TW518219B - Erythropoietin solution preparation - Google Patents

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518219 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * A7 _______B7_ 五、發明説明（1 ) 〔技術領域〕 本發明係關於紅血球生成素溶液製劑。 〔背景技術〕 紅血球生成素溶液製劑（以下亦稱爲E P 0 )係促進 紅血球系前驅細胞之分化，增殖之酸性糖蛋白質荷爾蒙， 主由腎臟產生，血液中存在最豐富的紅血球，在一段時間 後被脾臟所破壞（在人體中平均壽命約12 0日），因由 骨髓所源源不絕地供應，故在正常狀態，末梢的全紅血球 數經常地保持於一定。E P 0則是在維持此等生體紅血球 之恆常性擔任重要角色。 自從由大量再生不良性貧血患者的尿精製$自尙純度 人尿之E P 0以來，以此爲契機，始完成人E P 0基因之 選殖，目前則是以基因工程的方法，由動物細胞大量生產 重組人EPO。又，本案申請人則將此精製之EPO予以 製劑化（凍結乾燥製劑），以腎性貧血改善劑等之製品供 應市場。 在市面所售安定E P 0製劑之處方設計，有必要抑制 E P 0所常見的化學變化（水解，二硫化物交換反應等） 或物理變化（變性、凝集、吸著等）。在目前市售之製品 上，爲抑制該等化學，物理變化，有添加一般作爲安定化 劑使用之人血清白蛋白或精製明膠。其中，人血清白蛋白 蛋白爲輸血所需之血液製劑，從醫藥品之正當使用而言， 其可否添加仍屬問題。又，關於來自生體以外之蛋白質做 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 518219 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 爲安定化劑而添加•，欲完全迴避病毒污染等之危險性有所 困難。 又，爲謀求肱醫藥品製劑之安定化，則以實施凍結乾 燥之情形較多，但凍結乾燥在工業上會招致生產成本之大 增，進而伴隨機械故障所致危險性之增大。 由上述理由，不含蛋白質做爲安定化劑，而且長期保 存亦爲安定的凍結乾燥製劑可予替代之E P 0製劑爲所期 望。 〔發明揭示〕 爲達成上述目的，本發明人等經潛心研究，結果發現 添加某種爲安定化劑之胺基酸，可得到不含人血清白蛋白 或精製明膠之安定的E P 0溶液製劑，因而完成本發明。 亦即，本發明係提供含有胺基酸作爲安定化劑之紅血 球生成素溶液製劑。 本說明書中安定化係表示，使紅血球生成素溶液製劑 在例如1 0°C下保存2年以上，或者25 °C下，保存6個 月以上，此時係表示保持紅血球生成素溶液製劑之殘有率 9 0%以上，較佳是9 5%以上，更佳是9 8%以上。 〔實施發明之最佳形態〕 本發明溶液製劑所使用之Ε Ρ Ο，具有與哺乳動物， 尤其是人E P 〇實質上相同之生物學活性，含有天然由來 者’及由基因重組法所得者。由基因重組法所得之Ε P〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ~ 5 - 518219 A7 B7 五、發明説明（3) 含有與天然之E P 0與胺基酸序列相同，或者該胺基酸序 列的一個或多個麩失，取代，附加者，而具有前述生物學 活性者。本發明之E P 0可以任何方法製造，以各種方法 由人尿抽出以分離精製，以基因工程之方法由大腸菌、酵 母菌、中國Ham St on卵巢細胞等產生，可使用以各種方法 抽出、分離精製者。 本發明中作爲安定化劑添加之胺基酸，可含有游離之 胺基酸及其鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽等之鹽。本發明之溶液製 劑可添加該等胺基酸之一種或二種以上之組合。較佳之胺 基酸有D _、L· 一及D L —體之白胺酸、色胺酸、絲胺酸 、麩胺酸、精胺酸、組織胺酸與離胺酸及其鹽，較佳爲 L —白胺酸、L —色胺酸、L 一麩胺酸、L 一精胺酸、 L —組織胺酸及L '離胺酸與其鹽。更佳者爲、L 一精胺 酸、L —組織胺酸及L 一離胺酸與其鹽〃最佳爲L —組織 胺酸與其鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之溶液製劑較佳是安定化劑實質上不含蛋白質 。添加於本發明溶液製劑之胺基酸之添加量，依使用之胺 基酸種類，可使用後述之試驗方法而限定於較佳之範圍。 一般爲0. 001〜50mg/m5，精胺酸較佳爲 0. 1 〜40mg/mj^，更佳爲 1 〜lOmg/mj?， 離胺酸較佳爲0. 5〜lOmg/mj?，更佳爲1 一 10 mg/mj?，組織胺酸較佳爲0. 5〜l〇mg/m芡， 更佳爲1. 0〜4. 〇mg/m$，最佳爲1. 0〜 2. Omg/mj?。