JP2022172176A - 充填ノズル - Google Patents
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Abstract
Description
(1-1)医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に形成された充填口部を備え、充填口部から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を材料として用いて形成されている、充填ノズル。
(1-2)樹脂が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物から選択される、(1-1)に記載の充填ノズル。
(1-3)樹脂が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、(1-1)または(1-2)に記載の充填ノズル。
(1-4)エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、(1-3)に記載の充填ノズル。
(1-5)管路の内径が0.6~5.0mmである、(1-1)~(1-4)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-6)管路の内径が0.8~4.0mmである、(1-1)~(1-5)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-7)管路の内径が1.0~3.0mmである、(1-1)~(1-6)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-8)管路が全体において一定の内径を有する、(1-1)~(1-7)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-9)充填ノズルの長手方向長さが10.0~300.0mmである、(1-1)
~(1-8)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-10)充填ノズル外径と管路内径の差が、5mm以内である、(1-1)~(1-9)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-11)充填ノズル外径と管路内径の差が、0.1~3.0mmである、(1-1)~(1-10)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-12)充填ノズル外径と管路内径の差が、0.2~2.0mmである、(1-1)~(1-11)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-13)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~75°である、(1-1)~(1-12)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-14)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~60°である、(1-1)~(1-13)のいずれかに記載の充填ノズル。
(1-15)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~45°である、(1-1)~(1-14)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-1)医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、
水接触角が50°以上である材料を用いて形成されている充填ノズル。
(2-2)下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続する、(2-1)に記載の充填ノズル。
(2-3)直径を横切る長手方向断面形状において、傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が45~170°である、(2-2)に記載の充填ノズル。
(2-4)前記傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が90~150°である、(2-3)に記載の充填ノズル。
(2-5)前記傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が90~135°である、(2-3)または(2-4)に記載の充填ノズル。
(2-6)水接触角が58°以上である、(2-1)~(2-5)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-7)水接触角が58~120°である、(2-1)~(2-6)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-8)水接触角が80~100°である、(2-1)~(2-7)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-9)水接触角が80~94°である、(2-1)~(2-8)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-10)透明な材料を用いて形成されている、(2-1)~(2-9)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-11)材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、(2-1)~(2-10)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-12)樹脂が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物から選択される、(2-11)に記載の充填ノズル。
(2-13)樹脂が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、(2-11)または(2-12)に記載の充填ノズル。
(2-14)エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、(2-13)に記載の充填ノズル。
