 mm, specifically 4.55 to 19.25 mm, and more specifically 6.25 to 8.85 mm.
  • the length of the cylindrical portion is, for example, 5 to 200 mm, specifically 47.1 to 97.55 mm, and more specifically 53.5 to 54.9 mm.
  • the rate at which the pharmaceutical solution is filled in one container is, for example, 1 to 300 mL / min, specifically 15 to 200 mL / min, more specifically 20 to 100 mL / min.
  • the amount of the pharmaceutical solution filled in the container is, for example, 0.05 to 500 mL, specifically 0.1 to 123 mL, more specifically. 0.2-20 mL.
  • the filling of the pharmaceutical solution is performed with the opening of the cylindrical part of the container facing upward.
  • the length from the bottom of the cylindrical portion to the liquid surface of the pharmaceutical solution is, for example, 0.5 to 150 mm, specifically 1 to 100 mm, more specifically 5 to 60 mm.
  • the amount of the pharmaceutical solution filled in the container is, for example, 0.05 to 100 mL, specifically 0.1 to 5 mL, more specifically. Is 0.2 to 2.4 mL.
  • the filling of the pharmaceutical solution is performed with the opening of the cylindrical part of the container facing upward.
  • the length from the bottom of the cylindrical portion to the liquid surface of the pharmaceutical solution is, for example, 0.5 to 150 mm, specifically 1 to 100 mm, more specifically 5 to 60 mm.
  • a liquid pharmaceutical preparation is produced by extruding a pharmaceutical solution into a filling tube using a pump and filling the container from a filling nozzle downstream thereof.
  • a general filling device for example, a liquid filling device made by Groninger, a liquid filling device made by Bosch, a liquid filling device made by Bausch, a liquid filling device made by Optima, or a Kate Corporation
  • a liquid filling device manufactured by Vanrx a liquid filling device manufactured by GEA
  • a liquid filling device manufactured by Kasuya Kogyo Co., Ltd. or a commercially available device such as MLF4000 (manufactured by Bosch) can be used.
  • the filling pump can be a syringe pump, a pinch valve pump, a weight filling pump, a mass flow pump, a diaphragm pump, a smooth flow pump, a peristaltic pump, a pipette filling machine, a dispensing robot, or Filling robots can be used, and commercially available devices such as 500 series process pumps (Watson-Marlow), bioprocess tube pumps (Watson-Marlow) and 300 series laboratory tube pumps. Peristaltic pumps such as Watson-Marlow, PF series (Flexicon), and PD series (Flexicon) can be used.
  • the medicine solution is sucked (sucked back) by reversely rotating the pump before the next filling.
  • the conditions of the suck bank can be appropriately set depending on the size of the filling nozzle.
  • the pump speed at the time of suckback is, for example, 0.1 to 300 mL / min, specifically 1 to 150 mL / min, more specifically 10 to 100 mL / min.
  • the time is 5 seconds, specifically 0.01 to 1 second, and more specifically 0.1 to 0.5 second.
  • filling of the pharmaceutical solution into the container is performed by extruding the solution by gas pressure.
  • Conditions such as the filling pressure and valve opening / closing time can be appropriately set according to the size of the filling nozzle, the viscosity of the liquid, the filling amount, and the like.
  • the filling pressure at that time is, for example, 0.01 to 3 atmospheres, specifically 0.1 to 2 atmospheres, more specifically 0.3 to 1 atmosphere, and even more specifically 0.3. ⁇ 0.6 atm.
  • the droplet near the tip of the nozzle is held at a position inside the nozzle and away from the lower end of the filling port, thereby preventing the drying of the droplet and suppressing the adhesion of solid components.
  • the liquid level (interface) at the lower end of the droplet inside the nozzle is held above the lower end of the flow path of the nozzle body.
  • the distance from the lower end of the filling port to the liquid level at the lower end of the droplet inside the nozzle is also referred to as the liquid level height.
  • Antibody preparation A Aqueous solution containing 240 mg / mL monoclonal antibody and additives and surfactant. Viscosity 50 cP. Surface tension 46.8 mN / m. Ionic strength 2.88 mS / cm. 1.081 g / cm 3 .
  • Antibody preparation B An aqueous solution containing 180 mg / mL monoclonal antibody and additives and surfactant. Viscosity 8 cP. Surface tension 45.4 mN / m. Ionic strength 7.58 mS / cm. Density 1.058 g / cm 3 .
  • Antibody preparation C An aqueous solution containing 150 mg / mL monoclonal antibody and additives and surfactant. Viscosity 6cP. Surface tension 48.0 mN / m. Ionic strength 4.09 mS / cm. Density 1.061 g / cm 3 .
  • Antibody preparation D An aqueous solution containing 120 mg / mL of monoclonal antibody and additives and surfactant. Viscosity 4cP. Surface tension 49.6 mN / m. Ionic strength 4.42 mS / cm. Density 1.051 g / cm 3 .
  • Antibody preparation E An aqueous solution containing 241 mg / mL monoclonal antibody and additives.
  • Viscosity 62 cP Surface tension 63.7 mN / m. Ionic strength 3.36 mS / cm. Density 1.093 g / cm 3 .
  • Formulation F An aqueous solution containing an additive and a surfactant. Viscosity 1cP. Surface tension 42.8 mN / m. Ionic strength 5.64 mS / cm. Density 1.019 g / cm 3 .
  • Nozzle Filling nozzles were prepared using acrylic resin (Acryl), polypropylene (PP), cycloolefin copolymer (COC), and cycloolefin polymer (COP) as materials.
  • the filling nozzle of acrylic resin was modeled using VisiJet (registered trademark) M3 using a 3D printer (HD3500MAX, Xtreme High Definition Mode; manufactured by 3D systems).
  • the filling nozzle of PP was used by processing Combitip Advanced (registered trademark) 0.1 mL (manufactured by Eppendorf) and having a length of 65 mm.
  • the inner shape of the filling port and the length of the flow path were cut with a drill so as to have a predetermined size.
  • a high-speed steel drill of ⁇ 2.2 mm manufactured by MITSUBISHI MATERIALS was used as the drill. The size after processing was confirmed with a ruler.
  • the inner shape of the filling port and the length of the flow path were cut with a drill so as to have a predetermined size.
  • a high-speed steel drill with a diameter of 2.5 mm (made by Fujiwara Sangyo Co., Ltd.) was used as the drill. The size after processing was confirmed with a ruler.
  • the filling nozzle of COP was molded using a mold using a resin of COP (ZEONEX (registered trademark) 480R, Nippon Zeon) as a material.
  • ZEONEX registered trademark
  • 480R registered trademark
  • Nippon Zeon a resin of COP
  • the water contact angle of each material of the prepared filling nozzle was measured by the sessile drop method ( ⁇ / 2 method). 1 ⁇ L of ultrapure water was dropped on the solid surface outside the filling nozzle, and the angle formed by the formed droplet and the contact angle ⁇ were measured from the size of the droplet. The liquid was dripped and the liquid droplet 0.2 minutes after was image
  • Instrument filling pump A used for filling Peristaltic type, with suck back function. Made by Watson-Marlow.
  • Filling pump B Peristaltic type, with suck back function. Made by Flexicon.
  • Filling tube Pump drive: 1.6mm inner diameter 6.4mm outer diameter silicon tube, 1.6mm inner diameter, 3.2mm outer diameter FEP tube, and about 3m tube composed of connectors.
  • Measuring method of liquid level The distance between the lower end of the filling nozzle (filling port) and the lower end liquid level (gas-liquid interface) of the solution staying inside the filling nozzle was measured with a ruler to obtain the liquid level.
  • a positive value was set, and when the solution was exposed from the lower end of the filling nozzle, a negative value was set (FIG. 8).
  • the liquid level is measured when the position of the bottom liquid level (gas-liquid interface) of the solution staying in the filling nozzle after filling is settled, and when there are multiple liquid levels in the staying solution (droplet)
  • the distance from the liquid level closest to the lower end of the filling nozzle was measured (FIG. 9 (c)).
  • Test Example 1 The test was conducted in a clean booth using a HEPA filter under a ventilation condition of a wind speed of about 0.5 m / s. After filling the container with antibody preparation A, antibody preparation B, antibody preparation C, and antibody preparation D (each about 1.2 mL) using the filling pump A, leave the filling nozzle at a predetermined liquid level as it is. It left still for 2 hours and the generation
  • FIG. 13 shows the lower end and lower end of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle when the antibody preparation A (about 1.2 mL (1.111 mL to 1.260 mL)) is filled into the container using the filling pump B.
  • the ratio of the respective liquid surface heights (N 100) that was 3 mm or more, 1 mm or more and less than 3 mm, 0 mm or more and less than 1 mm, or less than 0 mm was confirmed.
  • the speed of the pump at the time of filling was 200 rpm, and sucking back was performed at the time of filling.
  • Results are shown in FIG.
  • Test Example 8 A test similar to Test Example 7 was performed using a filling nozzle made of acrylic resin having the following shape.
  • the pharmaceutical solution which retains in a filling nozzle is expanded by expanding the internal diameter c of the front-end
  • the angle (f) formed between the inner surface of the inclined portion and the inner surface of the filling port portion flow path may be about 90 °, 90 ° or more, or less than 90 °, and the angle f is 45.
  • the effect of the present invention was confirmed that the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle can be held at a high position in a range of ⁇ 170 °, more specifically 90 ° to 135 °.
  • N a filling nozzle having the following shape was used.
  • the use of a cycloolefin copolymer as a material for the filling nozzle can reduce the probability of clogging of the filling nozzle, thereby reducing the effect of the present invention.
  • the filling nozzle has an expansion of the inner diameter c of the tip shape of the filling nozzle which is formed of a material having a water contact angle of 58 ° or more, more specifically 80 to 100 °, more specifically, in all materials.
  • the effect of the present invention was confirmed that the probability of clogging of the filling nozzle can be lowered.
  • Results are shown in FIG.
  • the ratio of the liquid level of the pharmaceutical solution staying in the filling nozzle can be maintained at 3 mm or more by expanding the inner diameter c of the tip shape of the filling nozzle in the antibody preparation A, antibody preparation B, antibody preparation C, and antibody. It was confirmed that it can be increased similarly to the preparation D.
  • N the probability
  • the use of cycloolefin copolymer or cycloolefin polymer as the material for the filling nozzle can reduce the probability of clogging of the filling nozzle, thereby reducing the effect of the present invention.
  • the filling nozzle has an expansion of the inner diameter c of the tip shape of the filling nozzle which is formed of a material having a water contact angle of 58 ° or more, more specifically 80 to 100 °, more specifically, in all materials.

