KR102455905B1 - 시린지 캡을 구비한, 침 부착 프리필드 시린지 제제 - Google Patents

시린지 캡을 구비한, 침 부착 프리필드 시린지 제제 Download PDF

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Abstract

막힘을 일으키지 않고서 간편하게 공업적 제조를 할 수 있는 고농도 항체 함유 침 부착 프리필드 시린지 제제를 제공하는 것. 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제로서, 당해 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비하는 것을 특징으로 하는 프리필드 시린지 제제.

Description

시린지 캡을 구비한, 침 부착 프리필드 시린지 제제{PRE-FILLED SYRINGE PREPARATION WITH NEEDLE, WHICH IS EQUIPPED WITH SYRINGE CAP}
본 발명은 주사침을 보호하는 시린지 캡, 침 부착 시린지 및 프리필드 시린지 제제, 및 침 부착 프리필드 시린지 제제의 공업적 제조 방법에 관한 것이다.
근년, 여러 가지의 항체 제제가 개발되어 실용에 제공되고 있지만, 많은 항체 제제는 정맥 주사용 제제로서 이용되고 있다. 한편, 의료 현장의 요구에 의해, 항체 함유 제제를 자기 주사 가능한 피하 주사용 제제로서 개발하는 요망이 높아지고 있다. 특히, 프리필드 시린지에 봉입된 용액 제제가 그의 편리성 때문에 그 개발의 요망이 높다.
피하 주사용의 항체 함유 제제를 설계함에 있어서는, 1회당 항체 투여량이 대량이 되는 한편(80∼200mg 정도), 피하 주사에서는 일반적으로 주사액량의 제한이 있기 때문에, 투여액 중의 항체의 고농도화가 필수가 되고 있다.
근년, 자기 주사용의 프리필드 시린지 제제로서, 내부에 약제가 충전된 통 형상의 주사기 본체와, 상기 주사기 본체의 선단에 설치된 주사침과, 상기 주사기 본체 내에 삽입되어, 해당 주사기 본체의 축심 방향으로 슬라이드 이동 가능한 플런저를 구비한 프리필드 시린지가 의료 현장에서 사용되게 되었다. 통상, 이런 종류의 프리필드 시린지는 상기 주사기 본체에 착탈 가능하게 설치된 시린지 캡이고, 상기 주사침을 덮는 시린지 캡을 추가로 구비하는 것에 의해, 사용 전에 주사침이 사용자의 손이나 손가락 등에 실수로 찔리는 것이 방지되고 있다.
트레이 필러 충전용의 유리 시린지의 경우, 약액 충전 전의 살균 처리는 에틸렌 옥사이드 등의 살균성의 가스에 의한 처리가 행해지고 있다. 이는 γ선 등의 방사선을 이용하면 유리가 갈색으로 변색되기 때문이고, 그 때문에, 침 부착 시린지의 경우에는 살균성의 가스를 침에 침투시키기 위해서 그 캡은 통기성이 있는 소재가 사용되고 있다.
프리필드 시린지용으로 사용하고 있는, 뷰틸 고무 등의 통기성이 거의 없는 소재를 사용한 고무 마개로서는, 일본 특허 제4586079호에 기재된 프리필드 시린지의 팁 캡으로서 사용되고 있는 예가 있지만, 모두 침이 없는 유리제 시린지이고, 또한 공장 내에서 세정 멸균하여 조립된 것이며, 본 발명과 같이 침 부착 프리필드 시린지의 침 캡으로서 사용되고 있는 것은 없다.
일본 특허 제4586079호
트레이 필러 충전용의 유리 시린지의 경우, 약액 충전 전의 살균 처리는 에틸렌 옥사이드 등의 살균성의 가스에 의한 처리가 행해지고 있다. 이는 γ선 등의 방사선을 이용하면 유리가 갈색으로 변색되기 때문이고, 그 때문에, 침 부착 시린지의 경우에는 살균성의 가스를 침에 침투시키기 위해서 그 캡은 통기성이 있는 소재가 사용되고 있다.
한편, 피하 주사용의 항체 함유 프리필드 시린지(PFS) 제제를 설계함에 있어서는, 1회당 항체 투여량이 대량이 되는 한편(80∼200mg 정도), 피하 주사에서는 일반적으로 주사액량의 제한이 있기 때문에, 투여액 중의 항체의 고농도화가 필수가 되고 있다.
본 발명자들은, 이와 같은 고농도의 항체를 포함하는, 침 부착 프리필드 시린지 용액 제제에 있어서, 건조 조건에서 필름 등에 의한 외장을 하지 않고서(또는 외장으로부터 꺼내서) 장기간 방치했을 때에, 그의 침 캡이 통기성이 있는 소재인 경우, 침 중의 용액 제제가 건조되어 침의 막힘(Clogging)이 생긴다는 것을 발견했다.
그래서, 본 발명자들은, 뷰틸 고무 등의 통기성이 거의 없는 소재를 사용한 침 캡을 이용함으로써, 침 부착 프리필드 시린지(PFS) 제제의 막힘을 방지할 수 있다는 것을 발견했다.
한편, 공업 생산에서 이용되는 트레이 필러 충전용의 유리 시린지의 경우, 이와 같은 통기성이 거의 없는 침 캡을 이용하면, 트레이 필러 충전용의 유리 시린지에서는 가스에 의한 침 끝의 멸균이 곤란해진다. 따라서, 본 발명자들은, 트레이 필러 충전용의 시린지의 소재를, 멸균을 위한 방사선 조사로 변색되지 않는 수지로 하는 것에 의해, 막힘을 일으키지 않고서 간편하게 공업적 제조를 할 수 있는 고농도 항체 함유 침 부착 프리필드 시린지 제제를 제공할 수 있다는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 이하 〔1〕∼〔14〕를 제공한다.
〔1〕 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제로서, 당해 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비하는 것을 특징으로 하는 프리필드 시린지 제제.
〔2〕 캡의 소재가 뷰틸 고무인, 〔1〕에 기재된 프리필드 시린지 제제.
〔3-1〕 뷰틸 고무가 노말 뷰틸 고무 또는 할로젠화 뷰틸 고무인, 〔2〕의 프리필드 시린지 제제.
〔3-2〕 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제로서, 당해 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비하는 것을 특징으로 하고, 여기에서 상기 캡이 다음과 같은 수증기 투과성의 값(JIS 7126-1에 의함)을 갖는 소재로 형성되는 프리필드 시린지 제제: 5℃에서 0.1g/m2·Day 이하, 또는 0.05g/m2·Day 이하, 또는 0.01g/m2·Day 이하; 또는 25℃에서 0.2g/m2·Day 이하, 또는 0.1g/m2·Day 이하; 또는 40℃에서 0.2g/m2·Day 이하, 또는 0.1g/m2·Day 이하.
〔3-3〕 캡이 다음과 같은 수증기 투과성의 값을 갖는 소재로 형성되는 〔3-2〕에 기재된 프리필드 시린지 제제: 5℃에서 0.01g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.006g/m2·Day), 또는 25℃에서 0.1g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.072g/m2·Day), 또는 40℃에서 0.1g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.081g/m2·Day).