如後述，在L —精胺酸鹽酸鹽及L 一 本紙張尺度適用中國國·家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 6 - 518219 A7 _____B7 五、發明説明（4 ) 離胺酸之場合，換算成游離之胺基酸約1〜5 m g/m 5 ，而在L 一組織胺酸鹽酸鹽之場合，4 0°C〜2週之加速 試驗換算成游離之胺基酸爲1〜10mg/m5，又在 2 5 °C〜6個月加速試驗在0. 5〜5mg/mj?之範圍 顯示最高之E P 0殘有率。 本發明之溶液製劑中所含之E P 0量，依治療之疾患 種類，疾患之重症度，患者的年齡等而決定，一般爲 100 〜500000 IU/mj?，較佳是 200 〜 1 0 0 0 0 0 1!1/1115，更佳是7 5 0〜72000 I U / m j。本發明之溶液製劑通常是不經口服，例如可 以注射劑（皮下或靜脈注射）、經皮、經粘膜、經鼻等投 與，經口投與亦可行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之溶液製劑除了 EPO，胺基酸以外，亦可含 有聚乙二醇；葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄 糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖 等之糖類；氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、 碳酸氫鈉等之無機鹽；檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、乙酸鈉等之 有機鹽；及視情形添加於谷胱甘肽、硫辛酸、锍基乙酸鈉 、硫甘鈉、α -單硫甘油、硫代硫酸鈉等含硫還原劑等之 溶液製劑中。較佳之鹽爲氯化鈉。再者，在本發明之溶液 製劑可添加聚環氧乙烷山梨糖醚酐烷酯等之防吸著劑。更 佳之聚環氧乙烷山梨糖醇酐烷酯爲聚山梨酸酯2 0、2 1 、40、60、65、80、8 1 、85 ，最佳爲聚山梨 酸酯2 0及/或8 0。聚山梨酸酯2 0及/或8 0之較佳 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X29*7公釐） 518219 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 添加量爲0. 0 1〜lmg/mj?，更佳爲0. 05〜 0 . 1 m g / m 芡。 本發明之溶液製劑係將該等成份在磷酸及/或檸檬酸 緩衝液等之溶液製劑之領域，藉溶解於公知之水性緩衝液 而調製。磷酸緩衝液，以磷酸-氫化鈉-磷酸二氧化鈉系 較佳，檸檬酸緩衝液以檸檬酸鈉之緩衝液較佳。本發明之 溶液製劑之pH以5. 0〜8. 0，較佳爲6. 0〜 7.0。 在日本特開昭64—71818揭示含有尿素、胺基 酸、非離子性濕潤劑爲其特徵之人蛋白質製劑。但是本發 明之溶液製劑較佳是不含尿素。尿素是否與例如紅血球生 成素般之糖鏈蛋白質之長期安定化有關，並不明確，而尿 素分離產生之生成物卻對製劑會有不良影響。再者，一般 在製劑中之添加成份愈少愈佳。 本發明之溶液製劑通常係收容於密封、滅菌之塑膠或 玻璃容器中。容器可以安瓿、管瓶或可丟棄注射器之規定 用量形狀供給、或者以注射用包或瓶之大用量形狀供給。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 調製含各種胺基酸之E P 0溶液製劑，實施4 0°C〜 2週之加速試驗，試驗後製劑中之E P 0含量係藉R P -Η P L C法（逆相高性能液體層析法）測定其添加效果。 其結果，與不添加胺基酸之溶液製劑比較，可知L -白胺 酸、L 一色胺酸、L 一麩胺酸鈉、L 一精胺酸鹽酸鹽、 L -組織胺酸及L -離胺酸鹽酸鹽之溶液製劑中Ε Ρ 0殘 有率高。又，由SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分析之結果 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 8 - 518219 A7 ___B7 _ 五、發明説明（6 ) 可確認L -精胺酸鹽酸鹽及L -組織胺酸、具有在加速試 驗後之製劑中所認定之E P 0分解物之生成抑制效果。' 再者，在可認定添加效果之胺基酸中，關於L -精胺 酸鹽酸鹽、L -離胺酸鹽酸鹽及組織胺酸、檢討與製劑安 定化有關之添加濃度之影響。調製以各種L -精胺酸鹽酸 鹽、L -離胺酸鹽酸鹽或組織胺酸濃度添加之製劑，在進 行4 0°C — 2週之加速試驗後之製劑中之E P 0殘有率， 在L 一精胺酸鹽酸鹽、L 一離胺酸鹽酸鹽之任一場合中， 濃度在約1〜5mg/mj?間會有變得極大之傾向，而在 L 一組織胺酸鹽酸鹽於1〜1 Omg/mj?