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Abstract

本発明により、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を用いた、充填ノズル、または、医薬溶液を供給するための管路を有し、該管路の下端に充填口部を備え、管路および充填口部の周断面が円形であり、充填口部流路の内径がその上流の管路の内径より大きい、充填ノズルが提供される。

Description

充填ノズル
　本発明は、液体を容器に充填するための充填ノズルに関する。また本発明は、液体の充填工程を含む製品の製造方法に関する。特に本発明は、医薬溶液を容器に充填するための充填ノズル、および医薬溶液の容器への充填工程を含む液体医薬製剤の製造方法に関する。
　食品、日用品、医薬品などの製造において、液体を容器に充填する工程では、ポンプを用いて充填タンク内の溶液を充填チューブおよび充填ノズルを通じて容器に充填する。医薬品の製造において使用される充填ノズルを形成する材料として、一般に、ステンレスあるいはポリエーテルエーテルケトン（PEEK）などの樹脂が用いられる。
　充填工程では、一定の液量を連続的に容器に充填するときには、充填ノズルの先端の液だれが問題となる。充填ノズル先からの液だれにより、製品の汚染や製造環境の汚染、充填精度の低下につながり、製品の品質低下や生産性低下の原因となる。液だれを防止するための充填ノズルの開発について検討がされている（特許文献１～３）。
　液体医薬製剤の製造では、医薬溶液をバイアル、シリンジ、カートリッジ、アンプル、デバイス、バッグ、ボトル、エラストメリックリザーバー、チューブなどの容器に充填する。充填工程は高度に無菌を維持した環境下で行われる。特に、タンパク質の溶液である液体医薬製剤は、充填後に加熱や放射線照射による滅菌工程に付すことができない。そのため、タンパク質を活性成分とする液体医薬製剤の製造において、タンパク質の溶液は膜フィルターによる無菌ろ過後に直ちに容器に充填される。
　医薬品製造の無菌環境下では、高性能エアフィルター（HEPAフィルター）を通じた空気が循環しており、充填ノズルの先端に付着した医薬溶液が乾燥するという問題がある。充填ノズルの先端に乾燥した医薬成分が付着することにより、充填精度の低下、製品の汚染、製造環境の汚染、充填ノズルの詰まり（Clogging）が生じ、製品の品質低下や生産性低下の原因となる。特に、乾燥した医薬成分の付着による充填ノズルの詰まりが生じた場合は、充填ノズルからの医薬溶液の吐出ができなくなり製造を継続することができなくなる。そのような場合には、復旧のために医薬品製造または無菌環境を一旦中断することとなるため、製造ロットの廃棄や調製した医薬溶液の廃棄や無菌環境の除染をすることとなり、経済的にも時間的にも大きな損失が生じることとなる。
　液体医薬製剤製造においては、充填ノズルの詰まり防止のために、一般に、医薬溶液の充填後にポンプを逆回転させて充填ノズル内の溶液を引き戻すという手法（サックバック）が採用されている。しかしながら、サックバックを採用してもなお、充填ノズル内壁に付着した液が充填ノズル先端に移動して滞留し、乾燥した医薬成分が蓄積して詰まりが発生する場合がある。このような詰まりを防止するための方法について研究結果が報告されている（非特許文献１～５）。
特開２００３－２３７７３４号 特開２００４－２１７２１５号 特開２０１０－１８９０２９号
PDA J Pharm Sci Technol. (2014) Mar-Apr;68(2):153-63. PDA J Pharm Sci Technol. (2015) May-Jun;69(3):417-26. PDA J Pharm Sci Technol. (2016) Mar-Apr;70(2):143-156 J Pharm Sci. 2017 Dec;106(12):3651-3653. J Pharm Sci. 2019 Mar;108(3):1130-1138)
　充填精度や充填効率の向上の観点から、溶液の吐出後の液切れを改善し液だれを防止する方法について検討がされており、例えば、特許文献２において特定の形状の充填ノズルが開示されている（図３～６）。このような形状を有することによりノズル先端の吐出部において液滴が水平方向に広げられ表面張力で保持されるため、吐出部が液溜まりとして作用し、液状物の液だれが防止される（特許文献２、段落番号［００２１］）。しかし、液体医薬製剤を製造するために調製する医薬溶液、特に高濃度のタンパク質の溶液は、乾燥による固体成分の付着が生じやすい。液溜まりを有するこのような形状の充填ノズルは、液溜まりにおいて乾燥した固体成分が詰まりを頻繁に引き起こすこととなるため、液体医薬製剤の製造に使用することはできない。
　また医薬製剤の原料として用いる抗体などのタンパク質は製造コストが高く、製造中断が発生することによって高濃度のタンパク質溶液を廃棄する場合の経済的損失は極めて大きい。上述のように、液体医薬製剤の製造における充填ノズルの詰まりを防止する方法について検討がされている（非特許文献１～５）。しかし、サックバックを行った場合においても、流路に残る医薬溶液が下流方向に移動して、ノズルの先端付近に液滴として付着することとなる。このノズル先端付近に液滴として付着した液体が乾燥して固化し、充填ノズルの詰まりとなる。また、液体医薬製剤、特に活性成分として抗体などのタンパク質を高濃度で含有する液体医薬製剤の安定した製造を担保する観点から、十分な解決手段を提供するものとはいえず、充填ノズルの詰まりを防止するためのさらなる手段が求められている。
　さらに、充填ノズルの詰まりにより生じる異物や微粒子が医薬製剤に混入すれば、製品の品質低下、製品廃棄や製造ロット廃棄の原因となる。クリーンな環境の汚染の防止の観点からも、生産性の妨げにならない簡便な手段による充填ノズルの詰まりの防止方法が求められている。
　本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、特定の形状を有し、および／または特定の材料により製造された充填ノズルにおいて、ノズル先端での医薬溶液の滞留が抑制されることを見いだし、本発明を完成させた。
　本発明の１つの側面により、以下の発明（１－１）～（１－１５）が提供される。
　（１－１）医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に形成された充填口部を備え、充填口部から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
　シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を材料として用いて形成されている、充填ノズル。
　（１－２）樹脂が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物から選択される、（１－１）に記載の充填ノズル。
　（１－３）樹脂が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、（１－１）または（１－２）に記載の充填ノズル。
　（１－４）エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、（１－３）に記載の充填ノズル。
　（１－５）管路の内径が０．６～５．０ｍｍである、（１－１）～（１－４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－６）管路の内径が０．８～４．０ｍｍである、（１－１）～（１－５）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－７）管路の内径が１．０～３．０ｍｍである、（１－１）～（１－６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－８）管路が全体において一定の内径を有する、（１－１）～（１－７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－９）充填ノズルの長手方向長さが１０.０～３００．０ｍｍである、（１－１）～（１－８）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１０）充填ノズル外径と管路内径の差が、５ｍｍ以内である、（１－１）～（１－９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１１）充填ノズル外径と管路内径の差が、０．１～３．０ｍｍである、（１－１）～（１－１０）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１２）充填ノズル外径と管路内径の差が、０．２～２．０ｍｍである、（１－１）～（１－１１）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１３）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～７５°である、（１－１）～（１－１２）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１４）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～６０°である、（１－１）～（１－１３）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（１－１５）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～４５°である、（１－１）～（１－１４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　本発明の別の側面により、以下の発明（２－１）～（２－４５）が提供される。
　（２－１）医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
　ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、
　水接触角が５０°以上である材料を用いて形成されている充填ノズル。
　（２－２）下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続する、（２－１）に記載の充填ノズル。
　（２－３）直径を横切る長手方向断面形状において、傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が４５～１７０°である、（２－２）に記載の充填ノズル。
　（２－４）前記傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が９０～１５０°である、（２－３）に記載の充填ノズル。
　（２－５）前記傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が９０～１３５°である、（２－３）または（２－４）に記載の充填ノズル。
　（２－６）水接触角が５８°以上である、（２－１）～（２－５）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－７）水接触角が５８～１２０°である、（２－１）～（２－６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－８）水接触角が８０～１００°である、（２－１）～（２－７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－９）水接触角が８０～９４°である、（２－１）～（２－８）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１０）透明な材料を用いて形成されている、（２－１）～（２－９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１１）材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、（２－１）～（２－１０）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１２）樹脂が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物から選択される、（２－１１）に記載の充填ノズル。
　（２－１３）樹脂が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、（２－１１）または（２－１２）に記載の充填ノズル。
　（２－１４）エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、（２－１３）に記載の充填ノズル。
　（２－１５）充填口部流路の内径が１．０～６．０ｍｍである、（２－１）～（２－１４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１６）充填口部流路の内径が１．２～４．０ｍｍである、（２－１）～（２－１５）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１７）充填口部流路の長手方向長さが１．０～１０．０ｍｍである、（２－１）～（２－１６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１８）充填口部流路の長手方向長さが２．１～７．０ｍｍである、（２－１）～（２－１７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－１９）充填口部流路の長手方向長さが２．１～６．０ｍｍである、（２－１）～（２－１８）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２０）充填口部流路の長手方向長さが２．１～５．０ｍｍである、（２－１）～（２－１９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２１）充填口部流路の長手方向長さが３．０～５．０ｍｍである、（２－１）～（２－２０）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２２）充填口部流路が全体において一定の内径を有する、（２－１）～（２－２１）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２３）管路の内径が０．８～４．０ｍｍである、（２－１）～（２－２２）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２４）管路の内径が１．０～３．０ｍｍである、（２－１）～（２－２３）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２５）管路が全体において一定の内径を有する、（２－１）～（２－２４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２６）充填ノズルの長手方向長さが１０.０～３００．０ｍｍである、（２－１）～（２－２５）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２７）充填口部流路の内径（ｃ）に対する充填口流路の長手方向長さ（ｄ）の比がｄ／ｃ＝０．４～３．９である、（２－１）～（２－２６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２８）充填口部流路の内径（ｃ）に対する充填口流路の長手方向長さ（ｄ）の比がｄ／ｃ＝０．７～２．７である、（２－１）～（２－２７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－２９）充填口部流路の内径（ｃ）に対する充填口流路の長手方向長さ（ｄ）の比がｄ／ｃ＝１．１～２．０である、（２－１）～（２－２８）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３０）充填口部流路の内径と管路の内径の差が０．２～５．０ｍｍである、（２－１）～（２－２９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３１）充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、５ｍｍ以内である、（２－１）～（２－３０）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３２）充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、０．１～３．０ｍｍである、（２－１）～（２－３１）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３３）充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、０．２～２．０ｍｍである、（２－１）～（２－３２）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３４）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～７５°である、（２－１）～（２－３３）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３５）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～６０°である、（２－１）～（２－３４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３６）充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０～４５°である、（２－１）～（２－３５）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３７）管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、（２－１）～（２－３６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３８）管路が上流方向に内径が大きくなる形状を有する、（２－１）～（２－２４）、および（２－２６）～（２－３７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－３９）充填ノズルの長手方向長さが１００.０～１４０．０ｍｍである、（２－１）～（２－３８）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４０）充填口部の長手方向流路の長さが３.０～４．０ｍｍである、（２－１）～（２－３９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４１）充填口部流路に管路が傾斜部を介さずに接続する、（２－１）、および（２－４）～（２－３９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４２）下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続し、直径を横切る長手方向断面形状において、傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が１０７．５～１１７．５°である、（２－１）～（２－４０）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４３）管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が２.０～３．０ｍｍである、（２－１）～（２－４２）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４４）流路または傾斜部への接続箇所における管路の内径が１.１～２．１ｍｍである、（２－１）～（２－４３）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（２－４５）材料が、シクロオレフィンポリマーから選択される樹脂である、（２－１）～（２－１２）および（２－１５）～（２－４４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　本発明の別の側面により、以下の発明（３－１）～（３－１４）が提供される。
