TW201630630A - 具備注射器蓋之附針預填充注射器製劑 - Google Patents

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Abstract

提供不產生Clogging，可於工業上簡便地製造的含有高濃度抗體之附針預填充注射器製劑。 一種預填充注射器製劑，其係封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑，其特徵為於該針係具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋。

Description

具備注射器蓋之附針預填充注射器製劑
本發明係關於保護注射針之注射器蓋、附針注射器、及預填充注射器製劑、以及附針預填充注射器製劑之工業製造方法。
近年來，各種之抗體製劑被開發而供實用，而許多之抗體製劑係使用作為靜脈注射用製劑。另一方面，依醫療現場的需求，開發可自我注射含有抗體之製劑的皮下注射用製劑之要求增高。特別是封入於預填充注射器之溶液製劑，由於其便利性，而其開發之要求高。
設計皮下注射用之含有抗體之製劑時，每1次之抗體投與量為大量(80~200mg左右)，另一方面皮下注射時，一般而言係有注射液量之限制，因而投與液中之抗體的高濃度化係成為必須。
近年來，作為自我注射用之預填充注射器製劑，於醫療現場係有使用一種預填充注射器，其具備內部填充有藥劑之筒狀注射器本體、安裝於前述注射器本體之前端的注射針、與插入於前述注射器本體內，可於該注射 器本體之軸芯方向滑動移動的柱塞(plunger)。通常，此種之預填充注射器，藉由進一步具備可裝脫地安裝於前述注射器本體且包覆前述注射針的注射器蓋，來防止使用前注射針誤刺到使用者之手或手指等。
托盤填充器(tray filler)填充用之玻璃注射器的情況時，藥液填充前之殺菌處理係藉由環氧乙烷等之殺菌性氣體來進行處理。此係因為使用γ射線等之放射線時，玻璃會變色為褐色，因此，附針注射器的情況時，為了使殺菌性氣體滲透至針，其蓋子係使用具有通氣性之素材。
使用於預填充注射器用，且使用丁基橡膠等之幾乎無通氣性的素材之橡膠栓，係有如日本專利第4586079號記載之作為預填充注射器之頂端蓋使用的例子，但均為無針的玻璃製注射器，且於工廠內洗淨滅菌後組裝者，並無如本發明般之作為附針預填充注射器之針蓋使用者。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第4586079號
托盤填充器填充用之玻璃注射器的情況時， 藥液填充前之殺菌處理係以環氧乙烷等之殺菌性氣體進行處理。此係因為使用γ射線等之放射線時，玻璃會變色為褐色，因此，附針注射器的情況時，為了使殺菌性氣體滲透至針，其蓋子係使用具有通氣性之素材。
另一方面，於設計皮下注射用之含有抗體之預填充注射器(PFS)製劑時，每1次之抗體投與量為大量(80~200mg左右)，另一方面皮下注射時，一般而言係有注射液量之限制，因而投與液中之抗體的高濃度化係成為必須。
本發明者等人，發現含有如此之高濃度抗體的附針預填充注射器溶液製劑中，於乾燥條件下，不進行薄膜等之外裝(或自外裝取出)，而長期放置時，若其針蓋為具有通氣性之素材時，針中之溶液製劑會乾燥而產生針的堵塞(Clogging)。
因而，本發明者等人發現，藉由利用使用了丁基橡膠等之幾乎無通氣性的素材之針蓋，可防止附針預填充注射器(PFS)製劑之Clogging。
另一方面，工業生產所用之托盤填充器填充用之玻璃注射器的情況時，使用如此之幾乎無通氣性的針蓋時，托盤填充器填充用之玻璃注射器變得難以由氣體進行針尖的滅菌。因而，本發明者等人發現，藉由使托盤填充器填充用之注射器的素材為不因用以滅菌之放射線照射 而變色的樹脂，可提供不產生Clogging而可簡便地工業製造的含有高濃度抗體之附針預填充注射器製劑。
亦即，本發明提供以下[1]~[11]。
[1]一種預填充注射器製劑，其係封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑，其特徵為於該針係具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋。
[2]如[1]之預填充注射器製劑，其中蓋之素材為丁基橡膠。
[3-1]如[2]之預填充注射器製劑，其中丁基橡膠為正丁基橡膠或鹵化丁基橡膠。
[3-2]一種預填充注射器製劑，其係封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑，其特徵為於該針係具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋，此處，前述蓋係以具有如下所述之水蒸氣透過性之值(依據JIS 7126-1)的素材所形成：於5℃，為0.1g/m2．Day以下、或0.05g/m2．Day以下、或0.01g/m2．Day以下；或於25℃，為0.2g/m2．Day以下、或0.1g/m2．Day以下；或於40℃，為0.2g/m2．Day以下、或0.1g/m2．Day以下。
[3-3]如[3-2]之預填充注射器製劑，其中蓋係以具有如下所述之水蒸氣透過性之值的素材所形成：於5℃為0.01g/m2．Day以下(例如約0.006g/m2．Day)、或於25℃為0.1g/m2．Day以下(例如約0.072g/m2．Day)、或於40℃為0.1g/m2．Day以下(例如約0.081g/m2．Day)。
[3-4]如[3-2]之預填充注射器製劑，其中蓋係 以具有如下所述之水蒸氣透過性之值的素材所形成：於5℃為0.01g/m2．Day以下(例如約0.006g/m2．Day)、於25℃為0.1g/m2．Day以下(例如約0.072g/m2．Day)且於40℃為0.1g/m2．Day以下(例如約0.081g/m2．Day)。
[4]如[1]~[3]之預填充注射器製劑，其中注射器本體為樹脂製。
[5]如[4]之預填充注射器製劑，其中注射器本體為環烯烴系之樹脂製。
[6]如[5]之預填充注射器製劑，其中環烯烴系之樹脂為COP或COC。
[7]如[1]~[6]之預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液為含有該蛋白質80mg/ml以上之溶液。
[8]如[7]之預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液為含有該蛋白質100mg/ml以上之溶液。
