BR112019027300B1

BR112019027300B1 - Método para preparar um produto farmacêutico e produto farmacêutico

Info

Publication number: BR112019027300B1
Application number: BR112019027300-0A
Authority: BR
Inventors: Daniel B. Dix; Douglas Kamen; Kenneth S. Graham
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2023-05-02
Also published as: JP2020531057A; IL271434A; US11577025B2; DE212017000337U1; WO2019005072A1; TWI787906B; US20200155760A1; MX2019015792A; US20230158237A1; BR112019027300A2; CA2973151A1; KR20230020015A; JP2023052394A; AR126326A2; TWI736704B; AU2017420758A1; US11918785B2; CA2973151C; TW201904548A; EP3645401A1

Abstract

Trata-se de métodos para o enchimento em excesso de componentes de embalagem primários e produtos farmacêuticos preparados de acordo com estes métodos. Os métodos podem incluir a introdução de um volume de uma substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário que tem um volume nominal, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que o volume nominal do componente de embalagem primário. Em alguns casos, o componente de embalagem primário pode ser uma seringa pré-carregável.

Description

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[0001] Várias modalidades da presente divulgação se referem a dispositivos e métodos para encher em excesso os componentes de embalagem primários. Mais especificamente, modalidades particulares da presente divulgação se referem a dispositivos e métodos para encher em excesso seringas, incluindo seringas pré- carregáveis.

Introdução

[0002] Os componentes de embalagem primários, tais como seringas, recipientes para fluidos intravenosos, frascos e outros recipientes de fármaco, são especificados para reter um volume máximo de produto farmacêutico formulado ou outro fluido. Por exemplo, uma seringa pode ser fabricada e vendida com um volume nominal, ou um volume máximo que a seringa foi testada para reter, enquanto ainda assegura o funcionamento adequado da rolha, êmbolo e outras partes da seringa, sem comprometer o conteúdo ou a integridade da seringa com rolha. Em particular, um volume nominal de uma seringa pré-carregável pode ser especificado a fim de assegurar que a seringa, uma vez preenchida, retenha sua integridade através de vários processos de pós-enchimento, tais como embalagem e transporte. Em algumas situações, entretanto, o volume nominal de um componente de embalagem primário pode ser menor que um volume desejado de substância farmacêutica formulada para inclusão no componente de embalagem primário, devido a, por exemplo, uma disparidade entre o volume nominal da embalagem e um volume de dosagem desejado ou uma falta de embalagem maior adequada.

Sumário

[0003] A presente divulgação se refere a produtos farmacêuticos e métodos de sua preparação. Em particular, a presente divulgação se refere ao enchimento em excesso de componentes de embalagem primários com substâncias farmacêuticas formuladas.

[0004] Num aspecto da presente divulgação, é fornecido um método de preparação de um produto farmacêutico, que compreende introduzir um volume de uma substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que um volume nominal do componente de embalagem primário e posicionar uma rolha dentro do componente de embalagem primário, em que o posicionamento da rolha compreende aplicar um vácuo à rolha.

[0005] Numa modalidade, o componente de embalagem primário é uma seringa. Numa outra modalidade, o componente de embalagem primário é uma seringa pré- carregável. Numa outra modalidade, o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável que tem um volume nominal de pelo menos 1 ml. Em ainda outra modalidade, o componente de embalagem primário é uma seringa pré- carregável, o volume nominal é de 1 ml e o posicionamento da rolha dentro do componente de embalagem primário inclui inserir a rolha num corpo da seringa, de modo que uma extremidade da rolha mais próxima a um flange da seringa está entre cerca de 2,5 mm e cerca de 5,0 mm longe do flange da seringa. Numa outra modalidade, a aplicação do vácuo à parte do componente de embalagem primário inclui submeter a parte do componente de embalagem primário a uma pressão entre 70 e 75 mBar.

[0006] Numa modalidade, o volume da substância farmacêutica formulada é entre 1,05 ml e 1,30 ml. Numa modalidade adicional, o volume da substância farmacêutica formulada é entre cerca de 110% e cerca de 140% do volume nominal do componente de embalagem primário. Numa outra modalidade, a substância farmacêutica formulada é pelo menos 0,05 ml maior que o volume nominal do componente de embalagem primário. Numa outra modalidade, a substância farmacêutica formulada compreende um dentre uma proteína, um ácido nucleico ou um medicamento de terapia genética. Em ainda outra modalidade, a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo e pelo menos um excipiente. Numa outra modalidade, a substância farmacêutica formulada compreende uma solução de anticorpo, em que o anticorpo está presente na solução a uma concentração de pelo menos 100 mg / ml. Numa modalidade adicional, as substâncias farmacêuticas formuladas compreendem um anticorpo e têm uma viscosidade de pelo menos 5 cPoise.

[0007] Numa modalidade, o método inclui colocar o componente de embalagem primário em embalagem adicional. Numa outra modalidade, o método pode ser repetido para cada um dentre uma pluralidade de componentes de embalagem primários num lote. Por exemplo, um lote de componentes de embalagem primários pode compreender 80 seringas pré-preenchidas.

[0008] Num aspecto adicional da presente divulgação, um produto farmacêutico é preparado por um dos métodos descritos acima.

[0009] Num outro aspecto da presente divulgação, é fornecido um método para preparar um produto farmacêutico que compreende introduzir um volume de uma substância farmacêutica formulada numa seringa pré-carregável, sendo que a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo, em que o volume da substância farmacêutica formulada é superior a um volume nominal da seringa pré- carregável e aplicar rolha na seringa pré-carregável usando um dentre um processo de aplicação de rolha a vácuo ou um processo de aplicação de rolha assistido a vácuo.

[0010] Num outro aspecto, é fornecido um produto farmacêutico que compreende um componente de embalagem primário que tem um volume nominal, um volume de substância farmacêutica formulada no componente de embalagem primário, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que o volume nominal e uma rolha. Numa modalidade deste aspecto, o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável. Numa outra modalidade, a seringa pré-carregável tem um corpo e um flange em torno de uma abertura no corpo, e uma distância mínima entre o flange e a rolha é de pelo menos 2,5 mm. Em ainda outra modalidade, o volume nominal é de 1 ml e o volume da substância farmacêutica formulada é de pelo menos 1,05 ml. Numa outra modalidade, a substância farmacêutica formulada compreende uma proteína, um ácido nucleico, um componente sanguíneo, uma vacina, um antialérgico, um medicamento para terapia genética, um antibiótico, um medicamento para controle da dor, um anestésico e/ou um hormônio. Numa modalidade adicional, a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo.

Breve Descrição dos Desenhos

[0011] Os desenhos anexos, que são incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram várias modalidades exemplares e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios das modalidades divulgadas. Os desenhos mostram diferentes aspectos da presente divulgação e, quando apropriado, números de referência que ilustram estruturas, componentes, materiais e/ou elementos similares em figuras diferentes são rotulados de maneira semelhante. Entende-se que várias combinações das estruturas, componentes e/ou elementos, diferentes daqueles especificamente mostrados, são contempladas e estão dentro do escopo da presente divulgação.

[0012] Existem muitas invenções descritas e ilustradas aqui. As invenções descritas não se limitam a nenhum aspecto único nem modalidade do mesmo, nem a combinações e/ou permutações de tais aspectos e/ou modalidades. Além disso, cada um dos aspectos das invenções descritas, e/ou modalidades das mesmas, pode ser empregado sozinho ou em combinação com um ou mais dos outros aspectos das invenções descritas e/ou modalidades das mesmas. Por uma questão de brevidade, certas permutações e combinações não são discutidas e/ou ilustradas separadamente na presente invenção. Notavelmente, uma modalidade ou implementação aqui descrita como "exemplar" não deve ser interpretada como preferida ou vantajosa, por exemplo, em relação a outras modalidades ou implementações; em vez disso, pretende-se refletir ou indicar que a modalidade (ou modalidades) é "exemplo" de modalidade (ou modalidades).

[0013] As Figuras 1A e 1B são gráficos que mostram viscosidades de soluções de anticorpos exemplares em função da concentração, formulação e temperatura do anticorpo.

[0014] As Figuras 2A e 2B são desenhos esquemáticos de componentes de um componente de embalagem primário exemplar adequado para enchimento em excesso, de acordo com a presente divulgação.

[0015] A Figura 3A é um desenho esquemático de um componente de embalagem primária com enchimento em excesso e rolha exemplar, de acordo com a presente divulgação.

[0016] A Figura 3B é outro desenho esquemático de um componente de embalagem primário com enchimento em excesso e rolha exemplar, de acordo com a presente divulgação.

[0017] As Figuras 3C e 3D são desenhos esquemáticos parciais de componentes de embalagem primários com rolha, de acordo com a presente divulgação.

[0018] A Figura 4 é um diagrama de fluxo de um método exemplar para encher em excesso um componente de embalagem primário, de acordo com a presente divulgação.

[0019] As Figuras 5A a 5D são desenhos esquemáticos de etapas de um exemplo de processo de aplicação de rolha num componente de embalagem primário com enchimento em excesso.

[0020] As Figuras 6A a 6E são desenhos esquemáticos de etapas num outro processo exemplar de aplicação de rolha num componente de embalagem primário com enchimento em excesso.

[0021] Como usado neste documento, os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo" ou qualquer outra variação dos mesmos, são destinados a cobrir uma inclusão não exclusiva, de modo que um processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos não inclua apenas aqueles elementos, mas possa incluir outros elementos que não estejam expressamente listados ou inerentes a tal processo, método, artigo ou aparelho. O termo "exemplar" é usado no sentido de "exemplo", em vez de "ideal". Além disso, os termos "primeiro", "segundo" e similares, neste documento, não denotam qualquer ordem, quantidade ou importância, mas, de preferência, são usados para distinguir um elemento, uma estrutura, uma etapa ou um processo de outro. Ademais, os termos "um" e "uma" na presente invenção não denotam uma limitação de quantidade, mas denotam a presença de um ou mais dos itens referenciados.