〔3-4〕 캡이 다음과 같은 수증기 투과성의 값을 갖는 소재로 형성되는 〔3-2〕에 기재된 프리필드 시린지 제제: 5℃에서 0.01g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.006g/m2·Day), 25℃에서 0.1g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.072g/m2·Day)이고 40℃에서 0.1g/m2·Day 이하(예를 들면 약 0.081g/m2·Day).
〔4〕 주사기 본체가 수지제인, 〔1〕∼〔3〕에 기재된 프리필드 시린지 제제.
〔5〕 주사기 본체가 사이클로올레핀계의 수지제인, 〔4〕의 프리필드 시린지 제제.
〔6〕 사이클로올레핀계의 수지가 COP 또는 COC인, 〔5〕의 프리필드 시린지 제제.
〔7〕 단백질 용액이 당해 단백질을 80mg/ml 이상 포함하는 용액인, 〔1〕∼〔6〕에 기재된 프리필드 시린지 제제.
〔8〕 단백질 용액이 당해 단백질을 100mg/ml 이상 포함하는 용액인, 〔7〕의 프리필드 시린지 제제.
〔9〕 단백질 용액의 점도가 2∼100mPa·s인 상기 프리필드 시린지 제제.
〔10〕 단백질이 항체인 상기 프리필드 시린지 제제.
〔11〕 항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 6∼100mPa·s인 상기 프리필드 시린지 제제.
〔12〕 항체가 항IL6 수용체 항체인, 〔10〕 또는 〔11〕에 기재된 프리필드 시린지 제제.
〔13〕 항체가 토실리주맙인, 〔12〕의 프리필드 시린지 제제.
〔14〕 이하의 공정을 포함하는, 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제의 제조 방법:
1) 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비한 침 부착 시린지를 방사선 또는 전자선으로 멸균하는 공정;
2) 무균적으로, 당해 침 부착 시린지에 단백질 용액을 봉입하는 공정.
본 발명의 프리필드 시린지 제제에 의하면, 실질적으로 수증기 불투성의 소재로 이루어지는 침 캡을 이용함으로써, PFS 제제의 막힘을 방지할 수 있다.
또, 공업 생산에서 이용되는 트레이 필러 충전용의 시린지의 소재를, 멸균을 위한 방사선 조사로 변색되지 않는 수지로 하는 것에 의해, 막힘을 일으키지 않고서 간편하게 공업적 제조를 할 수 있는 고농도 항체 함유 침 부착 프리필드 시린지 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 침 캡을 구비한 침 부착 프리필드 시린지(약액 충전 전)를 설명하기 위한 모식도이다.
본 발명에 있어서, 「캡」이란, 침 부착 프리필드 시린지 제제의 주사침을 보호하고, 무균적으로 덮는 것을 목적으로 한 「침 캡」 또는 「시린지 캡」이고, 이들 3개의 용어는 본 명세서에 있어서 문맥에 따라 호환적으로 동일 의미로 사용된다. 캡은 제조 시의 장착이나 사용 시의 떼어냄이 가능하도록, 주사기 본체에 착탈 가능하게 설치된다. 또, 캡은 주사침을 밀봉하도록, 주사기 본체 또는 주사침과 주사기 본체의 커넥터 부분에 밀착해서 설치된다.
본 발명의 침 캡을 구비한 침 부착 프리필드 시린지의 일례를 도 1에 나타낸다.
이하, 본 발명의 일 실시형태에 따른, 침 캡을 구비한 침 부착 프리필드 시린지 제제에 대하여 설명한다.
본 발명에 따른 침 부착 시린지는, 내부에 약제를 충전 가능한 주사기 본체와, 상기 주사기 본체의 선단에 설치된 주사침과, 상기 주사기 본체에 착탈 가능하게 설치된 시린지 캡이고, 상기 주사침을 덮는, 통기성이 거의 없는 시린지 캡을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 구성에 의하면, 장기간 건조 상태에 놓여졌던 프리필드 시린지의 막힘을 방지할 수 있다.
프리필드 시린지의 막힘이란, 약액이 침 내부에서 건조되어, 사용 시에 배출 곤란해지는 현상이다. 따라서, 막힘을 방지하기 위해서는, 시린지 캡(침 캡)은 적어도 침 끝을 덮는 부분의 소재가 기체 투과성이 작은 것, 특히 수증기 투과성이 적은 소재로 형성되는 것이 바람직하다.
수증기 투과성은 공지의 시험법으로 평가할 수 있다. 예를 들면, 수증기 투과성의 값은 소정의 온도 및 습도의 조건에서 단위 시간에 단위 면적의 시험편을 통과하는 수증기의 양으로서 나타낼 수 있다. 공지의 규격으로서 일본공업규격의 JIS K 7126-1:2006의 「플라스틱-필름 및 시트-가스 투과도 시험 방법-제1부: 차압법(Plastics -- Film and sheeting -- Determination of gas-transmission rate -- Part 1: Differential-pressure method)」, 또는 ISO 2528의 「시트상 재료-수증기 투과율 시험 방법-중량(디쉬)법(Sheet materials -- Determination of water vapour transmission rate -- Gravimetric (dish) method)」을 들 수 있다.
예를 들면, JIS 7126-1:2006에 의하면, 본 발명에서 사용되는 시린지 캡의 수증기 투과성은, 제제 보관 조건하, 예를 들면 5℃에서, 0.1g/m2·Day 이하, 또는 0.05g/m2·Day 이하, 또는 0.01g/m2·Day 이하가 바람직한 값이다. 또는, 25℃에서, 0.2g/m2·Day 이하, 또는 0.1g/m2·Day 이하가 바람직한 값이다. 또는, 40℃에서, 0.2g/m2·Day 이하, 또는 0.1g/m2·Day 이하가 바람직한 값이다.
또는, 프리필드 시린지의 제조 시로부터 사용 시까지의 보관 상태의 온도 범위(약 5℃∼약 40℃)에 있어서, 수증기 투과성이 낮은 것이 바람직하고, 전술한 ISO 2528 또는 JIS K 7126-1:2006에 따른 시험 조건에서, 5℃에서 0.1g/m2·Day 이하, 또한 25℃에서 0.2g/m2·Day 이하, 또한 40℃에서 0.2g/m2·Day 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 침 캡의 소재로서는, 주사기 본체에 착탈 가능하고 또한 주사기 본체에 밀착 가능한 탄성을 갖고, 또한 수증기 투과성이 적은 재료일 필요가 있으며, 구체적으로는 뷰틸 고무(IIR) 등을 들 수 있다.
뷰틸 고무는 노말 뷰틸 고무 외, 브로모뷰틸 고무(BIIR)나 클로로뷰틸 고무(CIIR) 등의 할로젠화 뷰틸 고무여도 된다.