[9]如上述預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液之黏度為2~100mPa.s。
[10]如上述預填充注射器製劑，其中蛋白質為抗體。
[11]如上述預填充注射器製劑，其中抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為6~100mPa．s。
[12]如[10]或[11]之預填充注射器製劑，其中抗體為抗IL6受體抗體。
[13]如[12]之預填充注射器製劑，其中抗體為tocilizumab。
[14]一種封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑 之製造方法，其係包含以下步驟： 1)將於針具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋之附針注射器以放射線或電子束滅菌之步驟； 2)無菌地將蛋白質溶液封入於該附針注射器之步驟。
依照本發明之預填充注射器製劑，藉由使用實質上由水蒸氣不透性之素材所構成之針蓋，可防止PFS製劑之Clogging。
進一步地，藉由使工業生產所用之托盤填充器填充用之注射器的素材，為不因用以滅菌之放射線照射而變色的樹脂，可提供不產生Clogging而可簡便地工業製造的含有高濃度抗體之附針預填充注射器製劑。
[圖1]用以說明具備本發明之針蓋的附針預填充注射器(藥液填充前)的示意圖。
本發明中，「蓋」係指保護附針預填充注射器製劑之注射針，以無菌性地包覆為目的的「針蓋」或「注射器蓋」，此等三個用語於本說明書中係依上下文關係而相同意義地互換使用。蓋係以能夠於製造時安裝或使 用時之取下的方式，可裝脫地安裝於注射器本體。進一步地，蓋係以密封注射針的方式，密合安裝於注射器本體或注射針與注射器本體之接頭部分。
具備本發明之針蓋的附針預填充注射器之一例係如圖1所示。
以下，說明本發明之一實施形態之具備針蓋的附針預填充注射器製劑。
本發明之附針注射器，其特徵為包含可於內部填充藥劑之注射器本體、安裝於前述注射器本體之前端的注射針、與可裝脫地安裝於前述注射器本體且包覆前述注射針之幾乎無通氣性的注射器蓋。依照該構成，可防止置於長期乾燥狀態下之預填充注射器的Clogging。
預填充注射器之Clogging，係指藥液於針內部乾燥，於使用時排出困難的現象。因此，為了防止Clogging，注射器蓋(針蓋)，較佳為至少包覆針尖之部分的素材，係以氣體透過性小者、特別是水蒸氣透過性少之素材來形成。
水蒸氣透過性，能夠以公知之試驗法評估。例如，水蒸氣透過性之值，能夠以在特定溫度及濕度之條件下，於單位時間通過單位面積之試驗片的水蒸氣量來表示。作為公知之規格可列舉日本工業規格之JIS K 7126-1：2006之「塑膠-薄膜及薄片-氣體透過度試驗方法-第1部：差壓法(Plastics--Film and sheeting--Determination of gas-transmission rate--Part 1：Differential-pressure method)」、或ISO 2528之「薄片狀材料-水蒸氣透過率試驗方法-重量(圓盤)法(Sheet materials--Determination of water vapour transmission rate--Gravimetric(dish)method)」。
例如，依照JIS 7126-1：2006，本發明中使用之注射器蓋的水蒸氣透過性，於製劑保管條件下，例如於5℃，係以0.1g/m2．Day以下、或0.05g/m2．Day以下、或0.01g/m2．Day以下為較佳值。或於25℃，係以0.2g/m2．Day以下、或0.1g/m2．Day以下為較佳值。或於40℃，係以0.2g/m2．Day以下、或0.1g/m2．Day以下為較佳值。
或者，較佳為於自預填充注射器之製造時至使用時為止的保管狀態之溫度範圍(約5℃~約40℃)內，水蒸氣透過性低，依照上述ISO2528或JIS K 7126-1：2006之試驗條件下，更佳為於5℃為0.1g/m2．Day以下、且於25℃為0.2g/m2．Day以下、且於40℃為0.2g/m2．Day以下。
本發明之針蓋之素材，必須為具有可裝脫於注射器本體、且可密合於注射器本體的彈性，且水蒸氣透過性少的材料，具體而言可列舉丁基橡膠(IIR)等。
丁基橡膠，於正丁基橡膠以外，亦可為溴丁基橡膠(BIIR)或氯丁基橡膠(CIIR)等之鹵化丁基橡膠。
作為蓋之構造，只要上述材料形成為管狀，且一端閉鎖而另一端具有能夠密合注入針或注射器本體之外周，並 包圍而安裝的開口部者，則無特殊限制。可為單層、多層、其他構造的任意者。又，於開口部之內側，亦可附有用以裝脫蓋之溝或突起。蓋能夠以包覆自針尖起至注射器本體之外筒一端的方式安裝、或亦可以包覆自針尖起至注射針與注射器本體之接頭部分的方式安裝。
本發明之注射器之注射器本體的素材並無特殊限定，只要係通常可使用於注射器之素材，則任意者均可。具體而言可為玻璃或樹脂製者。
將本發明之預填充注射器以γ射線等之放射線進行滅菌處理時，注射器本體之素材較佳為不易受到放射線之影響(著色、劣化等)的影響之素材。具體而言可列舉環烯烴系樹脂、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂等之樹脂，特佳為COP(Cyclic Olefin Polymer：環烯烴聚合物)、COC(Cyclic Olefin Copolymer：環烯烴共聚物)等之環烯烴系樹脂。如此之注射器，特別適於使用作為於工業生產大量製造時所用的托盤填充器填充用之注射器。
本發明之注射器之容量尺寸(規格)並無特殊限定。具體而言，於容量0.5mL~5.0mL、較佳為1mL般的容量小之尺寸的注射器之情況時，本發明之有利效果為顯著。
注射針之尺寸亦無特殊限定。具體而言較佳為外徑0.2~0.5mm、內徑0.1~0.3mm。典型的注射針口徑(gauge)為25(外徑0.50~0.53mm)、26(外徑0.44~0.47mm)、27(外徑0.40~0.42mm)、28(外徑0.34~0.37mm)、 29(外徑0.32~0.35mm)、30(外徑0.29~0.32mm)、31(外徑0.25~0.27mm)、32(外徑0.22~0.24mm)或33G(外徑0.20~0.22mm)，但本發明不限定於該尺寸。
