JP5306597B2 - 第vii因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物 - Google Patents
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Description
第VII因子ポリペプチド(i)と;
約4.0から約9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
酸化状態が+IIの第一遷移系列金属(亜鉛を除く。)からなる群から選択される金属を含有する、少なくとも一つの金属含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
を含む、液体水性薬学的組成物に関する。
酸化状態が+IIの第一遷移系列金属(亜鉛を除く。)からなる群から選択される金属を含有する、少なくとも一つの金属含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
を含む溶液中に第VII因子ポリペプチド(i)を与える工程を含む、第VII因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物を調製する方法に関する。
第VII因子ポリペプチド(i)と;
約4.0から約9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
酸化状態が+IIの第一遷移系列金属(亜鉛を除く。)からなる群から選択される金属を含有する、少なくとも一つの金属含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
を含む。
、F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A−FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E−FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A−FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E−FVII、F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E−FVII、F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q−FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A−FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A−FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E−FVII、F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E−FVII、F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E−FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E−FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T−FVII、F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E−FVII、F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A−FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E−FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E−FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E−FVII、S52A−VII因子、S60A−第VII因子;R152E−第VII因子、S344A−第VII因子、Glaドメインを欠如する第VIIa因子;及びP11Q/K33E−FVII、T106N−FVII、K143N/N145T−FVII、V253N−FVII、R290N/A292T−FVII、G291N−FVII、R315N/V317T−FVII、K143N/N145T/R315N/V317T−FVII;及び233Thrから240Asnまでのアミノ酸配列中に置換、付加又は欠失を有するFVII、304Argから329Cysまでのアミノ酸配列中に置換、付加又は欠失を有するFVII、及びIle153−223Argまでのアミノ酸配列中に置換、欠失又は付加を有するFVIIが含まれるが、これらに限定されるものではない。
0.1から15mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
約4.0から約9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも5μMの濃度の銅含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
少なくとも5mMの濃度の張度改変剤(v)と;
を含む。
0.1から15mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
約4.0から約9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも100μMの濃度のマンガン含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
少なくとも5mMの濃度の、少なくとも一つの張度改変剤(v)と;
を含む。
当然のことながら、本明細書に記載されている液体水性薬学的組成物は、医学の分野で使用することができる。このため、本発明は、とりわけ、医薬として使用するための、さらに具体的には、第VII因子応答性症候群を治療するための医薬として使用するための、本明細書に記載された液体水性薬学的組成物を提供する。
一般的な方法
第VII因子ポリペプチドの生物活性を決定するのに適したアッセイ
本発明において有用な第VII因子ポリペプチドは、単純な予備的インビトロ検査として実施できる適切なアッセイによって選択し得る。このため、本明細書は、第VII因子ポリペプチドの活性用の単純な検査(「インビトロ加水分解アッセイ」と称する。)を開示する。