(2-15)充填口部流路の内径が1.0~6.0mmである、(2-1)~(2-14)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-16)充填口部流路の内径が1.2~4.0mmである、(2-1)~(2-15)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-17)充填口部流路の長手方向長さが1.0~10.0mmである、(2-1)~(2-16)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-18)充填口部流路の長手方向長さが2.1~7.0mmである、(2-1)~(2-17)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-19)充填口部流路の長手方向長さが2.1~6.0mmである、(2-1)~(2-18)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-20)充填口部流路の長手方向長さが2.1~5.0mmである、(2-1)~(2-19)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-21)充填口部流路の長手方向長さが3.0~5.0mmである、(2-1)~(2-20)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-22)充填口部流路が全体において一定の内径を有する、(2-1)~(2-21)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-23)管路の内径が0.8~4.0mmである、(2-1)~(2-22)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-24)管路の内径が1.0~3.0mmである、(2-1)~(2-23)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-25)管路が全体において一定の内径を有する、(2-1)~(2-24)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-26)充填ノズルの長手方向長さが10.0~300.0mmである、(2-1
)~(2-25)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-27)充填口部流路の内径(c)に対する充填口流路の長手方向長さ(d)の比がd/c=0.4~3.9である、(2-1)~(2-26)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-28)充填口部流路の内径(c)に対する充填口流路の長手方向長さ(d)の比がd/c=0.7~2.7である、(2-1)~(2-27)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-29)充填口部流路の内径(c)に対する充填口流路の長手方向長さ(d)の比がd/c=1.1~2.0である、(2-1)~(2-28)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-30)充填口部流路の内径と管路の内径の差が0.2~5.0mmである、(2-1)~(2-29)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-31)充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、5mm以内である、(2-1)~(2-30)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-32)充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、0.1~3.0mmである、(2-1)~(2-31)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-33)充填ノズル外径と充填口部流路内径の差が、0.2~2.0mmである、(2-1)~(2-32)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-34)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~75°である、(2-1)~(2-33)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-35)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~60°である、(2-1)~(2-34)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-36)充填口部下端の表面がノズル長手方向に対する垂直方向となす角度が0~45°である、(2-1)~(2-35)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-37)管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、(2-1)~(2-36)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-38)管路が上流方向に内径が大きくなる形状を有する、(2-1)~(2-24)、および(2-26)~(2-37)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-39)充填ノズルの長手方向長さが100.0~140.0mmである、(2-
1)~(2-38)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-40)充填口部の長手方向流路の長さが3.0~4.0mmである、(2-1)
~(2-39)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-41)充填口部流路に管路が傾斜部を介さずに接続する、(2-1)、および(2-4)~(2-39)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-42)下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続し、直径を横切る長手方向断面形状において、傾斜部の内面と充填口部流路の内面のなす角が107.5~117.5°である、(2-1)~(2-40)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-43)管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が2.0~
3.0mmである、(2-1)~(2-42)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-44)流路または傾斜部への接続箇所における管路の内径が1.1~2.1mm
である、(2-1)~(2-43)のいずれかに記載の充填ノズル。
(2-45)材料が、シクロオレフィンポリマーから選択される樹脂である、(2-1)~(2-12)および(2-15)~(2-44)のいずれかに記載の充填ノズル。
(3-1)(1-1)~(1-15)および(2-1)~(2-45)のいずれかに記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
(3-2)液体医薬製剤が含有する医薬溶液の量が0.1~50.0mLである、(3-1)に記載の製造方法。
