TWI245645B - Protein solution formulations and stabilization methods thereof - Google Patents
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Description
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7
五、發明說明(彳) 本發明係有關可簡便使用且長期安定之蛋白質溶液製 劑者。更詳細者係有關預先塡充於樹脂製容器後呈安定之 蛋白質丨谷液製劑者。本發明更有關安定蛋白質溶液製劑之 方法。 先行技術中,藉由遺傳基因組更換技術之發達,可提 供各種蛋白質製劑安定之供與量。爲確保此等製劑之安定 性’使凍結乾燥之蛋白質成份粉末與溶解於此之水溶性稀 釋液另外包裝,使用時以溶解形態供與之,或,以添加爲 提昇安定性之添加劑之蛋白質溶液製劑形態供與之。比較 兩製劑時’考量使用時之方便性則溶液製劑較爲有利,惟 安定性面之確保則有困難。 一般,蛋白質溶液製劑係於有效成份之蛋白質中更含 有稀釋劑、溶解補助劑、等張化劑、賦形劑、ρ Η調整劑 、緩衝劑、含硫還原劑、氧化防止劑等,將此置入管狀瓶 、安瓶、塑膠針筒、注射器類之容器中後於市場供與之。 做爲滿足此容器之條件者如:(1 )蛋白質製劑於長期保 存狀態下呈安定者,(2 )用於滅菌之條件務必具有耐熱 性、耐壓性者,(3 )具有耐藥性者,(4 )使用時不出 現容器破片混入溶液製劑者,(5 )容器爲注射器時,柱 塞之滑動性佳者,(6 )具透明性之可檢出溶液濁度、異 物等之理想透明性者,(7 )輸送方便者,(8 )由容器 極少有溶出物等例。 玻璃容器其耐熱性、耐壓性、耐藥品、透明性面均良 好,惟,聚矽氧等表面處理劑之塗佈或燒附等作業煩雜, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -4- 1245645 A7 B7 五、發明說明(2 ) 成本極高。又,造成藥物之不安定化或不溶性異物產生之 原因呈原於玻璃材質之溶出物,更造成玻璃容器重量大, 且易裂之輸送困難點。 又,以蛋白質做爲溶液製劑時,特別於常溫下長期保 存時,易出現蛋白質凝聚、變性、分解伴隨含量下降之問 題。 因此,被期待常溫下可長期保存之蛋白質溶液製劑之 開發,惟,使上記條件可全部滿足者未被開發,尙無預先 塡充於樹脂製容器後供與市場之安定蛋白質製劑者。 本發明者針對蛋白質與玻璃表面相互之反應性進行討 論結果斷定主要引起具有生理活性之蛋白質分解、會合之 原因係存在於原來玻璃材質表面之矽烷醇、矽烷氧等之極 性殘基者。先行技術之方法,爲減少此等極性殘基之影響 ,考慮利用於玻璃表面塗佈聚矽酮、烷基矽酮等、或矽烷 醇殘基化學性之色罩等方法者,惟,實質上並無法做爲提 昇安定性之方法。 本發明者假設特別於蛋白質爲促進紅血球生成之調節 因子(E P〇)時,該蛋白質溶液所接觸爲容器表面之親 和性面、玻璃表面之純相,亦即固定相滿足親水性基時, 多半被分配蛋白質親水性部份者,此乃造成安定性下降之 原因。基於此假設,容器表面與玻璃表面相異,做成無極 性殘基之疏水性逆相時,蛋白質脂溶性殘基被分配更多’ 造成分解、會合原因之蛋白質極性部份與容器表面呈相反 方向後,將可提昇蛋白質安定性者被寄與厚望。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) -I--r---訂------11. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1245645 A7 _____________ B7 五、發明說明(3 ) 又,特別附有糖鏈之蛋白質極易吸附於容器,因此, 本發明期待附與糖鏈之蛋白質溶液製劑可有效提昇安定性 者。 本發明者發現藉由選擇具有疏水性逆相之容器後,無 須處理容器表面即可確保蛋白質之安定性者。亦即,本發 明者發現塡充蛋白質溶液製劑於特定材料之樹脂容器中將 可抑制長期保存時之凝聚、變性、分解,更可保持高含量 之蛋白質,進而完成本發明。 亦即,本發明係提供一種收納蛋白質溶液製劑之容器 $少與該製劑直接接觸之部份容器材質爲疏水性樹脂者之 安定蛋白質溶液製劑。 本發明係提供一種該容器爲樹脂製容器之該蛋白質溶 液製劑者。 本發明係提供一種該樹脂爲選自聚乙烯、聚丙烯、聚 對苯二甲酸乙酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、及此等 樹脂與環烯烴類相互之共聚物所成群之該蛋白質溶液製劑 者。 本發明係提供一種該樹脂爲選自環烯烴類開環聚合物 之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種該環儲烴類開環聚合物爲原菠烯或 四環十二烯之開環聚合物之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供於環烯烴類開環聚合物中加氫者爲原菠 烯或於四環十二烯之開環聚合物中加氫者爲該蛋白質溶液 製劑者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1245645 A7 _ B7 五、發明說明(4 ) 本發明係提供一種其樹脂爲環狀烯烴與烯烴共聚物之 環烯烴共聚物的該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其環烯烴共聚物爲原菠烯或匹(¾十 二烯或其衍生物與乙烯或丙烯相互共聚物之該蛋白質溶液 製劑者。 本發明係提供一種該環烯烴共聚物爲原菠烯或四環十 二烯與乙烯相互共聚物之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其樹脂爲熱塑性原菠烯系樹脂或熱 塑性四環十二烯系樹脂之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其容器形狀爲選自管形瓶、安瓶、 注射器及瓶所成群之該蛋白質溶液製劑。 