　（３－１）（１－１）～（１－１５）および（２－１）～（２－４５）のいずれかに記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
　（３－２）液体医薬製剤が含有する医薬溶液の量が０．１～５０．０ｍＬである、（３－１）に記載の製造方法。
　（３－３）充填する医薬溶液の粘度が、１～１０００ｃＰである、（３－１）または（３－２）に記載の製造方法。
　（３－４）充填する医薬溶液における活性成分の濃度が、３０～３５０ｍｇ／ｍＬである、（３－１）～（３－３）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－５）充填する医薬溶液における表面張力が、３０～７２ｍＮ／ｍである、（３－１）～（３－４）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－６）充填する医薬溶液が活性成分としてタンパク質を含有する、（３－１）～（３－５）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－７）充填する医薬溶液が活性成分として抗体を含有する、（３－１）～（３－６）に記載の製造方法。
　（３－８）医薬溶液が添加剤として界面活性剤を含有する、（３－１）～（３－７）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－９）容器がバイアル、シリンジ、カートリッジ、アンプル、デバイス、バッグ、ボトル、エラストメリックリザーバー、またはチューブである、（３－１）～（３－８）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－１０）医薬溶液の充填速度が０．１～１０００ｍＬ／分である、（３－１）～（３－９）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－１１）医薬溶液の充填後にポンプを逆回転させて、充填ノズル内の医薬溶液を引き戻す工程を更に含む、（３－１）～（３－１０）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－１２）医薬溶液の充填後にポンプを逆回転させて、充填ノズル内の医薬溶液を引き戻す工程を含まない、（３－１）～（３－１０）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－１３）クリーンルーム環境下またはクリーン設備内で行われる、（３－１）～（３－１２）のいずれかに記載の製造方法。
　（３－１４）無菌医薬品製造区域内で行われる、（３－１）～（３－１２）のいずれかに記載の製造方法のいずれかに記載の製造方法。
　本発明の別の側面により、以下の発明（４－１）～（４－５）が提供される。
　（４－１）（１－１）～（１－１５）および（２－１）～（２－４５）のいずれかに記載の充填ノズルを備える、液体医薬の充填装置。
　（４－２）充填チューブを更に備え、充填チューブは充填ノズルに医薬溶液を供給可能なように充填ノズルに連結する、（４－１）に記載の充填装置。
　（４－３）充填ポンプを更に備え、充填ポンプは充填チューブの上流側に連結する、（４－２）に記載の充填装置。
　（４－４）充填ポンプが充填ポンプは、シリンジ式ポンプ、ピンチバルブ式ポンプ、重量充填ポンプ、マスフロー式ポンプ、ダイヤフラム式ポンプ、スムーズフローポンプ、およびペリスタルティックポンプから選択される、（４－３）に記載の充填装置。
　（４－５）充填タンクを更に備え、充填タンク内の医薬溶液が充填ポンプにより充填チューブを経て充填ノズルに供給可能なように連結される、（４－４）に記載の充填装置。
　本発明の別の側面により、以下の発明（５－１）～（５－１２）が提供される。
　（５－１）医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
　ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、
　水接触角が５０～１２０°である材料を用いて形成されている、充填ノズル。
　（５－２）下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続する、（５－１）に記載の充填ノズル。
　（５－３）管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、（５－１）または（５－２）に記載の充填ノズル。
　（５－４）材料が、水接触角が８０～９４°である樹脂である、（５－１）～（５－３）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（５－５）材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、（５－１）～（５－４）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（５－６）医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に形成された充填口部を備え、充填口部から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
　シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を材料として用いて形成されている、充填ノズル。
　（５－７）材料が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物、から選択される、（５－１）～（５－６）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（５－８）材料が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、（５－１）～（５－７）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（５－９）エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、（５－８）に記載の充填ノズル。
　（５－１０）材料が、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいノルボルネン開環重合体、および該開環重合体の水素添加物から選択される、（５－１）～（５－９）のいずれかに記載の充填ノズル。
　（５－１１）（５－１）～（５－１０）のいずれかに記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
　（５－１２）医薬溶液に含まれる活性成分が抗体である、（５－１１）に記載の製造方法。
　本発明により提供される充填ノズルを使用することにより、医薬溶液の乾燥により生じる固体成分が充填ノズルの先端部分に付着することが抑制され、液体医薬製剤の安定した製造が可能となる。さらに、本発明により提供される液体医薬製剤の製造方法により、効率的かつ経済的な液体医薬製剤の製造が可能となる。
図１は本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図である。 図２ａは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図である。 図２ｂは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図である。 図３は本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図である。 図４は本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図である。 図５ａは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図であり、充填ノズルの形状の特徴となる部位の長さおよび角度を表示する。 図５ｂは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略断面図であり、充填ノズルの形状の特徴となる部位の長さおよび角度を表示する。 図６はステンレス製（ａ）、ＰＥＥＫ製（ｂ）、およびＣＯＣ製（ｃ）の充填ノズルの充填口付近を拡大した写真である。 図７は、充填ノズルの材質の水接触角を静滴法（θ／２法）で測定するときの画像の例である。シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製の充填ノズル（ｃｏｃ＿１、内径ａ＝１．６ｍｍ、外径３．２ｍｍ）の外表面を利用して測定を行った。 図８は充填ノズル内部に滞留する溶液の下端である液面高さが、ノズル先端から３ｍｍの位置にある状態を示す写真である。シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製の充填ノズル（ｃｏｃ＿１、内径ａ＝１．６ｍｍ、外径３．２ｍｍ）を用いた。 図９はポリプロピレン製の充填ノズル（ｐｐ＿１、内径ａ＝１．６ｍｍ、外径３．２ｍｍ）とペリスタルティック充填ポンプを用いて充填速度２００ｒｐｍで医薬溶液を充填し、その後サックバックを行った直後の充填ノズルのノズル本体の下端付近を拡大した写真である。正常に充填を行った後のサックバックの完了直後の様子（（ａ）→（ｂ）→（ｃ））が例示されている。サックバックを行った場合においても、流路に残る医薬溶液が下流方向に移動して、ノズルの先端付近に液滴として付着することとなる。液面高さはサックバック完了後の（ｃ）の時の液面位置を測定する。 図１０はステンレス製の充填ノズルを用いて医薬溶液を充填するときの充填ノズルの下端付近を拡大した写真の一例である。正常に充填するときの医薬溶液の吐出から充填完了までが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の順で示されている。 図１１はステンレス製の充填ノズルを用いて医薬溶液を充填するときの充填ノズルの充填口付近を拡大した写真であり、液体医薬製剤の製造における充填ノズルの詰まりの例である。充填ノズルの詰まりの発生により、例えば、充填するときに医薬溶液の飛散（（ａ）または（ｂ））、医薬溶液の充填精度低下、医薬溶液の斜め方向への吐出（（ｃ）または（ｄ））、または医薬溶液の固化（ｅ）、または乾燥した医薬溶液によるノズル流路の閉塞による医薬溶液が吐出停止（ｆ）などが確認される。 図１２は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後、そのまま２時間静置した充填ノズルの詰まりの発生状況（各溶液についてＮ＝３）を示すグラフである。充填ノズルは、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄを用いた。 図１３は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端位置について示すグラフである。充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示す。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、およびシクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図１４は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離（ｍｍ）の平均値（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、およびシクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図１５は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）、アクリル材質のの充填ノズル（ａｃ＿２）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）、およびポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿２））を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図１６は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離（ｍｍ）の平均値（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿２）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）、およびポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿２）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図１７は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、ポリプロピレン材質での充填ノズル（ｐｐ＿１）、およびシクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄを用いた。 図１８は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿３、ａｃ＿１、ａｃ＿４、ａｃ＿５、およびａｃ＿６）、およびアクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿７、ａｃ＿２、ａｃ＿８、ａｃ＿９、およびａｃ＿１０）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図１９は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ未満３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１、およびａｃ＿４）、およびアクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１１、ａｃ＿２、ａｃ＿１２、ａｃ＿１３、ａｃ＿１４、ａｃ＿１５、およびａｃ＿１６）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図２０は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿４）、およびアクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿１７、ａｃ＿１８、ａｃ＿８、ａｃ＿１９、ａｃ＿２０、ａｃ＿２１、およびａｃ＿２２）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図２１は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満になるそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、アクリル材質で内径（ａ＝２．０ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル（ａｃ＿４）と、アクリル材質の充填ノズル（ａｃ＿２３、ａｃ＿２４、ａｃ＿８、ａｃ＿２５、およびａｃ＿２６）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図２２は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後、そのまま２時間静置した充填ノズルの詰まりの発生状況（Ｎ＝５）を示すグラフである。