(3-3)充填する医薬溶液の粘度が、1~1000cPである、(3-1)または(3-2)に記載の製造方法。
(3-4)充填する医薬溶液における活性成分の濃度が、30~350mg/mLである、(3-1)~(3-3)のいずれかに記載の製造方法。
(3-5)充填する医薬溶液における表面張力が、30~72mN/mである、(3-1)~(3-4)のいずれかに記載の製造方法。
(3-6)充填する医薬溶液が活性成分としてタンパク質を含有する、(3-1)~(3-5)のいずれかに記載の製造方法。
(3-7)充填する医薬溶液が活性成分として抗体を含有する、(3-1)~(3-6)に記載の製造方法。
(3-8)医薬溶液が添加剤として界面活性剤を含有する、(3-1)~(3-7)のいずれかに記載の製造方法。
(3-9)容器がバイアル、シリンジ、カートリッジ、アンプル、デバイス、バッグ、ボトル、エラストメリックリザーバー、またはチューブである、(3-1)~(3-8)のいずれかに記載の製造方法。
(3-10)医薬溶液の充填速度が0.1~1000mL/分である、(3-1)~(
3-9)のいずれかに記載の製造方法。
(3-11)医薬溶液の充填後にポンプを逆回転させて、充填ノズル内の医薬溶液を引き戻す工程を更に含む、(3-1)~(3-10)のいずれかに記載の製造方法。
(3-12)医薬溶液の充填後にポンプを逆回転させて、充填ノズル内の医薬溶液を引き戻す工程を含まない、(3-1)~(3-10)のいずれかに記載の製造方法。
(3-13)クリーンルーム環境下またはクリーン設備内で行われる、(3-1)~(3-12)のいずれかに記載の製造方法。
(3-14)無菌医薬品製造区域内で行われる、(3-1)~(3-12)のいずれかに記載の製造方法のいずれかに記載の製造方法。
(4-1)(1-1)~(1-15)および(2-1)~(2-45)のいずれかに記載の充填ノズルを備える、液体医薬の充填装置。
(4-2)充填チューブを更に備え、充填チューブは充填ノズルに医薬溶液を供給可能なように充填ノズルに連結する、(4-1)に記載の充填装置。
(4-3)充填ポンプを更に備え、充填ポンプは充填チューブの上流側に連結する、(4-2)に記載の充填装置。
(4-4)充填ポンプが充填ポンプは、シリンジ式ポンプ、ピンチバルブ式ポンプ、重量充填ポンプ、マスフロー式ポンプ、ダイヤフラム式ポンプ、スムーズフローポンプ、およびペリスタルティックポンプから選択される、(4-3)に記載の充填装置。
(4-5)充填タンクを更に備え、充填タンク内の医薬溶液が充填ポンプにより充填チューブを経て充填ノズルに供給可能なように連結される、(4-4)に記載の充填装置。
(5-1)医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、
水接触角が50~120°である材料を用いて形成されている、充填ノズル。
(5-2)下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続する、(5-1)に記載の充填ノズル。
(5-3)管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、(5-1)または(5-2)に記載の充填ノズル。
(5-4)材料が、水接触角が80~94°である樹脂である、(5-1)~(5-3)のいずれかに記載の充填ノズル。
(5-5)材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、(5-1)~(5-4)のいずれかに記載の充填ノズル。
(5-6)医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に形成された充填口部を備え、充填口部から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂を材料として用いて形成されている、充填ノズル。
(5-7)材料が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物、から選択される、(5-1)~(5-6)のいずれかに記載の充填ノズル。
(5-8)材料が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、(5-1)~(5-7)のいずれかに記載の充填ノズル。
(5-9)エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、(5-8)に記載の充填ノズル。
(5-10)材料が、C1-6アルキルで置換されていてもよいノルボルネン開環重合体
、および該開環重合体の水素添加物から選択される、(5-1)~(5-9)のいずれかに記載の充填ノズル。
(5-11)(5-1)~(5-10)のいずれかに記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
(5-12)医薬溶液に含まれる活性成分が抗体である、(5-11)に記載の製造方法。
ルアルコール(PVA)、ナイロン、ポリ乳酸(PLA)、ポリスチレン(PS)、四フッ化エチレン(テフロン(登録商標))などが挙げられる。
ーパス(登録商標)、三井化学のアペル(登録商標)を使用することができる。またCOPは、例えば日本ゼオンのゼオネックス(登録商標)又はゼオノア(登録商標)、日本合成ゴム(JSR)のアートン、大協精工製のDaikyo Resin CZ(登録商標)として市販さ
れているものを使用することができる。COCおよびCOPは、耐熱性や耐光性などの化学的性質や耐薬品性はポリオレフィン樹脂としての特徴を示し、機械特性、溶融、流動特性、寸法精度、低溶出性などの物理的性質は非晶性樹脂としての特徴を示す点においても好ましく、機械特性、耐薬品性、精密成型、高強度、低吸着、低不純物、低吸湿性、耐滅菌性、バリア性、高透明性などの特性を示す点においても医薬溶液の充填ノズルに使用する樹脂として好ましい材質である。
dが2~7mm、具体的には2~5mm、より具体的には3~5mmで、eが30~150mmで、fが90~135°で、gが0~60°で、充填ノズルを形成する材質の水接触角が50°以上、具体的にはは58°以上、より具体的には58~120°、さらに具体的には80~100°、さらにより具体的には80~94°、特に具体的には当該材質がシクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーである。
リンカーで結合させた1価または2価以上の一本鎖Fv(scFv、sc(Fv)2)やscFvダイマーな
どのダイアボディ等などの低分子化抗体なども含まれるが、全長抗体が好ましい。
どを使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAを
ヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に
導入し産生させることにより得ることができる。
る(Farmaco. 1999 Aug 30;54(8):497-516.、Cancer J. 2008 May-Jun;14(3):154-69.)