本發明之預填充注射器製劑，典型而言為自我注射用製劑。依照該構成，預填充注射器製劑之使用者，即使非醫療從業者而為患者本身，且將本發明之預填充注射器製劑不適當地長期放置，亦可減輕Clogging產生的風險。
本發明中，Clogging之程度，係由後述實施例記載之方法來判定。
例如，本發明之預填充注射器製劑，於40℃-8%RH保管4週時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管6週時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管2個月時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管3個月時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管4個月時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管5個月時亦不會產生Clogging。或於40℃-8%RH保管6個月時亦不會產生Clogging。
進一步地，例如，本發明之預填充注射器製劑，於25℃-7%RH保管4週時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管6週時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管2個月時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管2個月時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管3個月時亦不會產生Clogging。或於 25℃-7%RH保管4個月時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管5個月時亦不會產生Clogging。或於25℃-7%RH保管6個月時亦不會產生Clogging。
進一步地，例如，本發明之預填充注射器製劑，於5℃-25%RH保管1個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管2個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管3個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管6個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管9個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管12個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管18個月時亦不會產生Clogging。或於5℃-25%RH保管24個月時亦不會產生Clogging。
接著，說明本發明之別的實施形態之具備針蓋之附針預填充注射器製劑的製造。
具備針蓋之附針預填充注射器製劑的製造中，一般而言係使用托盤填充器進行藥液填充，因此滅菌處理係於藥液填充前，例如事前於注射器廠商處進行。附針注射器之組裝，係在於注射器本體之前端安裝注射針後，藉由以包覆該注射針的方式安裝蓋(注射器蓋或針蓋)來進行。接著，將裝上有蓋之狀態的附針注射器，藉由照射放射線或電子束足夠滅菌之時間來滅菌。放射線滅菌之最一般的形態係伽瑪射線照射，射線源可使用鈷60等，但不限定於此。伽瑪射線因為穿透力優良，因此無包裝形態之限制，射線量之不均亦少，於安裝有丁基橡膠製之蓋的狀態亦可 進行注射針之滅菌。放射線之射線量，係依賴於滅菌對象之物體的量，典型而言，就伽瑪放射線之吸收射線量而言為照射約10kGy~60kGy、較佳為照射約25kGy~50kGy。滅菌之後，於無菌環境下於注射器本體填充藥液，接著安裝柱塞。進一步地，該附針預填充注射器製劑，亦有以小包裝單位(例如每一支)予以枕式包裝者。
本發明之附針預填充注射器製劑，特佳為應用於皮下注射用等之高濃度蛋白質溶液。本發明中，蛋白質溶液係指含有生理活性蛋白質作為有效成分之溶液製劑。
蛋白質溶液中之生理活性蛋白質的濃度較佳為50mg/ml以上。
作為生理活性蛋白質，較佳為抗體。
特佳為含有高濃度抗體之含有抗體之溶液製劑。
本發明中，含有抗體之溶液製劑，係指含有抗體作為活性成分，且配製為可對人類等動物投與的溶液製劑，較佳係指於製造過程中不含冷凍乾燥步驟而製造之溶液製劑。
本發明之一態樣，為一種自我注射用之皮下注製劑，其中含有高濃度抗體之溶液製劑，係以溶液狀態填充於附針預填充注射器，且上述之注射器蓋係可裝脫地安裝於上述注射器本體。
本發明之含有高濃度抗體之溶液製劑，係指抗體濃度50mg/mL以上者，較佳為80mg/mL以上者、更 佳為100mg/mL以上者、又更佳為120mg/mL以上者、又再更佳為150mg/mL。
又，本發明之含有抗體之溶液製劑的抗體濃度上限，由製造之觀點而言，一般而言為300mg/mL、較佳為250mg/mL、更佳為200mg/mL。因而，本發明之高濃度抗體溶液製劑之抗體濃度，較佳為50~300mg/mL、更佳為100~300mg/mL、又更佳為120~250mg/mL、特佳為150~200mg/mL。
本發明中使用之抗體，只要與所期望之抗原結合，則無特殊限制，可為多株抗體亦可為單株抗體，就可穩定生產均質的抗體的觀點，較佳為單株抗體。
本發明中使用之單株抗體，不僅人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、羊、駱駝、猴子等來自動物之單株抗體，亦包含嵌合體抗體、人類化抗體、bispecific抗體等經人為改變之基因重組型抗體。進一步地，為了進行以血中滯留性或體內動態之改善為目的的抗體分子之物性的改變(具體而言為等電點(pI)改變、Fc受體之親和性改變等)，亦包含將抗體之恆定區域等經人為改變的基因重組型抗體。
又，本發明中使用之抗體的免疫球蛋白類型並無特殊限定，可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等之IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等的任意類型，較佳為IgG及IgM。
進而，本發明中使用之抗體，不僅具有恆定 區域與可變區域之抗體(whole(完整)抗體)，亦包含Fv、Fab、F(ab)2等之抗體片段、或將抗體之可變區域以胜肽連結子等之連結子結合的1價或2價以上之單鏈Fv(scFv、sc(Fv)2)或scFv二聚體等之Diabody等之低分子化抗體等，但較佳為whole之抗體。