未変性(野生型)第VIIa因子及び第VII因子ポリペプチド(両者は、以降、「第VIIa因子」と称される。)は、比活性についてアッセイすることができる。それらは、それらの比活性を直接比較するために、平行してアッセイすることもできる。本アッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で実施される。色素産生性基質D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(S−2288、Chromogenix、Sweden)、最終濃度1mMを、0.1M NaCl、5mM CaCl2及び1mg/mLウシ血清アルブミンを含有する50mM HEPES、pH7.4中の第VIIa因子(最終濃度100nM)に添加する。SpectraMax(登録商標) 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)中で、405nmの吸光度を継続的に測定する。20分のインキュベート中に生成された吸光度を、酵素を含有しないブランクのウェル中の吸光度から差し引いた後、第VII因子ポリペプチドの活性と野生型第VIIa因子の比を算出するために使用する。
未変性(野生型)第VIIa因子及び第VII因子ポリペプチド(両者は、以降、「第VIIa因子」と称される。)は、比活性を直接比較するために、平行してアッセイされる。本アッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で実施される。0.1M NaCl、5mM CaCl2及び1mg/mLウシ血清アルブミンを含有する100μLの50mM HEPES、pH7.4中の第VIIa因子(10nM)と第X因子(0.8μM)を15分間インキュベートする。次いで、0.1M NaCl、20mM EDTA及び1mg/mL ウシ血清アルブミンを含有する50μLの50mM HEPES、pH7.4を添加することによって、第X因子の切断を停止する。色素産生性基質Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(S−2765, Chromogenix, Sweden)、最終濃度0.5mMを添加することによって、生成された第Xa因子の量を測定する。SpectraMax(登録商標) 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)中で、405nmの吸光度を継続的に測定する。10分の間に生成された吸光度を、FVIIaを含有しないブランクのウェル中の吸光度から差し引いた後、第VII因子ポリペプチドと野生型第VIIa因子のタンパク質分解活性の比を算出するために使用する。
本発明で使用するのに適した、精製されたヒト第VIIa因子は、例えば、「Hagen et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 83:2412−2416, 1986」に記載されているように、又は「欧州特許第0 200 421号(ZymoGenetics, Inc.)」に記載されているように、好ましくは、DNA組換え技術によって作製される。
金属イオンのrFVIIaに対する効果を調べるために、以下の手順を踏んだ。
塩化ナトリウム 2.92mg/mL(50mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47mg/mL(10mM)
PIPES 15.12mg/mL(50mM)
1M NaOH pH 6.5になるように添加
金属含有剤の2つの溶液を調製した。
塩化マンガン,2H2O 2M
表1にまとめられている濃度に到達するために、銅含有剤とマンガン含有剤を、それぞれ、前記脱塩されたrFVIIa溶液に添加した。pHを6.5になるように調整した。この調合物を5℃の温度で保存し、表1に記されている時点で、分析を行った。
金属イオン及び高イオン強度の、rFVIIaの安定性に対する効果を調べるために、以下の手順を踏むことができる。
塩化カルシウム2H2O 29.4mg/mL(200mM)
PIPES 15.12mg/mL(50mM)
Poloxamer 188 1.0mg/mL
メチオニン 0.5mg/mL
1M NaOH/1M HCL pH6.5になるように添加
及び/又は
塩化ナトリウム 29.2mg/mL(500mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47mg/mL(10mM)
PIPES 15.12mg/mL(50mM)
Poloxamer 188 1.0mg/mL
メチオニン 0.5mg/mL
1M NaOH/1M HCl pH6.5になるように添加
両溶液中において、第VIIa因子(rFVIIa)の濃度は、1.0mg/mLである。
塩化マンガン,2H2O 2M
実施例1にまとめられている濃度に到達するために、銅含有剤とマンガン含有剤を、それぞれ、前記脱塩されたrFVIIa溶液に添加する。pHを6.5になるように調整する。必要に応じて、不活性ガス下で、この調合物をバイアル中に満たし、密封する。さらに、このバイアルは、大気が容器に入るのを防ぐために、気密性の袋に入れることができる。このバイアルを5℃の温度で保存し、実施例1に記されている時点で、実施例1に記載されているように分析を行う。
金属イオン及び高イオン強度が、rFVIIaの安定性に対して及ぼし得る相乗効果を調べるために、以下の手順を踏んだ。
rhFVIIa 1 mg/mL(約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL(50mM)
塩化銅(II) 80 μM
Poloxamer 188 1.0 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL(50mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47 mg/mL(10mM)
メチオニン 0.5 mg/mL
1M NaOH/1M HCl pH6.5になるように添加
B)
rhFVIIa 1 mg/mL(約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL(50mM)
塩化マンガン(II) 10 mM