。本発明で使用される抗体にはこれらの抗体修飾物も包含される。このような抗体修飾物は、抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。
組織因子抗体(WO99/51743参照)、抗グリピカン-3 ヒト化IgG1κ抗体(コドリツズマブ
、GC33、WO2006/006693参照)、抗NR10ヒト化抗体(WO2009/072604参照)、ファクターIXとファクターXとのバイスペシフィックヒト化抗体(ACE910、WO2012/067176を参照)、抗IL-31レセプターA ヒト化モノクローナル抗体ネモリズマブ(CIM331)抗体などが挙げら
れる。本発明で使用するヒト化抗体の例としては、ヒト化抗IL-6レセプター抗体、抗NR10ヒト化抗体、ファクターIXとファクターXとのバイスペシフィックヒト化抗体、ヒト化抗
ミオスタチン抗体、ヒト化IL-8抗体、及び抗IL-31レセプターA ヒト化モノクローナル抗
体ネモリズマブ(CIM331)抗体が挙げられる。
参照)などが挙げられる。
5.0~7.5、さらに好ましくは5.0~7.0、特に好ましくは5.0~6.5が挙げられるがこれらに限定されない。なお、天然の(または通常の)抗体は、通常7.5~9.5の範囲の等電点を有すると考えられる。
低下させた抗体をいう。このようなpI改変抗体としては、例えば、WO2009/041621に記載
された抗IL-6レセプター抗体であるSA237(MAb1、H鎖/配列番号:1、L鎖/配列番号:
2)、抗NR10ヒト化抗体であり、WO2009/072604の実施例12に記載の方法で作製した、完
全ヒト化NS22抗体などが挙げられるがこれらに限定されない。
ール、エリスリトールなどが挙げられる。
は、シリンジ式ポンプ、またはピンチバルブ式ポンプ、または重量充填ポンプ、またはマスフロー式ポンプ、またはダイヤフラム式ポンプ、スムーズフローポンプ、またはペリスタルティックポンプ、またはピペット式充填機、または分注ロボット、または充填ロボットなどを用いることができ、市販の装置、例えば、500シリーズ・プロセス・ポンプ(Watson-Marlow社製)やバイオプロセス向けチューブポンプ(Watson-Marlow社製)や300シリーズ・ラボラトリ・チューブ・ポンプ(Watson-Marlow社製)や、PFシリーズ(Flexicon社製)や、PDシリーズ(Flexicon社製)などのペリスタルティックポンプを用いることができる。
本発明の効果を確認する試験において、以下の液体製剤を医薬溶液として使用した。
・抗体製剤A:240 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度50 cP。表面張力46.8 mN/m。イオン強度2.88 mS/cm。1.081 g/cm3.
・抗体製剤B:180 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度8 cP。表面張力45.4 mN/m。イオン強度7.58 mS/cm。密度1.058 g/cm3。
・抗体製剤C:150mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水
溶液。粘度6cP。表面張力48.0 mN/m。イオン強度4.09 mS/cm。密度1.061 g/cm3。
・抗体製剤D:120 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度4cP。表面張力49.6 mN/m。イオン強度4.42 mS/cm。密度1.051 g/cm3。
・抗体製剤E:241 mg/mLのモノクローナル抗体および添加剤を含む水溶液。粘度62 cP。表面張力63.7 mN/m。イオン強度3.36 mS/cm。密度1.093 g/cm3。
・製剤F:添加剤および界面活性剤を含む水溶液。粘度1cP。表面張力 42.8 mN/m。イ
オン強度5.64 mS/cm。密度1.019 g/cm3。
アクリル樹脂(Acryl)、ポリプロピレン(PP)、シクロオレフィンコポリマー(COC)、シクロオレフィンポリマー(COP)を材料として充填ノズルを作成した。アクリル樹脂の充填ノズルは、3Dプリンター(HD3500MAX, Xtreme High Definition Mode;3D systems社製)を使用して、VisiJet(登録商標) M3を用いて造形した。PPの充填ノズルは、Combitip Advanced(登録商標)0.1mL(Eppendorf製)を加工し65mmの長さを有する形で用いた。先端形状の加工には、充填口部の内形および流路の長さが所定のサイズとなるようにるドリルで削った。ドリルには、φ2.2mmのハイス鋼ドリル(MITSUBISHI MATERIALS製)を用いた。加工後のサイズは定規で確認した。
出成形によりa=1.6mm、b=3.2mmとなるよう加工して65mmのチューブを得た。先端形状の加工には、充填口部の内形および流路の長さが所定のサイズとなるようにるドリルで削った。ドリルには、φ2.5mmのハイス鋼ドリル(藤原産業株式会社製)を用いた。加工後のサイズは定規で確認した。
(シクロオレフィンコポリマー製)
coc_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定、
coc_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.5mm,d=4mm、e=65mm,f=90°。
pp_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定、
pp_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.2mm,d=3mm、e=65mm,f=90°。
ac_1:a=1.5mm,b=2.5mm,e=75mm,内径は一定、