캡의 구조로서는, 전술한 재료가 튜브 형상으로 형성되어 있고, 일단이 폐쇄되고 타단이 주입침 또는 주사기 본체의 외주를 밀착해서 둘러싸서 설치 가능한 개구부를 갖고 있으면 특별히 제한은 없다. 단층, 복층, 그 밖의 구조 중 어느 것이어도 된다. 또한, 개구부의 내측에는, 캡을 탈착하기 위한 홈이나 돌기가 부착되어 있어도 된다. 캡은 침 끝으로부터 주사기 본체인 외통의 일단까지를 덮도록 설치되어도 되고, 또는 침 끝으로부터 주사침과 주사기 본체의 커넥터 부분까지를 덮도록 설치되어도 된다.
본 발명의 시린지의 주사기 본체의 소재로서는, 특별히 한정은 되지 않고, 통상 시린지에서 사용 가능한 소재이면 어떠한 것이어도 된다. 구체적으로는, 유리나 수지제의 것이면 된다.
본 발명의 프리필드 시린지를 γ선 등의 방사선으로 멸균 처리를 행하는 경우, 주사기 본체의 소재는 방사선에 의한 영향(착색, 열화 등)을 받기 어려운 소재가 바람직하다. 구체적으로는, 사이클로올레핀계 수지, 폴리에틸렌 수지, 폴리프로필렌 수지 등의 수지를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 COP(Cyclic Olefin Polymer: 사이클로올레핀 폴리머), COC(Cyclic Olefin Copolymer: 사이클로올레핀 코폴리머) 등의 사이클로올레핀계 수지이다. 이와 같은 시린지는, 특히 공업 생산에서 대량 제조할 때에 이용되는 트레이 필러 충전용의 시린지로서 사용하는 데 적합하다.
본 발명의 시린지의 용량의 사이즈(규격)는 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 용량이 0.5mL∼5.0mL, 바람직하게는 1mL와 같은 용량이 작은 사이즈의 시린지인 경우에 본 발명의 유리한 효과가 현저하다.
주사침의 사이즈도 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 외경 0.2∼0.5mm, 내경 0.1∼0.3mm가 바람직하다. 전형적인 주사침의 게이지는 25(외경 0.50∼0.53mm), 26(외경 0.44∼0.47mm), 27(외경 0.40∼0.42mm), 28(외경 0.34∼0.37mm), 29(외경 0.32∼0.35mm), 30(외경 0.29∼0.32mm), 31(외경 0.25∼0.27mm), 32(외경 0.22∼0.24mm) 또는 33G(외경 0.20∼0.22mm)이지만, 본 발명은 이 사이즈로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 프리필드 시린지 제제는, 전형적으로는 자기 주사용 제제이다. 이러한 구성에 의하면, 프리필드 시린지 제제의 사용자가 의료 종사자가 아니라 환자 자신이고, 본 발명의 프리필드 시린지 제제를 부적절하게 장기 방치했다고 하더라도, 막힘이 일어나는 리스크를 경감화할 수 있다.
본 발명에 있어서 막힘의 정도는 후술하는 실시예에 기재된 방법으로 판정된다.
예를 들면, 본 발명의 프리필드 시린지 제제는 40℃-8% RH에서 4주간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 6주간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 2개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 3개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 4개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 5개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 40℃-8% RH에서 6개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다.
또, 예를 들면, 본 발명의 프리필드 시린지 제제는 25℃-7% RH에서 4주간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 6주간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 2개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 2개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 3개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 4개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 5개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 25℃-7% RH에서 6개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다.
또, 예를 들면, 본 발명의 프리필드 시린지 제제는 5℃-25% RH에서 1개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 2개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 3개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 6개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 9개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 12개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 18개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다. 또는, 5℃-25% RH에서 24개월간 보관된 경우라도, 막힘이 일어나지 않는다.
다음으로, 본 발명의 다른 실시형태에 따른, 침 캡을 구비한 침 부착 프리필드 시린지 제제의 제조에 대하여 설명한다.
침 캡을 구비한 침 부착 프리필드 시린지 제제의 제조에 있어서, 일반적으로는 트레이 필러를 이용하여 약액의 충전을 행하기 때문에, 멸균 처리는 약액 충전 전에, 예를 들면 사전에 시린지 제조업체에서 행해진다. 침 부착 시린지의 조립은, 주사기 본체의 선단에 주사침을 설치하고 나서, 당해 주사침을 덮도록 캡(시린지 캡 또는 침 캡)을 설치하는 것에 의해 행해진다. 이어서, 캡을 끼운 상태의 침 부착 시린지를 멸균하는 데 충분한 시간동안 방사선 또는 전자선을 조사하는 것에 의해 멸균한다. 방사선 멸균의 가장 일반적인 형태는 감마선 조사이고, 선원으로서는 코발트 60 등이 이용되지만, 이것에 한정은 되지 않는다. 감마선은 투과력이 우수하기 때문에, 곤포 형태의 제한이 없고, 선량의 불균일도 적고, 뷰틸 고무제의 캡을 장착한 상태라도 주사침의 멸균이 가능하다. 방사선의 선량은 멸균 대상인 물체의 양에 의존하여, 전형적으로는 감마 방사선의 흡수 선량으로서 약 10kGy∼60kGy, 바람직하게는 약 25kGy∼50kGy가 조사된다. 멸균 후, 무균 환경하에서 주사기 본체에 약액이 충전되고, 이어서 플런저가 장착된다. 또, 당해 침 부착 프리필드 시린지 제제는 소포장 단위로(예를 들면 1본마다) 필로(pillow) 포장되는 경우도 있다.
본 발명의 침 부착 프리필드 시린지 제제는, 특히 피하 주사용 등의 고농도의 단백질 용액에 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 단백질 용액이란, 유효 성분으로서 생리 활성 단백질을 포함하는 용액 제제이다.
단백질 용액 중의 생리 활성 단백질의 농도는 50mg/ml 이상이 바람직하다.
생리 활성 단백질로서는 항체가 바람직하다.
고농도의 항체를 함유하는 항체 함유 용액 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 항체 함유 용액 제제란, 활성 성분으로서 항체를 포함하여, 인간 등의 동물에 투여할 수 있도록 조제된 용액 제제이고, 바람직하게는 제조 과정에 동결 건조 공정을 포함하지 않고서 제조된 용액 제제를 말한다.
본 발명의 일 태양은, 고농도 항체 함유 용액 제제가 침 부착 프리필드 시린지에 용액 상태에서 충전되고, 전술한 주사기 본체에 전술한 시린지 캡이 착탈 가능하게 설치된, 자기 주사용의 피하 주사 제제이다.
본 발명의 고농도 항체 함유 용액 제제는 항체 농도가 50mg/mL 이상인 것을 말하며, 80mg/mL 이상인 것이 바람직하고, 나아가서는 100mg/mL 이상인 것이 바람직하고, 120mg/mL 이상인 것이 더 바람직하며, 150mg/mL가 더 바람직하다.