Poloxamer 188 1.0 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL(50mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47 mg/mL(10mM)
メチオニン 0.5 mg/mL
1M NaOH/1M HCl pH6.5になるように添加
C)
rhFVIIa 1 mg/mL(約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL(50mM)
塩化銅(II) 80μM
Poloxamer 188 1.0 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL(50 mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47 mg/mL(10mM)
1M NaOH/1M HCl pH6.5になるように添加
D)
rhFVIIa 1 mg/mL(約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL(50mM)
塩化マンガン(II) 10 mM
Poloxamer 188 1.0 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL(50mM)
塩化カルシウム2H2O 1.47mg/mL(10mM)
1M NaOH/1M HCl pH6.5になるように添加
続いて、薬学的組成物AからDは、窒素又はアルゴンを必要に応じて吹き付けた無菌バイアル又はカートリッジに移すことができる。さらに、それらは、必要に応じて、アルミニウムラミネート加工が施された気密性プラスチックバック中に包装することができる。
金属イオン及び高イオン強度が、rFVIIaの安定性に対して及ぼし得る相乗効果を調べるために、以下の手順を踏んだ。
金属イオン及び高イオン強度が、rFVIIaの安定性に対して及ぼし得る相乗効果を調べるために、以下の手順を踏んだ。
これらの金属イオンが、rFVIIaの安定性に対して及ぼし得る効果を調べるために、以下の手順を踏んだ。
Claims (39)
- 第VII因子ポリペプチド(i)と;
4.0から9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
マンガン、コバルト、ニッケル及び銅からなる群から選択される金属イオンを含有する、少なくとも一つの金属含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
を含む、液体水性薬学的組成物。 - 前記金属含有剤(iii)が、塩化マンガン(II)、塩化コバルト(II)、塩化ニッケル(II)及び塩化銅(II)からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1に記載の組成物。
- 前記金属含有剤(iii)の金属が、銅及びマンガンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記金属含有剤(iii)が、塩化銅(II)及び塩化マンガン(II)からなる群から選択される請求項3に記載の組成物。
- 前記金属含有剤(iii)の濃度が少なくとも1μMである、請求項1から4の何れか1項に記載の組成物。
- 前記金属含有剤(iii)の金属イオンが銅であり、前記金属含有剤の濃度が少なくとも5μMである、請求項1から5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記金属含有剤(iii)の金属イオンがマンガンであり、前記金属含有剤の濃度が少なくとも100μMである、請求項1から5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドがヒト第VIIa因子である、請求項1から7の何れか1項に記載の組成物。
- 第VII因子ポリペプチドの活性と未変性ヒト第VIIa因子(野生型FVIIa)の活性との比が、次の「インビトロタンパク質分解アッセイ」で検査したときに少なくとも1.25である、請求項8に記載の組成物。
「インビトロタンパク質分解アッセイ(アッセイ2)
未変性(野生型)第VIIa因子及び第VII因子ポリペプチド(両者は、以降、「第VIIa因子」と称される。)は、比活性を直接比較するために、平行してアッセイされる。本アッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で実施される。0.1M NaCl、5mM CaCl2及び1mg/mLウシ血清アルブミンを含有する100μLの50mM HEPES、pH7.4中の第VIIa因子(10nM)と第X因子(0.8μM)を15分間インキュベートする。次いで、0.1M NaCl、20mM EDTA及び1mg/mL ウシ血清アルブミン
を含有する50μLの50mM HEPES、pH7.4を添加することによって、第X因子の切断を停止する。色素産生性基質Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(S−2765, Chromogenix, Sweden)、最終濃度0.5mMを添加することによって、生成された第Xa因子の量を測定する。SpectraMax(登録商標) 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)中で、405nmの吸光度を継続的に測定する。10分の間に生成された吸光度を、FVIIaを含有しないブランクのウェル中の吸光度から差し引いた後、第VII因子
ポリペプチドと野生型第VIIa因子のタンパク質分解活性の比を算出するために使用する。
比=(A405nm第VII因子ポリペプチド)/(A405nm野生型第VIIa因子)。」 - 前記第VII因子ポリペプチドが0.1から15mg/mLの濃度で存在する、請求項1から9の何れか1項に記載の組成物。