上述之本發明中使用之抗體，可藉由所屬技術領域中具有通常知識者廣為周知的方法來製作。產生單株抗體之融合瘤，基本上可使用公知技術，如以下方式製作。亦即，可使用所期望之抗原或表現所期望之抗原的細胞作為敏化抗原，遵照通常之免疫方法對其誘發免疫，將所得之免疫細胞以通常之細胞融合法與公知之親細胞融合，且藉由通常之篩選(screening)法來篩選單株之抗體產生細胞(融合瘤)以製作。融合瘤之製作，例如可根據Milstein等之方法(Kohler.G.and Milstein,C.,Methods Enzymol.(1981)73：3-46)等來進行。抗原之免疫原性低時，係與白蛋白等之具有免疫原性的巨大分子結合來進行誘發免疫即可。
又，可使用由融合瘤選殖抗體基因，並接入適當的載體，將其導入宿主，且使用基因重組技術所產生之基因重組型抗體(例如，參照Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1990)。具體而言，係由融合瘤之mRNA，使用反轉錄酵素來合成抗體之可變區域 (V區域)的cDNA。得到編碼目標之抗體V區域的DNA後，則將其與編碼所期望之抗體恆定區域(C區域)的DNA連結，將之接入表現載體。或者，亦可將編碼抗體V區域之DNA，接入包含抗體C區域之DNA的表現載體。以受到表現控制區域，例如增強子、啟動子之控制來表現的方式接入表現載體。接著，可藉此表現載體將宿主細胞轉形，使抗體表現。
本發明中，可使用以降低對人類之異種抗原性等為目的而經人為改變的基因重組型抗體，例如嵌合體(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體等。此等之改變抗體，可使用已知方法製造。嵌合體抗體，係由人類以外之哺乳動物，例如小鼠抗體之重鏈、輕鏈之可變區域與人類抗體之重鏈、輕鏈之恆定區域所構成之抗體，可藉由使編碼小鼠抗體之可變區域的DNA與編碼人類抗體之恆定區域的DNA連結，將其接入表現載體並導入宿主使其產生而得到。
人類化抗體，亦稱為改形(reshaped)人類抗體，其係將人類以外之哺乳動物，例如小鼠抗體之互補性決定區域(CDR；complementarity determining region)對人類抗體之互補性決定區域移植者，其一般性的基因重組手法亦為已知。具體而言，係由以末端部具有重疊部分的方式製作之數個寡核苷酸，藉由PCR法合成以使小鼠抗體之CDR與人類抗體之框架區域(framework region；FR)連結的方式設計的DNA序列。將所得之DNA與編碼人類抗 體恆定區域的DNA連結，然後接入表現載體，將其導入宿主使其產生藉以得到(參照歐洲專利申請公開編號EP 239400、WO 96/02576)。透過CDR而連結的人類抗體之FR，係選擇互補性決定區域形成良好的抗原結合部位者。亦可依需要，以改形人類抗體之互補性決定區域會形成適切之抗原結合部位的方式，來取代抗體可變區域之框架區域的胺基酸(Sato,K.et al.,Cancer Res.(1993)53,851-856)。
為了改善抗體之活性、物性、藥物動態、安全性等而取代抗體之胺基酸的技術，例如以下所述技術亦為已知，本發明中使用之抗體，亦包含施加如此之胺基酸取代(亦包含缺損或附加)的抗體。
對IgG抗體之可變區域施加胺基酸取代的技術，以人類化(Tsurushita N,Hinton PR,Kumar S.,Design of humanized antibodies：from anti-Tac to Zenapax.,Methods.2005 May；36(1)：69-83.)為首，已有報告為了增強結合活性而取代互補性決定區域(CDR)之胺基酸所進行的affinity maturation(Rajpal A,Beyaz N,Haber L,Cappuccilli G,Yee H,Bhatt RR,Takeuchi T,Lerner RA,Crea R.,A general method for greatly improving the affinity of antibodies by using combinatorial libraries.,Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Jun 14；102(24)：8466-71.)、以取代框架(FR)之胺基酸來提高物理化學之安定性(Ewert S,Honegger A,Pluckthun A.,Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellular applications：CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering.,Methods.2004 Oct；34(2)：184-99.Review)。又，作為施加IgG抗體Fc區域之胺基酸取代的技術，已知有增強抗體依賴性細胞毒殺活性(ADCC)活性或補體依賴型性細胞毒殺活性(CDC)活性的技術(Kim SJ,Park Y,Hong HJ.,Antibody engineering for the development of therapeutic antibodies.,Mol Cells.2005 Aug 31；20(1)：17-29.Review.)。進一步地，不僅增強如此之效應物(effector)功能，亦報告有提高抗體之血中半衰期之Fc胺基酸取代的技術(Hinton PR,Xiong JM,Johlfs MG,Tang MT,Keller S,Tsurushita N.,An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life.,J Immunol.2006 Jan 1；176(1)：346-56.、Ghetie V,Popov S,Borvak J,Radu C,Matesoi D,Medesan C,Ober RJ,Ward ES.,Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis.,Nat Biotechnol.1997 Jul；15(7)：637-40.)。進而，亦已知有以改善抗體之物性為目的之恆定區域的各種胺基酸取代技術(WO 09/41613)。