之範圍顯示最 高E P 0殘存率。又，調製以各種濃度添加L 一組織胺酸 鹽酸鹽之製劑、進行2 5 °C - 6個月加速實驗後之E P 0 殘存率爲〇. 5〜5mg/mj?之範圍顯示極大。由此可 知，在L 一精胺酸鹽酸鹽、L 一離胺酸鹽酸鹽及L 一組織 胺酸鹽酸鹽存在有最適之添加濃度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之E P 0製劑並不含人血清白蛋白或精製明膠 等之異種蛋白質，又爲無病毒等污染之虞的安全製劑。又 ，胺基酸與習知之安定化劑比較爲廉價，且製造所需之成 本比凍結乾燥製劑便宜，經濟上爲極有利之製劑。再者’ 本發明之溶液製劑，因不溶解於緩衝液即可使用，與凍結 乾燥製劑比較使用時之步驟可大幅節省。由該種種優點’ 可知本發明產業上之利用性極大。 本發明可由以下之實施例詳細說明，但本發明之範圍 並不限於此。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - 518219 A7 B7 __ 五、發明説明（7 ) 實施例 試驗方法一 在調劑溶液lmj?中含有以下之成分： E P〇 1 5 0 0國際單位 非離子性界面活性劑 〇 . 0 5 m g (聚山梨酸酯80:日光化學製） 氯化鈉 8 . 5 m g 胺基酸（Sigma公司製） 0〜40mg 於l〇m Μ磷酸緩衝溶液（和光純藥公司製），將調 整至ρΗ6. 0之溶液，在5mj?之玻璃管瓶充填至1 mi?，打栓、密封、供溶液製劑用。加速試驗係將該製劑 放置於4 0°C之恆溫槽內2週。製劑之評價係由RP -Η P L C分析法（WATERS公司製）及SDS -聚丙烯醯胺 凝膠電泳分析法進行。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 :各種胺基酸添加對E P 0殘存率之效果 由上述之試驗方法調製添加有以下所記載各種胺基酸 之溶液製劑，進行4 0°C - 2週加速試驗後之e P 0殘存 率係由RP - HP L C法算出。所得結果如表1所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 10 - 518219 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 表1添加各種溶液製劑在加速試驗後之EPOCH殘存率 胺基酸 添加量 40°C-2週加速試驗後紅血球 (fflg/ml) 生成素殘存率（對初期含量） 無添加 0 83. 9°/〇 L-白胺酸 10 91. 6% L-苯胺基丙酸 10 57. 8¾ L色胺酸 5 97.¾ L-絲胺酸 10 85. 2% L-半胱胺酸 10 47. 1% L-麩胺酸鈉 10 93. 9% L-精胺酸鹽酸鹽 10 93. 6¾ L-組織胺酸鹽酸鹽 10 99. 7°/〇 L-離胺酸鹽酸鹽 10 95. 8¾ H-. 「n I I !--- - - ml I ---- 11— 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 11 - 518219 ， A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) L 一白胺酸、L 一色胺酸、L 一麩胺酸鈉、L 一精胺 酸鹽酸鹽、L -組織胺酸鹽酸鹽及L -離胺酸鹽酸鹽顯示 特別顯著之E P〇殘存率。 實施例2 :胺基酸添加濃度對E P 0殘存率之效果 在以下所示各種濃度，以上述之試驗方法調製添加有 L 一精胺酸鹽酸鹽之溶液製劑，進行4 0°C - 2週加速試 驗後之E P 0殘存率是以RP — HP L C法算出。所得結 果如表2所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 518219

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10) 表2添加L-精胺酸鹽酸鹽製劑在加速試驗後之EPOCH殘存 率 胺基酸 添加量（mg/ml) 40°C -2週間加速試驗後紅 血球生成素殘存率 (對初期含量） 無添加 0 8 9.6% L-精胺 酸鹽酸 趟 Tm: 0· 1 9 2 . 7 °/〇 1 9 6.7% 5 9 6. 1 % 10 9 3.6% 20 9 2.0% 40 91.6% 又，其結果示於圖1。 由此結果，L —精胺酸鹽酸鹽約在1〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 13 - 518219 A7 B7 五、發明説明（11) 之範圍，顯示極大之殘存率。 