JP2007508235A - Vii因子ポリペプチドの液体組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
U.S.20010031721 A1(American Home Products)は、高度に濃縮された、凍結乾燥された、液体のIX因子組成物に関する。
WO 97/19687(American Red Cross)は、血漿タンパク質(特に、VIII因子およびIX因子)の液体組成物に関する。
「ヒトVII因子」又は「FVII」の用語は、天然の供給源の抽出および精製を含む方法により及び組換え型の細胞培養システムにより、産生されるヒトVII因子を意味する。その配列および特性は、例えば、米国特許第4,784,950号に記載されている。前記用語は、同様に、生物学的に活性なヒトVII因子均等物(例えば、全体の配列において、1以上のアミノ酸が異なっている)をカバーする。さらにまた、本出願に使用される前記用語は、VII因子の置換、欠失、および付加のアミノ酸バリアントまたは翻訳後修飾をカバーすることを意図している。本明細書において使用される、「VII因子ポリペプチド(Factor VII polypeptide)」は、VII因子、並びにVII因子関連ポリペプチドを含むが、限定されない。VII因子関連ポリペプチドは、ヒトVII因子と比較して化学的に修飾されたか、および/またはヒトVII因子と比較して1つまたは複数のアミノ酸配列の変化を含む(すなわちVII因子バリアント)か、および/またはヒトVII因子と比較して短縮された(truncated)アミノ酸配列を含む(すなわちVII因子断片)、いずれかのVII因子ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。このようなVII因子関連ポリペプチドは、ヒトVII因子と比較して、安定性、リン脂質結合、変更された比活性などを含む異なる特性を示してもよい。
S336G-FVII, L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, 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F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII,
S52A-VII因子, S60A-VII因子; および P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII; アミノ酸配列の233Thr 〜 240Asnに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, アミノ酸配列の304Arg 〜 329Cysに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, およびアミノ酸配列のIle153〜Arg223に置換、欠失、又は付加を有しているFVIIである。
哺乳類(例えば、ヒト)への直接的な非経口投与に有用な、液体で水性の薬学的組成物を溶解(render)させるために、前記組成物のpH値は特定の限度内(例えば、約 4.0 〜約 9.0)に維持されることが通常必要である。所定の条件下で適切なpH値を保証するために、前記薬学的組成物は、約 4.0 〜約 9.0の範囲にpHを維持するために適切な緩衝剤 (ii)も具備する。
液体で、安定な薬学的組成物は、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はその混合物のリストから選択される、薬剤 (iii)を具備する。薬剤 (iii)の濃度は、15mM未満である。多様な態様において、薬剤 (iii)は、少なくとも約 0.1 μM;少なくとも約 0.5 μM;少なくとも約 1 μM;少なくとも約 5 μM;少なくとも約 10 μM;少なくとも約 50 μM;少なくとも約 100 μM;少なくとも約 1 mM;少なくとも約 2 mM;少なくとも約 5 mM;少なくとも約 10mMの濃度で存在する。
本明細書中に使用される、「イオン強度を修飾する薬剤(ionic strength modifying agent)」の用語は、溶液のイオン強度に寄与する薬剤を含む。前記薬剤には、中性塩、例えば、塩化ナトリウム又は塩化カリウム;アミノ酸;小ペプチド(例えば、2 〜 5 アミノ酸残基、例えば、グリシルグリシンなど),又は少なくとも2つの前記修飾する薬剤の混合物が含まれるが、これらに限定されない。また、「イオン強度を修飾する薬剤」は、組み合わせて、イオン強度を本発明において規定されるレベルに修飾することができる、2以上の薬剤の混合物であってもよい。好適な薬剤は、塩化ナトリウム又は塩化ナトリウムと1以上の小ペプチド又はアミノ酸との混合物である。イオン強度を修飾する薬剤は、少なくとも 200 mM (薬剤のミリモル濃度の基礎に基づいて計算された)の、溶液のイオン強度を上昇させるために十分な濃度で存在する。イオン強度を修飾する薬剤は、例えば、限定されることなく、少なくとも約 5 mM, 10 mM, 20 mM, 50 mM, 100 mM, 200 mM, 400 mM, 800 mM, 1000 mM, 1200 mM, 1500 mM, 1800 mM, 2000 mM,又は少なくとも 2200 mMの濃度で各々存在していてもよい。