또한, 본 발명의 항체 함유 용액 제제의 항체 농도의 상한은, 제조의 관점에서, 일반적으로 300mg/mL이고, 바람직하게는 250mg/mL이며, 더 바람직하게는 200mg/mL이다. 따라서, 본 발명의 고농도 항체 용액 제제의 항체 농도는 50∼300mg/mL가 바람직하고, 나아가 100∼300mg/mL가 바람직하고, 120∼250mg/mL가 더 바람직하며, 특히 150∼200mg/mL가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 항체는 원하는 항원과 결합하는 한 특별히 제한은 없고, 폴리클로날 항체여도 모노클로날 항체여도 되지만, 균질한 항체를 안정되게 생산할 수 있다는 점에서 모노클로날 항체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 모노클로날 항체로서는, 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 양, 낙타, 원숭이 등의 동물 유래의 모노클로날 항체뿐만 아니라, 키메라 항체, 인간화 항체, bispecific 항체 등 인위적으로 개변한 유전자 조작형 항체도 포함된다. 또, 혈중 체류성이나 체내 동태의 개선을 목적으로 한 항체 분자의 물성의 개변(구체적으로는, 등전점(pI) 개변, Fc 수용체의 친화성 개변 등)을 행하기 위해서 항체의 정상 영역 등을 인위적으로 개변한 유전자 조작형 항체도 포함된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 항체의 면역글로불린 클래스는 특별히 한정되는 것은 아니고, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등의 IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 등 어느 클래스여도 되지만, IgG 및 IgM이 바람직하다.
또 본 발명에서 사용되는 항체에는, 정상 영역과 가변 영역을 갖는 항체(전체 항체)뿐만 아니라, Fv, Fab, F(ab)2 등의 항체 단편이나, 항체의 가변 영역을 펩타이드 링커 등의 링커로 결합시킨 1가 또는 2가 이상의 1본쇄 Fv(scFv, sc(Fv)2)나 scFv 다이머 등의 Diabody 등등의 저분자화 항체 등도 포함되지만, 전체 항체가 바람직하다.
전술한 본 발명에서 사용되는 항체는 당업자에게 주지인 방법에 의해 제작할 수 있다. 모노클로날 항체를 산생하는 하이브리도마는, 기본적으로는 공지 기술을 사용하여, 이하와 같이 해서 제작할 수 있다. 즉, 원하는 항원이나 원하는 항원을 발현하는 세포를 감작 항원으로서 사용하여, 이것을 통상의 면역 방법에 따라 면역하고, 얻어지는 면역 세포를 통상의 세포 융합법에 의해 공지의 친세포와 융합시키고, 통상의 스크리닝법에 의해, 모노클로날인 항체 산생 세포(하이브리도마)를 스크리닝하는 것에 의해 제작할 수 있다. 하이브리도마의 제작은, 예를 들어, 밀스테인 등의 방법(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73:3-46) 등에 준하여 행할 수 있다. 항원의 면역원성이 낮은 경우에는, 알부민 등의 면역원성을 갖는 거대 분자와 결합시켜, 면역을 행하면 된다.
또한, 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고, 적당한 벡터에 짜 넣어, 이것을 숙주에 도입하고, 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생시킨 유전자 재조합형 항체를 이용할 수 있다(예를 들면, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 구체적으로는, 하이브리도마의 mRNA로부터 역전사 효소를 이용하여 항체의 가변 영역(V 영역)의 cDNA를 합성한다. 목적으로 하는 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA를 얻으면, 이것을 원하는 항체 정상 영역(C 영역)을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜 넣는다. 또는, 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA를, 항체 C 영역의 DNA를 포함하는 발현 벡터에 짜 넣어도 된다. 발현 제어 영역, 예를 들면, 인핸서, 프로모터의 제어하에서 발현하도록 발현 벡터에 짜 넣는다. 다음으로, 이 발현 벡터에 의해 숙주 세포를 형질 전환하여, 항체를 발현시킬 수 있다.
본 발명에서는, 인간에 대한 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 해서 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들면, 키메라(Chimeric) 항체, 인간화(Humanized) 항체 등을 사용할 수 있다. 이들 개변 항체는 기지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 키메라 항체는 인간 이외의 포유동물, 예를 들면, 마우스 항체의 중쇄, 경쇄의 가변 영역과 인간 항체의 중쇄, 경쇄의 정상 영역으로 이루어지는 항체이고, 마우스 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 인간 항체의 정상 영역을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜 넣어 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
인간화 항체는 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지고, 인간 이외의 포유동물, 예를 들어 마우스 항체의 상보성 결정 영역(CDR; complementarity determining region)을 인간 항체의 상보성 결정 영역에 이식한 것이며, 그의 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다. 구체적으로는, 마우스 항체의 CDR과 인간 항체의 프레임워크 영역(framework region; FR)을 연결하도록 설계한 DNA 서열을, 말단부에 오버랩되는 부분을 갖도록 제작한 수 개의 올리고뉴클레오타이드로부터 PCR법에 의해 합성한다. 얻어진 DNA를 인간 항체 정상 영역을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이어서 발현 벡터에 짜 넣어, 이것을 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻어진다(유럽 특허출원 공개번호 EP 239400, WO 96/02576 참조). CDR을 개재하여 연결되는 인간 항체의 FR은 상보성 결정 영역이 양호한 항원 결합 부위를 형성하는 것이 선택된다. 필요에 따라, 재구성 인간 항체의 상보성 결정 영역이 적절한 항원 결합 부위를 형성하도록 항체의 가변 영역의 프레임워크 영역의 아미노산을 치환해도 된다(Sato, K. et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
항체의 활성, 물성, 약물 동태, 안전성 등을 개선하기 위해서 항체의 아미노산을 치환하는 기술로서는, 예를 들면 이하에 기술하는 기술도 알려져 있고, 본 발명에서 사용되는 항체에는, 이와 같은 아미노산의 치환(결손이나 부가도 포함함)이 실시된 항체도 포함된다.
IgG 항체의 가변 영역에 아미노산 치환을 실시하는 기술은, 인간화(Tsurushita N, Hinton PR, Kumar S., Design of humanized antibodies: from anti-Tac to Zenapax., Methods. 2005 May; 36(1):69-83.)를 비롯해서, 결합 활성을 증강시키기 위한 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 치환에 의한 affinity maturation(Rajpal A, Beyaz N, Haber L, Cappuccilli G, Yee H, Bhatt RR, Takeuchi T, Lerner RA, Crea R., A general method for greatly improving the affinity of antibodies by using combinatorial libraries., Proc Natl Acad Sci USA. 2005 Jun 14;102(24):8466-71.), 프레임워크(FR)의 아미노산 치환에 의한 물리화학적 안정성의 향상(Ewert S, Honegger A, Pluckthun A., Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellular applications: CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering., Methods. 2004 Oct;34(2):184-99. Review)이 보고되어 있다. 또한, IgG 항체의 Fc 영역의 아미노산 치환을 실시하는 기술로서, 항체 의존성 세포 장애 활성(ADCC)이나 보체 의존성 세포 장애 활성(CDC)을 증강시키는 기술이 알려져 있다(Kim SJ, Park Y, Hong HJ., Antibody engineering for the development of therapeutic antibodies., Mol Cells. 2005 Aug 31;20(1):17-29. Review.). 또, 이와 같은 이펙터 기능을 증강시킬 뿐만 아니라, 항체의 혈중 반감기를 향상시키는 Fc의 아미노산 치환의 기술이 보고되어 있다(Hinton PR, Xiong JM, Johlfs MG, Tang MT, Keller S, Tsurushita N., An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life., J Immunol. 2006 Jan 1;176(1):346-56., Ghetie V, Popov S, Borvak J, Radu C, Matesoi D, Medesan C, Ober RJ, Ward ES., Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis., Nat Biotechnol. 1997 Jul;15(7):637-40.). 더욱이 항체의 물성 개선을 목적으로 한 정상 영역의 여러 가지의 아미노산 치환 기술도 알려져 있다(WO 09/41613).