其次，在表3顯示使用L 一離胺酸進行同樣的試驗時 ，L -離胺酸鹽酸鹽添加量及加速試驗後之EPO殘存率 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3添加L-離胺酸鹽酸鹽製劑之加速試驗後EPOCH殘存率： 胺基酸 添加量（mg/ml) 40°C -2週間加速試驗後紅 血球生成素殘存率 (對初期含量） 無添加 0 8 8.7% L-離胺 酸鹽酸 鹽 0. 5 9 3.1% 1 9 5.8% 5 9 6.3% 10 9 0.2% 又，其結果示於圖2。 由結果可知，L -離胺酸鹽酸鹽之場合約在1〜5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”·批^jr· 一 14 一 - A7 —___ 五、發明説明（12) mg/mJ2之範圍，顯示極大之EPO殘有率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其次表4顯示使用L -組織胺酸鹽酸鹽進行同樣試驗 時’ L -組織胺酸鹽酸鹽添加量及加速試驗後E P 0之殘 存率。 表4添加L-組織胺酸鹽酸鹽製劑之加速試驗後EPOCH殘存 率： 胺基酸 添加量（mg/ml) 40°C -2週間加速試驗後紅 血球生成素殘存率 (對初期含量） 無添加 0 91.5% V L-組織 胺酸鹽 酸鹽 0. 5 9 5.5 °/〇 1 9 7.3¾ 5 9 8.1% 10 99. 7% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又，此結果係示於圖3。在L -組織胺酸鹽酸鹽於1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 -

A

r C 五、發明説明（l3) 〜1 Omg/mj?:範圍，顯示最高之E P0殘存率。 再者’於以下所示之各種濃度依上述之試驗方法調製 添加L 一組織胺酸鹽酸鹽之溶液製劑，進行2 5 °C〜6個 月加速試驗後之E P 0殘存率係以rp 一 HP L C法算出 。所得結果示於表5。 表5添加L-組織胺酸鹽酸鹽製劑在加速試驗後EPOCH殘存 率： 胺基酸 添加量（mg/ml) 25°C -6個月加速試驗後 血球生成素殘存率 (對初期含量） 無添加 0 9 3.2% L-組織 胺酸鹽 酸鹽 0.5 9 9.3% 1 9 9 . 9 °/〇 5 9 7.9% 10 9 4. 1 °/〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -16 - 518219 A7 B7 五、發明説明（14) 由此結果，在0· 5〜5mg/m$之範圍，尤其在 1 m g/mj?顯示極大之E P 0殘存率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 :各種胺基酸添加對EPO分解物之效果 依上述之試驗方法調製添加以下記載之各種胺基酸的 溶液製劑，進行4 0°C〜2週加速試驗後之E P 0分解物 的生成係藉S D S -聚丙烯醯胺凝膠電泳分析法來檢討。 1 )試料之調製 在E P 0添加含實施例1表1所記載濃度之各胺基酸 ，SDS，甘油及溴代苯酚的1M三鹽酸緩衝液（pH 6. 8)，在60 °C下加熱15分，成爲試料液。 2 )泳動法 就試料溶液1 0 // P在以下操作條件進行泳動。 a )使用機器：slab電泳裝置 b)泳動凝膠：SDS — PAGEmini 8-16 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印戈 聚丙烯醯胺濃度8 - 16%之濃度等級凝膠）（Jef co製 )

c )泳動溫度：2 5 °C d )泳動條件：2 5 m A定電流（/凝膠） 3 )染色法（Western Block法） 將泳動之凝膠轉印至聚偏氟二氯乙烯膜後’使用抗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） "~" -17 - 518219 A7 B7 五、發明説明（15) E P 0兔子抗血清、生物素標識抗兔子I g G山羊抗體及 生物素化西洋山葵過氧化酶，使3，3 > —二氨過氧化氫 作爲基質發色。 4 )結果 所得結果如圖4所示。與胺基酸無添加之製劑（第2 行）比較，L 一添加麩胺酸鈉製劑（第8行）、L 一添加 精胺酸鹽酸鹽製劑（第9行）、L-添加組織胺酸鹽酸鹽 製劑（第1 0行）中，顯示分解物生成抑制之顯著效果。 〔圖示之簡單說明〕 圖1係表示L -精胺酸鹽酸鹽濃度與紅血球生成素殘 有率之關係圖。 圖2係表示L -離胺酸鹽酸鹽濃度與紅血球生成素殘 存率之關係圖。 圖3係表示L -組織胺酸鹽酸鹽濃度與紅血球生成素 殘有率之關係圖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖4係表示添加各種胺基酸製劑之分解物抑制效果之 SDS -聚丙醯胺凝膠之電泳圖案（電泳照片）。第1行 :分子量標記、第2行：不添加胺基酸製劑、第3行：添 加白胺酸製劑、第4行：添加苯胺基丙酸製劑、第5行： 添加色胺酸製劑、第6行：添加絲胺酸製劑、第7行：添 加半胱胺酸製劑、第8行：添加麩胺酸鈉製劑、第9行： 添加精胺酸鹽酸鹽製劑、第1 〇行：添加L -組織胺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 18 - 518219 A7 B7 五、發明説明（l6 )製劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 -