充填ノズルは、ステンレス材質の充填ノズル（ｓｕｓ＿１）、ＰＥＥＫ材質の充填ノズル（ｐｅｅｋ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿２）、およびシクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。 図２３ａは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略図および概略断面図である。 図２３ｂは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示す概略図および概略断面図である。 図２３ｃは本発明の充填ノズルの実施形態の一例を示すＣＯＰ製の充填ノズルの写真である。 図２４はシクロオレフィンポリマー製の充填ノズル（ｃｏｐ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３．５ｍｍ、ｅ＝１２０ｍｍ，ｆ＝９０°）とペリスタルティック充填ポンプを用いて充填速度２００ｒｐｍで医薬溶液を充填し、その後サックバックを行った直後の充填ノズルのノズル本体の下端付近を拡大した写真である。正常に充填を行った後のサックバックの完了直後の様子（（ａ）→（ｂ）→（ｃ））が例示されている。サックバックを行った場合においても、流路に残る医薬溶液が下流方向に移動して、ノズルの先端付近に液滴として付着することとなる。充填ノズルｃｏｐ＿１では、サックバック完了後の（ｃ）のときに液面高さは充填口部下端よりも高い液面位置に液が滞留する。 図２５は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後の、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルは、ポリプロピレン材質での充填ノズル（ｐｐ＿１）、およびシクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）、およびシクロオレフィンポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｐ＿１）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、抗体製剤Ｄ、抗体製剤Ｅ、および製剤Ｆを用いた。 図２６は抗体を含有する医薬溶液（約１．２ｍＬ）をペリスタルティックポンプを用いて容器に充填した後、そのまま２時間静置した充填ノズルの詰まりの発生状況（Ｎ＝５）を示すグラフである。充填ノズルは、ステンレス材質の充填ノズル（ｓｕｓ＿１）、ＰＥＥＫ材質の充填ノズル（ｐｅｅｋ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿１）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）、ポリプロピレン材質の充填ノズル（ｐｐ＿２）、シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｃ＿２）、およびシクロオレフィンポリマー材質の充填ノズル（ｃｏｐ＿１）を用いた。医薬溶液には抗体製剤Ａを用いた。
　以下、本発明の充填ノズルについて一実施形態を例に挙げて説明する。
　図１は、周断面が円形である本発明の充填ノズルの周断面の直径を通る長手方向の断面図である。図１に示される充填ノズル１は、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を用いて形成され、ノズル本体２には充填口部４に連続した管路３が設けられている。ノズル本体２の管路３を流れた溶液は充填口部４を経て容器内へ供給される。
　図２ａに示される充填ノズル１１はノズル本体１２の下端１４に連続して充填口部１５が設けられている。充填口１５は、ノズル本体１２に設けられた管路１３の内径よりも大きい内径の流路１９を有している。ノズル本体１２の管路１３を流れた溶液は充填口部１５の流路１９を経て容器内へ供給される。
　図２ｂに示される充填ノズル１１はノズル本体１２の下端１４に連続して充填口部１５が設けられている。ここで管路１３は下流から上流方向に向かうにつれて内径が大きくなる形状を有している。充填口１５が有する流路１９は、管路への接続箇所における内径が流路への接続箇所における管路の内径より大きい形状を有している。ノズル本体１２の管路１３を流れた溶液は充填口部１５の流路１９を経て容器内へ供給される。本明細書において特に特定がなければ、管路および／または流路の内径が一定ではない場合、管路と流路の内径は両者の接続箇所、または両者の傾斜部への接続箇所において比較する。
　図３に示される充填ノズル２１は、ノズル本体２２の管路２３と充填口部２５の流路２９が傾斜部２７を介して連結している。断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度（ｆ）は、約９０°（図２ａ、図２ｂ）であってもよく、９０°以上（図３）であってもよく、９０°未満であってもよい。例えば、角度ｆは、１０～１７０°、具体的には４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°であってもよい。
　図４に示される充填ノズル３１は、ノズル本体３２の管路３３と充填口部３５の流路３９が傾斜部３７を介して連結している。断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度（ｆ）は、図３と同様である。充填口部下端面４０がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が０°を上回る角度となっており、流路の表面と充填口部下端面がなす角度は９０°未満となっている。
　本発明の充填ノズルは、医薬溶液を医薬品に用いられる容器、例えば、バイアル、シリンジ、カートリッジ、アンプル、バッグ、ボドル、ビン、チューブ、ジャー、カプセル、エラストメリックリザーバー、デバイスなどの容器に充填するために用いられる。通常、容器に充填される医薬溶液の量は、例えば０．０１～１０００ｍＬ、具体的には０．１～５０ｍＬ、より具体的には０．１～２０ｍＬである。本発明の充填ノズルは好ましくはバイアルへの医薬溶液の充填に用いることができる。その際充填される医薬溶液の量は、例えば０．０５～１００ｍＬ、具体的には０．１～５０ｍＬ、より具体的には０．１～２０ｍＬである。本発明の充填ノズルは好ましくはシリンジへの医薬溶液の充填に用いることができる。その際充填される医薬溶液の量は、例えば０．０５～１００ｍＬ、具体的には０．１～５ｍＬ、より具体的には０．２～２．４ｍＬである。
　図５ａにおいて示される本発明の充填ノズルの寸法は、医薬溶液の充填に適していれば特に限定されない。当該図において、ａはノズル本体の管路の直径、ｂはノズル本体の外径、ｃは充填口部流路の直径、ｄは充填口部流路の長さ、ｅは充填ノズル全体の長さ、ｆは断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度をそれぞれ表す。ここで、ａは例えば、例えば０．５～１０ｍｍ、具体的には０．８～５．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．０ｍｍである。ｂは例えば、例えば０．６～１２ｍｍ、具体的には１．６～６．６ｍｍ、より具体的には２．６～３．６ｍｍである。ｃは例えば、例えば０．６～１１．５ｍｍ、具体的には１．１～５．６ｍｍ、より具体的には１．２～３．６ｍｍである。ｄは例えば、例えば０．１～１０ｍｍ、具体的には２～１０ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。ｆは、約９０°であってもよく、９０°以上であってもよく、９０°未満であってもよい。例えば、角度ｆは、１０～１７０°、具体的には４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°であってもよい。
　本発明の充填ノズルは好ましくはバイアルへの医薬溶液の充填に用いることができる。その際のａは例えば、０．５～５．０ｍｍ、具体的には０．８～３．２ｍｍ、より具体的には０．８～２．６ｍｍである。ｂは例えば、例えば０．６～６．０ｍｍ、具体的には１．０～４．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．２ｍｍである。ｃは例えば、例えば０．６～５．８ｍｍ、具体的には０．７～４．８ｍｍ、より具体的には０．９～３．２ｍｍである。ｄは例えば、例えば０．１～１０ｍｍ、具体的には２～７ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。cとaの差は、例えば０．１～５．０ｍｍ、具体的には０．２～２．０ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍである。ｄとｃの比は、例えばｄ／ｃ＝０．４～３．８、具体的にはｄ／ｃ＝０．７～１．９、より具体的にはｄ／ｃ＝１．１～２．０である。ｂとｃの差は、例えば、５ｍｍ以内、具体的には３.０～０．１ｍｍ、より具体的には２．０～０．２ｍｍである。
　本発明の充填ノズルはより好ましくはシリンジへの医薬溶液の充填に用いることができる。その際のａは例えば、例えば０．５～５．０ｍｍ、具体的には０．８～３．２ｍｍ、より具体的には０．８～２．６ｍｍである。ｂは例えば、例えば０．７～６．０ｍｍ、具体的には１．０～４．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．２ｍｍである。ｃは例えば、例えば０．６～５．８ｍｍ、具体的には０．７～４．８ｍｍ、より具体的には０．９～３．２ｍｍである。ｄは例えば、例えば０．１～１０ｍｍ、具体的には２～７ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。ｃとａの差は、例えば０．１～５．０ｍｍ、具体的には０．２～２．０ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍである。ｄとｃの比は、例えばｄ／ｃ＝０．４～３．８、具体的にはｄ／ｃ＝０．７～１．９、より具体的にはｄ／ｃ＝１．１～２．０である。ｂとｃの差は、例えば、５ｍｍ以内、具体的には３．０～０．１ｍｍ、より具体的には２．０～０．２ｍｍである。
　図５ｂにおいて示される本発明の充填ノズルの寸法は、図５ａと同様に医薬溶液の充填に適していれば特に限定されない。図５ｂにおいて、ａはノズル本体の管路の直径、ｂはノズル本体の外径、ｃは充填口部流路の直径、ｄは充填口部流路の長さ、ｅは充填ノズル全体の長さ、ｆは断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度、ｇは充填口部下端の表面（充填口部下端面）がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度をそれぞれ表す。ここで、ａは例えば、例えば０．５～１０ｍｍ、具体的には０．８～５．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．０ｍｍである。ｂは例えば、例えば０．６～１２ｍｍ、具体的には１．６～６．６ｍｍ、より具体的には２．６～３．６ｍｍである。ｃは例えば、例えば０．６～１１．５ｍｍ、具体的には１．１～５．６ｍｍ、より具体的には１．２～３．６ｍｍである。ｄは例えば、例えば０．１～１０ｍｍ、具体的には２～１０ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。ｆは、約９０°であってもよく、９０°以上であってもよく、９０°未満であってもよい。例えば、角度ｆは、１０～１７０°、具体的には４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°であってもよい。充填口の末端と外径の表面に続く表面がなす外面の角度は、例えば、ｇは０～７５°、具体的には０～６０°、より具体的には３０～６０°、さらに具体的には４５～６０°である。
　図２３ａにおいて示される本発明の充填ノズルの寸法は、図５ｂと同様に医薬溶液の充填に適していれば特に限定されない。図２３ａにおいて、ａはノズル本体の管路の直径、ｂはノズル本体の外径、ｃは充填口部流路の直径、ｄは充填口部流路の長さ、ｅは充填ノズル全体の長さ、ｆは断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度をそれぞれ表す。ここで、ａは例えば、０．５～１０ｍｍ、具体的には０．８～５．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．０ｍｍである。ｂは例えば、０．６～１２ｍｍ、具体的には１．６～６．６ｍｍ、より具体的には２．６～３．６ｍｍである。ｃは例えば、０．６～１１．５ｍｍ、具体的には１．１～５．６ｍｍ、より具体的には１．２～３．６ｍｍである。ｄは例えば、０．１～１０ｍｍ、具体的には２～１０ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。ｆは、約９０°であってもよく、９０°を上回っていてもよく、９０°未満であってもよい。例えば、角度ｆは、１０～１７０°、具体的には４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°であってもよい。よりさらに具体的には、ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３．５ｍｍ、ｅ＝１２０ｍｍ，ｆ＝９０°である。ａは、ノズル本体の管路内径であり、該内径は管路全体で一定であってもよく、変動してもよい。例えば、該内径は下流から上流方向にかけて縮小する部分を１以上有していてもよく、ノズル本体の管路の内径が下流から上流方向にかけて拡大する部分を１以上有していてもよい。具体的にはノズル本体の管路における内径が縮小する部分は、下流から上流方向にかけて１０°以下、８°以下、５°以下、３°以下、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下テーパーで縮小してもよい。好ましくはノズル本体の管路における内径が拡大する部分は、下流から上流方向にかけて１０°以下、８°以下、５°以下、３°以下、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下のテーパーで拡大してもよい。さらに好ましくは管路の内径は均一であってもよい。一つの態様において、ノズル本体の下端から２０ｍｍ以上、３０ｍｍ以上、または５０ｍｍ以上の流路は、内径が一定であるか、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下のテーパーで内径が拡大する部分を有する。
　図２３ｂにおいて示される本発明の充填ノズルの寸法は、図５－２と同様に医薬溶液の充填に適していれば特に限定されない。図２３ａにおいて、ａはノズル本体の管路の直径、ｂはノズル本体の外径、ｃは充填口部流路の直径、ｄは充填口部流路の長さ、ｅは充填ノズル全体の長さ、ｆは断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度をそれぞれ表す。ここで、ａは例えば、０．５～１０ｍｍ、具体的には０．８～５．０ｍｍ、より具体的には１．０～３．０ｍｍである。ｂは例えば、０．６～１２ｍｍ、具体的には１．６～６．６ｍｍ、より具体的には２．６～３．６ｍｍである。ｃは例えば、０．６～１１．５ｍｍ、具体的には１．１～５．６ｍｍ、より具体的には１．２～３．６ｍｍである。ｄは例えば、０．１～１０ｍｍ、具体的には２～１０ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍである。ｅは例えば、２ｍｍ以上、具体的には２～３００ｍｍ、より具体的には１０～２００ｍｍ、さらに具体的には３０～１５０ｍｍである。ｆは、約９０°であってもよく、９０°を上回っていてもよく、９０°未満であってもよい。例えば、角度ｆは、１０～１７０°、具体的には４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°であってもよい。よりさらに具体的には、ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３．５ｍｍ、ｅ＝１２０ｍｍ，ｆ＝１１２．５°である。ａは、ノズル本体の管路内径であり、該内径は管路全体で一定であってもよく、変動してもよい。例えば、該内径は下流から上流方向にかけて縮小する部分を１以上有していてもよく、ノズル本体の管路の内径が下流から上流方向にかけて拡大する部分を１以上有していてもよい。具体的にはノズル本体の管路における内径が縮小する部分は、下流から上流方向にかけて１０°以下、８°以下、５°以下、３°以下、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下テーパーで縮小してもよい。好ましくはノズル本体の管路における内径が拡大する部分は、下流から上流方向にかけて１０°以下、８°以下、５°以下、３°以下、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下のテーパーで拡大してもよい。さらに好ましくは管路の内径は均一であってもよい。一つの態様において、ノズル本体の下端から２０ｍｍ以上、３０ｍｍ以上、または５０ｍｍ以上の流路は、内径が一定であるか、２°以下、１°以下、０．５°以下、または０．１°以下のテーパーで内径が拡大する部分を有する。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルがシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を用いて形成される。当該態様に係る充填ノズルは、ステンレス、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、またはポリプロピレンを用いて形成された充填ノズルと比べ、充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が３ｍｍ以上になる割合が高くなり、また充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が上方となり、溶液成分の固化や詰まりを防ぐことができる。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルがシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を用いて形成され、充填ノズルの管路内径ａが１～５ｍｍで、例えばシクロオレフィンコポリマーで内径ａが１．６ｍｍである。当該態様に係る充填ノズルは、ステンレスやポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、アクリル、ポリプロピレンの充填ノズルと比べ、充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が３ｍｍ以上になる割合が高くなり、また充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が上方となり、溶液成分の固化や詰まりを防ぐことができる。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルの管路内径ａが１～５ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～２ｍｍ広く、流路長さｄが１～１０ｍｍで、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上のとき、例えば流路内径ｃが管路内径ａより０．６ｍｍまたはそれ以上大きく水接触角５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°の材料である、そのような形状と材質を有するとき、充填ノズル先端を拡張していない充填ノズルと比べ、充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が３ｍｍ以上になる確率が高くなり、また充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端の位置が上方となり、溶液成分の固化や詰まりを防ぐことができる。