ac_2:a=1.5mm,b=3.1mm,c=2.1mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_3:a=1.0mm,b=2.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_4:a=2.0mm,b=3.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_5:a=3.0mm,b=4.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_6:a=5.0mm,b=6.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_7:a=1.0mm,b=2.6mm,c=1.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_8:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_9:a=3.0mm,b=4.6mm,c=3.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_10:a=5.0mm,b=6.6mm,c=5.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°。
ac_11:a=1.5mm,b=2.7mm,c=1.7mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_12:a=1.5mm,b=3.5mm,c=2.5mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_13:a=1.5mm,b=4.5mm,c=3.5mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_14:a=2.0mm,b=3.2mm,c=2.2mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_15:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_16:a=2.0mm,b=5.0mm,c=4.0mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_17:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=1mm,e=75mm,f=135°、
ac_18:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=2mm,e=75mm,f=135°、
ac_19:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=4mm,e=75mm,f=135°、
ac_20:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=5mm,e=75mm,f=135°、
ac_21:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=7mm,e=75mm,f=135°、
ac_22:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=10mm,e=75mm,f=135°、
ac_23:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=45°、
ac_24:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=90°、
ac_25:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=150°、
ac_26:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=170°。
sus_1:a=1.8mm,b=2.0mm,e=163mm,内径は一定。
peek_1:a=1.6mm,b=2.0mm,e=120mm,内径は一定。
cop_1:a=1.5mm,b=3.2mm,c=2.5mm,d=3.5mm、e=120mm,f=90°。 作成した充填ノズルの各材質の水接触角は静滴法(θ/2法)により測定した。充填ノズルの外側の固体表面上に1μLの超純水を滴下し、形成した液滴のなす角度、接触角θを液滴のサイズから測定した。液を滴下して0.2分後の液滴を撮影した。解析は、撮影した画像の液滴のサイズから、液滴の材質固体表面における直径2rと液滴高さhの距離を測定し、θ=2arctan(h/r)により水接触角θを解析した。本測定で利用した充填ノズルの外側の固体表面と内側(管路や充填口付近)の固体表面の状態は同等である。図7は、COCの充填ノズル(coc_1:a=1.5mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定)の外表面を用いて水接触角を測定した例である。水接触角は、3箇所測定した結果の平均値と標準偏差値を表1に示す。
充填ポンプA:ペリスタルティック式、サックバック機能付。Watson-Marlow社製。
充填ポンプB:ペリスタルティック式、サックバック機能付。Flexicon社製。
充填チューブ:ポンプ駆動部:内径1.6mm外径6.4mmシリコンチューブおよび内径1.6mm
、外径3.2mmのFEPチューブ、およびコネクターで構成される約3mのチューブ。
充填ノズル(充填口部)の下端と充填ノズル内部に滞留する溶液の下端液面(気液界面)の距離を定規で測定し、液面高さとした。充填ノズル内に液面が存在している場合を正の値とし、充填ノズル下端からから溶液が露出している場合は負の値とした(図8)。液面高さは、充填後に充填ノズル内に滞留する溶液の下端液面(気液界面)の位置が落ち着いた時に測定し、滞留する溶液(液滴)に液面が複数存在する場合には充填ノズル下端に最も近い液面からの距離を測定した(図9(c))。