緊張性修飾剤:
本明細書中に使用される、「緊張性修飾剤(tonicity modifier)」の用語は、重量モル浸透圧濃度(osmolality)に寄与する薬剤を含む。緊張性修飾剤には、アミノ酸;小ペプチド(例えば、2 〜 5 アミノ酸残基を有している);中性塩;モノ―またはジサッカライド;ポリサッカライド;糖アルコール、又は少なくとも2つの前記修飾剤の混合物が含まれるが、これらに限定されない。緊張性修飾剤の例には、塩化ナトリウム, 塩化カリウム, クエン酸ナトリウム, スクロース, グルコース, グリシルグリシン, トレハロース, およびマンニトールが含まれるが、これらに限定されない。通常は、前記修飾剤は、存在する他の構成成分に依存して、約 1 〜約 500 mM; 約 1 〜約 300 mM; 約 10 〜約 200 mM;又は約 20 〜約 150 mMの濃度で存在する。中性塩(例えば、塩化ナトリウム又は塩化カリウム)を、使用し得る。
また、自由選択で、前記組成物は、界面活性剤又は洗剤 (vi)を含有してもよい。一般的に「界面活性剤(Surfactants)」又は「洗剤(detergents)」は、タンパク質を、空気/溶液界面により誘導されるストレスおよび溶液/表面により誘導されるストレス(例えば、タンパク質凝集を生じる)から防御する薬剤を含む。前記洗剤は、好ましくは、非イオン性の洗剤であり、該洗剤には、ポリソルベート〔例えば、Tween(登録商標)〕、例えば、ポリソルベート20又は80;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、又はポロキサマー(Poloxamer)、例えば、ポロキサマー188又は407、〔例えば、Pluronic(登録商標)ポリオール〕および他のエチレン/ポリプロピレン ブロック(block)ポリマー、又はポリエチレングリコール(PEG)、例えば、PEG8000が含まれるが、これらに限定されない。存在する界面活性剤の量は、約 0.005 〜約 2.0%の範囲である。
また、自由選択で、前記組成物は、抗酸化剤 (vii)を含んでもよい。限定されない抗酸化剤には次のものが含まれる、アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、シスチン、シスタチオニン(cysstathionine)、メチオニン、グルタチオン(gluthatione)、およびシステイン又はメチオニンを含有している他のペプチド、特に、2 〜 5 アミノ酸残基を有しているペプチド、ここで前記残基の少なくとも1つはメチオニンまたはシステイン残基である;メチオニン、特にL-メチオニン、が好適である。前記抗酸化剤は、0.1 〜 5 mg/ml、例えば、 0.1 〜 4, 0.1 〜 3, 0.1 〜 2,又は0.5 〜 2 mg/mlの濃度で含まれる。
また、保存剤 (viii)を、微生物の成長を遅らせるために前記組成物に含ませてもよく、これによってFVIIポリペプチドの「複数回使用(multiple use)」パッケージングが認容される。保存剤には、フェノール, ベンジルアルコール, orto-クレゾール, メタ-クレゾール, パラ-クレゾール, メチルパラベン(methyl paraben), プロピルパラベン, 塩化ベンザルコニウム(benzalconium chloride),および塩化ベンゼトニウムが含まれる。通常、前記保存剤は、pH範囲および保存剤のタイプにより0.1 〜 20 mg/mlの濃度で含められる。
本発明の組成物または標品(preparations)を使用することによって、任意のVII因子応答性症候群、例えば、出血障害を治療し得る;これには凝固因子欠乏(例えば、血友病AおよびBまたは凝固因子XIまたはVIIの欠乏)によって;血小板減少症またはフォンウィルブランド病によって、または凝固因子インヒビター又は任意の原因による過剰な出血によって、生じるものが含まれるが、これらに限定されない。また、前記標品は、手術または他の外傷(trauma)に関連する患者に、または抗凝固療法を受けている患者に投与され得る。
VII因子ポリペプチドの生物活性を決定することに適切なアッセイ:
・ 水性系におけるX因子の加水分解を測定すること(「インビトロ・タンパク質分解アッセイ法」、下記を参照されたい);
・ 表面プラスモン共鳴に基づいた機器を使用して、VIIa因子またはVII因子関連ポリペプチドのTFに対する物理的な結合を測定すること(Persson, FEBS Letts. 413:359-363, 1997);
・ VIIa因子および/またはVII因子関連ポリペプチドによる合成基質の加水分解を測定すること(「インビトロ加水分解アッセイ法」、下記を参照されたい);