本發明係提供一種其蛋白質爲遺傳因子組更換蛋白質 之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲促進紅血球生成之調節 因子之該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲顆粒球菌落刺激因子之 該蛋白質溶液製劑者。 本發明係提供一種其蛋白質爲具有糖鏈之該蛋白質溶 液製劑者。 本發明係提供使蛋白質溶液製劑塡充於至少與該製劑 接觸部份之材質爲疏水性樹脂之容器後,可安定保存蛋白 質溶液製劑之安定化方法者。 〔發明之最佳實施形態〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0Φ----r---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5 ) 適於本發明使用容器之材料樹脂爲含有聚乙烯(P E )、聚丙烯(P P )、聚對苯二甲酸乙酯(P E T )、聚 碳酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯等公知醫用容器材料者,較佳 者如:原菠烯或四環十二烯或其衍生物等之環烯烴類開環 聚合物及其氫化物、原菠烯或四環十二烯或其衍生物等之 環烯烴與乙烯或丙烯相互聚合後於分子鏈插入環戊基殘基 ’取代環戊基殘基之共聚物樹脂者。其中環烯烴爲含單環 式及多環式者。較理想者如:熱塑性原菠烯系樹脂或熱塑 性四環十二烯系樹脂者。做爲熱塑性原菠烯系樹脂者如: 原菠烯系單量體之開環聚合物,其氫化物,原疲嫌系單量 體之附加型聚合,原菠烯系單量體與烯烴之附加型聚合物 等例。做爲熱塑性四環十二烯系樹脂者如:四環十二烯系 單量體之開環聚合物,其氫化物,四環十二烯系單量體之 附加型聚合物,四環十二烯系單量體與烯烴之附加型聚合 物等例。熱塑性原菠烯系樹脂如載於特開平3 -1 4 8 8 2號、特開平3 - 1 2 2 1 3 7號、特開平4 — 6 3 8〇7號等者。 特別理想者如:以原菠烯與乙烯等烯烴做爲原料之共 聚物,及以四環十二烯與乙烯等之烯烴做爲原料之共聚物 環烯烴共聚物(C 0 C ),又,使原菠烯進行開環聚合後 ,爲氫化聚合物之環烯烴聚合物(C〇P )亦可。此 C〇C或COP如特開平5 — 3〇0 9 3 9號或特開平5 —3 1 7 4 1 1號所載者。此理想C〇C、 C〇p之結構 如下所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----r---訂--------- 拳華- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -8- [245645 A7 B7 五、發明說明(6 ) (1 ) C〇C之例(四環十二烯與乙烯之共聚物)
(2 ) C〇C之例(原菠烯類與乙烯等之與烯烴相 互共聚物)
C〇P之例(原菠烯類之開環聚合物之氫化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r---訂--------- irt. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物)
1. 開環聚合 ———— 2. 氫化
CH〇 CH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -9 - 1245645
A7 B7 五、發明說明(7 ) 1 .開環聚 2.氫化 η:聚合度、m,!!!、共聚物含量莫耳比、 R:低級院基、R,R ·相同或相異之低級院基 C〇P如:三井化學製,以Apell (註冊商標)被市販 之,又,COP如:日本Zeon製,以Zeonex (註冊商標) 或Zeonoa (註冊商標),大協精工製,DaikyoResinCZ ( 註冊商標)被市販之。 C〇C及C 0 P其特徵係以顯示耐熱性、耐光性等之 化學性質、耐藥性之環烯烴樹脂者,做爲機械特性、熔融 、流動特性、尺寸精度等物理性質之所顯示非晶性樹脂特 徵者爲最佳材質者。 本發明蛋白質溶液製劑係指使含生理活性蛋白質之溶 液製劑預先塡入至少與該製劑直接接觸部份之容器材質爲 疏水性樹脂之容器後可長期保存者。 本發明塡充蛋白質溶液製劑之容器可因應使用目的進 行選取之,含管狀瓶、安瓶、注射器之規定容量形狀者’ 以及瓶類之大容量形狀者。最好以注射器,特別以塑膠針 筒注射器爲最佳。預先將溶液塡入此注射器後’做成預視 域注射器溶液製劑供與後,可防止醫療現場之醫療失誤, 節省溶解操作、藥液吸引操作、迅速應付° L —------------r—訂---------· (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -10- A7 1245645 _ B7 五、發明說明(8 ) 本發明中做爲有效成份使用之生理活性蛋白質例爲含 有顆粒球菌落刺激因子(G - C S F )、顆粒球巨噬細胞 菌落刺激因子(G Μ - C S F )、促進紅血球生成之調節 因子(ΕΡΟ)、凝血調節因子等造血因子、干擾素、 IL — 1、 IL — 6等胞質分裂素、monoclonar抗體、組 織血纖維蛋白溶酶原活性化因子(T P A )、尿利酸酶、 血淸白蛋白、血液凝固第V I I I因子、R e p t i η、胰島素 、幹細胞成長因子(S C F )等,惟並非僅限於此。蛋白 質中又以EPO、G - CSF、凝血調節因子等造血因子 及monoclonar抗體爲較佳,更佳者爲EP〇、G — CSF 及monoclonar抗體者。 做爲本發明中有效成份所使用之生理活性蛋白質係指 具有與哺乳動物,特別是人體生理活性蛋白質實質上相同 之生物學活性者,含藉由天然來源者,及遺傳因子組更換 法所取得者,較佳者又以遺傳因子組轉換法所取得者較爲 理想。