医薬溶液を充填時に、充填ノズル(充填口部)の下端を目視で観察し、充填ノズルの詰まりの有無を判定した。正常な充填において、医薬溶液は充填ノズルの長手方向にまっすぐに吐出される(図10)。詰まりの例として、医薬溶液を充填する際の医薬溶液の飛散
、医薬溶液の充填速度低下、充填精度低下、医薬溶液の吐出方向の変化、医薬溶液の乾燥による固形物の形成、付着、堆積、もしくは落下、または当該固形物によるノズル吐出口の閉塞が挙げられる。ノズル吐出口の閉塞より医薬溶液が吐出できないなどの状態があり、このような正常な充填と異なる状態が観察された時に充填ノズルの詰まりとして判定した(図11)。
HEPAフィルターを使用した風速約0.5m/sの換気条件下のクリーンブース内にて試験を行った。充填ポンプAを用いて抗体製剤A、抗体製剤B、抗体製剤C、および抗体製剤D(それぞれ約1.2mL)を容器に充填した後、所定の液面高さとなった状態の充填ノズルをそのまま2時間静置して充填ノズルの詰まりの発生状況を確認した(N=3)。充填時にはサックバックを行った。液面高さは、サックバック後、静置前に測定し、2時間後に充填ノズルの詰まりの有無を再度充填を行うことにより目視で観察して判定した。充填ノズルは、ポリプロピレン材質で内径が上端から下端まで一定の充填ノズル(pp_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,充填口部なし)を用いた。
充填ノズルの材質とノズル内部での溶液滞留位置の関係について以下の試験を行った。
シクロオレフィンコポリマー材質の充填ノズルの内部での溶液滞留位置について以下の試験を行った。図13は、充填ポンプBを用いて抗体製剤A(約1.2mL(1.111mL~1.260mL))を容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離を測定し、3mm以上、1mm以上3mm未満、0mm以上1mm未満、または0mm未満となったそれぞれの液面高さの割合(N=100)を確認した。充填時のポンプの速度は200rpmとし、充填時にサックバックを行った。充填ノズルは、アクリル材質で内径(a=1.5mm)が上端から下端まで一定の充填ノズル(ac_1)、ポリプロピレン材質で内径(a=1.6mm)が上端から下端まで一定の充填ノズル(pp_1)、シクロオレフィンコポリマー材質で内径(a=1.6mm)が上端から下端まで一定の充填ノズル(coc_1)を用いた。
上記の試験例2において、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離である液面高さ(mm)の平均値(N=100)を図14のグラフに示す。充填ノズルの材質をシクロオレフィンコポリマーにすることにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さを高い位置で保持できることが確認された。
充填ノズルの形状とノズル内部での溶液滞留位置の関係について以下の試験を行った。充填ポンプBを用いて医薬溶液(約1.2mL(1.106mL~1.260mL))を容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離を測定し、3mm以上、1mm以上3mm未満、0mm以上1mm未満、または0mm未満となったそれぞれの液面高さの割合(N=100)を確認した。充填時のポンプの速度は
200rpmとし、充填時にサックバックを行った。充填ノズルは、充填ノズルac_1(アクリル材質で内径(a=1.5mm)が上端から下端まで一定の充填ノズル)、充填ノズルpp_1(ポリプロピレン材質で内径(a=1.6mm)が上端から下端まで一定の充填ノズル)、充填ノズルcoc_1(シクロオレフィンコポリマーの樹脂を用いた充填ノズル)、充填ノズルac_2(アクリル材質で充填口流路内径c=2.1mmで流路長さd=3mmの充填ノズル)、充填ノズルcoc_2(シクロオレフィンコポリマー材質で充填口流路内径c=2.5mmで流路長さd=4mmの充填ノズル)、充填ノズルpp_2(ポリプロピレン材質で充填口流路内径c=2.2mmで、流路長さd=3mmの充填ノズル)を用いた。
上記試験例4において、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離である液面高さ(mm)の平均値(N=100)を図16のグラフに示す。充填ノズルの充填口流路内径cを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さをより高い位置で保持できることが確認された。また、充填ノズルのすべての材料において、具体的には水接触角が58°以上となる材料を使用して充填ノズルの充填口流路内径cを拡張することにより、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面高さをより高い位置で保持できることが確認された。
充填ノズル:pp_1およびcoc_2を用いて、抗体製剤A、抗体製剤B、抗体製剤C、および抗体製剤D(それぞれ約1.2mL(1.160~1.223mL))を、充填ポンプBを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離(mm)を測定した。充填時のポンプの速度は200rpmとし、充填時にサックバックを行った。
充填ポンプBを用いて抗体製剤A(約1.2mL(1.084~1.293mL))を充填する際の充填ノズル内部に滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離の液面高さ(mm)を測定した(N=100)。充填時のポンプの速度は200rpmとし、充填時にサックバックを行った。使用した充填ノズルはアクリル樹脂製であり、形状は以下の通りである。
対照の充填ノズル
ac_3:a=1.0mm,b=2.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_1:a=1.5mm,b=2.5mm,e=75mm,内径は一定、