Descrição Detalhada

[0022] As modalidades da presente divulgação se referem a sistemas e métodos para encher em excesso componentes de embalagem primários. Por exemplo, as modalidades da presente divulgação podem se referir a sistemas e métodos para encher em excesso recipientes de fármacos, tais como seringas. Mais particularmente, as modalidades da presente divulgação podem se referir a, por exemplo, sistemas e métodos para encher em excesso seringas pré-carregáveis ("PFS") para embalagem, venda e uso comercial. "Encher em excesso" no contexto da presente divulgação se refere ao enchimento de um recipiente com um volume maior de uma substância que o volume nominal do recipiente, enquanto mantém ainda um nível desejado de segurança e/ou integridade desejado para o recipiente e seu conteúdo.

[0023] O “volume nominal” (também chamado de “volume especificado” ou “capacidade especificada”) de um recipiente se refere à capacidade máxima do recipiente, conforme identificado pelo fabricante do recipiente ou por uma organização de padrões de segurança. Um fabricante ou uma organização de padrões de segurança pode especificar o volume nominal de um recipiente para indicar que o recipiente pode ser enchido com esse volume de fluido (assepticamente ou não) e ser fechado, dotado de rolha, esterilizado, embalado, transportado e/ou usado enquanto mantém a integridade de fechamento de recipiente e, ao mesmo tempo, mantém a segurança, a esterilidade e/ou a natureza asséptica do fluido contido no interior. Na determinação do volume nominal de um recipiente, um fabricante ou uma organização de padrões de segurança também pode levar em consideração a variabilidade que ocorre durante os procedimentos normais de enchimento, fechamento, aplicação de rolha, embalagem, transporte e administração. Por exemplo, uma seringa pré-carregável pode ser enchida manualmente ou por máquina com até seu volume nominal de fluido e pode, então, receber aplicação de rolha com tubo de ventilação ou a vácuo, sem que as máquinas e ferramentas de enchimento e aplicação de rolha toquem e potencialmente contaminem o conteúdo da seringa.

[0024] O enchimento em excesso de um recipiente pode incluir encher o recipiente com mais do que seu volume nominal de fluido. Por exemplo, o enchimento em excesso de uma PFS que tem um volume nominal de 1 ml de fluido pode incluir o enchimento de um corpo da PFS com mais de 1 ml de fluido e a aplicação de rolha na PFS, de modo que seja improvável que a rolha seja movida, desalojada ou de outro modo comprometida durante embalagem, transporte ou administração de rotina, conforme será discutido em mais detalhes abaixo.

[0025] O termo "substância farmacêutica formulada" se refere a uma substância que inclui um ingrediente terapêutico (por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo, tal como um produto químico farmacêutico biológico ou tradicional) e um ou mais excipientes e diluentes. O termo "produto farmacêutico", conforme usado neste documento, pode se referir a um volume de uma substância farmacêutica formulada distribuída num componente de embalagem primário para embalagem, transporte, distribuição e/ou administração a um paciente.

[0026] O termo "componente de embalagem primário" se refere a um componente de embalagem de um fármaco, tal como um recipiente de fármaco, que é projetado e fabricado para estar em contato físico direto com a substância farmacêutica formulada. (Consultar, por exemplo, Guidance for Industry on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, and Center for Biologics Evaluation and Research (maio de 1999), que está incorporado ao presente documento por referência.) Os exemplos de componentes de embalagem primários incluem seringas pré- carregáveis, seringas Luer, cartuchos e frascos feitos de vidro, plástico e/ou outros materiais.

[0027] Geralmente, é desejável que um componente de embalagem primário no qual uma substância farmacêutica formulada é embalada (por exemplo, num processo de enchimento asséptico ou num processo de enchimento não asséptico), esterilizada, vendida e/ou usada seja capaz de conter uma quantidade adequada ou desejada da substância farmacêutica formulada para uso (tal como, por exemplo, uma dose única da substância farmacêutica formulada), enquanto também seja capaz de suportar processos de embalagem, transporte e uso, enquanto permanece segura e fechada, mantendo a integridade estrutural e a esterilidade ( por exemplo, condições assépticas), permanecendo segura para o manuseio por profissionais médicos, pacientes e outros e protegendo a substância farmacêutica formulada contra riscos de danos ou alterações indesejadas. Muitas vezes, os componentes de embalagem padronizados ou produzidos em massa podem ter volumes nominais padrão ou comumente usados, como 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,25 ml, 2,5 ml, 3 ml, 5 ml, etc. O volume desejado ou adequado de uma substância farmacêutica formulada, no entanto, pode variar além destas quantidades (por exemplo, volumes entre 0,5 ml e 1 ml, 1 ml e 2 ml ou 2 ml e 3 ml), com base em fatores tais como a quantidade de dosagem prescrita, a solubilidade de um ingrediente ativo numa forma de dosagem líquida e outros fatores. Por exemplo, o aumento da concentração de um ingrediente ativo numa forma de dosagem líquida pode impactar a estabilidade e solubilidade a curto e longo prazo do ingrediente ativo em solução. O aumento da concentração de alguns ingredientes ativos (por exemplo, anticorpos) também pode aumentar a viscosidade do líquido para um nível indesejável, tal como um nível que não pode ser facilmente administrado a partir de um dispositivo (tal como a injeção de uma seringa) ou que não é adequado para o corpo de um paciente. Por exemplo, as Figuras 1A e 1B representam gráficos da viscosidade de duas formulações de anticorpo líquido exemplares. Em particular, a Figura 1A representa um gráfico das viscosidades de quatro formulações diferentes de um Anticorpo A em função da concentração de anticorpos. A Figura 1B representa um gráfico das viscosidades de uma formulação de um Anticorpo B em função da concentração de anticorpo, a duas temperaturas diferentes (20°C e 25°C). Como mostrado nas Figuras 1A-1B, a viscosidade de cada formulação aumenta exponencialmente em relação aos aumentos na concentração de anticorpo. Desta forma, como demonstrado por estas formulações exemplares, até pequenos aumentos na concentração de um anticorpo numa composição podem ter um efeito proporcionalmente grande (por exemplo, um efeito exponencialmente maior) na viscosidade e adequação da composição para carregar num dispositivo de distribuição ou administrar a um paciente.

[0028] Em alguns casos, a fim de distribuir uma dose desejada, um volume de uma substância farmacêutica formulada para inclusão num produto farmacêutico pode ser ligeiramente superior ao volume nominal do componente de embalagem primário do produto farmacêutico (por exemplo, o volume desejado de substância farmacêutica formulada pode ser 1,1 ml ou 1,2 ml e o componente de embalagem primário de um produto farmacêutico pode ter um volume nominal de apenas 1 ml). Isso pode ocorrer por várias razões. Por exemplo, a pesquisa de um ingrediente ativo pode revelar que uma dose específica do ingrediente ativo pode ser eficaz ou benéfica para o tratamento de um estado de doença, mas a dose específica pode não ser distribuída apenas com o uso do volume nominal de um componente de embalagem primário, devido ao fato de que a inclusão desta dose específica de ingrediente ativo num volume de líquido igual ao volume nominal do componente de embalagem primário pode aumentar a viscosidade do produto farmacêutico para um nível indesejável (como descrito acima). Como outro exemplo, uma concentração de uma dose desejada de ingrediente ativo num volume nominal de fluido pode ser muito alta para ser segura ou eficaz no tratamento de um paciente (isto é, é necessária uma concentração mais baixa para segurança, eficácia ou padrões regulatórios). Desta forma, pode ser praticável, desejável ou necessário adicionar um volume maior de substância farmacêutica formulada num produto farmacêutico, além de um volume nominal do componente de embalagem primário do produto farmacêutico, em vez de aumentar a concentração do ingrediente ativo na substância farmacêutica formulada e manter o volume total da substância farmacêutica formulada menor (isto é, igual ou inferior a um volume nominal do componente de embalagem primário).

[0029] Além disso, pode ser desejável encaixar mais substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário com um volume nominal que seja próximo, mas ligeiramente menor que, do volume desejado da substância farmacêutica formulada, em vez de usar um único recipiente de fármaco que tem um volume nominal maior ou usar dois recipientes de fármaco menores que têm volumes nominais menores. Por exemplo, pode ser desejável embalar 1,2 ml de uma substância farmacêutica formulada num único componente de embalagem primário que tem um volume nominal de 1,0 ml, em vez de um componente de embalagem primário que tem um volume nominal de 1,5 ml ou 2,0 ml ou dividir o 1,2 ml de substância farmacêutica formulada entre dois componentes de embalagem primários que têm, cada um, um volume nominal de 1,0 ml. Isto pode ser por várias razões. Por exemplo:

[0030] • Um componente de embalagem primário com um volume nominal que é exatamente igual ou maior que um volume desejado de substância farmacêutica formulada para inclusão num produto farmacêutico pode não estar prontamente disponível. Por exemplo, um tipo específico de seringa, tal como uma seringa pronta para encher ou uma seringa com agulha empilhada, pode não estar disponível em tamanhos que têm volumes nominais iguais ou maiores que o volume desejado de uma substância farmacêutica formulada. Em particular, alguns tipos de componentes de embalagem primários foram historicamente produzidos com pequenos volumes nominais limitados. Por exemplo, alguns tipos de seringas foram produzidos historicamente com volumes nominais de 1 ml ou menos. As ferramentas de fabricação, embalagens, equipamentos e processos de esterilização e dispositivos de distribuição (por exemplo, autoinjetores) para estas seringas, da mesma forma podem ter sido projetadas para uma gama limitada de tamanhos de seringas.