　特定の形状を有する本発明の充填ノズルを形成するための材料は、液体医薬製剤の製造器具を作成するための材料として適したものであれば、特に限定されない。その例としては、ガラス、金属（例えば、ステンレス（ＳＵＳ））、および樹脂などが挙げられる。材料として用いられる樹脂の例としては、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、アクリル樹脂（例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）など）、ポリプロピレン（ＰＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、フッ素化エチレンプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ナイロン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、四フッ化エチレン（テフロン（登録商標））などが挙げられる。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは水接触角５０°以上、具体的には５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には５８～１００°、さらにより具体的には８０～１００°、特に具体的には８０～９４°の材料からを用いて形成されている。材料は表面の水接触角が、５０°以上、具体的には５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には５８～１００°、さらにより具体的には８０～１００°、特に具体的には８０～９４°となるよう、表面の改質や、表面の化学的処理による被覆や、表面の微細な凹凸加工や、複合面の形成などによって、材質の濡れ性を制御してもよい。ここで、水接触角は常法の静滴法（θ／２法）、例えばＪＩＳＲ３２５７の方法により測定することができる。例えば、1μLの水を材料の上に添加して１分以内の液滴のサイズを画像から測定することにより水接触角を測定することができる。
　本発明の充填ノズルの好ましい材料として、例えば、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）が挙げられる。ＣＯＣの例としては、ノルボルネンとエチレンなどのオレフィンを原料とした共重合体（例えば、ノルボルネンの付加重合に由来する繰り返し単位を含むノルボルネン・エチレン付加重合体）、およびテトラシクロドデセンとエチレンなどのオレフィンを原料とした共重合体（例えば、テトラシクロドデセンの付加重合に由来する繰り返し単位を含むノルボルネン・エチレン付加重合体）が挙げられる。ＣＯＰの例としては、シクロオレフィン開環重合体およびシクロオレフィンの開環重合後に水素添加して得られる水素添加物、より具体的には、ノルボルネンの開環重合体およびノルボルネンの開環重合後に水素添加して得られる水素添加物が挙げられる。このようなＣＯＣおよびＣＯＰは例えば特開平５－３００９３９号あるいは特開平５－３１７４１１号に記載されている。このような好ましいＣＯＣ、ＣＯＰの構造を以下に示す。
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　ＣＯＣおよびＣＯＰの製造に使用されるシクロオレフィンは、ポリマーの製造に使用可能である、二重結合を１つ以上有する環状オレフィンであれば特に限定されない。シクロオレフィンの例としては、上記のノルボルネンおよび置換基を有するノルボルネンが挙げられる。ここで、低級アルキル基は、ＣmＨn基で、例えば、Ｃ1-6アルキル、特にＣ1-4アルキル、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられる。
　ＣＯＣは、例えば日本化成工業のオプトレッツ（登録商標）、ポリプラスチックスのトーパス（登録商標）、三井化学のアペル（登録商標）を使用することができる。またＣＯＰは、例えば日本ゼオンのゼオネックス（登録商標）又はゼオノア（登録商標）、日本合成ゴム（ＪＳＲ）のアートン、大協精工製のDaikyo Resin CZ（登録商標）として市販されているものを使用することができる。ＣＯＣおよびＣＯＰは、耐熱性や耐光性などの化学的性質や耐薬品性はポリオレフィン樹脂としての特徴を示し、機械特性、溶融、流動特性、寸法精度、低溶出性などの物理的性質は非晶性樹脂としての特徴を示す点においても好ましく、機械特性、耐薬品性、精密成型、高強度、低吸着、低不純物、低吸湿性、耐滅菌性、バリア性、高透明性などの特性を示す点においても医薬溶液の充填ノズルに使用する樹脂として好ましい材質である。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが０．５～２．０ｍｍで、外径ｂが０．７～４．０ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、充填ノズルを形成する材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂の材料である。例えば、外径ｂは管路内径ａより０．２～２．０ｍｍ大きい。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが２．０～５．０ｍｍで、外径ｂが２．２～６．０ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、充填ノズルを形成する材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂の材料である。例えば、外径ｂは管路内径ａより０．２～２．０ｍｍ大きい。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが０．５～１．０ｍｍで、外径ｂが０．８～２．０ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．０ｍｍ、具体的には０．２～０．８ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍ広く、流路長さｄが２～７ｍｍ、具体的には２～５ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°であり、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが１．０～２．０ｍｍで、外径ｂが１．４～３．０ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．０ｍｍ、具体的には０．２～０．８ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍ広く、流路長さｄが２～７ｍｍ、具体的には２～５ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°であり、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが１．５～２．０ｍｍで、外径ｂが２．０～３．０ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．０ｍｍ、具体的には０．２～０．８ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍ広く、流路長さｄが２～７ｍｍ、具体的には２～５ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが２．０～３．０ｍｍで、外径ｂが２．４～４．０ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．０ｍｍ、具体的には０．２～０．８ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍ広く、流路長さｄが２～７ｍｍ、具体的には２～５ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが３．０～４．０ｍｍで、外径ｂが３．４～５．０ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．０ｍｍ、具体的には０．２～０．８ｍｍ、より具体的には０．２～０．６ｍｍ広く、流路長さｄが２～７ｍｍ、具体的には２～５ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂の材料である、そのような形状と材質を有する充填ノズルがある。
　本発明の１つの態様において、充填ノズルは管路内径ａが４．０～５．０ｍｍで、外径ｂが４．４～６．５ｍｍで、充填口部流路内径ｃが管路内径ａより０．２ｍｍ～１．５ｍｍ、具体的には０．４～１．０ｍｍ、より具体的には０．５～０．８ｍｍ広く、流路長さｄが３～７ｍｍ、より具体的には３～５ｍｍで、ｅが３０～１５０ｍｍで、ｆが９０～１３５°で、ｇが０～６０°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が５０°以上、具体的にはは５８°以上、より具体的には５８～１２０°、さらに具体的には８０～１００°、さらにより具体的には８０～９４°、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
　本発明の１つの側面において、充填ノズルの材料として透明な樹脂が用いられる。図６にはステンレス製（ａ）、ＰＥＥＫ製（ｂ）、およびＣＯＣ製（ｃ）の充填ノズルの充填口付近を拡大した写真を示す。透明な樹脂で形成される充填ノズルを用いることで、充填ノズルの管および充填口部の内部の液面高さの視認性を向上させ、充填ノズルの先端の液だれや液の滞留が発生した場合に、目視により簡便にかつ素早く検出することができ、充填ノズル先端の液だれおよび液の滞留および充填ノズル先端の乾燥による詰まりおよび充填精度の低下を効果的に防ぐことができる。
　本発明において、医薬溶液は特に限定されず、活性成分として低分子化合物を含んでいてもよく、またはタンパク質（例えば、抗体またはその断片）、ペプチド、または核酸を含んでいてもよい。一般に、液体医薬製剤中の活性成分の濃度は、例えば０．００１～１０００ｍｇ／ｍＬ、具体的には０．０１～３００ｍｇ／ｍＬ、より具体的には１～２００ｍｇ／ｍＬである。一般に、充填する医薬溶液の粘度は、例えば、１～２０００ｍＰａ・ｓ（１～２０００ｃＰ）、具体的には、１～１００ｍＰａ・ｓである。本明細書中、粘度は電磁スピニング粘度計法（Journal of Artificial Organs (2013) Sep; 16, (3): 359-367）で測定された値で示される。一般に、充填する医薬溶液の表面張力は、例えば３０～７２ｍＮ／ｍ、具体的には３５～５０ｍＮ／ｍ、より具体的には４０～５０ｍＮ／ｍ、さらに具体的には４５～５０ｍＮ／ｍである。本明細書中、表面張力は常法のプレート法で測定された値で示され、測定プレートが液体表面に触れたときに、測定プレートの周囲に沿ってはたらく表面張力により測定プレートを液中に引き込もうとする力を読み取ることにより測定できる。
　本発明の１つに態様において、医薬溶液は生理活性タンパク質を活性成分として含む。生理活性タンパク質の例としては、抗体が挙げられる。好ましい態様において、本発明は、高濃度の抗体を含有する抗体含有液体医薬製剤の製造に適用される。
　本発明において、抗体濃度は、例えば５０ｍｇ／ｍＬ以上であり、具体的には８０ｍｇ／ｍＬ以上であり、より具体的には１００ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに具体的には１２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに具体的には１５０ｍｇ／ｍＬ以上である。また、抗体含有溶液製剤中の抗体濃度の上限は、例えば１０００ｍｇ／ｍＬであり、具体的には６００ｍｇ／ｍＬであり、さらに具体的には４００ｍｇ／ｍＬであり、さらに具体的には３５０ｍｇ／ｍＬであり、特に具体的には２００ｍｇ／ｍＬである。よって、高濃度抗体溶液の抗体濃度は例えば５０～１０００ｍｇ／ｍＬであり、具体的には１００～３５０ｍｇ／ｍＬであり、さらに具体的には１２０～２５０ｍｇ／ｍＬであり、特に具体的には１５０～２４０ｍｇ／ｍＬである。一般に、抗体などのタンパク質濃度が１００ｍｇ／ｍＬ以上や、１２０ｍｇ／ｍＬ以上の溶液、あるいは粘度４ｍＰａ・ｓ以上や、粘度６ｍＰａ・ｓ以上の溶液の充填では、ノズル先端で乾燥による成分の固化、さらにそれによる詰まりが起こりやすく、製造上のトラブルの発生が多くなる。
　本発明に使用される抗体は、所望の抗原と結合する限り特に制限はなく、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよいが、均質な抗体を安定に生産できる点でモノクローナル抗体が好ましい。
　本発明で使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ラクダ、サル等の動物由来のモノクローナル抗体だけでなく、キメラ抗体、ヒト化抗体、バイスペシフィック抗体など人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体も含まれる。さらに、血中滞留性や体内動態の改善を目的とした抗体分子の物性の改変（具体的には、等電点（pI）改変、Fc受容体の親和性改変等）を行うために抗体の定常領域等を人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体も含まれる。また、本発明で使用される抗体の免疫グロブリンクラスは特に限定されるものではなく、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などのIgG、IgA、IgD、IgE、IgMなどいずれのクラスでもよいが、IgG及びIgMが好ましい。
　さらに本発明で使用される抗体には、定常領域と可変領域を有する抗体（全長抗体）だけでなく、Fv、Fab、F(ab)2などの抗体断片や、抗体の可変領域をペプチドリンカー等のリンカーで結合させた1価または2価以上の一本鎖Fv（scFv、sc(Fv)2）やscFvダイマーなどのダイアボディ等などの低分子化抗体なども含まれるが、全長抗体が好ましい。
　上述した本発明で使用される抗体は、当業者に周知の方法により作製することができる。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、所望の抗原や所望の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞（ハイブリドーマ）をスクリーニングすることによって作製できる。ハイブリドーマの作製は、たとえば、ミルステインらの方法（Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46 ）等に準じて行うことができる。抗原の免疫原性が低い場合には、アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子と結合させ、免疫を行えばよい。
　また、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体を用いることができる（例えば、Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 参照）。具体的には、ハイブリドーマのmRNAから逆転写酵素を用いて抗体の可変領域（V領域）のcDNAを合成する。目的とする抗体のV領域をコードするDNAを得たら、これを所望の抗体定常領域（C領域）をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。または、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。
　本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ（Chimeric）抗体、ヒト化（Humanized）抗体などを使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAをヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。