・ TF非依存的なインビトロ系におけるトロンビン生成を測定すること、によって定量してもよい。
天然(野生型)のVIIa因子およびVII因子ポリペプチド(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)で、比活性をアッセイしてもよい。また、これらを、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイしてもよい。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。終濃度1mMの色素生産性基質D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(S-2288、Chromogenix,Sweden)を、VIIa因子(終濃度100nM)の0.1M NaCl、5mM CaCl2、および1mg/mlのウシ血清アルブミンを含む50mMのHepes、pH7.4溶液に添加する。405nmの吸光度を、SpectraMax TM 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に発生した吸光度を、酵素を含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、VII因子ポリペプチドおよび野生型VIIa因子の活性の間の比を算出するために使用する:
天然の(野生型)VIIa因子およびVII因子ポリペプチド(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)を、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイする。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。100microLの50mM Hepes、pH7.4(0.1M NaCl、5mM CaCl2、および1mg/mlのウシ血清アルブミンを含有している)において、VIIa因子(10nM)およびX因子(0.8 microM)を15分間インキュベートする。次いで、0.1M NaCl、20mM EDTA、および1mg/mlのウシ血清アルブミンを含む50mMのHepes、pH7.4を50microL添加することにより、X因子の切断を停止する。生成したXa因子の量は、色素生産性基質Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Sweden)(終濃度0.5mM)の添加によって測定する。405nmの吸光度を、SpectraMax TM 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。10分の間に発生した吸光度を、FVIIaを含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、VII因子ポリペプチドおよび野生型VIIa因子のタンパク分解活性間の比を算出するために使用する:
本発明での使用に適したヒト精製VIIa因子は、たとえばHagenら(Hagen et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 83: 2412-2416, 1986)に記載されているように、または欧州特許番号第200.421号(ZymoGenetics, Inc.)に記載されているように、好ましくはDNA組換技術によって作出される。
これらの起源の細胞からのポリペプチドの分離は、当該技術分野において既知の任意の方法によって達成されてもよく、付着した細胞培養から所望の産物を含む細胞培養培地を除去すること;非接着細胞を遠心分離または濾過して除去することなどを含むが、これらに限定されない。
安定性を示すパラメータの決定に使用される分析方法:
組成物調製
一般的に、これらの実験的な例の分析のための、水性FVIIa組成物サンプルは、精製したバルク溶液から、ゲル濾過カラム上での緩衝液交換により調製した。組成物添加物は、溶出緩衝液中にそれらの最終比(final ratios)で含有されるか又は前記溶出物に添加される。生じた溶液は、滅菌したメンブランフィルター(0.2 ミクロンのポアサイズまたは均等物)を用いて濾過滅菌(sterile filtered)され、そして無菌のガラスバイアルへと充填され、ブチルゴム栓およびアルミニウムのフリップオフ型のキャップで栓をされ、シールされる。
化学的/物理的な安定性におけるpHの効果
(I)rFVIIa 水性組成物であって、1.4 mg rFVIIa/mL, 50 mM 塩化ナトリウム, 10 mM 塩化カルシウム並びにpH 3, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5,及び9.0に調整された 10 mM グリシルグリシン, アセテート及びヒスチジンの混合物を含有している組成物のバイアルを、 2〜8 ゜Cの温度で又は 30 ゜Cの上昇させた貯蔵温度でインキュベートし、次に様々なタイムポイントで除去し、pHの変化に関してアッセイし、化学的な安定性をRP-HPLC及びGP-HPLCで決定した。
