TWI245645B - Protein solution formulations and stabilization methods thereof - Google Patents

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TWI245645B
TWI245645B TW089118513A TW89118513A TWI245645B TW I245645 B TWI245645 B TW I245645B TW 089118513 A TW089118513 A TW 089118513A TW 89118513 A TW89118513 A TW 89118513A TW I245645 B TWI245645 B TW I245645B
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TW
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protein solution
solution preparation
protein
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container
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TW089118513A
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Nobuyuki Suzuki
Naoki Mitsui
Takaya Hiraishi
Yoshirou Watanabe
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7
五、發明說明（彳) 本發明係有關可簡便使用且長期安定之蛋白質溶液製 劑者。更詳細者係有關預先塡充於樹脂製容器後呈安定之 蛋白質丨谷液製劑者。本發明更有關安定蛋白質溶液製劑之 方法。 先行技術中，藉由遺傳基因組更換技術之發達，可提 供各種蛋白質製劑安定之供與量。爲確保此等製劑之安定 性’使凍結乾燥之蛋白質成份粉末與溶解於此之水溶性稀 釋液另外包裝，使用時以溶解形態供與之，或，以添加爲 提昇安定性之添加劑之蛋白質溶液製劑形態供與之。比較 兩製劑時’考量使用時之方便性則溶液製劑較爲有利，惟 安定性面之確保則有困難。 一般，蛋白質溶液製劑係於有效成份之蛋白質中更含 有稀釋劑、溶解補助劑、等張化劑、賦形劑、ρ Η調整劑 、緩衝劑、含硫還原劑、氧化防止劑等，將此置入管狀瓶 、安瓶、塑膠針筒、注射器類之容器中後於市場供與之。 做爲滿足此容器之條件者如：（1 )蛋白質製劑於長期保 存狀態下呈安定者，（2 )用於滅菌之條件務必具有耐熱 性、耐壓性者，（3 )具有耐藥性者，（4 )使用時不出 現容器破片混入溶液製劑者，（5 )容器爲注射器時，柱 塞之滑動性佳者，（6 )具透明性之可檢出溶液濁度、異 物等之理想透明性者，（7 )輸送方便者，（8 )由容器 極少有溶出物等例。 玻璃容器其耐熱性、耐壓性、耐藥品、透明性面均良 好，惟，聚矽氧等表面處理劑之塗佈或燒附等作業煩雜， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1245645 A7 B7 五、發明說明（2 ) 成本極高。又，造成藥物之不安定化或不溶性異物產生之 原因呈原於玻璃材質之溶出物，更造成玻璃容器重量大， 且易裂之輸送困難點。 又，以蛋白質做爲溶液製劑時，特別於常溫下長期保 存時，易出現蛋白質凝聚、變性、分解伴隨含量下降之問 題。 因此，被期待常溫下可長期保存之蛋白質溶液製劑之 開發，惟，使上記條件可全部滿足者未被開發，尙無預先 塡充於樹脂製容器後供與市場之安定蛋白質製劑者。 本發明者針對蛋白質與玻璃表面相互之反應性進行討 論結果斷定主要引起具有生理活性之蛋白質分解、會合之 原因係存在於原來玻璃材質表面之矽烷醇、矽烷氧等之極 性殘基者。先行技術之方法，爲減少此等極性殘基之影響 ，考慮利用於玻璃表面塗佈聚矽酮、烷基矽酮等、或矽烷 醇殘基化學性之色罩等方法者，惟，實質上並無法做爲提 昇安定性之方法。 本發明者假設特別於蛋白質爲促進紅血球生成之調節 因子（E P〇）時，該蛋白質溶液所接觸爲容器表面之親 和性面、玻璃表面之純相，亦即固定相滿足親水性基時， 多半被分配蛋白質親水性部份者，此乃造成安定性下降之 原因。基於此假設，容器表面與玻璃表面相異，做成無極 性殘基之疏水性逆相時，蛋白質脂溶性殘基被分配更多’ 造成分解、會合原因之蛋白質極性部份與容器表面呈相反 方向後，將可提昇蛋白質安定性者被寄與厚望。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -I--r---訂------11. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1245645 A7 _____________ B7 五、發明說明（3 ) 又，特別附有糖鏈之蛋白質極易吸附於容器，因此， 本發明期待附與糖鏈之蛋白質溶液製劑可有效提昇安定性 者。 本發明者發現藉由選擇具有疏水性逆相之容器後，無 須處理容器表面即可確保蛋白質之安定性者。亦即，本發 明者發現塡充蛋白質溶液製劑於特定材料之樹脂容器中將 可抑制長期保存時之凝聚、變性、分解，更可保持高含量 之蛋白質，進而完成本發明。 亦即，本發明係提供一種收納蛋白質溶液製劑之容器 $少與該製劑直接接觸之部份容器材質爲疏水性樹脂者之 安定蛋白質溶液製劑。 本發明係提供一種該容器爲樹脂製容器之該蛋白質溶 液製劑者。 本發明係提供一種該樹脂爲選自聚乙烯、聚丙烯、聚 對苯二甲酸乙酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、及此等 樹脂與環烯烴類相互之共聚物所成群之該蛋白質溶液製劑 者。 