또한, 인간 항체의 취득 방법도 알려져 있다. 예를 들면, 인간 림프구를 in vitro에서 원하는 항원 또는 원하는 항원을 발현하는 세포로 감작하고, 감작 림프구를 인간 골수종 세포, 예를 들면 U266과 융합시켜, 항원에 대한 결합 활성을 갖는 원하는 인간 항체를 얻을 수도 있다(일본 특허공개 평1-59878 참조). 또한, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 트랜스제닉 동물을 항원으로 면역함으로써 원하는 인간 항체를 취득할 수 있다(WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조). 또, 인간 항체 라이브러리를 이용하여, 팬닝에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. 예를 들면, 인간 항체의 가변 영역을 1본쇄 항체(scFv)로서 파지 디스플레이법에 의해 파지의 표면에 발현시켜, 항원에 결합하는 파지를 선택할 수 있다. 선택된 파지의 유전자를 해석하면, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv의 DNA 서열이 밝혀지면, 당해 서열을 포함하는 적당한 발현 벡터를 제작하여, 인간 항체를 취득할 수 있다. 이들 방법은 이미 주지이며, WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388을 참고로 할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체에는, 이와 같은 인간 항체도 포함된다.
항체 유전자를 일단 단리하고, 적당한 숙주에 도입하여 항체를 제작하는 경우에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 진핵 세포를 숙주로서 사용하는 경우, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포를 이용할 수 있다. 동물 세포로서는, (1) 포유류 세포, 예를 들면, CHO, COS, 골수종, BHK(baby hamster kidney), HeLa, Vero, (2) 양서류 세포, 예를 들면, 아프리카발톱개구리 난모 세포, 또는 (3) 곤충 세포, 예를 들면, sf9, sf21, Tn5 등이 알려져 있다. 식물 세포로서는, 니코티아나(Nicotiana)속, 예를 들면 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum) 유래의 세포가 알려져 있고, 이것을 캘러스 배양하면 된다. 진균 세포로서는, 효모, 예를 들면, 사카로마이세스(Saccharomyces)속, 예를 들면 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces serevisiae), 사상균, 예를 들면, 아스퍼질러스(Aspergillus)속, 예를 들면 아스퍼질러스 니제르(Aspergillus niger) 등이 알려져 있다. 원핵 세포를 사용하는 경우, 세균 세포를 이용하는 산생계가 있다. 세균 세포로서는, 대장균(E. coli), 고초균이 알려져 있다. 이들 세포에 목적으로 하는 항체 유전자를 형질 전환에 의해 도입하고, 형질 전환된 세포를 in vitro에서 배양하는 것에 의해 항체가 얻어진다.
또, 본 발명에서 사용되는 항체에는, 항체 수식물이 포함된다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이나 세포 장애성 약제 등의 각종 분자와 결합한 항체를 사용할 수도 있다(Farmaco. 1999 Aug 30;54(8):497-516., Cancer J. 2008 May-Jun;14(3):154-69.). 본 발명에서 사용되는 항체에는 이들 항체 수식물도 포함된다. 이와 같은 항체 수식물은 항체에 화학적인 수식을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이들 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
본 발명에서 사용되는 항체로서는, 항조직 인자 항체, 항IL-6 리셉터 항체, 항IL-6 항체, 항글리피칸-3 항체, 항CD3 항체, 항CD20 항체, 항GPIIb/IIIa 항체, 항TNF 항체, 항CD25 항체, 항EGFR 항체, 항Her2/neu 항체, 항RSV 항체, 항CD33 항체, 항CD52 항체, 항IgE 항체, 항CD11a 항체, 항VEGF 항체, 항VLA4 항체, 항HM1.24 항원 항체, 항부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 항체(항PTHrP 항체), 항강글리오사이드 GM3 항체, 항TPO 수용체 아고니스트 항체, 응고 제 VIII 인자 대체 항체, 항IL31 리셉터 항체, 항HLA 항체, 항AXL 항체, 항CXCR4 항체, 항NR10 항체, 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 항체 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 바람직한 재구성 인간화 항체로서는, 인간화 항인터류킨 6(IL-6) 리셉터 항체(토실리주맙, hPM-1 또는 MRA, WO 92/19759 참조), 인간화 항HM1.24 항원 모노클로날 항체(WO 98/14580 참조), 인간화 항부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 항체(항PTHrP 항체)(WO 98/13388을 참조), 인간화 항조직 인자 항체(WO 99/51743 참조), 항글리피칸-3 인간화 IgG1 κ 항체(codrituzumab, GC33, WO 2006/006693 참조), 항NR10 인간화 항체(WO 2009/072604 참조), 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 인간화 항체(ACE910, WO 2012/067176을 참조) 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용하는 인간화 항체로서 특히 바람직한 것은 인간화 항IL-6 리셉터 항체, 항NR10 인간화 항체, 및 팩터 IX와 팩터 X의 Bi-specific 인간화 항체이다.
인간 IgM 항체로서는, 항강글리오사이드 GM3 재조합형 인간 IgM 항체(WO 05/05636 참조) 등이 바람직하다.
저분자화 항체로서는, 항TPO 수용체 아고니스트 Diabody(WO 02/33072 참조), 항CD47 아고니스트 Diabody(WO 01/66737 참조) 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서 등전점이 낮은 항체(저pI 항체)란, 특히 천연에서는 존재하기 어려운, 낮은 등전점을 갖는 항체를 말한다. 이와 같은 항체의 등전점으로서는 예를 들면 3.0∼8.0, 바람직하게는 5.0∼7.5, 더 바람직하게는 5.0∼7.0, 특히 바람직하게는 5.0∼6.5를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 한편, 천연의 (또는 통상의) 항체는 통상 7.5∼9.5의 범위의 등전점을 갖는다고 생각된다.