ac_4:a=2.0mm,b=3.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_5:a=3.0mm,b=4.0mm,e=75mm,内径は一定、
ac_6:a=5.0mm,b=6.0mm,e=75mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有する充填ノズル
ac_7:a=1.0mm,b=2.6mm,c=1.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_2:a=1.5mm,b=3.1mm,c=2.1mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_8:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_9:a=3.0mm,b=4.6mm,c=3.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_10:a=5.0mm,b=6.6mm,c=5.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°。
試験例7と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
対照の充填ノズル
ac_1:a=1.5mm,b=2.5mm,e=75mm,内径は一定、
ac_4:a=2.0mm,b=3.0mm,e=75mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有する充填ノズル
ac_11:a=1.5mm,b=2.7mm,c=1.7mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_2:a=1.5mm,b=3.1mm,c=2.1mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_12:a=1.5mm,b=3.5mm,c=2.5mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_13:a=1.5mm,b=4.5mm,c=3.5mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_14:a=2.0mm,b=3.2mm,c=2.2mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_15:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_16:a=2.0mm,b=5.0mm,c=4.0mm,d=3mm,e=75mm,f=135°。
の範囲で、充填ノズルに滞留する医薬溶液を高い位置で保持することができるという本発明の効果が確認された。
試験例7と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
対照の充填ノズル
ac_4:a=2.0mm,b=3.0mm,e=75mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有する充填ノズル
ac_17:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=1mm,e=75mm,f=135°、
ac_18:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=2mm,e=75mm,f=135°、
ac_8:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_19:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=4mm,e=75mm,f=135°、
ac_20:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=5mm,e=75mm,f=135°、
ac_21:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=7mm,e=75mm,f=135°、
ac_22:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=10mm,e=75mm,f=135°。
試験例7と同様の試験をアクリル樹脂製の以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
対照の充填ノズル
ac_4:a=2.0mm,b=3.0mm,e=75mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有する充填ノズル
ac_23:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=45°、
ac_24:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=90°、
ac_8:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=135°、
ac_25:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=75mm,f=150°、
ac_26:a=2.0mm,b=3.6mm,c=2.6mm,d=3mm,e=
75mm,f=170°。
充填ノズルと医薬溶液の乾燥により生じる充填ノズルの詰まりの関係について以下の試験を行った。
図22は、充填ポンプAを用いて抗体製剤Aを約1.2mL容器に充填するとき、風速約0.5m/sのHEPAフィルター換気条件下でそのまま2時間静置した後の充填ノズルの詰まりの発生する確率(N=5)を示すグラフである。充填ノズルには、以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