藉由遺傳因子組轉換法所取得之蛋白質中天然蛋白 質與胺基酸配列爲相同者,或含該胺基酸配列之丨或複數 缺失、取代、附加者之具有該生物學活性者。更且,生理 活性蛋白質係含有藉由P E G等之化學修飾者。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質者以 特別具有糖鏈之蛋白質者宜。糖鏈之來源並無特別限制, 一般,以附加於哺乳動物細胞之糖鏈者佳。哺乳動物細胞 例如:Chinese hamster (實驗鼠)(絹毛鼠)卵巢細胞( C Η 0細胞)、Β Η Κ細胞、源於人體細胞等,其中又以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •#丨 訂---------ΦΨ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1245645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(9 ) C Η〇細胞爲最佳。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質爲 Ε Ρ 0時’其Ε Ρ〇以任何方法製造者均可,可使用由人 尿以各種方法進行萃取後,分離精製者,藉由基因工學法 (例如:特開昭6 1 - 1 2 2 8 8號)於實驗鼠(絹毛鼠 )(Chinese hamster )卵巢細胞(C Η 〇)、Β Η Κ 細胞 、C 0 S細胞、源於人體細胞等所產生者,以各種方法進 行萃取、分離精製者。更含藉由ρ E G等被化學修飾之 Ε Ρ〇(國際專利申請揭示號碼w〇 90/12874 )。更含有使未附與糖鏈之ΕΡΟ藉由PEG等之化學修 飾者。又’ Ε P 0胺基酸配列中之N -結合烴鏈結合部位 或◦-結合烴鏈結合部位中亦含增加1以上之糖基化部位 數所改變之Ε P 0類似體(如:特開平8 - 1 5 1 3 9 8 號、特表平8-506023號)。更可藉由未改變糖鏈 結合部位之數,增加醯酸等之含量後增加糖鏈之量者。 本發明中做爲有效成份所使用之生理活性蛋白質爲G 一 C S F時,只要G — C S F以高純度被精製之G — C S F者均可使用之。本發明中G — C S F可以任何方法 製造之,如:培養人體腫瘤細胞之細胞株,由此以各種方 法萃取分離精製者,或藉由基因工學手法於大腸菌等之細 菌類;酵母菌;實驗鼠卵巢(C Η 0 )細胞、C 1 2 7細 胞、C 0 S細胞等之源於動物之培養細胞等之產生,以各 種方法進行萃取分離、精製者被使用之。較佳者係使用藉 由大腸菌、酵母菌或C Η ◦細胞之基因組轉換法所生產者 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 12 - ,----------··------ 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(ίο ) 。最佳者係使用藉由C Η 0細胞之基因組轉換法所生產f 。更含有藉由PEG等被化學修飾之G—CSF (國際專 利申請公開號碼w〇 90/12 8 7 4 )。 本發明做爲有效成份使用之生理活性蛋白質爲 monoclonar抗體時,monoclonar抗體可以任意方法製造之 。monoclonar抗體基本上係使用公知技術後,依一般免疫 方法使感作抗原進行免疫,所取得之免疫細胞藉由一般之 細胞融合法後與公知的母細胞融合之,藉由一般之篩選法 進行篩選monoclonar抗體生細胞後可作成。更且’ monoclonar抗體其混合體所產生之monoclonar抗體並無限 制,包含以降低人體異種抗原性等爲目的之人爲改變之嵌 合體。或,本發明亦可使用再構成(reshaped )之人體抗 體者。此係藉由人體以外之哺乳動物,如:老鼠抗體之互 補性決定領域後,取代人體抗體之互補性領域者,其一般 之基因組轉換手法亦爲公知者。使用其公知之方法,可取 得有利於本發明之再構成人體型化抗體。 本發明蛋白質溶液製劑中亦可含有稀釋劑、溶解補助 劑、等張化劑、賦形劑、P Η調整劑、無痛化劑、緩衝劑 、含硫還原劑、氧化防止劑等。做爲等張化劑之例者可使 用聚乙二醇、葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄 糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖 、等糖類。做爲含硫還原劑之例如:具有正一乙醯半胱胺 酸、正-乙醢均半光胺酸、硫辛酸、硫代二甘醇、硫代乙 醇胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代二醇酸及其鹽、硫 ί—----------9—----IT-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -13- 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(11 ) 代硫酸鈉、谷胱甘肽、以及碳原子數1〜7之硫代鏈烷酸 等之氫硫基等例。又,做爲氧化防止劑之例如:赤山梨糖 醇、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α —生育酚、醋 酸生育酚、L -抗壞血酸及其鹽、L -抗壞血酸棕櫚酸酯 、L -抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食 子酸三戊酯、沒食子酸丙酯或乙烯二胺四醋酸二鈉( E D T A )、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等螯合劑之例。更且, 於氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉 等之無機鹽;檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉等有機鹽溶液 製劑中一般被添加之成份亦可含有之。 本發明蛋白質溶液製劑中更可含有適於各蛋白質之安 定化劑,安定化劑中如:界面活性劑(如:非離子界面活 性劑之山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪 酸酯、聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚環氧乙烷山梨 糖醇脂肪酸酯、聚環氧乙烷甘油脂肪酸酯、聚環氧乙烷二 醇脂肪酸酯、聚環氧乙烷烷基醚、聚環氧乙烷聚環氧丙烷 烷基醚、聚環氧乙烷烷基苯醚、聚環氧乙烷硬化箆麻子油 、聚環氧乙烷蜜鱲衍生物、聚環氧乙烷含水羊毛脂衍生物 、聚環氧乙烷脂肪酸醯胺;陰離子界面活性劑之烷基硫酸 鹽、聚環氧乙烷烷醚硫酸鹽、烷基磺基琥珀酸酯鹽;天然 系界面活性劑之卵磷脂、甘油磷脂質、鞘髓磷脂質、蔗糖 脂肪酸酯等例’特別以聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯( 聚山梨糖醇8 0 )及聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯( 聚山梨糖醇2 0 )者佳),以及胺基酸(如·· d -、L 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -14- L--------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) A7 B7 1245645 五、發明說明(12 ) 及D L -體之白胺酸、色胺酸、絲胺酸、谷胺酸、精胺酸 、組胺酸、賴胺酸、蛋胺酸、苯基丙胺酸及乙醯色胺酸以 及其鹽者,更理想者又以L 一白胺酸、L 一色胺酸、L 一 谷胺酸、L 一精胺酸、L -組胺酸及L -賴胺酸及其鹽者 )等含有者,惟,並非僅限於此者。 本發明安定之蛋白質溶液製劑一般以非經口投用者, 例如:注射劑(皮下或靜注)、經皮、經黏膜、經鼻等被 投用之,惟,經口投服者亦可。 含於本發明安定之蛋白質溶液製劑中之蛋白質量可依 其所使用之蛋白質、治療疾病之種類、輕重症度、患者年 齢而定。 通常爲添加本申請製劑、或糖類後注射用組成物總量 之0 ·〇l/^g〜l〇〇mg/m£ ,較佳者爲〇· 5#g 〜5 0 m g / 之蛋白質者。例如:E P〇時其溶液製劑 中之EPO量通常爲1〇〇〜5〇〇〇〇〇IU/m£(約 〇·5〜300〇//g/m£),較佳者爲2〇〇〜 l〇〇〇〇〇IU/m£(約1〜6〇〇Vg/m£),更理 想者爲750〜72〇〇〇IU/m£(約4〜40〇//g / 2)者。又,G - C S F時,一般之最終投與濃度爲1 〜l〇0〇//G/m£ ,較佳者爲1〇〜8〇〇Vg/J’ 更佳者爲5 0〜5 0 Omg/ni者。又,抗體時,一般之 最終投與濃度爲0 · 1〜2 0 0 m g / ,較佳者爲1〜 1 2 〇 m g / m£ 者。 本發明之溶液製劑可將此等成份溶解於公知的磷酸及 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) -----r---訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7
五、發明說明(13 ) /或檸檬酸緩衝液等溶液製劑領域之水性緩衝液後進行調 製之。磷酸緩衝溶液以磷酸-氫鈉-磷酸二氫鈉系者宜, 檸檬酸緩衝液之例以檸檬酸鈉之緩衝液者宜。 本發明蛋白質溶液製劑爲促進紅血球生成之調節因子 溶液製劑時,其中含E P 0、非離子性界面活性劑(如: 聚山梨糖醇8 0、聚山梨糖醇2 0 )、等張劑(如:氯化 鈉)以及必要時含安定化劑(例如:胺基酸、較佳者爲L —組胺酸)、p Η以5 · 0〜8 · 0,較佳者爲5 · 5〜 7 · 0者宜。 本發明蛋白質溶液製劑爲G - C S F溶液製劑時,其 中含G - C S F、非離子性界面活性劑(如:聚山梨糖醇 8 〇、聚山梨糖醇2 0 )、以及必要時含有稀釋劑、溶解 補助劑、等張化劑、賦形劑、ρ Η調整劑、無痛化劑、緩 衝劑、含硫還原劑、氧化防止劑等、ρ Η以5 . 〇〜 8 · 0者宜,較佳者爲6 · 0〜7 · 0者。 預先塡充於本發明疏水性樹脂製容器中之安定蛋白質 '溶液製劑係如後述實施例所示使用Ε Ρ 0及G - C S F後 進行試驗者,於4 0 °C〜4個月進行加速試驗後,比起玻 璃製容器仍顯示極爲良好之Ε P 0殘存率。 本發明又提供一種,於上述樹脂製容器中塡充蛋白質 溶液製劑後可安定保存蛋白質溶液製劑之安定化方法者。 本發明中所謂安定化係指雖依所塡充蛋白質種類而異,一 般只要如:促進紅血球生成之調節因子溶液製劑時,將此 保存於1 0 °c下2年以上,或2 5 °C,6個月以上,較佳 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) -16- A7 1245645 B7 五、發明說明(14 ) 者爲1年以上,更理想爲2年以上,或4 0 °c下,2週以 上,此時使該促進紅血球生成調節因子之殘存率爲9 0 % 以上,較佳者爲9 5 %以上,更佳者爲9 8 %以上者謂之 〇 藉由本發明,可於常溫下,長期安定保存蛋白質溶液 製劑。 〔產業上可利用性〕 於本發明疏水性樹脂製容器中預先塡充之蛋白質溶液 製劑可使蛋白質生理活性含量長期放置亦不低減,比預先 塡充於先行技術之玻璃製容器中之溶液製劑更爲安定之。 藉由本發明亦可使先行技術之低溫保存蛋白質溶液製劑於 長溫下長期安定保存之。本發明樹脂製容器之製造由於爲 熱成型者,因此,具有簡化步驟之優點。更且,樹脂製容 器較玻璃製容器之重量較輕,較不易破損、運送上亦較爲 方便,爲本發明產業上具極大之利用價値者。 〔實施例〕 以促進紅血球生成調節因子(E P 0 )、或顆粒球菌 落刺激因子(G - C S F )做爲以下實施例之代表例使用 之,記載所實施之長期安定性試驗、加速試驗之結果,惟 ,本發明並非僅限定於此範圍中。該業者可進行各種變更 、修飾之。 又,以下實施例中其製劑之評定係藉由利用R P - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼----r---訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -17- A7 B7 !245645 五 '發明說明(15 )
Hp L c分析法,求取E P〇或G — C S F之含量後進行 之°實施例1 :於1 0 °C,2 5 °C下保存E P〇溶液製劑 $胃期安定性試驗 [E p 〇溶液製劑之調製〕 1 4調劑溶液中所含成份如下: E p 〇 15〇〇國際單位 聚環氧乙烷山梨糖醇酐油酸酯 (聚山梨糖醇 8〇) 〇 . 0 5 m g 氯化鈉 8 . 5 m g L —組胺酸 1 . 3 5 m g 以1 0 m M磷酸緩衝溶液調整p H爲6 ·〇。 〔試驗方法〕 將上述所調製之0 . 5 m L促進紅血球生成調節因子 溶液製劑分別塡入於表面塗佈聚矽氧之玻璃製容器,及 C〇P製容器(由原菠烯開環聚合物之氫化物的C〇P所 製造:大協精工製,Daikyo Resin CZ (註冊商標)後進行 調製E P〇溶液製劑,於1 〇 °C下,進行3個月及9個月 ,以及25 °C下3個月、6個月、12個月及24個月之 安定性試驗。 又,本實施例所使用之E P ◦爲具有於C Η〇細胞所 產生之糖鏈之組轉換蛋白質者。 所取得結果示於以下表1 ( 1 〇 °c保存),及表2 ( -L---------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18- A7 1245645 ________Β7________ 五、發明說明(16 ) 2 5 °c保存)。數字代表以R P - H P L c分析法所測定 之E P〇之含量者,括弧內之數字代表以塡充時(Initial )殘存率爲1 〇 〇%時之殘存率者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼----r---訂---------. 〇°C長期安定性試驗結果_____
Lot 容器材質 Initial 3 months 9months 1 玻璃 9 8.0 % 9 8.6 % 9 6.4 % (100.0%) (100.6%) (98.4%) COP 9 8.0 % 9 8.7 % 91 Λ% (100.0%) (100.8%) (99.0%) 2 玻璃 9 3.4 % 93.5% 9 1.1 % (100.0%) (100.2%) (97.6%) COP 92.7% 94.2% 9 2.0 % (100.0%) (101.6%) (99.3%) 3 玻璃 97.0% 97.1% 94.1% (100.0%) (100.0%) (96.9%) COP 96.7% 97.8% 9 5.1% (100.0%) (1 0 1.1 %) (99.0%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ , g _ 1245645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i '發明說明(17 ) 表2 5 °C長期安定性試驗結果 Lot 容器 Initial 3 months 6months 1 2months 24months 材質 1 玻璃 9 8.0 % 97.1% 94.7% 8 9.4 % 8 5.4 % (100.0%) (99.0%) (96.6%) (91.4%) (8 7.1 %) COP 9 8.0 % 9 8.8 % 9 8 .1 % 97.2% 9 6.2 % (100.0%) (100.8%) (1001.%) (99.1%) (9 8.2 %) 2 玻璃 9 3.4 % 9 2.1 % % 9.1% 8 5.3 % 8 3.3 % (100.0%) (98.6%) (96.0%) (91.4%) (89.2%) cop 9 2.7 % 9 3.1% 9 2.9 % 9 1.7 % 8 9.4 % (100.0%) (101.1%) (100.2%) (99.0%) (96.4%) 3 玻璃 9 7.0 % 96.2% 9 3.8 % 87.5% 8 8.6 % (100.0%) (99.2%) (96.7%) (90.2%) (91.3%) COP 9 6.7 % 9 8 .1 % 97.5% 96.3% 94.9% (100.0%) (1 0 1.5 %) (100.8%) (99.6%) (98.1%) 由表中證明,1 0 °C,3個月、9個月保存中,塡充 於玻璃製容器,C Ο P製容器其E P 0殘存率均呈保持於 幾近1〇〇%者。另外,25°C、 3個月、6個月、12 個月保存中,塡充於C Ο P製容器之E P〇殘存率保持 1 0 0%者,2 4個月保存後仍有9 6〜9 8%之保存度 ,而玻璃製容器則偏低。 由此結果可確定,預先塡充於本發明樹脂容器中之蛋 白質溶液製劑,特別如E P 0之附與糖鏈之蛋白質溶液製 $張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) :2〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245645 A7 B7 五、發明說明(18 ) 劑’即使於常溫下,長期保存仍呈現高度安定性者。 〔實施例2〕: E P〇溶液製劑之4 0 °C加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及C 0 P製容器進行調製 E P 〇溶液製劑於4 0 °C加速試驗下進行保存2個月、4 個月及6個月。 