또 본 발명에서 사용되는 항체로서는, 항체의 표면에 노출되어 있는 아미노산 잔기를 개변하는 것에 의해 항체의 pI를 저하시킨 pI 개변 항체가 바람직하다. 이와 같은 pI 개변 항체란, 개변 전의 항체의 pI보다도 1 이상, 바람직하게는 2 이상, 더 바람직하게는 3 이상, pI를 저하시킨 항체를 말한다. 이와 같은 pI 개변 항체로서는, 예를 들면, WO 2009/041621에 기재된 항IL-6 리셉터 항체인 SA237(MAb1, H쇄/서열번호: 1, L쇄/서열번호: 2), 항NR10 인간화 항체이고, WO 2009/072604의 실시예 12에 기재된 방법으로 제작한, 완전 인간화 NS22 항체 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
항체의 표면에 노출되어 있는 아미노산 잔기로서는, H쇄 가변 영역의 경우, Kabat 넘버링에 기초하는 아미노산 잔기인 H1, H3, H5, H8, H10, H12, H13, H15, H16, H19, H23, H25, H26, H31, H39, H42, H43, H44, H46, H61, H62, H64, H65, H68, H71, H72, H73, H75, H76, H81, H82b, H83, H85, H86, H105, H108, H110, H112 중에서 선택되는 아미노산 잔기를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 또한 L쇄 가변 영역의 경우, Kabat 넘버링에 기초하는 아미노산 잔기인 L1, L3, L7, L8, L9, L11, L12, L16, L17, L18, L20, L22, L24, L27, L38, L39, L41, L42, L43, L45, L46, L49, L53, L54, L55, L57, L60, L63, L65, L66, L68, L69, L70, L74, L76, L77, L79, L80, L81, L85, L100, L103, L105, L106, L107 중에서 선택되는 아미노산 잔기를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 「개변」이란, 원래의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것, 원래의 아미노산 잔기를 결실시키는 것, 새로운 아미노산 잔기를 부가하는 것 등을 말하지만, 바람직하게는 원래의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것을 가리킨다.
아미노산 중에는, 전하를 띤 아미노산이 존재한다는 것이 알려져 있다. 일반적으로, 양의 전하를 띤 아미노산(양전하 아미노산)으로서는, 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)이 알려져 있다. 음의 전하를 띤 아미노산(음전하 아미노산)으로서는, 아스파르트산(D), 글루탐산(E) 등이 알려져 있다. 이들 이외의 아미노산은 전하를 갖지 않는 아미노산으로서 알려져 있다.
본 발명에 있어서 개변 후의 아미노산 잔기로서는, 바람직하게는 이하의 (a) 또는 (b) 중 어느 하나의 군에 포함되는 아미노산 잔기로부터 적절히 선택되지만, 특별히 이들 아미노산에 제한되지 않는다.
(a) 글루탐산(E), 아스파르트산(D)
(b) 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H)
또한, 개변 전의 아미노산 잔기가 이미 전하를 갖는 경우, 전하를 갖지 않는 아미노산 잔기가 되도록 개변하는 것도 바람직한 태양의 하나이다.
즉, 본 발명에 있어서의 개변으로서는, (1) 전하를 갖는 아미노산으로부터 전하를 갖지 않는 아미노산으로의 치환, (2) 전하를 갖는 아미노산으로부터 당해 아미노산과는 반대의 전하를 갖는 아미노산으로의 치환, (3) 전하를 갖지 않는 아미노산으로부터 전하를 갖는 아미노산으로의 치환을 들 수 있다.
등전점의 값은 당업자 공지의 등전점 전기 영동에 의해 측정하는 것이 가능하다. 또한, 이론 등전점의 값은 유전자 및 아미노산 서열 해석 소프트웨어(Genetyx 등)를 이용하여 계산할 수 있다.
아미노산 잔기의 전하가 개변된 항체는 항체를 코딩하는 핵산을 개변하고, 당해 핵산을 숙주 세포로 배양하고, 숙주 세포 배양물로부터 항체를 정제하는 것에 의해 취득할 수 있다. 본 발명에 있어서 「핵산을 개변한다」란, 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기에 대응하는 코돈이 되도록 핵산 서열을 개변하는 것을 말한다. 보다 구체적으로는, 개변 전의 아미노산 잔기의 코돈이 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기의 코돈이 되도록, 핵산의 염기 서열을 개변하는 것을 말한다. 즉, 개변되는 아미노산 잔기를 코딩하는 코돈은 개변에 의해 도입되는 아미노산 잔기를 코딩하는 코돈에 의해 치환된다. 이와 같은 핵산의 개변은 당업자에게는 공지의 기술, 예를 들면, 부위 특이적 변이 유발법, PCR 변이 도입법 등을 이용하여, 적절히 행하는 것이 가능하다.
본 발명의 단백질 함유 용액 제제에 있어서 사용하는 완충액은 용액의 pH를 유지하기 위한 물질인 완충제를 사용하여 조제한다. 본 발명의 고농도 항체 함유 용액 제제에 있어서는, 용액의 pH가 4∼8인 것이 바람직하고, 5.0∼7.5인 것이 보다 바람직하고, 5.5∼7.2인 것이 더 바람직하며, 6.0∼6.5인 것이 한층 더 바람직하다. 본 발명에서 사용 가능한 완충제는 이 범위의 pH를 조정할 수 있고, 또한 의약적으로 허용 가능한 것이다. 이와 같은 완충제는 용액 제제의 분야에서 당업자에게 공지이며, 예를 들면, 인산염(나트륨 또는 칼륨), 탄산수소 나트륨 등의 무기염; 시트르산염(나트륨 또는 칼륨), 아세트산 나트륨, 석신산 나트륨 등의 유기산염; 또는 인산, 탄산, 시트르산, 석신산, 말산, 글루콘산 등의 산류를 사용할 수 있다. 또, Tris류 및 MES, MOPS, HEPES와 같은 굿 완충제, 히스티딘(예를 들면 히스티딘 염산염), 글리신 등을 사용해도 된다.
본 발명의 고농도 항체 함유 용액 제제에 있어서는, 완충액이 히스티딘 완충액 또는 글리신 완충액인 것이 바람직하고, 특히 히스티딘 완충액이 바람직하다. 완충액의 농도는, 일반적으로는 1∼500mM이고, 바람직하게는 5∼100mM이며, 더 바람직하게는 10∼20mM이다. 히스티딘 완충액을 사용하는 경우, 완충액은 바람직하게는 5∼25mM의 히스티딘, 더 바람직하게는 10∼20mM의 히스티딘을 함유한다.
본 발명의 고농도 항체 함유 용액 제제는 유효 성분인 항체에 있어서 적절한 안정화제를 첨가하는 것에 의해, 안정화되는 것이 바람직하다. 본 발명의 「안정된」 고농도 항체 함유 용액 제제는 냉장 온도(2∼8℃)에서 적어도 12개월, 바람직하게는 2년간, 더 바람직하게는 3년간; 또는 실온(22∼28℃)에서 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 더 바람직하게는 1년간, 유의한 변화가 관찰되지 않는다. 예를 들면, 5℃에서 2년간 보존 후의 이량체량 및 분해물량의 합계가 5.0% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더 바람직하게는 1.5% 이하, 또는 25℃에서 6개월 보존 후의 이량체량 및 분해물량의 합계가 5.0% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더 바람직하게는 1.5% 이하이다.
본 발명의 제제는 추가로 계면 활성제를 함유할 수 있다.