本發明係提供一種該樹脂爲選自環烯烴類開環聚合物 之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種該環儲烴類開環聚合物爲原菠烯或 四環十二烯之開環聚合物之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供於環烯烴類開環聚合物中加氫者爲原菠 烯或於四環十二烯之開環聚合物中加氫者爲該蛋白質溶液 製劑者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1245645 A7 _ B7 五、發明說明（4 ) 本發明係提供一種其樹脂爲環狀烯烴與烯烴共聚物之 環烯烴共聚物的該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其環烯烴共聚物爲原菠烯或匹(¾十 二烯或其衍生物與乙烯或丙烯相互共聚物之該蛋白質溶液 製劑者。 本發明係提供一種該環烯烴共聚物爲原菠烯或四環十 二烯與乙烯相互共聚物之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其樹脂爲熱塑性原菠烯系樹脂或熱 塑性四環十二烯系樹脂之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其容器形狀爲選自管形瓶、安瓶、 注射器及瓶所成群之該蛋白質溶液製劑。 本發明係提供一種其蛋白質爲遺傳因子組更換蛋白質 之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲促進紅血球生成之調節 因子之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲顆粒球菌落刺激因子之 該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲具有糖鏈之該蛋白質溶 液製劑者。 本發明係提供使蛋白質溶液製劑塡充於至少與該製劑 接觸部份之材質爲疏水性樹脂之容器後，可安定保存蛋白 質溶液製劑之安定化方法者。 〔發明之最佳實施形態〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0Φ----r---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 適於本發明使用容器之材料樹脂爲含有聚乙烯（P E )、聚丙烯（P P )、聚對苯二甲酸乙酯（P E T )、聚 碳酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯等公知醫用容器材料者，較佳 者如：原菠烯或四環十二烯或其衍生物等之環烯烴類開環 聚合物及其氫化物、原菠烯或四環十二烯或其衍生物等之 環烯烴與乙烯或丙烯相互聚合後於分子鏈插入環戊基殘基 ’取代環戊基殘基之共聚物樹脂者。其中環烯烴爲含單環 式及多環式者。較理想者如：熱塑性原菠烯系樹脂或熱塑 性四環十二烯系樹脂者。做爲熱塑性原菠烯系樹脂者如： 原菠烯系單量體之開環聚合物，其氫化物，原疲嫌系單量 體之附加型聚合，原菠烯系單量體與烯烴之附加型聚合物 等例。做爲熱塑性四環十二烯系樹脂者如：四環十二烯系 單量體之開環聚合物，其氫化物，四環十二烯系單量體之 附加型聚合物，四環十二烯系單量體與烯烴之附加型聚合 物等例。熱塑性原菠烯系樹脂如載於特開平3 -1 4 8 8 2號、特開平3 - 1 2 2 1 3 7號、特開平4 — 6 3 8〇7號等者。 特別理想者如：以原菠烯與乙烯等烯烴做爲原料之共 聚物，及以四環十二烯與乙烯等之烯烴做爲原料之共聚物 環烯烴共聚物（C 0 C )，又，使原菠烯進行開環聚合後 ，爲氫化聚合物之環烯烴聚合物（C〇P )亦可。此 C〇C或COP如特開平5 — 3〇0 9 3 9號或特開平5 —3 1 7 4 1 1號所載者。此理想C〇C、 C〇p之結構 如下所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----r---訂--------- 拳華- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- [245645 A7 B7 五、發明說明（6 ) (1 ) C〇C之例（四環十二烯與乙烯之共聚物）
(2 ) C〇C之例（原菠烯類與乙烯等之與烯烴相 互共聚物）
C〇P之例（原菠烯類之開環聚合物之氫化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r---訂--------- irt. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物）
1. 開環聚合 ———— 2. 氫化
CH〇 CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1245645
A7 B7 五、發明說明（7 ) 1 .開環聚 2.氫化 η:聚合度、m，!!!、共聚物含量莫耳比、 R:低級院基、R，R ·相同或相異之低級院基 C〇P如：三井化學製，以Apell (註冊商標）被市販 之，又，COP如：日本Zeon製，以Zeonex (註冊商標） 或Zeonoa (註冊商標），大協精工製，DaikyoResinCZ ( 註冊商標）被市販之。 C〇C及C 0 P其特徵係以顯示耐熱性、耐光性等之 化學性質、耐藥性之環烯烴樹脂者，做爲機械特性、熔融 、流動特性、尺寸精度等物理性質之所顯示非晶性樹脂特 徵者爲最佳材質者。 本發明蛋白質溶液製劑係指使含生理活性蛋白質之溶 液製劑預先塡入至少與該製劑直接接觸部份之容器材質爲 疏水性樹脂之容器後可長期保存者。 本發明塡充蛋白質溶液製劑之容器可因應使用目的進 行選取之，含管狀瓶、安瓶、注射器之規定容量形狀者’ 以及瓶類之大容量形狀者。最好以注射器，特別以塑膠針 筒注射器爲最佳。