所取得結果如以下表3所示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 4 0 °C加涑試驗結果 Lot 容器材質 Initial 2months 4months 6 m ο n t h s 1 玻璃 9 8 · 0 % 84.2% 7 9.8 % 7 2.3 % (100.0%) (8 5.9 %) (8 1.4 %) (73.7%) COP 9 8.0 % 94.9% 92.8% 8 7.5 % (100.0%) (96.9%) (94.7%) (89.3%) 2 玻璃 9 3.4 % 8 3.6 % 7 9.4 % 67.1% (100.0%) (89.6%) (85.1%) (71.8%) COP 9 2.7 % 8 9.6 % 8 6.1 % 8 1.2 % (100.0%) (96.6%) (92.9%) (8 7.6 %) 3 玻璃 9 7.0 % 8 8.8 % 8 2.8 % 7 3 .1 % (100.0%) (91.5%) (8 5.3 %) (75.4%) COP 9 6.7 % 92.8% 8 8.7 % % 5.1% (100.0%) (96.0%) (91.8%) (88.6%)
安 爲 入更 塡劑 ,製 中 驗 試 之 止 爲匕 之 器 容 製 P璃 ο玻 4 入 明塡 證比 果器 結容 此 製 由 P 〇 C 月 個 6
液 溶 〇 P E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1245645 人 A7 ^------- B7 五、發明說明(19 ) 定之。 〔貫施例3〕: E P〇溶液製劑之5 〇 t:加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及C 〇 p製容器後調整之 E P 〇溶液製劑於5 0 °C加速試驗下,進行保存1個月、 2個月及3個月。 所取得結果如表4所示。 ^ 4 5 0 C加速試驗結果 .—---- Lot ^^--- 容器材質 Initial 1 months 2months 3 m ο n t h s 1 玻璃 9 8.0 % 6 8.5 % 4 8.4 % 3 4.5 % (100.0%) (69.9%) (49.4%) (35.2%) COP 9 8.0 % 8 1.6 % 6 5.9 % 5 5.5 % (100.0%) (83.2%) (67.3%) (56.7%) 2 玻璃 9 3.4 % 60.2% 4 5.2% 33 A% (100.0%) (64.5%) (48.4%) (35.8%) COP 92.7% 7 7.3 % 62.6% 5 2.3 % (100.0%) (8 3.4 %) (67.5%) (56.4%) 3 玻璃 97.0% 6 5.6 % 4 6.8 % 2 8.6 % (100.0%) (67.6%) (48.3%) (29.4%) COP 9 6.7 % 7 9.4 % 6 5.0 % 5 5.2 % (100.0%) (82.2%) (67.3%) (57.1%)
塡於玻璃製容器,C Ο P容器者於5 0 °C加速後,3 群之殘存率均出現下降傾向,未出現群組間之差。5 0 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----r---訂---------. 經濟部智慧財虞局員工消費合作社印製 氏張_尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -22- 1245645 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 l、發明說明(20 ) 、3個月爲止之加速試驗中,塡於C Ο P製谷器比塡於玻 1离製容器之E P 0溶液製劑較爲安定者。 〔實施例4〕: E P 0溶液製劑之6 0 °C加速試驗 與實施例1同法塡入玻璃製及c 0 p製容器所調製之 E p 〇溶液製劑於6 0 °C加速試驗下保存1週、2週及3 週。 所取得結果如表5所示 . ----r---訂--------- $φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 _Lo t 容器材質 Initial 1 week 2weeks 3 weeks 1 玻璃 9 8.0 % 80.1% 70.2% 5 5.9 % (100.0%) (81.7%) (71.6%) (57.0%) COP 9 8.0 % 8 7.9 % 8 0.4 % 7 3.2 % (100.0%) (89.7%) (82.0%) (74.7%) 2 玻璃 9 3.4 % 74.5% 65.6% 5 1. 7 % (100.0%) (79.8%) (70.3%) (5 5.4 %) COP 9 2.7 % 8 3.0 % 7 5.6 % 6 8.5 % (100.0%) (89.5%) (8 1. 5 %) (7 3.9 %) 3 玻璃 97.0% 19.5% 6 5 .1 % 5 4.4 % (100.0%) (8 1.9 %) _(6_7 . 1 %) (5 6 1 %) COP 9 6.7 % 8 6.1 % 7 8.4 % 6 8.6 % (100.0%) (89.0%) (81.1%) (70.9%) 塡入玻璃製容器’ C 0 P容器者,於6 〇 〇c下加速後 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 Γ-____B7 五、發明說明(21 ) ’ 3群之殘存率均有下降傾向,未出現群組間之差。 6 0 °C、 3週爲止之加速試驗中,塡於C〇P製容器比塡 入玻璃製容器中之E P 〇溶液製劑較爲安定者。 〔實施例5〕: G - C S F溶液製劑之4 0 °C加速試驗 〔G - C S F溶液製劑之調製〕 1 調製溶液中含以下成份: G — C S F 1 2 5 // g 聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯 (聚山梨糖醇 2〇) 0 . 