계면 활성제로서는, 비이온 계면 활성제, 예를 들면 솔비탄 모노카프릴레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트 등의 솔비탄 지방산 에스터; 글리세린 모노카프릴레이트, 글리세린 모노미리스테이트, 글리세린 모노스테아레이트 등의 글리세린 지방산 에스터; 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 다이스테아레이트, 데카글리세릴 모노리놀레에이트 등의 폴리글리세린 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트라이올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트라이스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 솔비톨 테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 테트라올레에이트 등의 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스터; 폴리에틸렌 글리콜 다이스테아레이트 등의 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스터; 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 에터; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 에터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필 에터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에터 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에터; 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에터 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에터; 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(폴리옥시에틸렌 수소 피마자유) 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 솔비톨 밀랍 등의 폴리옥시에틸렌 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌 라놀린 등의 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아르산 아마이드 등의 폴리옥시에틸렌 지방산 아마이드 등의 HLB 6∼18을 갖는 것; 음이온 계면 활성제, 예를 들면 세틸 황산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 올레일 황산 나트륨 등의 탄소 원자수 10∼18의 알킬기를 갖는 알킬 황산염; 폴리옥시에틸렌 라우릴 황산 나트륨 등의, 에틸렌 옥사이드의 평균 부가 몰수가 2∼4이고 알킬기의 탄소 원자수가 10∼18인 폴리옥시에틸렌 알킬 에터 황산염; 라우릴 설포석신산 에스터 나트륨 등의, 알킬기의 탄소 원자수가 8∼18인 알킬 설포석신산 에스터염; 천연계의 계면 활성제, 예를 들면 레시틴, 글리세로인지질; 스핑고미엘린 등의 스핑고인지질; 탄소 원자수 12∼18의 지방산의 수크로스 지방산 에스터 등을 전형적 예로서 들 수 있다. 본 발명의 제제에는, 이들 계면 활성제의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 첨가할 수 있다.
바람직한 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에터이고, 특히 바람직한 것은 폴리솔베이트 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81, 85 및 플루로닉형 계면 활성제이며, 가장 바람직한 것은 폴리솔베이트 20, 80 및 플루로닉 F-68(폴록사머 188)이다.
본 발명의 항체 제제에 첨가하는 계면 활성제의 첨가량은, 일반적으로는 0.0001∼10%(w/)이고, 바람직하게는 0.001∼5%이며, 더 바람직하게는 0.005∼3%이다.
본 발명의 제제에는, 필요에 따라서, 현탁제, 용해 보조제, 등장화제, 보존제, 흡착 방지제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 함황 환원제, 산화 방지제 등을 적절히 첨가할 수 있다.
현탁제의 예로서는, 메틸 셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로스, 아라비아 검, 트래거캔스 분말, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용액 보조제로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리솔베이트 80, 니코틴산 아마이드, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸 에스터 등을 들 수 있다.
등장화제로서는 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등을 들 수 있다.
보존제로서는 예를 들면, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
흡착 방지제로서는 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 레시틴, 덱스트란, 에틸렌 옥사이드·프로필렌 옥사이드 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다.
함황 환원제로서는 예를 들면, N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 싸이옥트산, 싸이오다이글리콜, 싸이오에탄올 아민, 싸이오글리세롤, 싸이오솔비톨, 싸이오글리콜산 및 그의 염, 싸이오황산 나트륨, 글루타싸이온, 탄소 원자수 1∼7의 싸이오알칸산 등의 설프하이드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 예를 들면, 에리소르브산, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, α-토코페롤, 아세트산 토코페롤, L-아스코르브산 및 그의 염, L-아스코르브산 팔미테이트, L-아스코르브산 스테아레이트, 아황산 수소 나트륨, 아황산 나트륨, 몰식자산 트라이아밀, 몰식자산 프로필 또는 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨(EDTA), 피로인산 나트륨, 메타인산 나트륨 등의 킬레이트제를 들 수 있다.
본 발명의 항체 함유 프리필드 시린지 용액 제제는 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사 등으로 투여된다. 피하 주사용으로서는, 1회당 항체 투여량이 대량이 되는 한편(80∼200mg 정도), 주사액량의 제한이 있기 때문에, 본 발명의 제제는 피하 주사용으로서 특히 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 항체 함유 용액 제제의 침투압비는 약 0.5∼4, 보다 바람직하게는 약 0.7∼2, 더 바람직하게는 약 1이다.
바람직하게는, 본 발명의 항체 함유 용액 제제의 점도는 약 2∼100mPa·s, 더 바람직하게는 약 2∼50mPa·s, 더 바람직하게는 약 4∼50mPa·s, 더 바람직하게는 약 6∼50mPa·s이다. 단, 여기에서 측정한 본 발명의 점도는 콘 플레이트형 점도계를 이용한 회전 점도계법(제15개정 일본약국방 일반 시험법 2.53 점도 측정법)으로 측정한 것이다.
또한 본원 실시예로부터 분명한 바와 같이, 항체 등의 단백질 함유 용액의 점도가 6mPa·s 이상, 바람직하게는 12mPa·s 이상, 더 바람직하게는 20mPa·s 이상, 더 바람직하게는 50mPa·s 이상인 경우, 시린지의 침으로부터 캡을 벗기고 단시간(10분 이내)에 침의 막힘(Clogging)이 생긴다는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명의 단백질 용액의 점도가 6∼100mPa·s, 적합하게는 12∼100mPa·s, 더 적합하게는 20∼100mPa·s, 더 적합하게는 50∼100mPa·s인 경우, 본 발명의 시린지 캡은 필수가 된다.
단백질 농도가 동일해도, 제제 중의 항체 이외의 성분의 처방에 의해, 점도가 변화하는 경우가 있고, 점도의 상승에 수반하여 막힘의 리스크가 상승한다. 본 발명의 프리필드 시린지에 봉입되는 고농도 항체 용액 제제의 일 태양으로서, 항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 6∼100mPa·s; 항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 12∼100mPa·s; 항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 20∼100mPa·s; 항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 50∼100mPa·s; 항체 농도가 120∼250mg/mL이고, 점도가 6∼100mPa·s; 항체 농도가 120∼250mg/mL이고, 점도가 12∼100mPa·s; 항체 농도가 120∼250mg/mL이고, 점도가 20∼100mPa·s; 항체 농도가 120∼250mg/mL이고, 점도가 50∼100mPa·s; 항체 농도가 150∼200mg/mL이고, 점도가 6∼100mPa·s; 항체 농도가 150∼200mg/mL이고, 점도가 12∼100mPa·s; 항체 농도가 150∼200mg/mL이고, 점도가 20∼100mPa·s; 항체 농도가 150∼200mg/mL이고, 점도가 50∼100mPa·s인 용액 제제를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 고농도 항체 함유 용액 제제에 있어서, 항체는, 바람직하게는 인간화 항체 또는 인간 항체인 항인터류킨-6 리셉터 항체이다. 인간화 항인터류킨-6 리셉터 항체는 바람직하게는 토실리주맙이다.