[0031] • Em alguns casos, uma administração reguladora (tal como a U. S. Food and Drug Administration) pode liberar a distribuição de um fármaco num tamanho específico de componente de embalagem primário, mas não em outros tamanhos de componentes de embalagem primários.

[0032] • O uso de um componente de embalagem primário com um volume nominal maior que o volume desejado da substância farmacêutica formulada pode resultar em muito espaço de ar “morto” ou vazio no interior da embalagem, que, por sua vez, pode resultar na exposição indesejada da substância farmacêutica formulada ao ar agitação indesejada e criação de bolhas na embalagem e/ou outras complicações;

[0033] • O uso de um componente de embalagem primário com um volume nominal maior que o volume desejado da substância formulada pode resultar em custos mais altos de embalagem e remessa;

[0034] • Um fármaco projetado para ser portátil pode se tornar menos portátil se estiver num componente de embalagem que tem um tamanho maior do que o necessário;

[0035] • Pacientes que se autoadministram um produto farmacêutico parenteral podem ter mais aversão à autoinjeção com uma seringa maior do que com uma menor;

[0036] • Os produtos farmacêuticos projetados para serem administrados múltiplas vezes (por exemplo, num cronograma de duas vezes ao dia) podem resultar em menor adesão do paciente em comparação com os produtos farmacêuticos projetados para serem administrados menos vezes, tais como uma vez ao dia;

[0037] • Um componente de embalagem primário projetado para funcionar com outros dispositivos (por exemplo, um componente de embalagem secundário, tal como um autoinjetor, uma caneta, uma capa de agulha ou um dispositivo de segurança) pode ser menos compatível com aqueles dispositivos se mudar de tamanho; e/ou

[0038] • Os componentes de embalagem primários com volumes nominais ligeiramente menores que o volume desejado de substância farmacêutica formulada podem ser menos dispendiosos ou mais prontamente disponíveis no momento em que o enchimento está ocorrendo.

[0039] Por qualquer uma ou todas estas razões, pode ser desejável distribuir um volume aumentado de uma substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário (tal como uma seringa) com um volume nominal menor, por exemplo, para permitir um aumento na dosagem de ingrediente ativo, enquanto mantém níveis de viscosidade toleráveis, sem a necessidade do uso de novos processos e/ou dispositivos de fabricação, ferramentas, embalagens, esterilização e/ou distribuição (ou mesmo novas depurações reguladoras).

[0040] Várias consequências do enchimento em excesso de componentes de embalagem primários podem, no entanto, afetar a segurança, eficácia, eficiência, esterilidade e outros aspectos dos componentes de embalagem primários e/ou das substâncias farmacêuticas contidas nos mesmos. Por exemplo, o volume adicionado de substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário (por exemplo, uma seringa) pode afetar até que ponto o componente de embalagem primário pode ser firmemente tampado e manuseado durante a embalagem, transporte, distribuição e administração.

[0041] Os sistemas e métodos aqui divulgados podem ser vantajosamente usados para encher em excesso com êxito os componentes de embalagem primários, de modo que os componentes de embalagem sejam enchidos com um volume de uma substância farmacêutica formulada maior que o seu volume nominal, enquanto mantém o fechamento e a integridade desejados dos componentes de embalagem primários e seu conteúdo. Especificamente, os sistemas e métodos aqui divulgados podem ser vantajosamente usados no enchimento em excesso de PFS bem-sucedido. Por exemplo, os sistemas e métodos aqui divulgados podem ser usados no enchimento em excesso de PFS bem-sucedido com uma variedade de substâncias farmacêuticas formuladas líquidas ou fluidas para administração parenteral, incluindo substâncias farmacêuticas formuladas que têm ingredientes ativos tais como anticorpos, vacinas, antibióticos, medicamentos para controle da dor, anestésicos, hormônios, proteínas, moléculas pequenas e quaisquer outras substâncias farmacêuticas formuladas líquidas ou fluidas. Embora os aspectos da presente divulgação sejam descritos em termos de enchimento em excesso de uma PFS com um líquido, deve ser entendido que os sistemas e métodos divulgados neste documento podem se aplicar ao enchimento em excesso de uma variedade de componentes de embalagem primários com uma variedade de tipos de fluidos. Além disso, embora a presente divulgação faça referência ao enchimento em excesso de uma PFS com uma substância farmacêutica formulada incluindo um produto biológico (por exemplo, um anticorpo tal como um anticorpo monoclonal humano, uma proteína glicosilada ou outra proteína, um ácido nucleico, um medicamento para terapia genética ou molécula pós-tradução), aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente que aspectos da presente divulgação contemplam o enchimento em excesso de uma PFS com qualquer substância farmacêutica formulada, tal como aquela que inclui qualquer componente sanguíneo, vacina, antialérgico, antibiótico, medicamento para controle da dor, anestésico, hormônio e/ou molécula pequena.

[0042] A Figura 2A representa em forma esquemática uma seringa empilhável exemplar 100, que pode ser enchida em excesso de acordo com a presente divulgação. As partes da seringa 100 são representadas em forma de seção transversal. A seringa 100 pode incluir um corpo 102, que pode ter um flange 104 que circunda uma abertura numa extremidade proximal da seringa 100 e uma passagem 106 que leva a uma agulha 110, numa extremidade distal da seringa 100. A agulha 110 pode ser coberta por uma bainha 108. A seringa 100 também pode incluir uma tampa 120, que pode cobrir a agulha 110. A tampa 120 pode incluir uma alça 122 e uma ponta reforçada 124.

[0043] A seringa 100 pode ser qualquer tipo de seringa que tem um volume nominal para administração parenteral de uma substância farmacêutica formulada, tal como uma seringa padrão ou uma seringa longa. Por exemplo, a seringa 100 pode ser uma PFS adequada para esterilização, pré-enchimento, embalagem, transporte e administração de uso único. A seringa 100 pode ser feita de qualquer material adequado ou combinação de materiais, tal como, por exemplo, vidro, plástico e/ou metal. A seringa 100 pode ter qualquer volume nominal, tal como, por exemplo, 0,3 ml, 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,25 ml, 2,5 ml, 3 ml, 5 ml ou qualquer outro volume nominal. Por exemplo, a seringa 100 pode ser uma seringa Ompi EZ- fill®, uma seringa pronta para encher Gerresheimer, uma seringa BD Hypak SCF™ ou outra seringa pronta para encher ou pré-enchida processada a granel. A seringa 100, no entanto, pode ter capacidade para reter fisicamente mais do que seu volume nominal em fluido. Em algumas modalidades, a seringa 100 pode ser uma seringa multiuso. Em algumas modalidades, a seringa 100 pode ser adequada para carregar num autoinjetor.

[0044] O corpo 102 da seringa 100 pode ser configurado para reter pelo menos o volume nominal da seringa 100 em fluido. O corpo 102 pode ser cilíndrico ou pode ter qualquer outra forma adequada, tal como um cilindro elíptico ou um prisma retangular. O corpo 102 pode ser feito de qualquer material adequado para reter uma substância farmacêutica formulada, tal como vidro, plástico, metal e/ou silicone. O corpo 102 também pode ter uma espessura de parede adequada para manter a integridade através de vários procedimentos de manuseio, tais como esterilização, enchimento, aplicação de rolha, embalagem, transporte e/ou uso. O corpo 102 pode ter uma abertura 101 em sua extremidade proximal, através da qual um fluido e um conjunto de rolha (por exemplo, conjunto de rolha 150 representado na Figura 2B) podem ser introduzidos no interior 107 do corpo 102. O interior 107 pode ter um tamanho e formato de seção transversal substancialmente constante em todo o corpo 102, de modo que, por exemplo, uma rolha possa permanecer em contato com uma superfície interior das paredes do corpo 102 enquanto é movida através do interior 107. Em algumas modalidades, o corpo 102 pode ser transparente, de modo que qualquer conteúdo colocado dentro do corpo 102 possa ser visível através das paredes do corpo 102.

[0045] O flange 104 pode circundar a abertura 101 na extremidade proximal do corpo 102. O flange 104 pode ter um lado proximal 103 e um lado distal 105. Em algumas modalidades, o flange 104 pode ser configurado para permitir o aperto ao redor do lado distal 105 (por exemplo, um aperto de dedo ou um aperto mecânico) e/ou que um flange de êmbolo (por exemplo, flange de êmbolo 154 representado na Figura 2B) repouse contra o lado proximal 103 quando um êmbolo é totalmente empurrado para dentro do corpo 102. Dependendo do comprimento da haste de êmbolo 152, o flange 104 pode servir para limitar uma distância de inserção do êmbolo 150 no corpo 107. O flange 104 pode ter um perfil oval, um perfil circular ou pode ser um flange recortado.

[0046] A passagem 106 pode conectar o corpo 102 com a agulha 110. Em algumas modalidades, a passagem 106 pode ser substancialmente mais estreita que o interior 107, a fim de reduzir o volume ou fluxo de fluido que pode ser empurrado em direção à agulha 110. A agulha 110 pode ser conectada fluidamente à passagem 106, de modo que o fluido possa passar do corpo 102, através da passagem 106 e através da agulha 110. A conexão entre a agulha 110 e a passagem 106 pode ser qualquer conexão adequada conhecida na técnica. A agulha 110 pode ter uma abertura (não representada) na ou perto de sua extremidade distal, através da qual o fluido pode ser ejetado. A agulha 110 pode ser de qualquer material biocompatível adequado para injeção no tecido, tal como aço inoxidável, titânio ou qualquer outro metal. A bainha 108 pode cobrir a agulha 110 para, por exemplo, proteger a ponta da agulha 110 e/ou impedir que o fluido vaze para fora da agulha 110.