預先將溶液塡入此注射器後’做成預視 域注射器溶液製劑供與後，可防止醫療現場之醫療失誤， 節省溶解操作、藥液吸引操作、迅速應付° L —------------r—訂---------· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- A7 1245645 _ B7 五、發明說明（8 ) 本發明中做爲有效成份使用之生理活性蛋白質例爲含 有顆粒球菌落刺激因子（G - C S F )、顆粒球巨噬細胞 菌落刺激因子（G Μ - C S F )、促進紅血球生成之調節 因子（ΕΡΟ)、凝血調節因子等造血因子、干擾素、 IL — 1、 IL — 6等胞質分裂素、monoclonar抗體、組 織血纖維蛋白溶酶原活性化因子（T P A )、尿利酸酶、 血淸白蛋白、血液凝固第V I I I因子、R e p t i η、胰島素 、幹細胞成長因子（S C F )等，惟並非僅限於此。蛋白 質中又以EPO、G - CSF、凝血調節因子等造血因子 及monoclonar抗體爲較佳，更佳者爲EP〇、G — CSF 及monoclonar抗體者。 做爲本發明中有效成份所使用之生理活性蛋白質係指 具有與哺乳動物，特別是人體生理活性蛋白質實質上相同 之生物學活性者，含藉由天然來源者，及遺傳因子組更換 法所取得者，較佳者又以遺傳因子組轉換法所取得者較爲 理想。藉由遺傳因子組轉換法所取得之蛋白質中天然蛋白 質與胺基酸配列爲相同者，或含該胺基酸配列之丨或複數 缺失、取代、附加者之具有該生物學活性者。更且，生理 活性蛋白質係含有藉由P E G等之化學修飾者。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質者以 特別具有糖鏈之蛋白質者宜。糖鏈之來源並無特別限制， 一般，以附加於哺乳動物細胞之糖鏈者佳。哺乳動物細胞 例如：Chinese hamster (實驗鼠）（絹毛鼠）卵巢細胞（ C Η 0細胞）、Β Η Κ細胞、源於人體細胞等，其中又以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •#丨 訂---------ΦΨ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1245645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) C Η〇細胞爲最佳。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質爲 Ε Ρ 0時’其Ε Ρ〇以任何方法製造者均可，可使用由人 尿以各種方法進行萃取後，分離精製者，藉由基因工學法 (例如：特開昭6 1 - 1 2 2 8 8號）於實驗鼠（絹毛鼠 )(Chinese hamster )卵巢細胞（C Η 〇）、Β Η Κ 細胞 、C 0 S細胞、源於人體細胞等所產生者，以各種方法進 行萃取、分離精製者。更含藉由ρ E G等被化學修飾之 Ε Ρ〇（國際專利申請揭示號碼w〇 90/12874 )。更含有使未附與糖鏈之ΕΡΟ藉由PEG等之化學修 飾者。又’ Ε P 0胺基酸配列中之N -結合烴鏈結合部位 或◦-結合烴鏈結合部位中亦含增加1以上之糖基化部位 數所改變之Ε P 0類似體（如：特開平8 - 1 5 1 3 9 8 號、特表平8-506023號）。更可藉由未改變糖鏈 結合部位之數，增加醯酸等之含量後增加糖鏈之量者。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質爲G 一 C S F時，只要G — C S F以高純度被精製之G — C S F者均可使用之。本發明中G — C S F可以任何方法 製造之，如：培養人體腫瘤細胞之細胞株，由此以各種方 法萃取分離精製者，或藉由基因工學手法於大腸菌等之細 菌類；酵母菌；實驗鼠卵巢（C Η 0 )細胞、C 1 2 7細 胞、C 0 S細胞等之源於動物之培養細胞等之產生，以各 種方法進行萃取分離、精製者被使用之。較佳者係使用藉 由大腸菌、酵母菌或C Η ◦細胞之基因組轉換法所生產者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 12 - ,----------··------ 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（ίο ) 。最佳者係使用藉由C Η 0細胞之基因組轉換法所生產f 。更含有藉由PEG等被化學修飾之G—CSF (國際專 利申請公開號碼w〇 90/12 8 7 4 )。 本發明做爲有效成份使用之生理活性蛋白質爲 monoclonar抗體時，monoclonar抗體可以任意方法製造之 。monoclonar抗體基本上係使用公知技術後，依一般免疫 方法使感作抗原進行免疫，所取得之免疫細胞藉由一般之 細胞融合法後與公知的母細胞融合之，藉由一般之篩選法 進行篩選monoclonar抗體生細胞後可作成。更且’ monoclonar抗體其混合體所產生之monoclonar抗體並無限 制，包含以降低人體異種抗原性等爲目的之人爲改變之嵌 合體。或，本發明亦可使用再構成（reshaped )之人體抗 體者。此係藉由人體以外之哺乳動物，如：老鼠抗體之互 補性決定領域後，取代人體抗體之互補性領域者，其一般 之基因組轉換手法亦爲公知者。使用其公知之方法，可取 得有利於本發明之再構成人體型化抗體。 本發明蛋白質溶液製劑中亦可含有稀釋劑、溶解補助 劑、等張化劑、賦形劑、P Η調整劑、無痛化劑、緩衝劑 、含硫還原劑、氧化防止劑等。做爲等張化劑之例者可使 用聚乙二醇、葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄 糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖 、等糖類。做爲含硫還原劑之例如：具有正一乙醯半胱胺 酸、正-乙醢均半光胺酸、硫辛酸、硫代二甘醇、硫代乙 醇胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代二醇酸及其鹽、硫 ί—----------9—----IT-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 ) 代硫酸鈉、谷胱甘肽、以及碳原子數1〜7之硫代鏈烷酸 等之氫硫基等例。又，做爲氧化防止劑之例如：赤山梨糖 醇、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α —生育酚、醋 酸生育酚、L -抗壞血酸及其鹽、L -抗壞血酸棕櫚酸酯 、L -抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食 子酸三戊酯、沒食子酸丙酯或乙烯二胺四醋酸二鈉（ E D T A )、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等螯合劑之例。更且， 於氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉 等之無機鹽；檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉等有機鹽溶液 製劑中一般被添加之成份亦可含有之。 本發明蛋白質溶液製劑中更可含有適於各蛋白質之安 定化劑，安定化劑中如：界面活性劑（如：非離子界面活 性劑之山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪 酸酯、聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚環氧乙烷山梨 糖醇脂肪酸酯、聚環氧乙烷甘油脂肪酸酯、聚環氧乙烷二 醇脂肪酸酯、聚環氧乙烷烷基醚、聚環氧乙烷聚環氧丙烷 烷基醚、聚環氧乙烷烷基苯醚、聚環氧乙烷硬化箆麻子油 、聚環氧乙烷蜜鱲衍生物、聚環氧乙烷含水羊毛脂衍生物 、聚環氧乙烷脂肪酸醯胺；陰離子界面活性劑之烷基硫酸 鹽、聚環氧乙烷烷醚硫酸鹽、烷基磺基琥珀酸酯鹽；天然 系界面活性劑之卵磷脂、甘油磷脂質、鞘髓磷脂質、蔗糖 脂肪酸酯等例’特別以聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯（ 聚山梨糖醇8 0 )及聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯（ 聚山梨糖醇2 0 )者佳），以及胺基酸（如·· d -、L 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -14- L--------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 B7 1245645 五、發明說明（12 ) 及D L -體之白胺酸、色胺酸、絲胺酸、谷胺酸、精胺酸 、組胺酸、賴胺酸、蛋胺酸、苯基丙胺酸及乙醯色胺酸以 及其鹽者，更理想者又以L 一白胺酸、L 一色胺酸、L 一 谷胺酸、L 一精胺酸、L -組胺酸及L -賴胺酸及其鹽者 )等含有者，惟，並非僅限於此者。 本發明安定之蛋白質溶液製劑一般以非經口投用者， 例如：注射劑（皮下或靜注）、經皮、經黏膜、經鼻等被 投用之，惟，經口投服者亦可。 含於本發明安定之蛋白質溶液製劑中之蛋白質量可依 其所使用之蛋白質、治療疾病之種類、輕重症度、患者年 齢而定。 通常爲添加本申請製劑、或糖類後注射用組成物總量 之0 ·〇l/^g〜l〇〇mg/m£ ，較佳者爲〇· 5#g 〜5 0 m g / 之蛋白質者。例如：E P〇時其溶液製劑 中之EPO量通常爲1〇〇〜5〇〇〇〇〇IU/m£(約 〇·5〜300〇//g/m£)，較佳者爲2〇〇〜 l〇〇〇〇〇IU/m£(約1〜6〇〇Vg/m£)，更理 想者爲750〜72〇〇〇IU/m£(約4〜40〇//g / 2)者。又，G - C S F時，一般之最終投與濃度爲1 〜l〇0〇//G/m£ ，較佳者爲1〇〜8〇〇Vg/J’ 更佳者爲5 0〜5 0 Omg/ni者。又，抗體時，一般之 最終投與濃度爲0 · 1〜2 0 0 m g / ，較佳者爲1〜 1 2 〇 m g / m£ 者。 本發明之溶液製劑可將此等成份溶解於公知的磷酸及 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -----r---訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7
五、發明說明（13 ) /或檸檬酸緩衝液等溶液製劑領域之水性緩衝液後進行調 製之。磷酸緩衝溶液以磷酸-氫鈉-磷酸二氫鈉系者宜， 檸檬酸緩衝液之例以檸檬酸鈉之緩衝液者宜。 本發明蛋白質溶液製劑爲促進紅血球生成之調節因子 溶液製劑時，其中含E P 0、非離子性界面活性劑（如： 聚山梨糖醇8 0、聚山梨糖醇2 0 )、等張劑（如：氯化 鈉）以及必要時含安定化劑（例如：胺基酸、較佳者爲L —組胺酸）、p Η以5 · 0〜8 · 0，較佳者爲5 · 5〜 7 · 0者宜。 本發明蛋白質溶液製劑爲G - C S F溶液製劑時，其 中含G - C S F、非離子性界面活性劑（如：聚山梨糖醇 8 〇、聚山梨糖醇2 0 )、以及必要時含有稀釋劑、溶解 補助劑、等張化劑、賦形劑、ρ Η調整劑、無痛化劑、緩 衝劑、含硫還原劑、氧化防止劑等、ρ Η以5 . 〇〜 8 · 0者宜，較佳者爲6 · 0〜7 · 0者。 預先塡充於本發明疏水性樹脂製容器中之安定蛋白質 '溶液製劑係如後述實施例所示使用Ε Ρ 0及G - C S F後 進行試驗者，於4 0 °C〜4個月進行加速試驗後，比起玻 璃製容器仍顯示極爲良好之Ε P 0殘存率。 本發明又提供一種，於上述樹脂製容器中塡充蛋白質 溶液製劑後可安定保存蛋白質溶液製劑之安定化方法者。 本發明中所謂安定化係指雖依所塡充蛋白質種類而異，一 般只要如：促進紅血球生成之調節因子溶液製劑時，將此 保存於1 0 °c下2年以上，或2 5 °C，6個月以上，較佳 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -16- A7 1245645 B7 五、發明說明（14 ) 者爲1年以上，更理想爲2年以上，或4 0 °c下，2週以 上，此時使該促進紅血球生成調節因子之殘存率爲9 0 % 以上，較佳者爲9 5 %以上，更佳者爲9 8 %以上者謂之 〇 藉由本發明，可於常溫下，長期安定保存蛋白質溶液 製劑。 〔產業上可利用性〕 於本發明疏水性樹脂製容器中預先塡充之蛋白質溶液 製劑可使蛋白質生理活性含量長期放置亦不低減，比預先 塡充於先行技術之玻璃製容器中之溶液製劑更爲安定之。 藉由本發明亦可使先行技術之低溫保存蛋白質溶液製劑於 長溫下長期安定保存之。本發明樹脂製容器之製造由於爲 熱成型者，因此，具有簡化步驟之優點。更且，樹脂製容 器較玻璃製容器之重量較輕，較不易破損、運送上亦較爲 方便，爲本發明產業上具極大之利用價値者。 〔實施例〕 以促進紅血球生成調節因子（E P 0 )、或顆粒球菌 落刺激因子（G - C S F )做爲以下實施例之代表例使用 之，記載所實施之長期安定性試驗、加速試驗之結果，惟 ，本發明並非僅限定於此範圍中。該業者可進行各種變更 、修飾之。 又，以下實施例中其製劑之評定係藉由利用R P - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼----r---訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- A7 B7 !245645 五 '發明說明（15 )
Hp L c分析法，求取E P〇或G — C S F之含量後進行 之°實施例1 :於1 0 °C，2 5 °C下保存E P〇溶液製劑 $胃期安定性試驗 [E p 〇溶液製劑之調製〕 1 4調劑溶液中所含成份如下： E p 〇 15〇〇國際單位 聚環氧乙烷山梨糖醇酐油酸酯 (聚山梨糖醇 8〇） 〇 . 0 5 m g 氯化鈉 8 . 5 m g L —組胺酸 1 . 3 5 m g 以1 0 m M磷酸緩衝溶液調整p H爲6 ·〇。 〔試驗方法〕 將上述所調製之0 . 5 m L促進紅血球生成調節因子 溶液製劑分別塡入於表面塗佈聚矽氧之玻璃製容器，及 C〇P製容器（由原菠烯開環聚合物之氫化物的C〇P所 製造：大協精工製，Daikyo Resin CZ (註冊商標）後進行 調製E P〇溶液製劑，於1 〇 °C下，進行3個月及9個月 ，以及25 °C下3個月、6個月、12個月及24個月之 安定性試驗。 又，本實施例所使用之E P ◦爲具有於C Η〇細胞所 產生之糖鏈之組轉換蛋白質者。 所取得結果示於以下表1 ( 1 〇 °c保存），及表2 ( -L---------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- A7 1245645 ________Β7________ 五、發明說明（16 ) 2 5 °c保存）。數字代表以R P - H P L c分析法所測定 之E P〇之含量者，括弧內之數字代表以塡充時（Initial )殘存率爲1 〇 〇%時之殘存率者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼----r---訂---------. 〇°C長期安定性試驗結果_____
Lot 容器材質 Initial 3 months 9months 1 玻璃 9 8.0 % 9 8.6 % 9 6.4 % (100.0%) (100.6%) (98.4%) COP 9 8.0 % 9 8.7 % 91 Λ% (100.0%) (100.8%) (99.0%) 2 玻璃 9 3.4 % 93.5% 9 1.1 % (100.0%) (100.2%) (97.6%) COP 92.7% 94.2% 9 2.0 % (100.0%) (101.6%) (99.3%) 3 玻璃 97.0% 97.1% 94.1% (100.0%) (100.0%) (96.9%) COP 96.7% 97.8% 9 5.1% (100.0%) (1 0 1.1 %) (99.0%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ , g _ 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i '發明說明（17 ) 表2 5 °C長期安定性試驗結果 Lot 容器 Initial 3 months 6months 1 2months 24months 材質 1 玻璃 9 8.0 % 97.1% 94.7% 8 9.4 % 8 5.4 % (100.0%) (99.0%) (96.6%) (91.4%) (8 7.1 %) COP 9 8.0 % 9 8.8 % 9 8 .1 % 97.2% 9 6.2 % (100.0%) (100.8%) (1001.%) (99.1%) (9 8.2 %) 2 玻璃 9 3.4 % 9 2.1 % % 9.1% 8 5.3 % 8 3.3 % (100.0%) (98.6%) (96.0%) (91.4%) (89.2%) cop 9 2.7 % 9 3.1% 9 2.9 % 9 1.7 % 8 9.4 % (100.0%) (101.1%) (100.2%) (99.0%) (96.4%) 3 玻璃 9 7.0 % 96.2% 9 3.8 % 87.5% 8 8.6 % (100.0%) (99.2%) (96.7%) (90.2%) (91.3%) COP 9 6.7 % 9 8 .1 % 97.5% 96.3% 94.9% (100.0%) (1 0 1.5 %) (100.8%) (99.6%) (98.1%) 由表中證明，1 0 °C，3個月、9個月保存中，塡充 於玻璃製容器，C Ο P製容器其E P 0殘存率均呈保持於 幾近1〇〇％者。另外，25°C、 3個月、6個月、12 個月保存中，塡充於C Ο P製容器之E P〇殘存率保持 1 0 0%者，2 4個月保存後仍有9 6〜9 8%之保存度 ，而玻璃製容器則偏低。 由此結果可確定，預先塡充於本發明樹脂容器中之蛋 白質溶液製劑，特別如E P 0之附與糖鏈之蛋白質溶液製 $張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) :2〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245645 A7 B7 五、發明說明（18 ) 劑’即使於常溫下，長期保存仍呈現高度安定性者。 〔實施例2〕： E P〇溶液製劑之4 0 °C加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及C 0 P製容器進行調製 E P 〇溶液製劑於4 0 °C加速試驗下進行保存2個月、4 個月及6個月。 所取得結果如以下表3所示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 4 0 °C加涑試驗結果 Lot 容器材質 Initial 2months 4months 6 m ο n t h s 1 玻璃 9 8 · 0 % 84.2% 7 9.8 % 7 2.3 % (100.0%) (8 5.9 %) (8 1.4 %) (73.7%) COP 9 8.0 % 94.9% 92.8% 8 7.5 % (100.0%) (96.9%) (94.7%) (89.3%) 2 玻璃 9 3.4 % 8 3.6 % 7 9.4 % 67.1% (100.0%) (89.6%) (85.1%) (71.8%) COP 9 2.7 % 8 9.6 % 8 6.1 % 8 1.2 % (100.0%) (96.6%) (92.9%) (8 7.6 %) 3 玻璃 9 7.0 % 8 8.8 % 8 2.8 % 7 3 .1 % (100.0%) (91.5%) (8 5.3 %) (75.4%) COP 9 6.7 % 92.8% 8 8.7 % % 5.1% (100.0%) (96.0%) (91.8%) (88.6%)
安 爲 入更 塡劑 ，製 中 驗 試 之 止 爲匕 之 器 容 製 P璃 ο玻 4 入 明塡 證比 果器 結容 此 製 由 P 〇 C 月 個 6
液 溶 〇 P E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1245645 人 A7 ^------- B7 五、發明說明（19 ) 定之。 〔貫施例3〕： E P〇溶液製劑之5 〇 t：加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及C 〇 p製容器後調整之 E P 〇溶液製劑於5 0 °C加速試驗下，進行保存1個月、 2個月及3個月。 所取得結果如表4所示。 ^ 4 5 0 C加速試驗結果 .—---- Lot ^^--- 容器材質 Initial 1 months 2months 3 m ο n t h s 1 玻璃 9 8.0 % 6 8.5 % 4 8.4 % 3 4.5 % (100.0%) (69.9%) (49.4%) (35.2%) COP 9 8.0 % 8 1.6 % 6 5.9 % 5 5.5 % (100.0%) (83.2%) (67.3%) (56.7%) 2 玻璃 9 3.4 % 60.2% 4 5.2% 33 A% (100.0%) (64.5%) (48.4%) (35.8%) COP 92.7% 7 7.3 % 62.6% 5 2.3 % (100.0%) (8 3.4 %) (67.5%) (56.4%) 3 玻璃 97.0% 6 5.6 % 4 6.8 % 2 8.6 % (100.0%) (67.6%) (48.3%) (29.4%) COP 9 6.7 % 7 9.4 % 6 5.0 % 5 5.2 % (100.0%) (82.2%) (67.3%) (57.1%)
塡於玻璃製容器，C Ο P容器者於5 0 °C加速後，3 群之殘存率均出現下降傾向，未出現群組間之差。5 0 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----r---訂---------. 經濟部智慧財虞局員工消費合作社印製 氏張_尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1245645 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 l、發明說明（20 ) 、3個月爲止之加速試驗中，塡於C Ο P製谷器比塡於玻 1离製容器之E P 0溶液製劑較爲安定者。 〔實施例4〕： E P 0溶液製劑之6 0 °C加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及c 0 p製容器所調製之 E p 〇溶液製劑於6 0 °C加速試驗下保存1週、2週及3 週。 所取得結果如表5所示 . ----r---訂--------- $φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 _Lo t 容器材質 Initial 1 week 2weeks 3 weeks 1 玻璃 9 8.0 % 80.1% 70.2% 5 5.9 % (100.0%) (81.7%) (71.6%) (57.0%) COP 9 8.0 % 8 7.9 % 8 0.4 % 7 3.2 % (100.0%) (89.7%) (82.0%) (74.7%) 2 玻璃 9 3.4 % 74.5% 65.6% 5 1. 7 % (100.0%) (79.8%) (70.3%) (5 5.4 %) COP 9 2.7 % 8 3.0 % 7 5.6 % 6 8.5 % (100.0%) (89.5%) (8 1. 5 %) (7 3.9 %) 3 玻璃 97.0% 19.5% 6 5 .1 % 5 4.4 % (100.0%) (8 1.9 %) _(6_7 . 1 %) (5 6 1 %) COP 9 6.7 % 8 6.1 % 7 8.4 % 6 8.6 % (100.0%) (89.0%) (81.1%) (70.9%) 塡入玻璃製容器’ C 0 P容器者，於6 〇 〇c下加速後 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 Γ-____B7 五、發明說明（21 ) ’ 3群之殘存率均有下降傾向，未出現群組間之差。 