又，人類抗體之取得方法亦為已知。例如，亦可將人類淋巴球於in vitro以所期望之抗原或表現所期望之抗原的細胞敏化，且使敏化淋巴球與人類骨髓瘤細胞、例如U266融合，而得到具有對抗原之結合活性的所 期望之人類抗體(參照日本特公平1-59878)。又，可藉由將具有人類抗體基因之全部抗體譜(repertoire)的基因轉殖動物以抗原誘發免疫來取得所期望之人類抗體(參照WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。進一步地，使用人類抗體基因庫，藉由汰選(panning)而取得人類抗體之技術亦為已知。例如，可將人類抗體之可變區域作為單鏈抗體(scFv)的形式，藉由噬菌體展現(phage display)法表現於噬菌體表面，來選擇結合於抗原的噬菌體。若解析所選擇之噬菌體的基因，則可決定編碼結合於抗原之人類抗體可變區域的DNA序列。結合於抗原之scFv的DNA序列若明確，則可製作包含該序列之適當的表現載體，來取得人類抗體。此等之方法已為眾所周知，可參照WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388。本發明中使用之抗體，亦包含如此之人類抗體。
將抗體基因一時單離，並導入適當的宿主而製作抗體時，可使用適當的宿主與表現載體之組合。使用真核細胞作為宿主時，可使用動物細胞、植物細胞、真菌細胞。動物細胞已知有(1)哺乳類細胞，例如，CHO、COS、骨髓瘤、BHK(baby hamster kidney)、HeLa、Vero、(2)兩生類細胞，例如，爪蟾(xenopus)卵母細胞、或(3)昆蟲細胞，例如，sf9、sf21、Tn5等。植物細胞已知有菸草(Nicotiana)屬，例如來自菸草(Nicotiana tabacum) 之細胞，將之進行癒合組織培養(callus culture)即可。真菌細胞已知有酵母，例如，酵母菌(Saccharomyces)屬，例如啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、絲狀菌，例如，麴菌(Aspergillus)屬，例如黑麴菌(Aspergillus niger)等。使用原核細胞時，係有使用細菌細胞之產生系統。細菌細胞已知有大腸菌(E.coli)、枯草菌。於此等之細胞中藉由轉形來導入目標之抗體基因，藉由將經轉形之細胞於in vitro培養來得到抗體。
進一步地，本發明中使用之抗體，係包含抗體修飾物。例如，亦可使用與聚乙二醇(PEG)或細胞毒殺性藥劑等之各種分子結合的抗體(Farmaco.1999 Aug 30；54(8)：497-516.、Cancer J.2008 May-Jun；14(3)：154-69.)。本發明中使用之抗體，亦包含此等之抗體修飾物。如此之抗體修飾物，可藉由對抗體施加化學修飾而得到。此等之方法於該領域中已然確立。
本發明中使用之抗體，可列舉抗組織因子抗體、抗IL-6受體抗體、抗IL-6抗體、抗磷脂肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3)抗體、抗CD3抗體、抗CD20抗體、抗GPIIb/IIIa抗體、抗TNF抗體、抗CD25抗體、抗EGFR抗體、抗Her2/neu抗體、抗RSV抗體、抗CD33抗體、抗CD52抗體、抗IgE抗體、抗CD11a抗體、抗VEGF抗體、抗VLA4抗體、抗HM1.24抗原抗體、抗副甲狀腺激素關聯胜肽抗體(抗PTHrP抗體)、抗神經節苷脂(ganglioside)GM3抗體、抗TPO受體促效劑抗體、凝血因 子VIII代替抗體、抗IL31受體抗體、抗HLA抗體、抗AXL抗體、抗CXCR4抗體、抗NR10抗體、因子IX與因子X之Bi-specific抗體等，但不限定於此等。
本發明中使用之較佳的改形人類化抗體，可列舉人類化抗介白素6(IL-6)受體抗體(tocilizumab、hPM-1或MRA、參照WO92/19759)、人類化抗HM1.24抗原單株抗體(參照WO98/14580)、人類化抗副甲狀腺激素關聯胜肽抗體(抗PTHrP抗體)(參照WO98/13388)、人類化抗組織因子抗體(參照WO99/51743)、抗磷脂肌醇蛋白聚糖-3人類化IgG1κ抗體(codrituzumab、GC33、參照WO2006/006693)、抗NR10人類化抗體(參照WO2009/072604)、因子IX與因子X之Bi-specific人類化抗體(ACE910、參照WO2012/067176)等。作為本發明中使用之人類化抗體，特佳者為人類化抗IL-6受體抗體、抗NR10人類化抗體、及因子IX與因子X之Bi-specific人類化抗體。
人類IgM抗體，較佳為抗神經節苷脂GM3重組型人類IgM抗體(參照WO05/05636)等。
低分子化抗體，較佳為抗TPO受體促效劑Diabody(參照WO02/33072)、抗CD47促效劑Diabody(參照WO01/66737)等。
本發明中等電點低之抗體(低pI抗體)，係指特別是於天然不易存在之具有低等電點之抗體。如此抗體之等電點可列舉例如3.0~8.0、較佳為5.0~7.5、更佳為 5.0~7.0、特佳為5.0~6.5，但不限定於此等。再者，天然之(或通常之)抗體，可認為通常具有7.5~9.5之範圍的等電點。
進而，本發明中使用之抗體，較佳為藉由改變露出於抗體表面的胺基酸殘基，而降低了抗體之pI的pI改變抗體。如此之pI改變抗體，係指較改變前之抗體的pI低1以上、較佳為低2以上、更佳為低3以上之pI的抗體。如此之pI改變抗體可列舉例如，WO2009/041621記載之抗IL-6受體抗體SA237(MAb1、H鏈/序列編號：1、L鏈/序列編號：2)、抗NR10人類化抗體之以WO2009/072604實施例12記載之方法所製作的完全人類化NS22抗體等，但不限定於此等。
露出於抗體表面之胺基酸殘基，為H鏈可變區域的情況時，可列舉由Kabat編號之胺基酸殘基H1、H3、H5、H8、H10、H12、H13、H15、H16、H19、H23、H25、H26、H31、H39、H42、H43、H44、H46、H61、H62、H64、H65、H68、H71、H72、H73、H75、H76、H81、H82b、H83、H85、H86、H105、H108、H110、H112中選擇之胺基酸殘基，但不限定於此等。又，L鏈可變區域的情況時，可列舉由Kabat編號之胺基酸殘基L1、L3、L7、L8、L9、L11、L12、L16、L17、L18、L20、L22、L24、L27、L38、L39、L41、L42、L43、L45、L46、L49、L53、L54、L55、L57、L60、L63、L65、L66、L68、L69、L70、L74、L76、L77、 L79、L80、L81、L85、L100、L103、L105、L106、L107中選擇之胺基酸殘基，但不限定於此等。