1 m g 氯化鈉 7 · 5 m g 以 1 m ο 1 / L鹽酸進行調整ρ Η 爲 6 · 5 。 〔試驗方法〕 上述所調製之0 · 5 m L G - C S F溶液製劑分別 塡入未塗佈聚矽氧於表面之玻璃製容器,塗佈聚矽氧油之 玻璃製容器及C 0 P製容器(由原菠烯開環聚合物之氫化 物的C〇P所製造:大協精工製,Daikyo Resin CZ (註冊 商標))後,調製G - C S F溶液製劑後,於4 0 °C加速 試驗進行保存2週。 又,本實施例所使用之G — C S F爲具有C Η〇細胞 所產生之糖鏈組轉換蛋白質者。 所取得結果如表6所示。數字代表R Ρ - Η P L C分 析法所測定之G - C S F含量,括弧內之數字代表以塡充 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -24- 1245645 A7 --——_B7___ 五、發明說明(22 ) 時(Initial )殘存率爲1 0 0%時之殘存率者。 表6 4 n 加涑試驗結里 _f器材質 Initial 2weeks 玻璃 100.1% 8 5.4 % (聚矽氧油未塗布) (100.0%) (8 5.3 %) 玻璃 100.1% 8 4.8 % (聚矽氧油塗布) (100.0%) (8 4.7 %) COP 100.1% 94.6% (100.0%) (94.5%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較塡充時之殘存率其玻璃製容器於2週時爲 85 · 4% (未塗佈聚矽氧油),及84 · 8% (塗佈聚 砂氧油)者,C〇P製容器爲9 4 · 6 %者◦由此結果證 明,40°C、 2週爲止之試驗中,塡入COP製容器比塡 入玻璃製容器之G - C S F溶液製劑較爲安定者。 〔實施例6〕:不純物溶出試驗及對於容器之吸附性試驗 使E P〇於1 2調劑溶液中調製成含1 5 0 〇國際單 位或4 8 0 0 〇國際單位之促進紅血球生成調節因子之溶 液製劑。含1 5 0 0國際單位製劑係如實施例1記載所調 製者。又,含4 8 0 0 0國際單位製劑爲如下所調製者。 1 m£調製溶液中所含成份如下: E P 0 480〇〇國際單位 聚環氧乙烷山梨糖醇酐油酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 Α7 _ Β7 五、發明說明(23 ) (聚山梨糖醇80) 〇.〇5mg 氯化鈉 7 · 0 m g L —組胺酸 1 · 3 5 m g 以2 5 m M磷酸緩衝溶液進行調整p H爲6 ·〇。 將上述所調製之0 · 5 2製劑分別塡於表面塗佈聚矽 氧油之玻璃製注射器,C〇P製注射器、C〇P製管狀瓶 (均由原菠烯之開環聚合物氫化物之C 0 P所製造:大協 精工製,Daikyo Resin CZ (註冊商標),未塗佈聚矽氧油 於表面之玻璃製安瓶及未塗佈聚矽氧於表面之玻璃製管狀 瓶後調製E P 0溶液製劑。 〔不純物之溶出試驗〕 以R P - Η P L C分析法進行定量各容器中所調製之 Ε Ρ 0溶液製劑之殘存率時,進行觀察Ε Ρ 0頂點以外由 容器溶出之不純物頂點有無之試驗。結果確定,所有樣品 未出現不純物之頂點,未有由容器溶出之不純物者。 〔對於容器之吸附性試驗〕 回收各容器中之Ε Ρ〇後,進行測定對於Ε Ρ〇調製 液之回收率(% )。結果(3次試驗之平均)示於表7。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -26 - I.--------------r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245645 A7 B7 五、發明說明(24 ) 表7 調製液之回收率 1500IU 48,000IU 玻璃注射器 9 8.7% 9 9.7% (聚矽氧油塗佈) COP注射器 9 9.3% 9 9.6% COP管狀瓶 9 9.6% 100.0% 玻璃安瓶 9 3.6% 9 9.7% (聚矽氧油未塗佈) 玻璃管狀瓶 94.1% - (聚砂氧油未塗佈) C〇P容器中所調製之E P〇與塗佈聚矽氧油之玻璃 製容器所調製之E P ◦爲同等或比後者爲更高之回收率者 ,比較未塗佈聚矽氧油之玻璃容器則明顯顯現極高之回收 率。因此,證明C 0 P容器對於器壁之吸著性小,爲良好 之容器者。 〔實施例7〕:各種樹脂製容器中之E P 0溶液製劑之長 期安定性試驗及加速度試驗 使E P〇於1 2調劑溶液中之含1 5 0 0國際單位之 〇.5 2促進紅血球生成調節因子溶液製劑(與實施例1 同法調製)分別塡入玻璃製容器,C〇p製容器(由原菠 烯)開環聚合物氫化物的C 0 P所製造:大協精工製, Daikyo Resin CZ (註冊商標)),C〇c製容器(以四環 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----r---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A7 _ B7 五、發明說明(25 ) 十二烯與乙烯等之烯烴做爲原料之共聚物:三井化學製, A P e 11 (註冊商標))後,調製E P〇溶液製劑。 針對如此調製之Ε Ρ Ο溶液製劑進行(1 ) 2 5 °C下 ,2個月、3個月、及6個月之安定性試驗,又,針對塡 充於玻璃製容器與C 0 C製容器後之E P〇溶液製劑更進 行(2 ) 4 0 °C下2個月、4個月及6個月之加速度試驗 ,(3 ) 5 0 °C下,1個月、2個月及3個月之加速度試 驗,(4 ) 6 0 °C下,1週,2週、及3週之加速度試驗 。所取得結果(3次試驗之平均)分別示於表8、表9、 表1 0及表1 1。數字代表以塡充時(Initial )之殘存率 爲10 0%時之殘存率者。 