인간화 항인터류킨-6 리셉터 항체를 유효 성분으로 하는 고농도 항체 함유 용액 제제의 예는 후술하는 실시예에서 사용된 악템라 피하 주사 약액이다. 악템라 피하 주사 약액은, 일본에서는 180mg/mL로 고농도화한 피하 주사 제제가 승인되어, 용량 0.9mL의 침 부착 시린지에 유효 성분으로서 162mg의 항체(토실리주맙(유전자 재조합)), 계면 활성제로서 폴리솔베이트 80, 안정화제로서 아르기닌 및 메싸이오닌을 함유하는 자기 주사 가능한 프리필드 시린지 제제가 시판되고 있는데, 약액 수납부인 주사기 본체는 유리제이고, 시린지 캡의 재질로서는 가스 멸균을 가능하게 하기 위해서 통기성이 있는 아이소프렌 고무가 이용되고 있다. 그 때문에, 필로 필름으로서는 통기성이 낮은 재료를 이용하여, 약액의 증산을 막고 있다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
투습성이 극히 낮은 고무 캡(재질: 클로로뷰틸 고무)을 장착하여 방사선(25kGy) 멸균한 27G 침 부착 COP제 시린지(1ml 규격) 내에, 무균적으로 항체 함유 용액(토실리주맙: 180mg/mL, 완충제: 20mmol/L 히스티딘, 안정화제: 100mmol/L 아르기닌 및 30mmol/L 메싸이오닌, 계면 활성제: 0.2mg/mL 폴리솔베이트 80, pH 6.0, 점도: 약 8mPa/s) 0.9ml를 충전, 스토퍼로 타전(打栓)하고, 저습도 보존하(40도 6개월, 25도 6개월 및 5도 24개월까지) 보관 후의 막힘 평가를 실시했다.
또한, 대조로서, 투습성이 있는 고무 캡(재질: 아이소프렌)을 장착하여 가스 멸균한 27G 침 부착 유리제 시린지(1ml 규격) 내에, 마찬가지로 항체 함유 용액을 0.9ml 충전한 것을 이용했다.
막힘 평가 방법
각 시료를 오토그래프의 소정 위치에 세팅하고, 미리 오토그래프에 고정한 주사침 부착 시린지에 대한 배출 조작을 행하여, 플런저 스토퍼에 걸리는 부하를 배출 속도 100mm/min의 조건에서 측정했다. 막힘의 정의는, 시료 배출 시에 배출되지 않거나, 또는 통상의 배출과 비교하여 부하 응력이 이상하게 높은 값을 나타낸 것을 막힘으로 판단했다.
평가 결과
저습도 보존하(40도 6개월, 25도 6개월 및 5도 24개월까지)에 있어서, 이하 표와 같이 막힘이 발생하지 않는 것을 확인했다. 한편, 투습성이 있는 고무 캡을 이용한 경우, 40℃-8% RH의 4weeks 보관품에서 100%(3/3)의 막힘이 확인되었다.
Figure 112017048385695-pct00001
실시예 2
단백질 농도가 동일하더라도, 점도의 차이에 따라 막힘의 발생 빈도가 변화할 가능성을 검증하기 위하여, 단백질 농도가 동일하고 점도가 상이한 2종류의 항체 함유 용액을 조제하여, 막힘의 발생 빈도를 비교했다. 사용한 항체(Mab1)는 WO 2009/041621에 기재된 항IL-6 리셉터 항체(WO 2011/090088 중에서도 Mab1이라고 칭함)이다. 당해 항체의 아미노산 서열은 H쇄/서열번호: 1, L쇄/서열번호: 2로 나타내고, 이들 서열은 WO 2011/090088에 기재되어 있다.
항체 농도는 180mg/mL로 하고, 처방은 20mmol/L 히스티딘, 140mmol/L 아르기닌, 아스파르트산(적량), pH 6.0(시료 A), 또는 20mmol/L 히스티딘, 20mmol/L 아르기닌, 아스파르트산 및 염산(적량), pH 6.0(시료 B)으로 했다.
점도 평가 방법
EMS 점도계(교토전자)(J Artif Organs. 16:359-367 (2013))로 각 시료의 점도 h(mPa×s)를 측정했다. 실험 온도는 25℃로 했다. 측정 결과를 표 2에 기재한다.
막힘 평가 방법
27G 침 부착 COP제 시린지(1ml 규격)에 각 항체 함유 용액을 1.0ml 충전하고, 스토퍼로 타전했다. 침 내를 항체 함유 용액으로 채운 상태에서 고무 캡을 장착하지 않고서 실온에서 0분, 10분, 30분 및 60분 방치한 각 시료를 오토그래프의 소정 위치에 세팅하고, 배출 속도 100mm/min의 조건에서 플런저 스토퍼에 걸리는 부하를 측정했다. 막힘의 정의는, 시료 배출 시에 배출되지 않거나, 또는 통상의 배출과 비교하여 부하 응력이 이상하게 높은 값을 나타낸 것을 막힘으로 판단했다. 각 타임 포인트당 N=3으로 측정하고, 막힘의 발생 빈도를 구했다. 측정 결과를 표 2에 기재한다.
평가 결과
단백질 농도가 동일하더라도, 점도의 상승에 수반하여 막힘의 리스크가 상승하는 것이 확인되었다.
Figure 112017048385695-pct00002
SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> A needle-tipped prefilled-syringe composition, with a cap covering the needle <130> FA0001-15173 <150> JP 2014-221127 <151> 2014-10-30 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp 20 25 30 His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ala 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (14)

  1. 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제로서, 당해 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비하는 것을 특징으로 하는 프리필드 시린지 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    캡의 소재가 뷰틸 고무인 프리필드 시린지 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    뷰틸 고무가 노말 뷰틸 고무 또는 할로젠화 뷰틸 고무인 프리필드 시린지 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사기 본체가 수지제인 프리필드 시린지 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    주사기 본체가 사이클로올레핀계의 수지제인 프리필드 시린지 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    사이클로올레핀계의 수지가 COP 또는 COC인 프리필드 시린지 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질 용액이 당해 단백질을 80mg/ml 이상 포함하는 용액인 프리필드 시린지 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    단백질 용액이 당해 단백질을 100mg/ml 이상 포함하는 용액인 프리필드 시린지 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질 용액의 점도가 2∼100mPa·s인 프리필드 시린지 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질이 항체인 프리필드 시린지 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    항체 농도가 100∼300mg/mL이고, 점도가 6∼100mPa·s인 프리필드 시린지 제제.
  12. 제 10 항에 있어서,
    항체가 항IL6 수용체 항체인 프리필드 시린지 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    항체가 토실리주맙인 프리필드 시린지 제제.
  14. 이하의 공정을 포함하는, 단백질 용액을 봉입한 침 부착 프리필드 시린지 제제의 제조 방법:
    1) 침에 수증기 투과성이 낮은 소재로 형성된 캡을 구비한 침 부착 시린지를 방사선 또는 전자선으로 멸균하는 공정;
    2) 무균적으로, 당해 침 부착 시린지에 단백질 용액을 봉입하는 공정.
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