2〜8 ゜Cで3ヶ月まで貯蔵した後、前記水性組成物はpHの非有意(insignificant)な変化を示した。2〜8 ゜Cで3ヶ月まで貯蔵したサンプルで実施した未変性サイズ排除HPLCは、pH値5.5で、薬物製品(drug product)の有意な凝集を示さなかった(図 1)。これらのサンプルで実施したRP-HPLCは、pH範囲 4.5 〜 5.5 でタンパク質の断片化または酸化に有意な増加を示さなかった。
様々な洗剤を含有している水性組成物の物理的な安定性
12の異なる組成物を調製した。前記組成物は、次のものであった、即ち:
rFVIIa 0.75 mg/ml
NaCl 2.92 mg/ml
CaCl2, 2 H2O 1.47 mg/ml
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
洗剤/可溶化剤(solubiliser) x mg/ml
pH 5.5
抗酸化剤としてメチオニンを含有している水性組成物の化学的な安定性
(I)3つの異なる組成物を調製した。前記組成物は、次のものであった、即ち:
rFVIIa 0.75 mg/ml
NaCl 2.92 mg/ml
CaCl2, 2 H2O 1.47 mg/ml
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
メチオニン 0又は0.25又は1.0 mg/ml
pH 6.5
rFVIIa 0.75 mg/ml
NaCl 11.68 mg/ml (200mM)
CaCl2, 2 H2O 1.47 mg/ml
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
メチオニン 0又は0.25又は1.0 mg/ml
pH 6.5
塩化ナトリウムを含有している水性組成物の化学的な安定性
4つの異なる組成物が調製される。前記組成物は、以下のものである、即ち:
NaCl 2.92 mg/ml(50mM;組成物1)
11.68 mg/ml(200mM;組成物2)
23.36 mg/ml(400mM;組成物3)
46.42 mg/ml(800mM;組成物4)
58.4 mg/ml(1000mM;組成物5)
CaCl2,2H2O 1.47 mg/ml(10mM)
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
pH 7.0
各製剤に関して、重鎖断片の構成は、例1に記載のとおりRP-HPLCで測定される。結果( % 断片)は、それぞれ 0 ヶ月、同様に、 5゜C および 30゜Cでの保存の間に測定される;重鎖断片の含有量( % 断片)は、1, 2, 3, および 6 ヶ月で測定される。
塩化ナトリウムを含有している水性組成物の化学的な安定性
4つの異なる組成物を調製した。前記組成物は、次のものであった、即ち:
rFVIIa 1.0 mg/ml
NaCl 0 mg/ml (0mM;組成物1)
29.2 mg/ml(500mM;組成物2)
43.8 mg/ml(750mM;組成物3)
58.4 mg/ml(1000mM;組成物4)
CaCl2, 2 H2O 1.47 mg/ml(10mM)
PIPES-di-Na 17.3 mg/ml(50mM)
pH6.5
脱塩後、前記溶液中のpHは、6.5に調整された。前記組成物を、濾過(0.22 μm)し、カートリッジに充填した。カートリッジは、5゜Cで保存された。
化学的な安定性におけるイオン強度の効果
4つの製剤は、精製されたrFVIIaバルク溶液を、賦形剤を含有している貯蔵液と混合することによって調製された。前記製剤において、NaCl および CaCl2の含有量を、以下の表に示すとおり変化させた。
Claims (39)
- 液体水性組成物であって:
VII因子ポリペプチド(i);
約 4.0 〜約 9.0の範囲にpHを維持するために適切な緩衝剤(ii);
カルシウム塩、マグネシウム塩、又はその混合物のリストから選択され;濃度は 15 mM未満である薬剤(iii);および
イオン強度を修飾する薬剤(iv);
を含み、
前記組成物のイオン強度は、少なくとも約 200 mMである液体水性組成物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物であって、前記組成物のイオン強度は、少なくとも約 250 mM、例えば、少なくとも約 300 mM、400 mM、800 mM、1000 mM、1200 mM、1500 mM、1800 mM、2000 mM、又は少なくとも約 2200 mMである組成物。
- 請求項1または2記載の組成物であって、前記イオン強度を修飾する薬剤(iv)が、中性塩、例えば、塩化ナトリウム;アミノ酸;又は小ペプチド、又は少なくとも2つの前記修飾する薬剤の混合物のリストから選択される組成物。