6 0 °C、 3週爲止之加速試驗中，塡於C〇P製容器比塡 入玻璃製容器中之E P 〇溶液製劑較爲安定者。 〔實施例5〕： G - C S F溶液製劑之4 0 °C加速試驗 〔G - C S F溶液製劑之調製〕 1 調製溶液中含以下成份： G — C S F 1 2 5 // g 聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯 (聚山梨糖醇 2〇） 0 . 1 m g 氯化鈉 7 · 5 m g 以 1 m ο 1 / L鹽酸進行調整ρ Η 爲 6 · 5 。 〔試驗方法〕 上述所調製之0 · 5 m L G - C S F溶液製劑分別 塡入未塗佈聚矽氧於表面之玻璃製容器，塗佈聚矽氧油之 玻璃製容器及C 0 P製容器（由原菠烯開環聚合物之氫化 物的C〇P所製造：大協精工製，Daikyo Resin CZ (註冊 商標））後，調製G - C S F溶液製劑後，於4 0 °C加速 試驗進行保存2週。 又，本實施例所使用之G — C S F爲具有C Η〇細胞 所產生之糖鏈組轉換蛋白質者。 所取得結果如表6所示。數字代表R Ρ - Η P L C分 析法所測定之G - C S F含量，括弧內之數字代表以塡充 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1245645 A7 --——_B7___ 五、發明說明（22 ) 時（Initial )殘存率爲1 0 0%時之殘存率者。 表6 4 n 加涑試驗結里 _f器材質 Initial 2weeks 玻璃 100.1% 8 5.4 % (聚矽氧油未塗布） (100.0%) (8 5.3 %) 玻璃 100.1% 8 4.8 % (聚矽氧油塗布） (100.0%) (8 4.7 %) COP 100.1% 94.6% (100.0%) (94.5%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較塡充時之殘存率其玻璃製容器於2週時爲 85 · 4% (未塗佈聚矽氧油），及84 · 8% (塗佈聚 砂氧油）者，C〇P製容器爲9 4 · 6 %者◦由此結果證 明，40°C、 2週爲止之試驗中，塡入COP製容器比塡 入玻璃製容器之G - C S F溶液製劑較爲安定者。 〔實施例6〕：不純物溶出試驗及對於容器之吸附性試驗 使E P〇於1 2調劑溶液中調製成含1 5 0 〇國際單 位或4 8 0 0 〇國際單位之促進紅血球生成調節因子之溶 液製劑。含1 5 0 0國際單位製劑係如實施例1記載所調 製者。又，含4 8 0 0 0國際單位製劑爲如下所調製者。 1 m£調製溶液中所含成份如下： E P 0 480〇〇國際單位 聚環氧乙烷山梨糖醇酐油酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 Α7 _ Β7 五、發明說明（23 ) (聚山梨糖醇80) 〇.〇5mg 氯化鈉 7 · 0 m g L —組胺酸 1 · 3 5 m g 以2 5 m M磷酸緩衝溶液進行調整p H爲6 ·〇。 將上述所調製之0 · 5 2製劑分別塡於表面塗佈聚矽 氧油之玻璃製注射器，C〇P製注射器、C〇P製管狀瓶 (均由原菠烯之開環聚合物氫化物之C 0 P所製造：大協 精工製，Daikyo Resin CZ (註冊商標），未塗佈聚矽氧油 於表面之玻璃製安瓶及未塗佈聚矽氧於表面之玻璃製管狀 瓶後調製E P 0溶液製劑。 〔不純物之溶出試驗〕 以R P - Η P L C分析法進行定量各容器中所調製之 Ε Ρ 0溶液製劑之殘存率時，進行觀察Ε Ρ 0頂點以外由 容器溶出之不純物頂點有無之試驗。結果確定，所有樣品 未出現不純物之頂點，未有由容器溶出之不純物者。 〔對於容器之吸附性試驗〕 回收各容器中之Ε Ρ〇後，進行測定對於Ε Ρ〇調製 液之回收率（％ )。結果（3次試驗之平均）示於表7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26 - I.--------------r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245645 A7 B7 五、發明說明（24 ) 表7 調製液之回收率 1500IU 48,000IU 玻璃注射器 9 8.7% 9 9.7% (聚矽氧油塗佈） COP注射器 9 9.3% 9 9.6% COP管狀瓶 9 9.6% 100.0% 玻璃安瓶 9 3.6% 9 9.7% (聚矽氧油未塗佈） 玻璃管狀瓶 94.1% - (聚砂氧油未塗佈） C〇P容器中所調製之E P〇與塗佈聚矽氧油之玻璃 製容器所調製之E P ◦爲同等或比後者爲更高之回收率者 ，比較未塗佈聚矽氧油之玻璃容器則明顯顯現極高之回收 率。因此，證明C 0 P容器對於器壁之吸著性小，爲良好 之容器者。 〔實施例7〕：各種樹脂製容器中之E P 0溶液製劑之長 期安定性試驗及加速度試驗 使E P〇於1 2調劑溶液中之含1 5 0 0國際單位之 〇.5 2促進紅血球生成調節因子溶液製劑（與實施例1 同法調製）分別塡入玻璃製容器，C〇p製容器（由原菠 烯）開環聚合物氫化物的C 0 P所製造：大協精工製， Daikyo Resin CZ (註冊商標）），C〇c製容器（以四環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----r---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 _ B7 五、發明說明（25 ) 十二烯與乙烯等之烯烴做爲原料之共聚物：三井化學製， A P e 11 (註冊商標））後，調製E P〇溶液製劑。 針對如此調製之Ε Ρ Ο溶液製劑進行（1 ) 2 5 °C下 ，2個月、3個月、及6個月之安定性試驗，又，針對塡 充於玻璃製容器與C 0 C製容器後之E P〇溶液製劑更進 行（2 ) 4 0 °C下2個月、4個月及6個月之加速度試驗 ，（3 ) 5 0 °C下，1個月、2個月及3個月之加速度試 驗，（4 ) 6 0 °C下，1週，2週、及3週之加速度試驗 。所取得結果（3次試驗之平均）分別示於表8、表9、 表1 0及表1 1。數字代表以塡充時（Initial )之殘存率 爲10 0%時之殘存率者。 1·---------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表8 2 5 °C長期安定性試驗結果 容器 2months 3 months 6months 玻璃管形瓶 9 7.4% 9 7.8 % 9 5 . 1 % COP管形瓶 100.2% 9 9.9 % 9 9.9 % c〇c管形瓶 100.1% 100.2% 100.1% 表9 4〇°c力 ]速度試驗結果 容器 2months 4months 6months 玻璃管形瓶 8 6.7% 6 8.2 % 4 3.5 % COC管形瓶 96.8% 87.6% 8 3 .1 % 表1〇 5 0 °C加速度試驗結果 容器 1 months 2months 3months 玻璃管形瓶 62.5% 4 1.4 % 24.0% C〇C管形瓶 84.9% 7 1. 8 % 5 7.9 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 28 _ 1245645 A7 B7 五、發明說明（26 ) 表1 0 6 0 °C加速度試驗結果 容器 1 week 2 week 3 week 玻璃管形瓶 6 9.7% 5 0.3 % 3 2.9 % c〇c管形瓶 8 2.2% 6 9.5 % 5 7.8 % 各試驗中，其樹脂製容器所調製之E P 0溶液製劑均 顯示比玻璃製容器中所調製者爲更高之殘存率者。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 ABCD 1245645 六、申請專利範圍 __. ....—. —— f 第8 9 1 1 8 5 1 3號專利申請案 ::α:1 中文申請專利範圍修正本 ；{. --V ；.；：.' i . .......................--—-」 民國94年3月3曰修正 1 · 一種長期安定之蛋白質溶液製劑，其爲收納生理 活性蛋白質溶液製劑之容器中，至少與該製劑直接接觸之 部份的容器材質爲疏水性之樹脂者，其特徵爲該疏水性樹 脂選自以下者； (1)環狀烯烴與烯烴的共聚物之環烯烴共聚物、 (2 )環烯烴類開環聚合物、 (3 )環烯烴類開環聚合物經氫化者。 2 ·如申請專利範圍第1項之蛋白質溶液製劑，其中 該谷器爲樹脂製容器者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該環烯烴類開環聚合物爲原菠烯或四環十二烯之 開環聚合物者。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該於環烯烴類開環聚合物之氫化物爲原疲烯、或 四環十二烯開環聚合物上之氫化者。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶 液製劑，其中該環烯烴共聚物爲原菠烯、或四環十二燒或 其衍生物與乙烯或丙烯相互之共聚物者。 6 .如申請專利範圍第5項之蛋白質溶液製劑，其中 該環烯烴共聚物爲原菠烯、或四環十二烯與乙烯相互之共 聚物者。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2】Ο X撕公釐） 丨、—--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 8 8 ABCD 1245645 六、申請專利範圍 7 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該樹脂爲熱塑性原菠烯系樹脂或熱塑性四環十二 烯系樹脂者。 8 .如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之蛋白 質溶液製劑’其中該容器形狀爲選自管形瓶、安瓶、注射 器及瓶所成群中者。 9 .如申請專利範圍第8項之蛋白質溶液製劑，其中 該製劑爲預視域注射器溶液製劑者。 1 0 ·如申請專利範圍第_ 1項至第9項中任一項之蛋 白質溶液製劑，其中該蛋白質爲基因重組蛋白質者。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之蛋白質溶液製劑， 其中該蛋白質爲促進紅血球生成之調節因子者。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之蛋白質溶液製劑， 其中該蛋白質爲顆粒球菌落刺激因子者。 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一項之 蛋白質溶液製劑，其中該蛋白質爲具有糖鏈之蛋白質者。 1 4 ·如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之 蛋白質溶液製劑，其中該製劑可於常溫下長期保存者。 1 5 · —種長期性安定化蛋白質溶液製劑之方法，其 爲至少與製劑直接接觸之部份的容器材質爲疏水性樹脂之 容器中塡入該生理活性蛋白質溶液製劑者，其特徵爲該疏 水性樹脂選自以下者； (1 )環狀烯烴與烯烴的共聚物之環烯烴共聚物、 (2 )環烯烴類開環聚合物、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2】0X297公釐） _ 2 - · —.； — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3)環烯烴類開環聚合物經氫化者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21 0X 297公釐） -3 -
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