- 4.0から8.0までの範囲にあるpHを有する、請求項1から10の何れか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤(ii)が、MES、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、TRIS、グリシンアミド、リン酸、酢酸、乳酸及びコハク酸の酸及び塩からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含む、請求項1から11の何れか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤(ii)の濃度が1から100mMである、請求項12に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤(iv)が、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレン/ポリプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1から13の何れか1項に記載の組成物。
- 張度改変剤(v)をさらに含む、請求項1から14の何れか1項に記載の組成物。
- 張度改変剤(v)が、中性塩、アミノ酸、2から5個のアミノ酸残基のペプチド、単糖、二糖、多糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項15に記載の組成物。
- 少なくとも一つの張度改変剤(v)が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩からなる群から選択される中性塩である、請求項16に記載の組成物。
- 前記張度改変剤(v)が、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一つと組み合わされた塩化ナトリウムである、請求項16から17の何れか1項に記載の組成物。
- 前記張度改変剤(v)が少なくとも1mMの濃度で存在する、請求項15から18の何れか1項に記載の組成物。
- 少なくとも一つの張度改変剤(v)がイオン強度改変剤(v/a)である、請求項15から19の何れか1項に記載の組成物。
- 少なくとも50mMのイオン強度を有する、請求項1から20の何れか1項に記載の組成物。
- 300±50ミリオスモル/kgの重量モル浸透圧濃度を有する、請求項1から21の何れか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤(vi)をさらに含む、請求項1から22の何れか1項に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤(vi)が、L−メチオニン、D−メチオニン、メチオニン類似物、メチオニン含有ペプチド、メチオニン相同体、アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、シスチン及びシスタチオニンから選択される、請求項23に記載の組成
物。 - 前記抗酸化剤(vi)が0.1から5.0mg/mLの濃度で存在する、請求項23から24の何れか1項に記載の組成物。
- 防腐剤(vii)をさらに含む、請求項1から25の何れか1項に記載の組成物。
- 当該防腐剤(vii)が、フェノール、ベンジルアルコール、オルト−クレゾール、メタ−クレゾール、パラ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンズアルコニウム及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、請求項26に記載の組成
物。 - 0.1から15mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
4.0から9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも5μMの濃度の銅含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
少なくとも5mMの濃度の張度改変剤(v)と;
を含む、請求項1から27の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物。 - 0.1から15mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
4.0から9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも100μMの濃度のマンガン含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;
少なくとも5mMの濃度の、少なくとも一つの張度改変剤(v)と;
を含む、請求項1から28の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物。 - 非経口投与用に適合されている、請求項1から29の何れか1項に記載の組成物。
- 皮下、筋肉内又は静脈内注射用に適合されている、請求項30に記載の組成物。
- 少なくとも2mMの濃度で、カルシウム(Ca2+)及び/又はマグネシウム(Mg2+)をさらに含む、請求項1から31の何れか1項に記載の組成物。
- 少なくとも2mMの濃度でカルシウムをさらに含む、請求項1から31の何れか1項に記載の組成物。
- 4.0から9.0までの範囲にpHを保つのに適した緩衝剤(ii)と;
マンガン、コバルト、ニッケル及び銅からなる群から選択される金属イオンを含有する、少なくとも一つの金属含有剤(iii)と;
非イオン性界面活性剤(iv)と;を含む溶液中に、第VII因子ポリペプチド(i)を与える工程を含む、第VII因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物を調製する方法。 - 医薬として使用するための、請求項1から33の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物。
- 第VII因子応答性の症候群を治療するための医薬を調製するための、請求項1から33の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物の使用。
- 請求項1から33の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物と任意の不活性ガスを含有する気密容器。
- 請求項1から22または26から33の何れか1項に記載の組成物が抗酸化剤(vi)を含まない、請求項37に記載の容器。
- 請求項1から33の何れか1項に記載の液体水性薬学的組成物を陽イオン交換物質に接触させる工程を具備する液体水性薬学的組成物中の金属イオン濃度を低下させる方法。
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