- 請求項3記載の組成物であって、前記イオン強度を修飾する薬剤(iv)が、塩化ナトリウムを含む組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物であって、前記薬剤(iii)が、少なくとも約 2 mM、例えば、少なくとも約 5 mMである組成物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物であって、前記カルシウム塩が、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、およびカルシウム ラエブレート(calcium laevulate)のリストから選択される組成物。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物であって、前記マグネシウム塩が、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、およびマグネシウム ラエブレート(magnesium laevulate)のリストから選択される組成物。
- 請求項6または7記載の組成物であって、前記薬剤(iii)は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、又はその混合物のリストから選択され;前記イオン強度を修飾する薬剤(iv)は塩化ナトリウムである組成物。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物であって、緊張性を修飾する薬剤(v)を更に含む組成物。
- 請求項9記載の組成物であって、前記緊張性を修飾する薬剤(v)が、中性塩;モノ―、ジ―、またはポリサッカライド;糖アルコール;アミノ酸;又は小ペプチド、又は少なくとも2つの前記修飾する薬剤の混合物のリストから選択される組成物。
- 請求項9または10記載の組成物であって、前記緊張性を修飾する薬剤(v)が、1 mM〜 500 mMの濃度で存在する組成物。
- 請求項11記載の組成物であって、前記緊張性を修飾する薬剤(v)の濃度が、10 mM〜 250 mMである組成物。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物であって、非イオン性界面活性剤(vi)を更に含む組成物。
- 請求項13記載の組成物であって、前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーまたはポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー407、ポリソルベート20、ポリソルベート80、又はポリオキシ23ラウリルエーテルである組成物。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の組成物であって、抗酸化剤(vii)を更に含む組成物。
- 請求項15記載の組成物であって、前記抗酸化剤(vii)が、L-又はD-メチオニン、メチオニン アナログ、メチオニン含有ペプチド、メチオニン―ホモログ、アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、シスチン、およびシスタチオニンである組成物。
- 請求項16記載の組成物であって、前記抗酸化剤がL-メチオニンである組成物。
- 請求項15〜17の何れか1項に記載の組成物であって、前記抗酸化剤が、約 0.1 〜約 5.0 mg/ml、例えば、約 0.1 〜約 4 mg/ml、約 0.1 〜約 3 mg/ml、約 0.1 〜約 2 mg/ml、又は約 0.5 〜約 2 mg/mlの濃度で存在する組成物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物であって、pHが約 4.0 〜約 7.0、例えば、約 4.5 〜約 7.0、約 5.0 〜約 7.0、約 5.5 〜約 7.0、又は約 5.5 〜約 6.5の範囲に維持される組成物。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載の組成物であって、約 4.0 〜約 7.0の範囲にpHを維持するために適切な前記剤が、以下のリストの酸および塩から選択される組成物:
MES, PIPES, ACES, BES, TES, HEPES, TRIS, ヒスチジン(例えば、L-ヒスチジン), イミダゾール, グリシン, グリシルグリシン, グリシンアミド, リン酸(例えば、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム), 酢酸(例えば、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カルシウム), 乳酸, グルタル酸, クエン酸(例えば、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム), 酒石酸, リンゴ酸, マレイン酸, およびコハク酸、又は少なくとも2つの該剤の混合物。 - 請求項20記載の組成物であって、前記剤の濃度が、約 1 mM〜約 50 mMである組成物。