[0047] A tampa 120 pode ser dimensionada e configurada para cobrir a agulha 110 e se prender ao corpo 102 e/ou bainha 108. A tampa 120 pode ser feita de qualquer material adequado para proteger a agulha 110, tal como, por exemplo, borracha, vidro, plástico, elastômero termoplástico, outro polímero, metal ou combinação de tais materiais. A tampa 120 pode ser fixada ao corpo 102 de qualquer maneira removível conhecida, tal como por uma conexão rosqueada ou outra conexão de intertravamento. A tampa 120 pode incluir, por exemplo, uma alça 122 para facilitar a remoção da tampa 120.

[0048] A Figura 2B representa de forma esquemática um conjunto de rolha exemplar 150. O conjunto de rolha 150 pode incluir uma haste de êmbolo 152 e flange de êmbolo 154. O conjunto de rolha 150 também pode incluir uma rolha 156 (representada em forma de seção transversal), que pode ser conectada à haste de êmbolo 152 através de um conector 158. A rolha 156 também pode incluir nervuras circunferenciais 160, uma ou mais protuberâncias 162 e um topo 164.

[0049] O conjunto de rolha 150 pode ser compatível (por exemplo, de adequadamente dimensionado) com a seringa 100, de modo que a haste de êmbolo 152 e a rolha 156 se encaixem perfeitamente no corpo 102 da seringa 100. A haste de êmbolo 152 e a rolha 156 também podem ser compatíveis entre si, de modo que a rolha 156 possa ser firmemente unida à haste de êmbolo 152 via, por exemplo, o conector 158. Em algumas modalidades, a haste de êmbolo 152 e a rolha 156 podem ser fabricadas especificamente para serem compatíveis uma com a outra. Por exemplo, se a seringa 100 for uma seringa de 1 ml (por exemplo, uma seringa padrão ou longa), então, a haste de êmbolo 152 pode ser uma haste de 1 ml correspondente e a rolha 156 pode ser uma rolha de 1 ml correspondente, tal como uma rolha revestida com fluoropolímero. Em algumas modalidades, a rolha 156 pode ser fabricada para ser inserida no interior 107 do corpo 102 antes de ser conectada à haste de êmbolo 152, depois disso a haste de êmbolo 152 pode ser conectada à rolha inserida 156 pelo conector 158. Nas modalidades em que o conector 158 é um conector de parafuso, por exemplo, a rolha 156 pode ter uma cavidade que é rosqueada de uma maneira complementar a um formato de parafuso helicoidal do conector 158, na qual o conector 158 pode ser aparafusado.

[0050] A haste de êmbolo 152 pode ser dimensionada e configurada para puxar e empurrar a rolha 156 através do interior 107 do corpo 102, uma vez conectada à rolha 156 através do conector 158. A haste de êmbolo 152 pode ser, desta forma, feita de qualquer material adequado para suportar a força necessária para mover a rolha 156 através do interior 107 do corpo 102. Por exemplo, a haste de êmbolo 152 pode ser feita de metal, vidro, plástico, outro polímero ou uma combinação dos mesmos. A rolha 156 pode ser de modo semelhante dimensionada e configurada para encaixar confortavelmente no interior 107. Por exemplo, se o interior 107 tiver uma seção transversal circular substancialmente constante (isto é, se o corpo 102 for cilíndrico), a rolha 156 pode ser de modo semelhante uma seção transversal circular com um diâmetro projetado para encaixar confortavelmente dentro de um diâmetro do interior 107. A rolha 156 pode ser feita de qualquer material adequado conhecido na técnica, tal como, por exemplo, borracha, plástico, silicone ou elastômero termoplástico. Em algumas modalidades, a rolha 156 pode ser revestida com um material que reduz a interação entre o material da rolha 156 e uma substância farmacêutica formulada alojada dentro do corpo 102. Por exemplo, a rolha 156 pode ser revestida com uma película de Teflon ou fluoropolímero ou num óleo de silicone ligado. Adicionalmente, a rolha 156 pode ter nervuras circunferenciais 160 e/ou uma ou mais protuberâncias 162, que podem ser configuradas para aumentar uma vedação entre a rolha 156 e o corpo 102, sem impedir a mobilidade da rolha 156 no corpo 102.

[0051] As Figuras 3A representam em forma esquemática um conjunto de seringa cheia e com rolha 200, incluindo o conjunto de rolha 150 inserido na seringa 100, de modo que a rolha 156 e uma parte da haste de êmbolo 152 esteja dentro do corpo 102 para onde o topo 164 da rolha 156 é inserido além do lado distal 105 do flange 104 por uma distância A. O conjunto de seringa 200 é enchido com uma substância farmacêutica formulada 202.

[0052] A substância farmacêutica formulada 202 pode ser qualquer substância farmacêutica formulada fluida adequada para embalagem dentro do conjunto de seringa 200. Por exemplo, a substância farmacêutica formulada 202 pode ser qualquer fluido adequado para administração parenteral através da agulha 110. A substância farmacêutica formulada 202 pode ser, por exemplo, um líquido, um gel ou uma suspensão. Em algumas modalidades, a substância farmacêutica formulada 202 pode incluir um ingrediente farmacêutico ativo (API) numa solução líquida ou em gel. Esse API pode ser qualquer API adequado para administração terapêutica, tal como uma proteína (por exemplo, um anticorpo tal como um anticorpo monoclonal humano, uma proteína glicosilada ou outra proteína), um ácido nucleico, um medicamento para terapia genética, um antibiótico, um medicamento para controle da dor, um anestésico, um hormônio ou outro API de molécula grande ou pequena.

[0053] Em algumas modalidades, um volume de substância farmacêutica formulada 202 introduzida na seringa 100 pode ser maior que um volume nominal da seringa 100. Por exemplo, em algumas modalidades, um volume de substância farmacêutica formulada 202 pode ser pelo menos cerca de 3% maior que um volume nominal de seringa 100. Em algumas modalidades, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser entre cerca de 3% e cerca de 40% maior que um volume nominal da seringa 100. Em algumas modalidades, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser entre cerca de 3% e cerca de 30%, entre cerca de 12% e cerca de 25%, ou entre cerca de 14% e cerca de 25% maior que um volume nominal de seringa 100. Em algumas modalidades, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser de cerca de 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% maior que um volume nominal de seringa 100. Em outras modalidades, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser entre cerca de 0,1 ml e 0,3 ml maior que um volume nominal da seringa 100. Por exemplo, numa seringa que tem um volume nominal de 1 ml, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser entre cerca de 1,09 ml e 1,30 ml, como entre cerca de 1,10 ml e 1,27 ml, 1,10 ml e 1,25 ml ou 1,10 ml e 1,15 ml, como 1,09 ml, 1,10 ml, 1,11 ml, 1,12 ml, 1,13 ml, 1,14 ml, 1,15 ml, 1,16 ml, 1,17 ml, 1,18 ml, 1,19 ml, 1,20 ml, 1,21 ml, 1,22 ml, 1,23 ml 1,24 ml, 1,25 ml, 1,26 ml ou 1,27 ml. Como outro exemplo, numa seringa que tem um volume nominal de 2 ml, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser entre cerca de 2,09 ml e 2,30 ml, tal como entre cerca de 2,10 ml e 2,25 ml, 2,10 ml e 2,20 ml ou 2,10 ml e 2,15 ml, como 2,09 ml, 2,10 ml, 2,11 ml, 2,12 ml, 2,13 ml, 2,14 ml, 2,15 ml, 2,16 ml, 2,17 ml, 2,18 ml, 2,19 ml ou 2,20 ml. Em algumas modalidades, um volume da substância farmacêutica formulada 202 pode ser maior que um volume nominal da seringa 100, mas menor que 140%, 130% ou 120% do volume nominal da seringa 100.

[0054] Em algumas modalidades, o volume da substância farmacêutica formulada 202 introduzida na seringa 100 pode ser ligeiramente maior que o volume da substância farmacêutica formulada 202 que pode ser expelida da seringa 100 através da agulha 110, devido ao "volume morto", por exemplo, volume que permanece preso na passagem 106 (e/ou agulha 110) após o conjunto de rolha 150 ter sido totalmente empurrado através do corpo 102. Por exemplo, numa seringa que tem um volume nominal de 1 ml, um volume de enchimento da substância farmacêutica formulada 202 pode ser de 1,19 ml, mas um volume potencial de expulsão, ou volume administrado, da substância farmacêutica formulada 202 através da agulha 110 pode ser de cerca de 1,14 ml. Em modalidades adicionais, o volume da substância farmacêutica formulada 202 introduzida na seringa 100 pode ser maior que a combinação do volume alvo da substância farmacêutica formulada 202 e do volume morto da seringa 100. Adicionalmente, em algumas modalidades, um volume alvo da substância farmacêutica formulada 202 introduzida na seringa 100 pode ser ligeiramente maior que o volume alvo da substância farmacêutica formulada 202 a ser expelida através da agulha 110, a fim de levar em conta a variabilidade nos processos de enchimento e garantir que uma quantidade mínima de substância farmacêutica formulada 202 seja distribuída.

[0055] Em algumas modalidades, não existe espaço de ar no interior 107 do corpo 102 depois de a substância farmacêutica formulada 202 ter sido adicionada e a rolha 156 ter sido alojada dentro do corpo 102. Em outras modalidades, pode existir algum espaço de ar. Por exemplo, numa seringa que tem um volume nominal de 1 ml, tal espaço de ar, conforme medido a partir de qualquer ponto no fundo da rolha 156 a qualquer ponto numa linha de dose da substância farmacêutica formulada 202, pode ser entre cerca de 0,01 mm e cerca de 1 mm. Em algumas modalidades, o espaço de ar existente pode ser relativamente pequeno, de modo que uma bolha de ar possa ser visível apenas se o corpo 102 for virado de lado, como mostrado pela bolha de ar 170 na Figura 3B. Em algumas modalidades, o espaço de ar existente pode representar entre cerca de 5 μl e 250 μl de volume de fluido, tal como 150 μl de volume de fluido.