本發明中，「改變」係指將原來的胺基酸殘基取代為其他胺基酸殘基、使原來的胺基酸殘基缺失、附加新的胺基酸殘基等，較佳係指將原來的胺基酸殘基取代為其他胺基酸殘基。
胺基酸之中，已知存在有帶電荷之胺基酸。一般而言，帶正電荷之胺基酸(正電荷胺基酸)，已知有離胺酸(K)、精胺酸(R)、組胺酸(H)。帶負電荷之胺基酸(負電荷胺基酸)，已知有天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)等。此等以外之胺基酸已知為不具有電荷之胺基酸。
本發明中，改變後之胺基酸殘基，較佳為由以下之(a)或(b)任一群中所含的胺基酸殘基中適當選擇，但不特別限制為此等之胺基酸。
(a)麩胺酸(E)、天門冬胺酸(D)
(b)離胺酸(K)、精胺酸(R)、組胺酸(H)
又，改變前之胺基酸殘基已具有電荷時，改變為不具有電荷之胺基酸殘基亦為較佳態樣之一。
亦即，本發明中之改變，可列舉(1)由具有電荷之胺基酸取代為不具有電荷之胺基酸、(2)由具有電荷之胺基酸取代為具有與該胺基酸相反電荷之胺基酸、(3)由不具有電荷之胺基酸取代為具有電荷之胺基酸。
等電點之值，可藉由所屬技術領域中具有通常知識者公知之等電點電泳來測定。又，理論等電點之值 可使用基因及胺基酸序列解析軟體(Genetyx等)來計算。
胺基酸殘基之電荷經改變之抗體，可藉由改變編碼抗體之核酸，將該核酸於宿主細胞中培養，且自宿主細胞培養物中純化抗體而取得。本發明中「改變核酸」係指改變核酸序列，使成為對應於因改變而導入之胺基酸殘基的密碼子。更具體而言，係指改變核酸之鹼基序列，使改變前之胺基酸殘基的密碼子成為因改變而導入之胺基酸殘基的密碼子。亦即，編碼被改變之胺基酸殘基的密碼子，被編碼因改變而導入之胺基酸殘基的密碼子所取代。如此之核酸的改變，可使用所屬技術領域中具有通常知識者所公知之技術，例如部位特異性變異誘發法、PCR變異導入法等，來適當進行。
本發明之含有蛋白質之溶液製劑中使用之緩衝液，係使用用以維持溶液之pH的物質即緩衝劑來配製。本發明之含有高濃度抗體之溶液製劑中，溶液之pH較佳為4~8、更佳為5.0~7.5、又更佳為5.5~7.2、又再更佳為6.0~6.5。本發明中可使用之緩衝劑，係可調整此範圍之pH、且醫藥上可容許者。如此之緩衝劑係溶液製劑之領域中具有通常知識者所公知，例如，可使用磷酸鹽(鈉或鉀)、碳酸氫鈉等之無機鹽；檸檬酸鹽(鈉或鉀)、乙酸鈉、琥珀酸鈉等之有機酸鹽；或磷酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、葡萄糖酸等之酸類。進一步地，亦可使用Tris類及如MES、MOPS、HEPES之Good’s緩衝劑、組胺酸(例如組胺酸鹽酸鹽)、甘胺酸等。
本發明之含有高濃度抗體之溶液製劑中，緩衝液較佳為組胺酸緩衝液或甘胺酸緩衝液、特佳為組胺酸緩衝液。緩衝液之濃度，一般為1~500mM、較佳為5~100mM、更佳為10~20mM。使用組胺酸緩衝液時，緩衝液較佳為含5~25mM之組胺酸、更佳為含10~20mM之組胺酸。
本發明之含有高濃度抗體之溶液製劑，較佳為藉由添加對於有效成分之抗體而言為適當的安定化劑而安定化。本發明之「安定的」含有高濃度抗體之溶液製劑，於冷藏溫度(2~8℃)下至少12個月、較佳為2年、更佳為3年；或於室溫(22~28℃)下至少3個月、較佳為6個月、更佳為1年，觀察不到顯著的變化。例如，於5℃保存2年後之二聚體量及分解物量的合計為5.0%以下、較佳為2%以下、更佳為1.5%以下；或於25℃保存6個月後之二聚體量及分解物量的合計為5.0%以下、較佳為2%以下、更佳為1.5%以下。
本發明之製劑，可進一步含有界面活性劑。
界面活性劑可列舉非離子界面活性劑，例如山梨醇酐單辛酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯等之山梨醇酐脂肪酸酯；甘油單辛酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯等之甘油脂肪酸酯；十甘油基單硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯、十甘油基單亞麻油酸酯等之聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚 氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯等之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等之聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油基單硬脂酸酯等之聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等之聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等之聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟基醚等之聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等之聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氫蓖麻油)等之聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨醇蜜蠟等之聚氧乙烯蜜蠟衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等之聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯硬脂酸醯胺等之聚氧乙烯脂肪酸醯胺等之具有HLB6~18者；陰離子界面活性劑，例如鯨蠟基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、油基硫酸鈉等之具有碳原子數10~18之烷基的烷基硫酸鹽；聚氧乙烯月桂基硫酸鈉等之環氧乙烷之平均加成莫耳數為2~4且烷基之碳原子數為10~18之聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽；月桂基磺琥珀酸酯鈉等之烷基之碳原子數為8~18之烷基磺琥珀酸酯鹽；天然系之界面活性劑，例如卵磷脂、甘油磷脂質；神經鞘磷脂等之鞘磷脂質；碳原子數12~18之脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯等作為典型的例子。本發明之製劑中，可添加此等之界面活性劑的1種或組合2種以上添加。