- 請求項21記載の組成物であって、前記緩衝剤の濃度が、約 10mMである組成物。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載の組成物であって、保存剤(viii)、例えば、フェノール, ベンジルアルコール、orto-クレゾール、メタ-クレゾール、パラ-クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、または塩化ベンゼトニウムを更に含む組成物。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載の組成物であって、非経口投与に適用される組成物。
- 請求項1〜24の何れか1項に記載の組成物であって、少なくとも 6 ヶ月、2〜8゜Cで安定である組成物。
- 請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドが、ヒトVIIa因子、好ましくは組換え技術で作出されたヒトVIIa因子である組成物。
- 請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドが、VII因子配列バリアントである組成物。
- 請求項27記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドの活性と天然のヒトVIIa因子(野生型FVIIa)の活性との間の比は、本明細書に記載された「インビトロ加水分解アッセイ法」で試験したときに、少なくとも約1.25、好ましくは少なくとも約2.0、または4.0、最も好ましくは少なくとも約8.0である組成物。
- 請求項1〜28の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドが、約0.1 mg/ml〜約15 mg/ml、例えば、約0.5〜約10.0 mg/ml、約0.5〜約5.0 mg/ml、約0.6〜約4.0 mg/ml、または約1.0 mg/ml〜約4.0 mg/mlの濃度で存在する組成物。
- VII因子ポリペプチドの液体水性組成物を調製するための方法であって、VII因子ポリペプチドを、約 4.0 〜約 9.0の範囲にpHを維持するために適切な緩衝剤(ii);カルシウム塩、マグネシウム塩、又はその混合物のリストから選択される薬剤(iii)〔ここで(iii)の濃度は 15 mM未満である〕;並びにイオン強度を修飾する薬剤(iv)を含む溶液に供給する工程を備え;それを確実にする間、最終組成物において、イオン強度は少なくとも約200 mMである方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜30の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物。
- VII因子応答性症候群を治療する医薬を製造するための、請求項1〜30の何れか1項に記載の組成物の使用。
- VII因子応答性症候群を治療する方法であって、必要とする被験者に、効果的な量の請求項1〜31の何れか1項に記載の水性液体組成物を投与することを備える方法。
- 液体製剤中のVII因子ポリペプチドの分解を減少させる方法であって、VII因子ポリペプチドを、約 4.0 〜約 9.0の範囲にpHを維持するために適切な緩衝剤(ii);カルシウム塩、マグネシウム塩、又はその混合物のリストから選択される薬剤(iii)〔ここで(iii)の濃度は 15 mM未満である〕;並びにイオン強度を修飾する薬剤(iv)を含む溶液に供給する工程を備え;それを確実にする間、最終組成物において、イオン強度は少なくとも約200 mMである方法。
- 請求項34記載の方法であって、前記Ca+2 の濃度が、少なくとも約 2 mM、例えば、少なくとも約 5 mMである方法。
- 請求項1〜31の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物および自由選択で不活性ガスを含有する、気密で、少なくとも部分的に充填されたコンテナであって、(i)壁部および(ii)前記壁部の構成部分ではない1以上の閉鎖手段を具備するコンテナ。
- 請求項36記載のコンテナであって、前記組成物が抗酸化剤(vii)を含まないコンテナ。
- 請求項36〜37の何れか1項に記載のコンテナであって、前記コンテナが、針貫通性(a needle-penetrable)で、自己封着エラストマー隔壁(self-sealing elastomeric septum)を具備する閉鎖手段を具備するバイアルまたはカートリッジであるコンテナ。
- 請求項38記載のコンテナであって、前記コンテナが、置換可能なピストン手段(a displaceable piston means)を更に具備しているカートリッジであり、それによって前記コンテナに存在する液体が前記コンテナから排出(expelled)され得るコンテナ。
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