[0056] A distância A pode ser uma distância do lado distal 105 do flange 104 até o topo 164 da rolha 156 ou da abertura 101 na extremidade proximal do corpo 102, até o topo 164 da rolha 156. Em algumas modalidades, a distância A pode ser maior que 0, de modo que a totalidade da rolha 156 esteja alojada dentro do corpo 102. Isso pode assegurar que a substância farmacêutica formulada 202 seja totalmente vedada dentro do corpo 102. Em modalidades adicionais, a distância A pode ser maior que um limite determinado experimentalmente. Por exemplo, em algumas seringas que têm um volume nominal de 1 ml, a distância A pode ser de pelo menos cerca de 1 mm. Em algumas modalidades, a distância A pode ser pelo menos cerca de 1,5 mm, 2 mm, 2,5 mm, pelo menos cerca de 2,56 mm, pelo menos cerca de 2,57 mm, pelo menos cerca de 3 mm, pelo menos cerca de 3,5 mm, pelo menos cerca de 4 mm, pelo menos cerca de 4,5 mm, pelo menos cerca de 5,0 mm ou pelo menos cerca de 5,5 mm.

[0057] Em algumas modalidades, a distância A pode ser determinada experimentalmente em parte com base na extensão em que a haste de êmbolo 152 pode ser capaz de inclinar em relação a um eixo geométrico longitudinal do corpo 102 no conjunto de seringa 200. Isto pode ser para impedir que o excesso de inclinação da haste de êmbolo 152 desloque a rolha 156, quebrando assim uma vedação estéril entre a rolha 156 e o corpo 102, ou de outro modo comprometa a integridade da rolha 156, corpo 102 e/ou conjunto de seringa 200 (por exemplo, durante a embalagem, transporte, desembalagem ou uso do conjunto de seringa 200). Em algumas modalidades, a distância A pode ser grande o suficiente para que qualquer inclinação da haste de êmbolo 152 seja limitada pelo contato com a parede do corpo 102, a menos de um determinado ângulo em relação a um eixo geométrico longitudinal do corpo 102.

[0058] As Figuras 3C e 3D representam colocações alternativas da rolha 156 no interior 107 do corpo 102. Na Figura 3C, a distância A é muito pequena, devido ao fato de que a haste de êmbolo 152 pode inclinar a tal ponto (por exemplo, ângulo a) que a rolha 156 pode se afastar da parede do corpo 102 ou pode ser deslocada da seringa, comprometendo assim a integridade da rolha 156 e esterilidade da rolha 156, seringa 102 e substância farmacêutica formulada 202. Na Figura 3D, a distância A é adequada, de modo que a inclinação da haste de êmbolo 152 seja limitada pelas paredes do corpo 102 (por exemplo, num ângulo b) e não é suficiente para permitir que a rolha 156 se afaste da parede do corpo 102 e fique desalojada ou comprometida de outra forma. Em algumas modalidades, com certas seringas que têm um volume nominal de 1 ml, por exemplo, o ângulo b não pode ser maior que, por exemplo, 20°, 15°, 12° ou 10°.

[0059] Um componente de embalagem primário com rolha e enchimento em excesso, tal como uma seringa com rolha e enchimento em excesso, pode ser alcançado por meio de uma variedade de métodos. Adicionalmente, uma variedade de métodos pode ser usada para embalar um recipiente de fármaco com rolha e enchimento em excesso.

[0060] A Figura 4 representa um diagrama de fluxo das etapas num método 300 para encher em excesso um componente de embalagem primário, tal como um recipiente de fármaco. De acordo com a etapa 302, uma substância farmacêutica formulada pode ser preparada. De acordo com a etapa 304, um recipiente de fármaco que tem especificações para reter um volume nominal pode ser preparado. De acordo com a etapa 306, o recipiente de fármaco pode ser enchido com um volume de substância farmacêutica formulada, em que o volume de enchimento é maior que o volume nominal. De acordo com a etapa 308, o recipiente de fármaco pode ser dotado de rolha. De acordo com a etapa 310, o recipiente de fármaco pode ser embalado.

[0061] De acordo com a etapa 302, uma substância farmacêutica formulada pode ser preparada. Dependendo da substância farmacêutica formulada que é usada (por exemplo, substância farmacêutica formulada 202 representada nas Figuras 3A e 3B), uma variedade de preparações pode ser adequada. Por exemplo, um API pode ser preparado numa solução fluida (por exemplo, líquida ou gel) adequada para administração a um paciente. Em algumas modalidades, um API pode ser assim preparado para evitar precipitação do API fora da solução. Como um exemplo adicional, uma substância farmacêutica formulada pré-fabricada, congelada e armazenada pode ser removida do armazenamento e descongelada a uma temperatura apropriada para o enchimento, tal como a temperatura ambiente. Como outro exemplo, uma substância farmacêutica pode ser diluída por vários excipientes e/ou tampões para chegar a uma substância farmacêutica formulada. Ainda como um exemplo adicional, uma substância farmacêutica formulada pode ser filtrada através de um sistema de filtração, por exemplo, para assegurar a esterilidade, antes do enchimento do recipiente de fármaco. A filtração da substância farmacêutica formulada através de um sistema de filtração pode incluir um ou mais dentre descongelamento, agrupamento, mistura, temperatura de equilíbrio, filtração e/ou transferência da substância farmacêutica formulada.

[0062] De acordo com a etapa 304, um recipiente de fármaco que tem um volume nominal pode ser preparado. Por exemplo, o conjunto de seringa 200 representado nas Figuras 3A e 3B pode ser desmontado de modo que a seringa 100 seja separada do conjunto de rolha 150. Em algumas modalidades, o recipiente de fármaco pode ser montado, removido da embalagem, limpo ou esterilizado. Em algumas modalidades, o recipiente de fármaco pode ser carregado numa máquina de enchimento adequada para encher automaticamente o recipiente de fármaco com um volume de substância farmacêutica formulada. Conforme foi descrito anteriormente em relação à seringa 100 representada na Figura 2A, o recipiente de fármaco pode ter qualquer volume nominal. Em algumas modalidades, vários recipientes de fármaco podem ser montados e esterilizados a granel, por exemplo, em lotes de 80, 100, 160, 200 ou mais recipientes de fármaco.

[0063] De acordo com a etapa 306, o recipiente de fármaco pode ser enchido com um volume da substância farmacêutica formulada, em que o volume é maior que o volume nominal do recipiente de fármaco. Esta etapa de enchimento pode ser realizada por, por exemplo, um processo de enchimento por máquina usando uma máquina de enchimento automática, usando uma máquina de enchimento semiautomática, ou pode ser realizada manualmente. Em algumas modalidades, o recipiente de fármaco pode ser enchido a vácuo, para impedir que o volume dentro do recipiente de fármaco seja absorvido por bolhas ou bolsas de ar. Em algumas modalidades, vários recipientes de fármaco podem ser enchidos a granel usando, por exemplo, um processo de acabamento de enchimento automatizado. Por exemplo, lotes de 80, 100, 160, 200 ou mais recipientes de fármaco podem ser enchidos como parte de um processo de enchimento automatizado. Em algumas modalidades, o recipiente de fármaco pode ser enchido em condições assépticas. O volume da substância farmacêutica formulada preparada pode ser qualquer quantidade que seja maior que o volume nominal. Por exemplo, o volume da substância farmacêutica formulada preparada pode ser pelo menos cerca de 10% maior que o volume nominal, ou pode ser qualquer outra quantidade maior que o volume nominal, como foi descrito em relação à substância farmacêutica formulada 202 no conjunto de seringas 200.

[0064] De acordo com a etapa 308, o recipiente de fármaco pode ser dotado de rolha. A aplicação de rolha inclui assegurar a colocação adequada de um elemento de rolha em relação ao restante do recipiente de fármaco. Por exemplo, em relação ao conjunto de seringa 200, a aplicação de rolha pode incluir assegurar que o topo 164 da rolha 156 tenha pelo menos passado do lado distal 105 do flange 104 do corpo 102, de modo que a rolha 156 fique totalmente dentro do interior 107 do corpo 102. Em algumas modalidades, a aplicação de rolha pode incluir assegurar que o topo 164 da rolha 156 seja inserido pelo menos a uma distância desejada além do lado distal 105 do flange 104, como foi descrito anteriormente em relação ao conjunto de seringa 200.

[0065] A aplicação de rolha de acordo com a etapa 308 pode incluir um processo de aplicação de rolha a vácuo, como representado nas Figuras 5A a 5D, ou um processo de aplicação de rolha assistida a vácuo, como representado nas Figuras 6A a 6E. Em tais modalidades, um vácuo pode ser aplicado durante a aplicação de rolha, para impedir ou reduzir a retenção de ar no interior 107 do corpo 102 e promover a inserção da rolha o mais longe possível no interior 107 do corpo 102. A aplicação de rolha a vácuo ou assistida a vácuo pode promover o enchimento em excesso da seringa 100, devido ao fato de que um vácuo pode facilitar a substituição do ar que normalmente seria preso no interior 107 do corpo 102 por um volume adicional de substância farmacêutica formulada 202. Um processo de aplicação de rolha a vácuo, por exemplo, permitirá que uma rolha seja puxada para perto do fluido no recipiente de fármaco, sem que as peças mecânicas de aplicação de rolha entrem em contato com o fluido e sem deformação indesejável (por exemplo, rugas ou rasgos) de uma rolha. Por estas razões, um processo de aplicação de rolha a vácuo ou um processo de aplicação de rolha assistida por vácuo pode ser preferencial a, por exemplo, um processo de aplicação de rolha mecânica, que pode não fornecer estes benefícios. Em outras modalidades, a aplicação de rolha de acordo com a etapa 308 pode ser realizada por qualquer outro método conhecido na técnica.