較佳之界面活性劑為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪 酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；特佳者為聚山梨醇酯20、21、40、60、65、80、81、85以及Pluronic型界面活性劑；最佳者為聚山梨醇酯20、80及Pluronic F-68(Poloxamer 188)。
添加於本發明之抗體製劑的界面活性劑之添加量，一般為0.0001~10%(w/v)、較佳為0.001~5%、更佳為0.005~3%。
本發明之製劑中，可依需要適當添加懸浮劑、溶解輔助劑、等張化劑、保存劑、吸附防止劑、稀釋劑、賦形劑、pH調整劑、無痛化劑、含硫還原劑、抗氧化劑等。
懸浮劑之例子可列舉甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥基乙基纖維素、阿拉伯膠、紫雲英樹膠粉末、羧基甲基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯等。
溶液輔助劑可列舉聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、菸鹼酸醯胺、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
等張化劑可列舉例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。
保存劑可列舉例如對羥基安息香酸甲酯、對羥基安息香酸乙酯、山梨酸、酚、甲酚、氯甲酚等。
吸附防止劑可列舉例如人類血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、環氧乙烷/環氧丙烷共聚物、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇等。
含硫還原劑可列舉例如N-乙醯基半胱胺酸、N-乙醯基高半胱胺酸、硫辛酸、硫二甘醇、硫乙醇胺、硫甘油、硫代山梨醇、硫乙醇酸及其鹽、硫代硫酸鈉、麩胱甘肽、碳原子數1~7之硫烷酸等之具有硫醇基者等。
抗氧化劑可列舉例如異抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗壞血酸及其鹽、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等之鉗合劑。
本發明之含有抗體之預填充注射器溶液製劑，係以皮下注射、靜脈注射、肌肉注射等投與。就皮下注射用而言，每1次之抗體投與量為大量(80~200mg左右)，另一方面注射液量係有限制，因此本發明之製劑特別適合作為皮下注射用。
本發明之含有抗體之溶液製劑的滲透壓比較佳為約0.5~4、更佳為約0.7~2、又更佳為約1。
本發明之含有抗體之溶液製劑的黏度較佳為約2~100mPa．s、更佳為約2~50mPa．s、又更佳為約4~50mPa．s、又再更佳為約6~50mPa．s。惟，此處所測定之本發明之黏度，係使用錐板(cone plate)型黏度計，以旋轉黏度計法(第15改正 日本藥典 一般試驗法2.53黏度測定法)所測定者。
又，由本案實施例明顯可知，含有抗體等之蛋白質的 溶液之黏度為6mPa．s以上、較佳為12mPa．s以上、更佳為20mPa．s以上、又更佳為50mPa．s以上時，將蓋子由注射器之針取下，短時間(10分以內)內即產生針的堵塞(Clogging)。因此，本發明之蛋白質溶液的黏度為6~100mPa．s、較佳為12~100mPa．s、更佳為20~100mPa．s、又更佳為50~100mPa．s時，本發明之注射器蓋成為必須。
即使蛋白質濃度相同，亦可能因製劑中之抗體以外的成分處方，而使黏度變化，伴隨黏度上昇，Clogging之風險會上昇。作為封入於本發明之預填充注射器的高濃度抗體溶液製劑之其一態樣，可列舉抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為6~100mPa．s；抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為12~100mPa．s；抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為20~100mPa．s；抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為50~100mPa．s；抗體濃度為120~250mg/mL、且黏度為6~100mPa．s；抗體濃度為120~250mg/mL、且黏度為12~100mPa．s；抗體濃度為120~250mg/mL、且黏度為20~100mPa．s；抗體濃度為120~250mg/mL、且黏度為50~100mPa．s；抗體濃度為150~200mg/mL、且黏度為6~100mPa．s；抗體濃度為150~200mg/mL、且黏度為12~100mPa．s；抗體濃度為150~200mg/mL、且黏度為20~100mPa．s；抗體濃度為150~200mg/mL、且黏度為50~100mPa．s之溶液製劑。
本發明中使用之含有高濃度抗體之溶液製劑中，抗體較佳為人類化抗體或人類抗體的抗介白素-6受體 抗體。人類化抗介白素-6受體抗體較佳為tocilizumab。
以人類化抗介白素-6受體抗體為有效成分的含有高濃度抗體之溶液製劑的例子，係後述實施例中使用的安挺樂(ACTEMRA®)皮下注射藥液。安挺樂皮下注射藥液，於日本係被認可有高濃度化為180mg/mL的皮下注射製劑，市售有於容量0.9mL之附針注射器中含有作為有效成分的162mg之抗體(tocilizumab(基因重組))、作為界面活性劑的聚山梨醇酯80、作為安定化劑的精胺酸及甲硫胺酸之可自我注射的預填充注射器製劑，但藥液收納部的注射器本體為玻璃製，作為注射器蓋之材質，為了可進行氣體滅菌，係使用具有通氣性的異戊二烯橡膠。因此，作為枕式薄膜，係使用通氣性低的材料，來防止藥液蒸散。
藉由以下實施例更詳細說明本發明，但本發明之範圍不僅限定於此等。
[實施例] 實施例1
於安裝透濕性極低的橡膠蓋(材質：氯丁基橡膠)，並經放射線(25kGy)滅菌之附27G針之COP製注射器(1ml規格)內，無菌填充含有抗體之溶液(tocilizumab：180mg/mL、緩衝劑：20mmol/L組胺酸、安定化劑：100mmol/L精胺酸及30mmol/L甲硫胺酸、界面活性劑：0.2mg/mL聚山梨醇酯80、pH 6.0、黏度：約8mPa/s)0.9ml，以擋 止器打栓，實施低濕度保存下(40度6個月、25度6個月及5度24個月)保管後之Clogging評估。
又，使用於安裝具有透濕性之橡膠蓋(材質：異戊二烯)，並經氣體滅菌之附27G針之玻璃製注射器(1ml規格)內，同樣填充含有抗體之溶液0.9ml者，作為對照。
Clogging評估方法
將各試樣設定於測圖儀(autograph)之特定位置，對預先固定於測圖儀之附注射針的注射器進行排出操作，以排出速度100mm/min之條件來測定對柱塞擋止器(plunger stopper)所施加的負荷。Clogging之定義為，試樣排出時未排出、或相較於通常之排出而言，負荷應力顯示異常的高值者，即判斷為Clogging。
評估結果
低濕度保存下(40度6個月、25度6個月及5度24個月)，如下表所示，確認未產生Clogging。另一方面，使用具有透濕性之橡膠蓋時，於40℃-8%RH之4weeks保管品觀察到100%(3/3)之Clogging。
實施例2
為了驗證即使蛋白質濃度相同，因黏度不同使Clogging之發生頻率變化的可能性，係配製蛋白質濃度相同，且黏度相異之2種含有抗體之溶液，比較Clogging之發生頻率。所使用之抗體(Mab1))，為WO 2009/041621記載之抗IL-6受體抗體(WO2011/090088中亦稱為Mab1)。該抗體之胺基酸序列係以H鏈/序列編號：1、L鏈/序列編號：2表示，此等之序列記載於WO2011/090088。
抗體濃度設為180mg/mL，處方設為20mmol/L組胺酸、140mmol/L精胺酸、天門冬胺酸(適量)、pH 6.0(試樣A)；或20mmol/L組胺酸、20mmol/L精胺酸、天門冬胺酸及鹽酸(適量)、pH 6.0(試樣B)。
黏度評估方法
以EMS黏度計(京都電子)(J Artif Organs.16：359- 367(2013))測定各試樣之黏度η(mPa．s)。實驗溫度設為25℃。測定結果記載於表2。
Clogging評估方法
於附27G針之COP製注射器(1ml規格)中填充各含有抗體之溶液1.0ml，以擋止器打栓。以針內充滿含有抗體之溶液的狀態下，不安裝橡膠蓋，將於室溫放置0分、10分、30分、及60分之各試樣，設定於測圖儀之特定位置，以排出速度100mm/min之條件測定施加於柱塞擋止器之負荷。Clogging之定義為，試樣排出時未排出、或相較於通常之排出而言，負荷應力顯示異常的高值者，即判斷為Clogging。針對各時間點以N=3來測定，求得Clogging之產生頻率。測定結果記載於表2。
評估結果
確認了即使蛋白質濃度相同，伴隨黏度的上昇，Clogging之風險會上昇。
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> A needle-tipped prefilled-syringe composition,with a cap covering the needle
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<160> 2
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> An artificially synthesized peptide sequence
<400> 1
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> An artificially synthesized peptide sequence
<400> 2

Claims (14)

  1. 一種預填充注射器製劑，其係封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑，其特徵為於該針係具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋。
  2. 如請求項1之預填充注射器製劑，其中蓋之素材為丁基橡膠。
  3. 如請求項2之預填充注射器製劑，其中丁基橡膠為正丁基橡膠或鹵化丁基橡膠。
  4. 如請求項1~3中任一項之預填充注射器製劑，其中注射器本體為樹脂製。
  5. 如請求項4之預填充注射器製劑，其中注射器本體為環烯烴系之樹脂製。
  6. 如請求項5之預填充注射器製劑，其中環烯烴系之樹脂為COP或COC。
  7. 如請求項1~6中任一項之預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液為含有該蛋白質80mg/ml以上之溶液。
  8. 如請求項7之預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液為含有該蛋白質100mg/ml以上之溶液。
  9. 如請求項1~8中任一項之預填充注射器製劑，其中蛋白質溶液之黏度為2~100mPa．s。
  10. 如請求項1~9中任一項之預填充注射器製劑，其中蛋白質為抗體。
  11. 如請求項10之預填充注射器製劑，其中抗體濃度為100~300mg/mL、且黏度為6~100mPa．s。
  12. 如請求項10或11之預填充注射器製劑，其中抗體為抗IL6受體抗體。
  13. 如請求項12之預填充注射器製劑，其中抗體為tocilizumab。
  14. 一種封入有蛋白質溶液之附針預填充注射器製劑之製造方法，其係包含以下步驟：1)將於針具備以水蒸氣透過性低之素材所形成的蓋之附針注射器以放射線或電子束滅菌之步驟；2)無菌地將蛋白質溶液封入於該附針注射器之步驟。
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