　さらに、本発明で使用される抗体には、抗体修飾物が含まれる。例えば、ポリエチレングリコール（PEG）や細胞障害性薬剤等の各種分子と結合した抗体を使用することもできる（Farmaco. 1999 Aug 30;54(8):497-516.、Cancer J. 2008 May-Jun;14(3):154-69.）。本発明で使用される抗体にはこれらの抗体修飾物も包含される。このような抗体修飾物は、抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。
　本発明で使用される抗体としては、抗組織因子抗体、抗IL-6レセプター抗体、抗IL-6抗体、抗グリピカン-3抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗GPIIb/IIIa抗体、抗TNF抗体、抗CD25抗体、抗EGFR抗体、抗Her2/neu抗体、抗RSV抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗IgE抗体、抗CD11a抗体、抗VEGF抗体、抗VLA4抗体、抗HM1.24抗原抗体、抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体（抗PTHrP抗体）、抗ガングリオシドGM3抗体、抗TPO受容体アゴニスト抗体、凝固第VIII因子代替抗体、抗IL31レセプター抗体、抗HLA抗体、抗AXL抗体、抗CXCR4抗体、抗NR10抗体、ファクターIXとファクターXとのバイスペシフィック抗体などを挙げることができるが、これらに限定されない。
　本発明で使用する抗体の例として、再構成ヒト化抗体が挙げられ、その例としては、ヒト化抗インターロイキン６（IL-6）レセプター抗体（トシリズマブ、hPM-1あるいはMRA、WO92/19759参照）、ヒト化抗HM1.24抗原モノクローナル抗体（WO98/14580参照）、ヒト化抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体（抗PTHrP抗体）（WO98/13388を参照）、ヒト化抗組織因子抗体（WO99/51743参照）、抗グリピカン-3 ヒト化IgG1κ抗体（コドリツズマブ、GC33、WO2006/006693参照）、抗NR10ヒト化抗体（WO2009/072604参照）、ファクターIXとファクターXとのバイスペシフィックヒト化抗体（ACE910、WO2012/067176を参照）、抗IL-31レセプターA ヒト化モノクローナル抗体ネモリズマブ（CIM331）抗体などが挙げられる。本発明で使用するヒト化抗体の例としては、ヒト化抗IL-6レセプター抗体、抗NR10ヒト化抗体、ファクターIXとファクターXとのバイスペシフィックヒト化抗体、ヒト化抗ミオスタチン抗体、ヒト化IL-8抗体、及び抗IL-31レセプターA ヒト化モノクローナル抗体ネモリズマブ（CIM331）抗体が挙げられる。
　ヒトIgM抗体の例としては、抗ガングリオシドGM3組み換え型ヒトIgM抗体（WO05/05636参照）などが挙げられる。
　低分子化抗体の例としては、抗TPO受容体アゴニストDiabody（WO02/33072参照）、抗CD47アゴニストDiabody（WO01/66737参照）などが挙げられる。
　本発明において等電点の低い抗体（低pI抗体）とは、特に天然では存在し難い、低い等電点を有する抗体をいう。このような抗体の等電点としては例えば3.0～8.0、好ましくは5.0～7.5、さらに好ましくは5.0～7.0、特に好ましくは5.0～6.5が挙げられるがこれらに限定されない。なお、天然の（または通常の）抗体は、通常7.5～9.5の範囲の等電点を有すると考えられる。
　さらに本発明で使用される抗体としては、抗体の表面に露出しているアミノ酸残基を改変することにより抗体のpIを低下させた、pI改変抗体が好ましい。このようなpI改変抗体とは、改変前の抗体のpIよりも1以上、好ましくは2以上、さらに好ましくは3以上、pIを低下させた抗体をいう。このようなpI改変抗体としては、例えば、WO2009/041621に記載された抗IL-6レセプター抗体であるSA237（MAb1、H鎖／配列番号：１、L鎖／配列番号：２）、抗NR10ヒト化抗体であり、WO2009/072604の実施例12に記載の方法で作製した、完全ヒト化NS22抗体などが挙げられるがこれらに限定されない。
　医薬溶液の活性成分が抗体の場合、充填する医薬溶液の粘度は、例えば１～２０００ｍＰａ・ｓ（１～２０００ｃＰ）、具体的には１～１０００ｍＰａ・ｓ、より具体的には４～１０００ｍＰａ・ｓ、さらに具体的には４～２００ｍＰａ・ｓ、特に具体的には６～１００ｍＰａ・ｓ、さらに特に具体的には６～５０ｍＰａ・ｓである。本明細書中、粘度は電磁スピニング粘度計法（Journal of Artificial Organs (2013) Sep; 16, (3): 359-367）で測定された値で示される。一般に、充填する医薬溶液の表面張力は、例えば３０～７２ｍＮ／ｍ、具体的には３５～５０ｍＮ／ｍ、より具体的には４５～５０ｍＮ／ｍである。本明細書中、表面張力は常法のプレート法で測定された値で示され、測定プレートが液体表面に触れたときに、測定プレートの周囲に沿ってはたらく表面張力により測定プレートを液中に引き込もうとする力を読み取ることにより測定できる。
　本発明において医薬溶液は、必要に応じて、界面活性剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤、安定化剤、乳化剤、糖、アミノ酸などを適宜含むことができる。
　界面活性剤の例としては、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル；グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル；デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビットテトラステアレート、ポロキサマー等のポリオキシプロピレン鎖とポリオキシエチレン鎖からなるブロック共重合体、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチエレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン水素ヒマシ油）等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体；ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のＨＬＢ６～１８を有するもの；陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数１０～１８のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が２～４でアルキル基の炭素原子数が１０～１８であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩；ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が８～１８のアルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質；スフィンゴミエリン等のフィンゴリン脂質；炭素原子数１２～１８の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。
　懸濁剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
　溶液補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
　等張化剤としては例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを挙げることができる。
　保存剤としては例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
　吸着防止剤としては例えば、ヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレンオキサイド・プロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８などを挙げることができる。
　pH調整剤としては例えば、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、酢酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸、氷酢酸、コハク酸、リンゴ酸、αケトグルタル酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
　含硫還元剤としては例えば、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎ－アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、炭素原子数１～７のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するものなどが挙げられる。
　酸化防止剤としては例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α－トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ－アスコルビン酸及びその塩、Ｌ－アスコルビン酸パルミテート、Ｌ－アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤などが挙げられる。
　糖としては例えば、スクロース、トレハロース、メグルミン、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールなどが挙げられる。
　アミノ酸の例としては例えば、ヒスチジン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、フェニルアラニン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、リジンが挙げられる。
　本発明において医薬溶液は、例えば、アクテムラ（登録商標）皮下注１６２ｍｇシリンジ、アクテムラ（登録商標）皮下注１６２ｍｇオートインジェクター、イラリス（登録商標）皮下注１５０ｍｇ、オレンシア（登録商標）皮下注１２５ｍｇシリンジ、オレンシア（登録商標）皮下注１２５ｍｇオートインジェクター、ケブザラ（登録商標）皮下注１５０ｍｇシリンジ、ケブザラ（登録商標）皮下注２００ｍｇシリンジ、コセンティクス（登録商標）皮下注１５０ｍｇペン、コセンティクス（登録商標）皮下注１５０ｍｇシリンジ、シムジア（登録商標）皮下注２００ｍｇシリンジ、シンポニー（登録商標）皮下注５０ｍｇシリンジ、ゾレア（登録商標）皮下注用７５ｍｇ、ゾレア（登録商標）皮下注用１５０ｍｇ、デュピクセント（登録商標）３００ｍｇシリンジ、トレムフィア（登録商標）皮下注１００ｍｇシリンジ、プラルエント（登録商標）皮下注１５０ｍｇシリンジ、ヘムライブラ（登録商標）皮下注１５０ｍｇ、ヘムライブラ（登録商標）皮下注１０５ｍｇ、ヘムライブラ（登録商標）皮下注９０ｍｇ、ヘムライブラ（登録商標）皮下注６０ｍｇ、ベンリスタ（登録商標）皮下注２００ｍｇシリンジ、ベンリスタ（登録商標）皮下注２００ｍｇオートインジェクター、レパーサ（登録商標）皮下注１４０ｍｇシリンジ、レパーサ（登録商標）皮下注１４０ｍｇペンなどが挙げられる。
　本発明において、医薬溶液は、バイアル、シリンジ、カートリッジ、アンプル、バッグ、ボトル、ビン、チューブ、ジャー、カプセル、エラストメリックリザーバー、またはデバイスなどの容器に充填される。一般に医薬溶液を１つの容器に充填する速度は、例えば１～１０００ｍＬ／分、具体的には５～３００ｍＬ／分、より具体的には２０～２００ｍＬ／分である。医薬製剤の製造は、クリーンルーム環境下またはクリーンブース設備内またはアイソレーター設備内などの空気の清浄度が管理されたクリーンな環境下で行われる。
　本発明の１つの態様において、液体医薬製剤はバイアルの形態であり、医薬溶液はバイアルに充填される。一般にバイアルは円筒形の部分に医薬溶液を収容する。円筒形部分の周断面の直径は例えば１～１００ｍｍ、具体的には１６～４７ｍｍ、より具体的には１８．１～３０ｍｍである。円筒形部分の長さは例えば５～１５０ｍｍ、具体的には３５～１００ｍｍ、より具体的には３３～６０ｍｍである。本発明がバイアルである液体医薬製剤の製造に適用される場合、医薬溶液を１つの容器に充填する速度は、例えば１～１０００ｍＬ／分、具体的には１５～２００ｍＬ／分、より具体的には２０～１５０ｍＬ／分である。
　本発明の１つの態様において、液体医薬製剤はプレフィルドシリンジの形態であり、医薬溶液はシリンジに充填される。一般にシリンジは円筒形の部分に医薬溶液を収容する。円筒形部分の周断面の直径は例えば１～３０ｍｍ、具体的には６．７５～２２．２５ｍｍ、より具体的には８．０５～１１．０５ｍｍである。円筒形部分の内径は例えば０．９～２９．９ｍｍ、具体的には４．５５～１９．２５ｍｍ、より具体的には６．２５～８．８５ｍｍである。円筒形部分の長さは例えば５～２００ｍｍ、具体的には４７．１～９７．５５ｍｍ、より具体的には５３．５～５４．９ｍｍである。本発明がプレフィルドシリンジである液体医薬製剤の製造に適用される場合、医薬溶液を１つの容器に充填する速度は、例えば１～３００ｍＬ／分、具体的には１５～２００ｍＬ／分、より具体的には２０～１００ｍＬ／分である。
　本発明がバイアルである液体医薬製剤の製造に適用される場合、容器に充填される医薬溶液の量は、例えば０．０５～５００ｍＬ、具体的には０．１～１２３ｍＬ、より具体的には０．２～２０ｍＬである。医薬溶液の充填は容器の円筒形部分の開口部を上方に向けて行われる。円筒形部分の底部から医薬溶液の液面までの長さは例えば０．５～１５０ｍｍ、具体的には１～１００ｍｍ、より具体的には５～６０ｍｍである。
　本発明がプレフィルドシリンジである液体医薬製剤の製造に適用される場合、容器に充填される医薬溶液の量は、例えば０．０５～１００ｍＬ、具体的には０．１～５ｍＬ、より具体的には０．２～２．４ｍＬである。医薬溶液の充填は容器の円筒形部分の開口部を上方に向けて行われる。円筒形部分の底部から医薬溶液の液面までの長さは例えば０．５～１５０ｍｍ、具体的には１～１００ｍｍ、より具体的には５～６０ｍｍである。
　本発明において液体医薬製剤の製造は、医薬溶液を、ポンプを用いて充填チューブに押し出し、その下流の充填ノズルから容器内に充填することにより行われる。このような充填工程には、一般的な充填装置、例えば、Groninger社製の液体充填装置やBosch社製の液体充填装置やBausch社製の液体充填装置やOptima社製の液体充填装置やケーテー製作所社製の液体充填装置やVanrx社製の液体充填装置やGEA社製の液体充填装置や澁谷工業社製の液体充填装置などを用いることができ、または市販の装置、例えば、MLF４０００（Bosch社製）やFLS３０００（Bosch社製）やFMB210（Watson-Marlow社製）やINOVAシリーズ・液体充填装置（OPTIMA社製）やSA25（Vanrx社製）などを用いることができる。充填ポンプは、シリンジ式ポンプ、またはピンチバルブ式ポンプ、または重量充填ポンプ、またはマスフロー式ポンプ、またはダイヤフラム式ポンプ、スムーズフローポンプ、またはペリスタルティックポンプ、またはピペット式充填機、または分注ロボット、または充填ロボットなどを用いることができ、市販の装置、例えば、５００シリーズ・プロセス・ポンプ（Watson-Marlow社製）やバイオプロセス向けチューブポンプ（Watson-Marlow社製）や３００シリーズ・ラボラトリ・チューブ・ポンプ（Watson-Marlow社製）や、PFシリーズ（Flexicon社製）や、PDシリーズ（Flexicon社製）などのペリスタルティックポンプを用いることができる。
　本発明の１つの態様において、医薬溶液の容器への充填後、次の充填の前に、ポンプを逆回転させることによる医薬溶液の吸い込み（サックバック）が行われる。サックバンクの条件は、充填ノズルのサイズなどによって適宜設定することができる。サックバックを行う際のポンプ速度は、例えば０．１～３００ｍＬ／分、具体的には１～１５０ｍＬ／分、より具体的には１０～１００ｍＬ／分であり、行う時間は例えば０．０１～５秒、具体的には０．０１～１秒、より具体的には０．１～０．５秒である。
　本発明の１つの態様において、医薬溶液の容器への充填は気体圧力によって溶液を押し出すことによって充填される。充填圧力やバルブの開閉時間などの条件は、充填ノズルのサイズや液体の粘度や充填量などによって適宜設定することができる。その際の充填圧力は、例えば、０．０１～３気圧、具体的には０．１～２気圧、より具体的には０．３～１気圧である、さらにより具体的には０．３～０．６気圧である。
　サックバックを行った場合においても、流路に残る医薬溶液が下流方向に移動して、ノズルの先端付近に液滴として付着することとなる。本発明の充填ノズルでは、ノズル先端付近の液滴が、ノズル内部であって充填口部下端から離れた位置に保持されることにより、液滴の乾燥が防止されて固体成分の付着が抑制される。本発明の好ましい態様において、ノズル内部の液滴下端の液面（界面）はノズル本体の流路の下端よりも上部に保持される。充填口下端からノズル内部の液滴下端の液面までの距離を、以下、液面高さとも称する。
　以下に、本発明を参考例及び実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　医薬溶液の調製
　本発明の効果を確認する試験において、以下の液体製剤を医薬溶液として使用した。
　・抗体製剤A：240 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度50 cP。表面張力46.8 mN/m。イオン強度2.88 mS/cm。1.081 g/cm3.