[0066] As Figuras 5A a 5D representam um exemplo de processo de aplicação de rolha a vácuo. Neste processo de aplicação de rolha a vácuo, um vácuo é aplicado ao lado distal do recipiente de fármaco e a rolha é puxada para dentro do recipiente pelo vácuo. Como representado nas Figuras 5A a 5D, o alojamento de vácuo 502 inclui uma junta 504, que pode circundar o alojamento de vácuo 502 e um conduto de vácuo 506. O alojamento de vácuo 502 pode ser dimensionado para reter a rolha 156 e pode ter um diâmetro comparável ao diâmetro do corpo da seringa 102. A substância farmacêutica formulada 202 pode ter sido introduzida no corpo de seringa 202. Conforme representado na Figura 5A, a rolha 156 pode ser introduzida no alojamento de vácuo 502 com a assistência de uma haste de inserção 508, que pode encaixar numa cavidade 157 da rolha 156. Como representado na Figura 5B, o alojamento de vácuo 502, que retém a rolha 156, pode ser posicionado sobre o corpo de seringa 102, de modo que a junta 504 fique em contato com o flange 104 do corpo de seringa 102. A junta 504 pode criar uma vedação entre o alojamento de vácuo 502 e o flange 104 do corpo 102. Um vácuo pode ser aplicado à área vedada abaixo da rolha 156 (isto é, interior 107 do corpo 102), através do conduto de vácuo 506. O vácuo, com o auxílio da haste de inserção 508, permite que a rolha 156 seja puxada para fora do alojamento de vácuo 502 e para dentro do corpo 102, como representado na Figura 5C. O vácuo pode ajudar a assegurar que a rolha 156 seja colocada o mais próximo possível da substância farmacêutica formulada 202. Finalmente, como representado na Figura 5D, o alojamento de vácuo 502 pode ser removido.

[0067] As Figuras 6A a 6E representam um processo de aplicação de rolha assistida a vácuo exemplar. Neste processo de aplicação de rolha assistida a vácuo, um vácuo é aplicado ao recipiente de fármaco e um tubo de inserção de rolha é usado para comprimir a rolha e inserir a rolha no recipiente de fármaco, assistido pela sucção criada por vácuo. Como representado nas Figuras 6A a 6E, o tubo de inserção de rolha 602 inclui uma junta 604, que pode circundar o tubo de inserção de rolha 602 e um conduto de vácuo 606. Todo ou parte do tubo de inserção de rolha 602 pode ser dimensionado para reter a rolha 156 numa configuração ligeiramente comprimida e pode encaixar no corpo de seringa 102, no qual a substância farmacêutica formulada 202 foi introduzida. Como representado na Figura 6A, a rolha 156 pode ser introduzida no tubo de inserção de rolha 602 com o auxílio de uma haste de inserção 608, que pode encaixar numa cavidade 157 da rolha 156. Como representado na Figura 6B, o tubo de inserção de rolha 602, que retém a rolha 156, pode ser introduzido no interior 107 do corpo de seringa 102. A junta 604 pode criar uma vedação entre o tubo de inserção 602 e o flange 104 do corpo 102. Um vácuo pode ser aplicado à área vedada abaixo da rolha 156, através do conduto de vácuo 606. Conforme representado na Figura 6C, a haste de inserção 608 pode ser usada para mover a rolha 156 através do tubo de inserção 602. O vácuo pode ajudar a puxar ainda mais a rolha 156 para o corpo 102, de modo que fique próximo da substância farmacêutica formulada 202. Conforme representado na Figura 6D, o tubo de inserção 602 pode ser removido. A haste de inserção 608 pode ajudar a reter a rolha 156 no lugar, de modo que a rolha 156 permaneça e se expanda para encaixar dentro do corpo 102. Conforme mostrado na Figura 6E, a haste de inserção 608 pode ser removida. Em algumas modalidades, a haste de inserção 608 pode ser removida antes da remoção do tubo de inserção 602 e um vácuo pode continuar a ser aplicado através do tubo de inserção 602 para puxar a tampa 156 para o corpo 102 após a remoção da haste de inserção 608.

[0068] O uso de um processo de aplicação de rolha a vácuo ou assistida por vácuo para puxar a rolha para dentro do recipiente pode reduzir a probabilidade de que os elementos de aplicação de rolha mecânicos toquem na substância farmacêutica formulada dentro do recipiente, preservando assim a esterilidade da substância farmacêutica formulada.

[0069] Em algumas modalidades, como representado nas Figuras 5A a 5D e 6A a 6E, o elemento de aplicação de rolha (por exemplo, rolha 156) pode ser inserido ou puxado para o interior 107 do corpo 102 usando um processo de aplicação de rolha a vácuo ou assistida por vácuo sem ter uma haste de êmbolo (por exemplo, haste de êmbolo 152) conectada. A haste de êmbolo pode ser conectada à rolha (por exemplo, através da cavidade 157) depois que a aplicação de rolha é concluída.

[0070] De acordo com a etapa 310, o recipiente de fármaco pode ser embalado. A embalagem pode incluir, por exemplo, encerrar todo o recipiente de fármaco com rolha num componente de embalagem secundário (isto é, embalagem que não está em contato direto com a substância farmacêutica formulada), tal como embalagem de plástico adequada para o transporte do recipiente de fármaco. A etapa 310 pode também ou alternativamente incluir a aplicação de um ou mais selos e/ou etiquetas no recipiente de fármaco com rolha ou na sua embalagem. Em algumas modalidades, pouca ou nenhuma embalagem (além do recipiente de fármaco) pode ser necessária.

[0071] Os recipientes de fármaco com rolha e embalados podem ser armazenados, transportados e/ou usados conforme desejado. Em algumas modalidades, os recipientes de fármaco podem ser pré-esterilizados e cheios e dotados de rolha através de um processo de enchimento asséptico. Em modalidades adicionais, o recipiente de fármaco embalado pode ser esterilizado "terminalmente". A esterilização terminal pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica que não afete negativamente o recipiente de fármaco com rolha movendo, por exemplo, a rolha do recipiente de fármaco (por exemplo, a rolha 156 no conjunto de seringa 200), a fim de expor a substância farmacêutica formulada dentro do recipiente de fármaco (por exemplo, substância farmacêutica formulada 202 dentro do conjunto de seringa 200) a um ambiente não estéril ou causar o vazamento da substância farmacêutica formulada. Adicionalmente, a esterilização terminal pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica que (i) não exponha o recipiente de fármaco com rolha e seu conteúdo a temperaturas e/ou pressões que podem afetar adversamente o recipiente ou a substância farmacêutica formulada no interior ou (ii) resultam na lixiviação de resíduos esterilizantes da rolha 156. Por exemplo, a esterilização terminal pode ser realizada por processos de esterilização por peróxido de hidrogênio vaporizado, tais como aqueles divulgados no Pedido de Patente US n° 62/477. 030, depositado em 27 de março de 2017, e 62/472. 067, depositado em 17 de março de 2017, que estão aqui incorporados por referência. A esterilização terminal também pode ser realizada por, por exemplo, outros processos que usam peróxido de hidrogênio vaporizado, esterilização por óxido de etileno (EO), radiação, vapor ou dióxido de nitrogênio (NO2), esterilização por radiação gama, esterilização por feixe de elétrons ou outros processos conhecidos na técnica.

[0072] Em algumas modalidades, qualquer uma ou todas as etapas e fases descritas acima podem ser executadas manualmente, automaticamente por várias máquinas e métodos de preparação, enchimento e aplicação de rolha conhecidos na técnica, ou por uma combinação de ações manuais e automáticas. Em algumas modalidades, qualquer uma ou todas as etapas e fases descritas acima podem ser executadas num ou mais lotes de recipientes de fármaco. Um lote pode incluir, por exemplo, uma pluralidade dos mesmos recipientes de fármaco que podem ser preparados, enchidos em excesso, dotados de rolha etc. num grupo. Por exemplo, um lote de seringas pré-carregáveis pode incluir 10, 50, 80, 150, 160, 200, 1000, 10000, 20000, 50000, 100000 ou mais seringas pré-carregáveis. Além disso, qualquer uma das etapas acima mencionadas do método 300 pode ser omitida ou combinada com outra etapa. Adicionalmente, embora algumas das etapas e fases descritas acima possam ser descritas em relação a recipientes de fármaco ou, mais especificamente, seringas, deve ser entendido que as etapas aqui divulgadas podem ser aplicadas a uma variedade de componentes de embalagem primários. Ademais, uma ou mais das etapas acima mencionadas podem ser realizadas fora da ordem representada na Figura 4.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

[0073] A viabilidade teórica de encher em excesso uma seringa foi determinada da seguinte maneira. Uma seringa de baixo teor de tungstênio BD Hypak Physiolys SCF™ de 1 ml (Beckton Dickinson Medical) foi analisada para determinar se poderia ser enchida com 1,15 ml ou 1,10 ml de volume de fármaco administrado quando emparelhada com uma rolha de êmbolo BD Hypak PS Flurotec de 1 ml e uma haste de êmbolo BD Hypak 21510 PR C de 1 ml (Beckton Dickinson Medical).

[0074] Primeiramente, foram determinados os volumes teóricos de enchimento necessários para obter volumes de fármaco administrados de 1,15 ml e 1,10 ml. Os volumes perdidos teóricos (por exemplo, volumes mortos ou volumes que permanecem na seringa após a expulsão do máximo de volume possível e desvios negativos potenciais dos volumes desejados com base na variabilidade nos processos de enchimento) foram determinados com base em medições a partir de desenhos da seringa, alturas de enchimento calculadas do volume de fármaco administrado desejado e capacidades de controle em processo (IPC). Estes volumes perdidos teóricos foram calculados da seguinte forma: TABELA 1

[0075] Mediante a adição destes valores teóricos aos volumes teóricos de fármaco administrados de 1,15 ml e 1,10 ml, foi determinado que, num caso nominal, o volume de enchimento teórico necessário para obter um volume de fármaco administrado de 1,15 ml fosse de 1,173 ml e o volume de enchimento teórico necessário para obter um volume de fármaco administrado de 1,10 ml fosse de 1,123 ml. Num pior caso, o volume de enchimento teórico necessário para obter um volume de fármaco administrado de 1,15 ml foi determinado como sendo de 1,187 ml e o volume de enchimento teórico necessário para obter um volume de fármaco administrado de 1,10 ml foi determinado como sendo de 1,137 ml.

[0076] Em seguida, estes volumes foram convertidos em "alturas de fármaco" dentro de seringas cheias teóricas, usando as dimensões das seringas. As alturas de fármaco foram então combinadas com as dimensões das seringas e dos conjuntos de rolha para determinar as posições teóricas de rolha em seringas enchidas com os volumes de enchimento teóricos desejados. "Posição de rolha" se refere à distância entre o topo da rolha numa seringa cheia e o lado distal do flange de seringa (por exemplo, distância A nas Figuras 3A a 3D da presente divulgação). Uma altura de bolha em cada seringa também foi levada em consideração. "Altura de bolha" se refere à distância entre a linha de enchimento da substância farmacêutica formulada numa seringa cheia e o fundo da rolha. Foi determinado primeiro que, sem enchimento em excesso, a altura da rolha seria de 7,65 +/- 0,4 mm e a altura da bolha seria de 4 mm +/- 1 mm. Estes valores indicaram que não haveria compressão indesejável da rolha, o que poderia resultar em rugas, rachaduras e/ou reprovação na inspeção visual durante a inserção da rolha na seringa. As alturas da rolha para os volumes de fármaco administrados (ADV) de enchimento em excesso desejados (1,15 ml e 1,10 ml), presumindo uma altura de bolha fixa de 4,0 mm, foram, então, calculadas presumindo cenários nominais e de pior caso, e os volumes de enchimento teóricos acima determinados, conforme exposto a seguir: TABELA 2

[0077] Em seguida, foi determinado que, na seringa cheia e com rolha que é testada, foi necessário que a rolha estivesse a uma certa distância abaixo do flange da seringa, a fim de impedir que a haste de êmbolo do conjunto de rolha se inclinasse o suficiente para deformar a rolha, a uma extensão que poderia comprometer a integridade da vedação formada pela rolha. Foi determinado que a rolha não se deformaria a tal extensão se a haste de êmbolo fosse impedida de inclinar num ângulo maior que 12° em relação a um eixo geométrico longitudinal do corpo de seringa. Com base nas dimensões fornecidas da seringa, rolha e êmbolo, este comprimento foi determinado como sendo de 3,0 mm, com uma tolerância de +/- 0,5 mm. Desta forma, foi determinado que pelo menos uma distância de 2,5 mm, e mais especificamente uma distância mínima de 3,0 mm +/- 0,5 mm, deve ser mantida entre o topo da rolha na seringa cheia e o lado distal do flange de seringa (por exemplo, distância A, como ilustrado nas Figuras 3A a 3D).

[0078] Finalmente, foi determinado que, devido ao fato de que as alturas teóricas de fármaco e as posições de rolha desejadas não eram alteráveis para obter uma seringa com enchimento em excesso sem perder a integridade da rolha dentro do corpo de seringa, teoricamente a altura de bolha de 4,00 mm seria diminuída. Com o uso das alturas de fármaco e posições de rolha do cenário de pior caso, a altura de bolha para ADV de 1,15 ml e ADV de 1,10 ml desejados foi calculada da seguinte forma: TABELA 3

EXEMPLO 2

[0079] Uma pluralidade de PFS foi enchida em excesso pela máquina conforme exposto a seguir. Cinco substâncias formuladas (87,7 mg/ml de um anticorpo A, 131,6 mg/ml de anticorpo A, 175 mg/ml de anticorpo A, uma solução de placebo e água para injeção (WFI)) foram preparadas e congeladas a -80°C. Cada substância formulada foi removida do armazenamento congelado e descongelada por 16 horas. As substâncias formuladas (exceto WFI) foram misturadas, filtradas e transferidas para um ambiente de 2 a 8°C da seguinte maneira: TABELA 4

[0080] As linhas de filtração redundantes consistiram em duas unidades Millipak 20 e tubo de silicone curado com 1/4 ”x 3/8” de Pt para a via de produto. No caso de 175 mg/ml de anticorpo A, duas unidades Millipak 20 foram usadas inicialmente e foram trocadas parcialmente com unidades Millipak 40. Uma bomba peristáltica foi usada como força motriz para a filtração. Todos os filtros primários foram testados e aprovados na integridade de filtro conforme o padrão EP-024.

[0081] A PFS enchida neste procedimento incluiu seringas de baixo teor de tungstênio BD Hypak Physiolys SCF™ de 1 ml (Beckton Dickinson Medical), com um volume nominal de 1 ml. Estas seringas foram emparelhadas com rolhas de êmbolo BD Hypak PS Flurotec de 1 ml e hastes de êmbolo BD Hypak 21510 PR C de 1 ml (Beckton Dickinson Medical). A colocação desejada do topo da rolha foi pelo menos 2,57 mm abaixo do lado distal do flange de seringa e, de preferência, entre 5,0 mm e 2,56 mm abaixo do lado distal do flange de seringa. Alternativamente, a colocação desejada da nervura da rolha mais próxima ao topo da rolha foi pelo menos 4,9 mm abaixo do lado distal do flange de seringa. O enchimento neste procedimento foi concluído usando um enchedor de seringa de escala comercial INOVA H3-5V. A aplicação de rolha foi concluída usando uma unidade de aplicação de rolha Becton Dickson Hypak. A altura de aplicação de rolha (por exemplo, a distância entre o topo da rolha e o lado distal do flange de seringa) foi medida usando pinças Vernier.

[0082] O enchedor de seringa foi inicialmente configurado para um volume de enchimento alvo de 1,28 ml. Com o uso de WFI, isto resultou num volume médio de distribuição de 1,27 ml para dez seringas dispensadas. Inicialmente foi usada uma configuração de tanque de aplicação de rolha a vácuo de 70 mBar e tempo de permanência de aplicação de rolha de 750 ms na unidade de aplicação de rolha. Nesta configuração de volume de enchimento e tempo de permanência de aplicação de rolha, a aplicação de rolha foi às vezes incompleta e a WFI foi arrastada para a câmara de vácuo.

[0083] O enchedor de seringa foi, então, configurado para um volume de enchimento alvo de 1,19 ml. Isto foi alvejado para manter um volume mínimo de distribuição de 1,14 ml, enquanto fornece um tampão operacional maior para a configuração de aplicação de rolha a vácuo e o requisito de colocação de rolha. As configurações de aplicação de rolha a vácuo foram mantidas entre 70 e 75 mBar, enquanto o tempo de permanência de rolha foi alterado para 250 ms. Quando testado usando WFI, isto eliminou o problema de sucção de produto na câmara de vácuo. O requisito de colocação de rolha (com o topo da rolha pelo menos 3,0 mm abaixo do lado distal do flange de seringa) foi, no entanto, atendido nas seringas com rolha. Foi obtida uma consistência de aplicação de rolha menor que desejado, mas foi determinado que isto é devido aos flanges cortados das seringas. Para verificar se os flanges cortados foram a causa da consistência de aplicação de rolha, duas cubas de 80 seringas cada (total de 160 seringas) de seringas longas de 1 ml com flange redondo foram usados no enchedor de seringa. Isto resultou numa diminuição acentuada em rejeições de aplicação de rolha, em comparação com as rejeições de aplicação de rolha vistas na execução com seringas com flange cortado.

[0084] O enchedor de seringa ajustado para um volume de enchimento alvo de 1,19 ml foi então usado para encher seringas usando WFI, o placebo e a substância formulada de anticorpo A. 160 seringas foram enchidas com cada um dos cinco fluidos diferentes e em cada uma das três velocidades diferentes da máquina (40%, 65% e 90%) (com exceção de 87,7 mg/ml de anticorpo A a 40% de velocidade, para qual apenas 35 seringas foram enchidas e 87,7 mg/ml de anticorpo A a 65% de velocidade, para qual nenhuma foi enchida devido a uma quantidade insuficiente de produto disponível). Todas as seringas receberam aplicação de rolha usando uma máquina de aplicação de rolha Hypak. Os volumes distribuíveis de 20 seringas cheias e com rolha de cada lote foram então medidos. Os volumes distribuíveis foram medidos expelindo o volume de cada uma das 20 seringas, pesando o volume expelido e convertendo o peso em volume usando as seguintes densidades: TABELA 5

[0085] Os volumes distribuíveis foram calculados da seguinte forma: TABELA 6

Produto insuficiente estava disponível para executar este teste.

[0086] As alturas de aplicação de rolha foram medidas do topo da rolha até o lado distal do flange de seringa e foram medidas e calculadas da seguinte forma: TABELA 7

EXEMPLO 3

[0087] Uma pluralidade de PFS foi enchida em excesso manualmente conforme exposto a seguir. Três substâncias formuladas (87,7 mg/ml de anticorpo A, 131,6 mg/ml de anticorpo A, 175 mg/ml de anticorpo A) foram preparadas e congeladas a - 80°C. Cada substância foi removida do armazenamento congelado e descongelada por 16 horas. As substâncias foram misturadas, filtradas e transferidas para 2 a 8°C da seguinte maneira: TABELA 8

[0088] As linhas de filtração redundantes para 87,7 mg/ml de anticorpo A e 131,6 mg/ml de anticorpo A consistiram em duas Millipak 20s e tubo de silicone curado de 1/4 ”x 3/8” Pt para a via de produto. As linhas de filtração redundantes para 175 mg/ml de anticorpo A consistiram em duas Millipak 40s e tubo de silicone curado de 1/4 ”x 3/8” Pt para a via de produto. Uma bomba peristáltica foi usada como força motriz para a filtração.

[0089] A PFS enchida neste procedimento incluiu seringas de baixo teor de tungstênio BD Hypak Physiolys SCF™ de 1 ml (Beckton Dickinson Medical), emparelhadas com rolhas de êmbolo BD Hypak PS Flurotec de 1 ml e hastes de êmbolo BD Hypak 21510 PR C de 1 ml (Beckton Dickinson Medical). A colocação desejada do topo da rolha foi pelo menos 3,0 mm abaixo do lado distal do flange de seringa. O enchimento neste procedimento foi concluído manualmente usando uma bomba Watson-Marlow. A aplicação de rolha foi concluída usando uma unidade de aplicação de rolha a vácuo Becton Dickson Hypak.

[0090] O volume de enchimento alvo foi definido em 1,19 ml para este procedimento. 160 seringas (em duas cubas de 80 seringas cada) foram preenchidas com cada uma das três substâncias formuladas diferentes. Os volumes distribuíveis de 10 seringas sucessivamente cheias e com rolha de cada lote foram então medidos. Os volumes distribuíveis foram medidos expelindo o volume de cada seringa, pesando o volume expelido e convertendo o peso em volume usando as densidades observadas na Tabela 5. Os volumes distribuíveis foram calculados da seguinte forma: TABELA 9

[0091] Conforme pode ser visto mediante a comparação destes volumes com aqueles da Tabela 6, os volumes distribuíveis de seringas enchidas manualmente foram comparáveis aos volumes distribuíveis de seringas enchidas por máquina.

[0092] As alturas de aplicação de rolha foram medidas para 15 amostras enchidas manualmente usando pinças Vernier e foram tomadas do topo da rolha até o lado distal do flange de seringa. As medições foram conforme exposto a seguir: TABELA 10

[0093] Conforme pode ser visto mediante a comparação destas alturas de aplicação de rolha com aquelas da Tabela 7, as alturas de aplicação de rolha de seringas enchidas manualmente foram comparáveis às alturas de aplicação de rolha de seringas enchidas por máquina.

[0094] A descrição e exemplos acima são ilustrativos e não pretendem ser restritivos. Um versado na técnica pode fazer inúmeras modificações e/ou alterações sem se afastar do escopo geral da invenção. Por exemplo, e conforme foi descrito, as modalidades acima descritas (e/ou aspectos das mesmas) podem ser usadas em combinação entre si. Adicionalmente, porções das modalidades descritas acima podem ser removidas sem se afastar do escopo da invenção. Além disso, as modificações podem ser feitas para adaptar uma situação ou material específico aos ensinamentos das várias modalidades, sem se afastar de seu escopo. Muitas outras modalidades também ficarão evidentes para aqueles versados na técnica mediante a revisão da descrição acima.

[0095] O termo "cerca de", conforme usado aqui em relação a um valor, pode se referir a uma variação de 10% acima ou abaixo do valor declarado. Adicionalmente, embora vários objetos e vantagens das modalidades divulgadas neste documento (e variações das mesmas) sejam descritos, necessariamente nem todos tais objetos ou vantagens podem ser alcançados de acordo com qualquer modalidade particular. Desta forma, por exemplo, aqueles versados na técnica reconhecerão que os sistemas e técnicas aqui descritos podem ser incorporados ou realizados de uma maneira que alcance ou otimize uma vantagem ou grupo de vantagens conforme ensinado aqui, sem necessariamente alcançar outros objetos ou vantagens que possam ser ensinados ou sugeridos na presente invenção.

Claims

1. Método para preparar um produto farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende: introduzir um volume de uma substância farmacêutica formulada num componente de embalagem primário, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que um volume nominal do componente de embalagem primário; e posicionar uma rolha dentro do componente de embalagem primário para vedar o volume introduzido da substância farmacêutica formulada, em que o posicionamento da rolha compreende aplicar um vácuo à rolha, em que o componente de embalagem primário compreende um corpo, em que a rolha é dimensionada e configurada para encaixar confortavelmente dentro de uma parede de um interior do corpo, em que a rolha está posicionada em uma posição de rolha que é distal de uma extremidade proximal do componente de embalagem primário, e em que a posição da rolha é uma posição na qual uma haste de êmbolo, conectada à rolha, é limitada pelas paredes do corpo a um ângulo de inclinação máximo da haste de êmbolo, em relação a um eixo longitudinal do corpo e o ângulo de inclinação máximo da haste do êmbolo é um ângulo que não é suficiente para afastar a rolha da referida parede do corpo e comprometer a vedação.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de embalagem primário é uma seringa.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável que tem um volume nominal de pelo menos 1 ml.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da substância farmacêutica formulada é pelo menos 0,05 ml maior que o volume nominal do componente de embalagem primário.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende um dentre uma proteína, um ácido nucleico ou um medicamento para terapia genética.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo e pelo menos um excipiente.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende uma solução de anticorpo, em que o anticorpo está presente na solução a uma concentração de pelo menos 100 mg/ml.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as substâncias farmacêuticas formuladas compreendem um anticorpo e têm uma viscosidade de pelo menos 5 cPoise.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda colocar o componente de embalagem primário em embalagem adicional.

11. Método para preparar uma pluralidade de produtos farmacêuticos caracterizado pelo fato de que o método compreende repetir as etapas, de acordo com a reivindicação 1, para cada um dentre uma pluralidade de componentes de embalagem primários num lote.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o lote de componentes de embalagem primários compreende 80 seringas pré- cheias.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ângulo de inclinação máximo da haste de êmbolo é de 20°.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável, o volume nominal é de 1 ml e a posição da rolha é tal que uma extremidade da rolha mais próxima a um flange da seringa fique entre cerca de 2,5 mm e cerca de 5,0 mm longe do flange da seringa.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da substância farmacêutica formulada está entre 1,05 ml e 1,30 ml.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da substância farmacêutica formulada é entre cerca de 110% e cerca de 140% do volume nominal do componente de embalagem primário.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a aplicação do vácuo à parte do componente de embalagem primário inclui submeter a parte do componente de embalagem primário a uma pressão entre 70 e 75 mBar.

18. Método para preparar um produto farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende: introduzir um volume de uma substância farmacêutica formulada numa seringa pré-carregável, em que a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que um volume nominal da seringa pré-carregável; e aplicar rolha na seringa pré-carregável usando um dentre um processo de aplicação de rolha a vácuo ou um processo de aplicação de rolha assistida por vácuo, em que a seringa pré-carregável compreende um corpo, em que a rolha é dimensionada e configurada para se encaixar confortavelmente dentro de uma parede de um interior do corpo e a rolha é colocada em uma posição que é distal de uma extremidade proximal da seringa pré- carregável, vedando assim o volume da substância farmacêutica formulada, em que a posição da rolha é uma posição na qual a inclinação de uma haste de êmbolo, acoplada à rolha, em relação ao eixo longitudinal do corpo é limitada pela parede do corpo a um ângulo de inclinação máximo da haste de êmbolo e o ângulo de inclinação máximo da haste do êmbolo é um ângulo que não é suficiente para afastar a rolha da referida parede do corpo e comprometer a vedação, e em que o volume especificado do componente da embalagem primário é de 1 mL e o ângulo de inclinação máximo da haste do êmbolo é de 20°.

19. Produto farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende: um componente de embalagem primário que tem um corpo e um volume nominal; um volume de substância farmacêutica formulada no componente de embalagem primário, em que o volume da substância farmacêutica formulada é maior que o volume nominal; e uma rolha acoplada a uma haste de êmbolo, em que a haste de êmbolo se estende proximalmente da rolha, em que a rolha é dimensionada e configurada para se encaixar confortavelmente dentro de uma parede de um interior do corpo, em que a rolha está posicionada em uma posição de rolha que é distal de uma extremidade proximal do componente de embalagem primário, vedando assim o volume da substância farmacêutica formulada, em que a rolha é posicionada aplicando um vácuo à rolha, e em que a referida posição de rolha é uma posição na qual a inclinação da haste do êmbolo em relação ao eixo longitudinal do corpo é limitada pelas paredes do corpo a um ângulo de inclinação máximo da haste do êmbolo e o ângulo máximo de inclinação da haste do êmbolo é um ângulo que não é suficiente para afastar a rolha da referida parede do corpo e comprometer a vedação.

20. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ângulo de inclinação máximo da haste de êmbolo é de 20°.

21. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o volume nominal é de 1 ml e o volume da substância farmacêutica formulada é de pelo menos 1,05 ml.

22. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o componente de embalagem primário é uma seringa pré-carregável que tem um corpo e um flange que circunda uma abertura no corpo e em que uma distância mínima entre o flange e a rolha é de pelo menos 2,5 mm.

23. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende uma proteína, um ácido nucleico, um componente sanguíneo, uma vacina, um antialérgico, um medicamento para terapia genética, um antibiótico, um medicamento para controle da dor, um anestésico e/ou um hormônio.

24. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende um anticorpo.

25. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a substância farmacêutica formulada compreende uma proteína, em que a proteína é um anticorpo monoclonal humano ou uma proteína glicosilada.