対照の充填ノズル
sus_1:a=1.8mm,b=2.0mm,e=163mm、内径は一定、
peek_1:a=1.6mm,b=2.0mm,e=120mm、内径は一定、
pp_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有するか、シクロオレフィンコポリマー製の充填ノズル
coc_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定、
pp_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.2mm,d=3mm、e=65mm,f=90°、
coc_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.5mm,d=4mm、e=65mm,f=90°。
充填ノズル:cop_1を用いて、抗体製剤A(約1.2mL)を、充填ポンプBを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の様子を図24に示す。充填時のポンプの速度は200rpmとし、充填時にサックバックを行った。充填後に充填ノズル内に滞留する溶液の下端液面(気液界面)の位置が落ち着いた時の滞留する溶液(液滴)の液面高さは、充填口部下端よりも高い位置に滞留することが確認された(図24(c))。
充填ノズル:pp_1、coc_2およびcop_1を用いて、抗体製剤A、抗体製剤B、抗体製剤C、および抗体製剤D(それぞれ約1.2mL(1.160~1.223mL))を、充填ポンプBを用いて容器に充填するときの、充填ノズルに滞留する医薬溶液の液面下端とノズル下端の距離(mm)を測定した。充填時のポンプの速度は200rpmとし、充填時にサックバックを行った。
充填ノズルと医薬溶液の乾燥により生じる充填ノズルの詰まりの関係について以下の試験を行った。
図26は、充填ポンプAを用いて抗体製剤Aを約1.2mL容器に充填するとき、風速約0.5m/sのHEPAフィルター換気条件下でそのまま2時間静置した後の充填ノズルの詰まりの発生する確率(N=5)を示すグラフである。充填ノズルには、以下の形状を有する充填ノズルを用いて行った。
対照の充填ノズル
sus_1:a=1.8mm,b=2.0mm,e=163mm、内径は一定、
peek_1:a=1.6mm,b=2.0mm,e=120mm、内径は一定、
pp_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定。
aよりもcが大きい形状を有するか、シクロオレフィンコポリマー製の充填ノズル
coc_1:a=1.6mm,b=3.2mm,e=65mm,内径は一定、
pp_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.2mm,d=3mm、e=65mm,f=90°、
coc_2:a=1.6mm,b=3.2mm,c=2.5mm,d=4mm、e=65mm,f=90°、
cop_1:a=1.5mm,b=3.2mm,c=2.5mm,d=3.5mm、e=120mm,f=90°。
2、12、22、32…ノズル本体
3、13、23、33…管路
14、24、34…ノズル本体の下端
15、25、35…充填口部
4、16、26、36…充填口部下端
27、37…傾斜部
28、38…充填口部上端
19、29、39…充填口部流路
4、40…充填口部下端面
Claims (10)
- 医薬溶液を供給するための管路を有するノズル本体と、該管路の下端に連続して形成された流路を有する充填口部を備え、充填口部の先端から医薬溶液を吐出する充填ノズルであって、
ノズル本体の管路および充填口部の流路の周断面が円形であり、充填口部の流路の内径がその上流の管路の内径より大きく、下流方向に内径が大きくなる傾斜部を介して充填口部流路に管路が接続し、ノズル本体の管路の直径が1~5mmであり、充填口部流路の長さが1~10mmであり、及び、充填口の末端の内径に対する充填口の充填ノズル長手方向長さの比が0.7~1.8であり、
断面図において傾斜部の表面とそれに続く流路の表面がなす角度(f)が、約90°であり、
水接触角が50~120°である材料を用いて形成されている、充填ノズル。 - 管路または傾斜部への接続箇所における充填口部の流路の内径が、管路の流路または傾斜部への接続箇所の内径より大きい、請求項1記載の充填ノズル。
- 材料が、水接触角が80~94°である樹脂である、請求項1または2に記載の充填ノズル。
- 材料が、シクロオレフィンポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーから選択される樹脂である、請求項1~3のいずれか1項に記載の充填ノズル。
- 材料が、環状オレフィンとオレフィンの共重合体であるシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィン開環重合体、およびシクロオレフィン開環重合体の水素添加物、から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の充填ノズル。
- 材料が、エチレン・ノルボルネンコポリマーである、請求項1~5のいずれか1項に記載の充填ノズル。
- エチレン・ノルボルネンコポリマーが、ノルボルネンの付加重合反応由来の繰り返し構造を含む、請求項6に記載の充填ノズル。
- 材料が、C1-6アルキルで置換されていてもよいノルボルネン開環重合体、および該開環重合体の水素添加物から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の充填ノズル。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の充填ノズルを用いて、医薬溶液を容器に充填する工程を含む、液体医薬製剤の製造方法。
- 医薬溶液に含まれる活性成分が抗体である、請求項9に記載の製造方法。
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