　・抗体製剤B：180 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度8 cP。表面張力45.4 mN/m。イオン強度7.58 mS/cm。密度1.058 g/cm3。
　・抗体製剤C：150mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度6cP。表面張力48.0 mN/m。イオン強度4.09 mS/cm。密度1.061 g/cm3。
　・抗体製剤D：120 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度4cP。表面張力49.6 mN/m。イオン強度4.42 mS/cm。密度1.051 g/cm3。
　・抗体製剤Ｅ：241 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤を含む水溶液。粘度62 cP。表面張力63.7 mN/m。イオン強度3.36 mS/cm。密度1.093 g/cm3。
　・製剤Ｆ：添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度1cP。表面張力 42.8 mN/m。イオン強度5.64 mS/cm。密度1.019 g/cm3。
　充填ノズルの調製
　アクリル樹脂（Ａｃｒｙｌ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）を材料として充填ノズルを作成した。アクリル樹脂の充填ノズルは、３Ｄプリンター(HD3500MAX, Xtreme High Definition Mode；３Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社製)を使用して、VisiJet（登録商標） M3を用いて造形した。ＰＰの充填ノズルは、Combitip Advanced（登録商標）０．１ｍＬ（Eppendorf製）を加工し６５ｍｍの長さを有する形で用いた。先端形状の加工には、充填口部の内形および流路の長さが所定のサイズとなるようにるドリルで削った。ドリルには、φ２．２ｍｍのハイス鋼ドリル（MITSUBISHI MATERIALS製）を用いた。加工後のサイズは定規で確認した。
　ＣＯＣ（TOPAS（登録商標）、６０１３Ｍ－０７、ポリプラスチックス）の樹脂を、押出成形によりａ＝１．６ｍｍ、ｂ＝３．２ｍｍとなるよう加工して６５ｍｍのチューブを得た。先端形状の加工には、充填口部の内形および流路の長さが所定のサイズとなるようにるドリルで削った。ドリルには、φ２．５ｍｍのハイス鋼ドリル（藤原産業株式会社製）を用いた。加工後のサイズは定規で確認した。
　ＣＯＰの充填ノズルは、ＣＯＰ（ゼオネックス（登録商標）４８０Ｒ、日本ゼオン）の樹脂を材料として、金型を使用して成形した。加工後のサイズは、ノギスおよび定規で確認した。
　本実施例の試験においては、以下の充填ノズルを使用した。
　（シクロオレフィンコポリマー製）
　　ｃｏｃ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定、
　　ｃｏｃ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝４ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°。
　（ポリプロピレン製）
　　ｐｐ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定、
　　ｐｐ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．２ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°。
　（アクリル樹脂製製）
　　ａｃ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝２．５ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿２：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．１ｍｍ，ｃ＝２．１ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿３：ａ＝１．０ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿５：ａ＝３．０ｍｍ，ｂ＝４．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿６：ａ＝５．０ｍｍ，ｂ＝６．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿７：ａ＝１．０ｍｍ，ｂ＝２．６ｍｍ，ｃ＝１．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿９：ａ＝３．０ｍｍ，ｂ＝４．６ｍｍ，ｃ＝３．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１０：ａ＝５．０ｍｍ，ｂ＝６．６ｍｍ，ｃ＝５．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°。
　　ａｃ＿１１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝２．７ｍｍ，ｃ＝１．７ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１２：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．５ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１３：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝４．５ｍｍ，ｃ＝３．５ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．２ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１５：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１６：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝５．０ｍｍ，ｃ＝４．０ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１７：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝１ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝２ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１９：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝４ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２０：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝５ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２１：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝７ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２２：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝１０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２３：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝４５°、
　　ａｃ＿２４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝９０°、
　　ａｃ＿２５：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１５０°、
　　ａｃ＿２６：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１７０°。
　（ステンレス製）
　　ｓｕｓ＿１：ａ＝１．８ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１６３ｍｍ，内径は一定。
　（ＰＥＥＫ製）
　　ｐｅｅｋ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１２０ｍｍ，内径は一定。
　（シクロオレフィンポリマー製）
　　ｃｏｐ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３．５ｍｍ、ｅ＝１２０ｍｍ，ｆ＝９０°。　作成した充填ノズルの各材質の水接触角は静滴法（θ／２法）により測定した。充填ノズルの外側の固体表面上に１μＬの超純水を滴下し、形成した液滴のなす角度、接触角θを液滴のサイズから測定した。液を滴下して０．２分後の液滴を撮影した。解析は、撮影した画像の液滴のサイズから、液滴の材質固体表面における直径２ｒと液滴高さｈの距離を測定し、θ＝２ａｒｃｔａｎ（ｈ／ｒ）により水接触角θを解析した。本測定で利用した充填ノズルの外側の固体表面と内側（管路や充填口付近）の固体表面の状態は同等である。図７は、ＣＯＣの充填ノズル（ｃｏｃ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定）の外表面を用いて水接触角を測定した例である。水接触角は、３箇所測定した結果の平均値と標準偏差値を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　充填に使用した器具
　充填ポンプＡ：ペリスタルティック式、サックバック機能付。Watson-Marlow社製。
　充填ポンプＢ：ペリスタルティック式、サックバック機能付。Flexicon社製。
　充填チューブ：ポンプ駆動部：内径1.6mm外径6.4mmシリコンチューブおよび内径1.6mm、外径3.2mmのFEPチューブ、およびコネクターで構成される約3mのチューブ。
　液面高さの測定方法
　充填ノズル（充填口部）の下端と充填ノズル内部に滞留する溶液の下端液面（気液界面）の距離を定規で測定し、液面高さとした。充填ノズル内に液面が存在している場合を正の値とし、充填ノズル下端からから溶液が露出している場合は負の値とした（図８）。液面高さは、充填後に充填ノズル内に滞留する溶液の下端液面（気液界面）の位置が落ち着いた時に測定し、滞留する溶液（液滴）に液面が複数存在する場合には充填ノズル下端に最も近い液面からの距離を測定した（図９（ｃ））。
　充填ノズルの詰まり
　医薬溶液を充填時に、充填ノズル（充填口部）の下端を目視で観察し、充填ノズルの詰まりの有無を判定した。正常な充填において、医薬溶液は充填ノズルの長手方向にまっすぐに吐出される（図１０）。詰まりの例として、医薬溶液を充填する際の医薬溶液の飛散、医薬溶液の充填速度低下、充填精度低下、医薬溶液の吐出方向の変化、医薬溶液の乾燥による固形物の形成、付着、堆積、もしくは落下、または当該固形物によるノズル吐出口の閉塞が挙げられる。ノズル吐出口の閉塞より医薬溶液が吐出できないなどの状態があり、このような正常な充填と異なる状態が観察された時に充填ノズルの詰まりとして判定した（図１１）。
　［試験例１］
　HEPAフィルターを使用した風速約０．５ｍ／ｓの換気条件下のクリーンブース内にて試験を行った。充填ポンプＡを用いて抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄ（それぞれ約１．２ｍＬ）を容器に充填した後、所定の液面高さとなった状態の充填ノズルをそのまま２時間静置して充填ノズルの詰まりの発生状況を確認した（Ｎ＝３）。充填時にはサックバックを行った。液面高さは、サックバック後、静置前に測定し、２時間後に充填ノズルの詰まりの有無を再度充填を行うことにより目視で観察して判定した。充填ノズルは、ポリプロピレン材質で内径が上端から下端まで一定の充填ノズル（ｐｐ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，充填口部なし）を用いた。
　結果を図１２に示す。１２０ｍｇ／ｍＬ以上の抗体を含む医薬溶液において、液面高さが１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満のとき、充填口付近に滞留する医薬溶液が乾燥し、充填ノズルの詰まりが発生した。一方、液面高さが３ｍｍ以上のとき、充填ノズルの詰まりは発生しなかった。液面高さを３ｍｍ以上にすることにより充填ノズルの詰まりを防ぐことができることが確認された。
　［試験例２］
　充填ノズルの材質とノズル内部での溶液滞留位置の関係について以下の試験を行った。
　シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズルの内部での溶液滞留位置について以下の試験を行った。図１３は、充填ポンプＢを用いて抗体製剤Ａ（約１．２ｍＬ（１．１１１ｍＬ～１．２６０ｍＬ））を容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離を測定し、３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を確認した。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。充填ノズルは、アクリル材質で内径（ａ＝１．５ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル（ａｃ＿１）、ポリプロピレン材質で内径（ａ＝１．６ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル（ｐｐ＿１）、シクロオレフィンコポリマー材質で内径（ａ＝１．６ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル（ｃｏｃ＿１）を用いた。
　結果を図１３に示す。充填ノズルの材質をシクロオレフィンコポリマーとした場合に、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さが３ｍｍ以上となる割合が高かった。
　［試験例３］
　上記の試験例２において、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離である液面高さ（ｍｍ）の平均値（Ｎ＝１００）を図１４のグラフに示す。充填ノズルの材質をシクロオレフィンコポリマーにすることにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを高い位置で保持できることが確認された。
　［試験例４］
　充填ノズルの形状とノズル内部での溶液滞留位置の関係について以下の試験を行った。
充填ポンプＢを用いて医薬溶液（約１．２ｍＬ（１．１０６ｍＬ～１．２６０ｍＬ））を容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離を測定し、３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を確認した。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。充填ノズルは、充填ノズルａｃ＿１（アクリル材質で内径（ａ＝１．５ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル）、充填ノズルｐｐ＿１（ポリプロピレン材質で内径（ａ＝１．６ｍｍ）が上端から下端まで一定の充填ノズル）、充填ノズルｃｏｃ＿１（シクロオレフィンコポリマーの樹脂を用いた充填ノズル）、充填ノズルａｃ＿２（アクリル材質で充填口流路内径ｃ＝２．１ｍｍで流路長さｄ＝３ｍｍの充填ノズル）、充填ノズルｃｏｃ＿２（シクロオレフィンコポリマー材質で充填口流路内径ｃ＝２．５ｍｍで流路長さｄ＝４ｍｍの充填ノズル）、充填ノズルｐｐ＿２（ポリプロピレン材質で充填口流路内径ｃ＝２．２ｍｍで、流路長さｄ＝３ｍｍの充填ノズル）を用いた。
　結果を図１５に示す。充填ノズルの充填口流路内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上に保持できる割合を高くできることが確認された。また、充填ノズルのすべての材料において、具体的には水接触角が５８°以上となる材料を使用して充填ノズルの充填口流路内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上に保持できる割合を高くできることが確認された。
　［試験例５］
　上記試験例４において、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離である液面高さ（ｍｍ）の平均値（Ｎ＝１００）を図１６のグラフに示す。充填ノズルの充填口流路内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さをより高い位置で保持できることが確認された。また、充填ノズルのすべての材料において、具体的には水接触角が５８°以上となる材料を使用して充填ノズルの充填口流路内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さをより高い位置で保持できることが確認された。
　［試験例６］
　充填ノズル：ｐｐ＿１およびｃｏｃ＿２を用いて、抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄ（それぞれ約１．２ｍＬ（１．１６０～１．２２３ｍＬ））を、充填ポンプＢを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離（ｍｍ）を測定した。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。
　結果を図１７に示す。充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を確認した。全ての抗体製剤において、充填ノズルの先端形状の内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上に保持できる割合を高くできることが確認された。
　［試験例７］
　充填ポンプＢを用いて抗体製剤Ａ（約１．２ｍＬ（１．０８４～１．２９３ｍＬ））を充填する際の充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離の液面高さ（ｍｍ）を測定した（Ｎ＝１００）。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。使用した充填ノズルはアクリル樹脂製であり、形状は以下の通りである。
　対照の充填ノズル
　　ａｃ＿３：ａ＝１．０ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝２．５ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿５：ａ＝３．０ｍｍ，ｂ＝４．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿６：ａ＝５．０ｍｍ，ｂ＝６．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有する充填ノズル
　　ａｃ＿７：ａ＝１．０ｍｍ，ｂ＝２．６ｍｍ，ｃ＝１．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．１ｍｍ，ｃ＝２．１ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿９：ａ＝３．０ｍｍ，ｂ＝４．６ｍｍ，ｃ＝３．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１０：ａ＝５．０ｍｍ，ｂ＝６．６ｍｍ，ｃ＝５．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°。
　図１８はその充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。同一の内径を有する充填ノズルとの比較において、充填ノズルの先端形状の内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上で保持できる割合を高くできることが確認された。
　［試験例８］
　試験例７と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
　対照の充填ノズル
　　ａｃ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝２．５ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定、
　　ａｃ＿４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有する充填ノズル
　　ａｃ＿１１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝２．７ｍｍ，ｃ＝１．７ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．１ｍｍ，ｃ＝２．１ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１２：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．５ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１３：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝４．５ｍｍ，ｃ＝３．５ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．２ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１５：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１６：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝５．０ｍｍ，ｃ＝４．０ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°。
　図１９はその充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満になったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填ノズルの充填口部の内径ｃを０．２～２ｍｍ拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができることが確認された。また、ノズル本体の管路と充填口部の流路との間に傾斜部を有する場合であっても、充填ノズルの先端形状の内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができることが確認された。充填口の末端の内径に対する充填口の充填ノズル長手方向長さの比がｄ／ｃ＝０．７～１．８の範囲で、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができるという本発明の効果が確認された。
　［試験例９］
　試験例７と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
　対照の充填ノズル
　　ａｃ＿４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有する充填ノズル
　　ａｃ＿１７：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝１ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝２ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿１９：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝４ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２０：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝５ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２１：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝７ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２２：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝１０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°。
　図２０はその充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。充填口部流路長さが１～１０ｍｍの範囲で、望ましくは２～７ｍｍの範囲で、より望ましくは３～７ｍｍの範囲で、さらにより望ましくは３～５ｍｍの範囲で、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができるという本発明の効果が確認された。充填口の末端の内径に対する充填口の充填ノズル長手方向長さの比がｄ／ｃ＝０．４～３．９の範囲で、望ましくはｄ／ｃ＝０．７～２．７の範囲で、より望ましくはｄ／ｃ＝１．１～２．７の範囲で、さらにより望ましくはｄ／ｃ＝１．１～２．０の範囲で、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができるという本発明の効果が確認された。
　［試験例１０］
　試験例７と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
　対照の充填ノズル
　　ａｃ＿４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．０ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有する充填ノズル
　　ａｃ＿２３：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝４５°、
　　ａｃ＿２４：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝９０°、
　　ａｃ＿８：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１３５°、
　　ａｃ＿２５：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１５０°、
　　ａｃ＿２６：ａ＝２．０ｍｍ，ｂ＝３．６ｍｍ，ｃ＝２．６ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ，ｅ＝７５ｍｍ，ｆ＝１７０°。
　図２１はその充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満になったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を示すグラフである。傾斜部の内面と充填口部流路内面のなす角（ｆ）が、約９０°であってもよく、９０°以上であってもよく、９０°未満であってもよく、角度ｆは４５～１７０°、より具体的には９０～１３５°の範囲で、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができるという本発明の効果が確認された。
　［試験例１１］
　充填ノズルと医薬溶液の乾燥により生じる充填ノズルの詰まりの関係について以下の試験を行った。
　図２２は、充填ポンプＡを用いて抗体製剤Ａを約１．２ｍＬ容器に充填するとき、風速約０．５ｍ／ｓのＨＥＰＡフィルター換気条件下でそのまま２時間静置した後の充填ノズルの詰まりの発生する確率（Ｎ＝５）を示すグラフである。充填ノズルには、以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
　対照の充填ノズル
　　ｓｕｓ＿１：ａ＝１．８ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１６３ｍｍ、内径は一定、
　　ｐｅｅｋ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１２０ｍｍ、内径は一定、
　　ｐｐ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有するか、シクロオレフィンコポリマー製の充填ノズル
　　ｃｏｃ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定、
　　ｐｐ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．２ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°、
　　ｃｏｃ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝４ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°。
　充填ノズルの材料にシクロオレフィンコポリマーを使用することにより、充填ノズルの詰まりの発生する確率を下げることができるという本発明の効果が確認された。また、充填ノズルは、すべての材質において、具体的には水接触角が５８°以上、より具体的には８０～１００°となる材料で成形される充填ノズルの先端形状内径ｃを拡張することにより、充填ノズルの詰まりの発生する確率を下げることができるという本発明の効果が確認された。
　［試験例１２］
　充填ノズル：ｃｏｐ＿１を用いて、抗体製剤Ａ（約１．２ｍＬ）を、充填ポンプＢを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の様子を図２４に示す。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。充填後に充填ノズル内に滞留する溶液の下端液面（気液界面）の位置が落ち着いた時の滞留する溶液（液滴）の液面高さは、充填口部下端よりも高い位置に滞留することが確認された（図２４（ｃ））。
　［試験例１３］
　充填ノズル：ｐｐ＿１、ｃｏｃ＿２およびｃｏｐ＿１を用いて、抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄ（それぞれ約１．２ｍＬ（１．１６０～１．２２３ｍＬ））を、充填ポンプＢを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離（ｍｍ）を測定した。充填時のポンプの速度は２００ｒｐｍとし、充填時にサックバックを行った。
　結果を図２５に示す。充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離が３ｍｍ以上、１ｍｍ以上３ｍｍ未満、０ｍｍ以上１ｍｍ未満、または０ｍｍ未満となったそれぞれの液面高さの割合（Ｎ＝１００）を確認した。全ての抗体製剤において、充填ノズルの先端形状の内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上に保持できる割合を高くできることが確認された。また、充填ノズル：ｃｏｐ＿１を用いて、抗体製剤Ｅ、および製剤Ｆ（それぞれ約１．２ｍＬ（１．１６７～１．２５８ｍＬ））を、充填ポンプＢを用いて容器に充填するとき、全ての製剤において、充填ノズルの先端形状の内径ｃを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを３ｍｍ以上に保持できる割合を抗体製剤Ａ、抗体製剤Ｂ、抗体製剤Ｃ、および抗体製剤Ｄとと同様に高くできることが確認された。
　［試験例１４］
　充填ノズルと医薬溶液の乾燥により生じる充填ノズルの詰まりの関係について以下の試験を行った。
　図２６は、充填ポンプＡを用いて抗体製剤Ａを約１．２ｍＬ容器に充填するとき、風速約０．５ｍ／ｓのＨＥＰＡフィルター換気条件下でそのまま２時間静置した後の充填ノズルの詰まりの発生する確率（Ｎ＝５）を示すグラフである。充填ノズルには、以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
　対照の充填ノズル
　　ｓｕｓ＿１：ａ＝１．８ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１６３ｍｍ、内径は一定、
　　ｐｅｅｋ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝２．０ｍｍ，ｅ＝１２０ｍｍ、内径は一定、
　　ｐｐ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定。
　ａよりもｃが大きい形状を有するか、シクロオレフィンコポリマー製の充填ノズル
　　ｃｏｃ＿１：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｅ＝６５ｍｍ，内径は一定、
　　ｐｐ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．２ｍｍ，ｄ＝３ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°、
　　ｃｏｃ＿２：ａ＝１．６ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝４ｍｍ、ｅ＝６５ｍｍ，ｆ＝９０°、
　　ｃｏｐ＿１：ａ＝１．５ｍｍ，ｂ＝３．２ｍｍ，ｃ＝２．５ｍｍ，ｄ＝３．５ｍｍ、ｅ＝１２０ｍｍ，ｆ＝９０°。
　充填ノズルの材料にシクロオレフィンコポリマーまたはシクロオレフィンポリマーを使用することにより、充填ノズルの詰まりの発生する確率を下げることができるという本発明の効果が確認された。また、充填ノズルは、すべての材質において、具体的には水接触角が５８°以上、より具体的には８０～１００°となる材料で成形される充填ノズルの先端形状内径ｃを拡張することにより、充填ノズルの詰まりの発生する確率を下げることができるという本発明の効果が確認された。
　１、１１、２１、３１…充填ノズル
　２、１２、２２、３２…ノズル本体
　３、１３、２３、３３…管路
　１４、２４、３４…ノズル本体の下端
　１５、２５、３５…充填口部
　４、１６、２６、３６…充填口部下端
　２７、３７…傾斜部
　２８、３８…充填口部上端
　１９、２９、３９…充填口部流路
　４、４０…充填口部下端面

Claims (12)

  1. 　医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
    　ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、
    　水接触角が５０～１２０°である材料を用いて形成されている、充填ノズル。
  2. 　下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続する、請求項１に記載の充填ノズル。
  3. 　管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、請求項１または２に記載の充填ノズル。
  4. 　材料が、水接触角が８０～９４°である樹脂である、請求項１～３のいずれか１項に記載の充填ノズル。
  5. 　材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、請求項１～４のいずれか１項に記載の充填ノズル。
  6. 　医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に形成された充填口部を備え、充填口部から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
    　シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を材料として用いて形成されている、充填ノズル。
  7. 　材料が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物、から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の充填ノズル。
  8. 　材料が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の充填ノズル。
  9. 　エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、請求項８に記載の充填ノズル。
  10. 　材料が、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいノルボルネン開環重合体、および該開環重合体の水素添加物から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の充填ノズル。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
  12. 　医薬溶液に含まれる活性成分が抗体である、請求項１１に記載の製造方法。
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