1·---------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表8 2 5 °C長期安定性試驗結果 容器 2months 3 months 6months 玻璃管形瓶 9 7.4% 9 7.8 % 9 5 . 1 % COP管形瓶 100.2% 9 9.9 % 9 9.9 % c〇c管形瓶 100.1% 100.2% 100.1% 表9 4〇°c力 ]速度試驗結果 容器 2months 4months 6months 玻璃管形瓶 8 6.7% 6 8.2 % 4 3.5 % COC管形瓶 96.8% 87.6% 8 3 .1 % 表1〇 5 0 °C加速度試驗結果 容器 1 months 2months 3months 玻璃管形瓶 62.5% 4 1.4 % 24.0% C〇C管形瓶 84.9% 7 1. 8 % 5 7.9 % 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 28 _ 1245645 A7 B7 五、發明說明(26 ) 表1 0 6 0 °C加速度試驗結果 容器 1 week 2 week 3 week 玻璃管形瓶 6 9.7% 5 0.3 % 3 2.9 % c〇c管形瓶 8 2.2% 6 9.5 % 5 7.8 % 各試驗中,其樹脂製容器所調製之E P 0溶液製劑均 顯示比玻璃製容器中所調製者爲更高之殘存率者。 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 8 8 8 8 ABCD 1245645 六、申請專利範圍 __. ....—. —— f 第8 9 1 1 8 5 1 3號專利申請案 ::α:1 中文申請專利範圍修正本 ;{. --V ;.;:.' i . .......................--—-」 民國94年3月3曰修正 1 · 一種長期安定之蛋白質溶液製劑,其爲收納生理 活性蛋白質溶液製劑之容器中,至少與該製劑直接接觸之 部份的容器材質爲疏水性之樹脂者,其特徵爲該疏水性樹 脂選自以下者; (1)環狀烯烴與烯烴的共聚物之環烯烴共聚物、 (2 )環烯烴類開環聚合物、 (3 )環烯烴類開環聚合物經氫化者。 2 ·如申請專利範圍第1項之蛋白質溶液製劑,其中 該谷器爲樹脂製容器者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該環烯烴類開環聚合物爲原菠烯或四環十二烯之 開環聚合物者。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該於環烯烴類開環聚合物之氫化物爲原疲烯、或 四環十二烯開環聚合物上之氫化者。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶 液製劑,其中該環烯烴共聚物爲原菠烯、或四環十二燒或 其衍生物與乙烯或丙烯相互之共聚物者。 6 .如申請專利範圍第5項之蛋白質溶液製劑,其中 該環烯烴共聚物爲原菠烯、或四環十二烯與乙烯相互之共 聚物者。 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS ) A4規格(2】Ο X撕公釐) 丨、—--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 8 8 ABCD 1245645 六、申請專利範圍 7 ·如申請專利範圍第1項或第2項之蛋白質溶液製 劑’其中該樹脂爲熱塑性原菠烯系樹脂或熱塑性四環十二 烯系樹脂者。 8 .如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之蛋白 質溶液製劑’其中該容器形狀爲選自管形瓶、安瓶、注射 器及瓶所成群中者。 9 .如申請專利範圍第8項之蛋白質溶液製劑,其中 該製劑爲預視域注射器溶液製劑者。 1 0 ·如申請專利範圍第_ 1項至第9項中任一項之蛋 白質溶液製劑,其中該蛋白質爲基因重組蛋白質者。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之蛋白質溶液製劑, 其中該蛋白質爲促進紅血球生成之調節因子者。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之蛋白質溶液製劑, 其中該蛋白質爲顆粒球菌落刺激因子者。 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第1 2項中任一項之 蛋白質溶液製劑,其中該蛋白質爲具有糖鏈之蛋白質者。 1 4 ·如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之 蛋白質溶液製劑,其中該製劑可於常溫下長期保存者。 1 5 · —種長期性安定化蛋白質溶液製劑之方法,其 爲至少與製劑直接接觸之部份的容器材質爲疏水性樹脂之 容器中塡入該生理活性蛋白質溶液製劑者,其特徵爲該疏 水性樹脂選自以下者; (1 )環狀烯烴與烯烴的共聚物之環烯烴共聚物、 (2 )環烯烴類開環聚合物、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(2】0X297公釐) _ 2 - · —.; — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245645 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3)環烯烴類開環聚合物經氫化者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(21 0X 297公釐) -3 -
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