Claims (1)

1. 518219 彳1 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 第8 6 1 G 5 3 5 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年11月11日修正 1 . 一種紅血球生成素溶液製劑，其特徵爲含有 0. 1至4 Omg/ ml作爲安定化劑之一種或二種以上 選自色胺酸、組織胺酸及離胺酸或其鹽之胺基酸，4 0 °C 下保存2週時可保持9 0%以上的紅血球生成素殘留率者 〇 2 .如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其中安定化 劑實質上不含蛋白質，而含胺基酸。 3 ·如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其中胺基酸 係一種或二種以上選自L 一色胺酸、L 一組織胺酸及L 一 離胺酸及其鹽。 4 .如申請專利範圍第1項的溶液製劑，其中組織胺 酸的濃度爲0. 5至5mg/ml 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 .如申請專利範圍第3項之溶液製劑，其中胺基酸 係含有一種或二種以上選自L -組胺酸及L -離胺酸及其 鹽° 6 .如申請專利範圍第5項之溶液製劑，其中安定化 劑爲L 一組織胺酸。 . 7 .如申請專利範圍第6項之溶液製劑，其中L 一組 織胺酸之濃度爲0. 5〜5mg/ml 。 8 .如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其更含有界 面活性劑。 本ί氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ： "~ 一 1 一 518219 A8 B8 C8 D8 $、申請專利範圍 9 .如申請專利範圍第8項之溶液製劑，其中界面活 性劑爲聚環氧乙烷山梨糖醇酐烷酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 .如申請專利範圍第9項之溶液製劑，其中界面 活性劑爲聚山梨酸酯2 0及/或8 0。 1 1 .如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其中更含 有鹽。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之溶液製劑，其中鹽 爲氯化納。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其爲溶解 於緩衝液者。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之溶液製劑，其中緩 衝液爲磷酸及/或檸檬酸之緩衝液。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之溶液製劑，其中不含 尿素。 1 6 . —種紅血球生成素溶液製劑的製造方法，其特 徵爲含有0. 1至4 0mg/ml之一種或二種以上選自 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 色胺酸、組織胺酸及離胺酸或其鹽之胺基酸作爲安定劑使 用，於4 0°C下保存2週時可保持9 0%以上的紅血球生 成素殘留率者。 1 7 . —種紅血球生成素溶液製劑，其特徵爲將一種 或二種以上選自色胺酸、組織胺酸及離胺酸或其鹽之胺基 酸、界面活性劑及鹽溶解於緩衝液所得者。 1 8 . —種紅血球生成素溶液製劑，其特徵爲含有 〇. 1至40mg/ml的組織胺酸予以安定化者。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 518219 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍1 9 .如申請專利範圍第1 8項之溶液製劑，其中組 織胺酸的濃度爲0. 5至10mg/ml 。 (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -