ES2267140T3 - Preparacion de una solucion de eritropoyetina estabilizada con aminoacidos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EN SOLUCION DE ERITROPOYETINA QUE CONTIENE UN AMINOACIDO COMO ESTABILIZANTE, Y TIENE UNA EXCELENTE ESTABILIDAD AL ALMACENAMIENTO DURANTE TIEMPO PROLONGADO.
Description
Preparación de una solución de eritropoyetina
estabilizada con aminoácidos.
Esta invención se refiere a una preparación en
disolución de eritropoyetina.
La eritropoyetina (más adelante en la presente
memoria denominada como EPO) es una hormona glicoproteína ácida que
promueve la diferenciación y proliferación de células progenitoras
eritroides. Esta hormona se segrega principalmente por el riñón.
Los eritrocitos están presentes abundantemente en la sangre durante
ciertos periodos, y después son destruidos por el bazo, etc. (su
vida media en humanos es de aproximadamente 120 días). Sin embargo,
las células rojas de la sangre son suministradas constantemente por
la médula ósea, de manera que el número de eritrocitos totales
periféricos se mantiene constante en un estado normal. EPO juega un
papel central en mantener dicha homeostasis de eritrocitos en el
organismo vivo.
Se obtuvo EPO urinario humano de alta pureza
mediante purificación de un gran volumen de orina procedente de
pacientes con anemia aplásica. Esto permitió la clonación de los
genes EPO humanos. Hoy día, se ha hecho posible producir una gran
cantidad de EPO humano recombinante en células animales por
tecnología de ingeniería genética. El solicitante de esta invención
ha tenido éxito en producir una preparación (preparación
liofilizada) de EPO purificado, y lo suministra al mercado en forma
de agentes para aliviar la anemia renal y otras.
El diseño de fármacos para suministrar al
mercado con preparaciones de EPO estables requiere que se supriman
los cambios químicos (hidrólisis, reacción de intercambio de
disulfuro, etc.) o los cambios físicos (desnaturalización,
aglutinación, adsorción, etc.) observados con EPO. Los productos
ahora en el mercado contienen albúmina de suero humano o gelatina
purificada que generalmente se usa como un agente estabilizante.
Estas sustancias se han añadido en estos productos para suprimir
los cambios químicos o físicos. Debido a que la albúmina de suero
humano es un producto sanguíneo que depende de la donación de sangre
para su suministro, se ha cuestionado la necesidad de su adición.
Con respecto a la adición de una proteína diferente a la albúmina o
la gelatina como un agente estabilizante, es difícil evitar
completamente el riesgo de contaminación viral.
Los fármacos de péptidos a menudo se liofilizan
para estabilizarlos. Sin embargo, la liofilización aumenta los
costes de fabricación, e implica un riesgo aumentado debido a
problemas mecánicos.
Por las razones anteriores, está aumentando la
demanda de una preparación de EPO como una alternativa a una
preparación liofilizada, estando exenta la preparación de EPO de la
inclusión de una proteína como un agente estabilizante, y estable
durante el almacenamiento a largo plazo.
El documento
EP-A-0.178.665 se refiere a una
preparación de eritropoyetina que contiene uno o más agentes
estabilizantes seleccionados entre el grupo que consiste en
polietilén glicol, proteína, azúcar, aminoácido, sal inorgánica,
sal orgánica, y un agente reductor que contiene azufre, en el que el
agente estabilizador de aminoácido incluye glicina, alanina y
lisina.
El documento
EP-A-0.430.200 se refiere a un
método para producir una composición farmacéutica para la
administración subcutánea o intramuscular que comprende un
polipéptido y al menos un aminoácido o una de sus sales, derivado u
homólogos.
El documento
EP-A-0.306.824 se refiere a una
preparación de proteína humana farmacéuticamente aceptable que
tiene una larga vida de anaquel que comprende una proteína humana,
un tampón fisiológicamente aceptable y opcionalmente agentes
quelantes, agentes de ajuste de la isotonicidad, cloruro cálcico y
otros ingredientes usados generalmente para propósitos de
inyección, en el que dicha preparación contiene 5 a 50 g/l de urea,
1 a 50 g/l de aminoácido así como 0,05 a 5 g/l de agente humectante
no iónico.
El documento
WO-A-9.303.744 se refiere a un
procedimiento para producir medicamentos conservados que contienen
proteínas humanas para propósitos de infusión o inyección, Dicho
medicamento puede contener eritropoyetina así como aminoácidos
específicos como agentes estabilizantes.
Los inventores han llevado a cabo estudios
extensos. Como resultado, han encontrado que EPO se puede
transformar en una preparación en disolución de EPO estable exenta
de albúmina sérica humana y gelatina purificada añadiendo un cierto
aminoácido como un agente estabilizante. Este hallazgo les ha
conducido a completar la presente invención.
Esto es, la presente invención proporciona una
preparación en disolución de eritropoyetina que contiene un
aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en histidina,
triptófano, y serina como un agente de estabilización o
estabilizante, y también se refiere al uso de uno o más aminoácidos
seleccionados entre el grupo que consiste en triptófano, serina,
arginina e histidina como un agente estabilizante para una
preparación en disolución de eritropoyetina, en la que dicha
preparación en disolución de eritropoyetina no contiene urea.
En esta memoria descriptiva "para estabilizar;
que estabiliza" se refiere al almacenamiento, o la preparación
en disolución de eritropoyetina, por ejemplo, durante más de dos
años a 10ºC, o durante más de seis meses a 25ºC, o durante más de
dos semanas a 40ºC manteniendo la tasa residual de eritropoyetina al
90% o más alta, preferiblemente 95% o más alta, más preferiblemente
98% o más alta.
La Fig.1 es un gráfico que muestra la relación
entre la concentración de hidrocloruro de L-arginina
y la tasa de eritropoyetina residual;
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la relación
entre la concentración de hidrocloruro de L-lisina y
la tasa de eritropoyetina residual;
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la relación
entre la concentración de hidrocloruro de
L-histidina y la tasa de eritropoyetina residual;
y
La Fig. 4 muestra un modelo de electroforesis en
gel de SDS-poliacrilamida que ilustra el efecto
supresor de degradación del producto en preparaciones en las que se
han añadido diversos aminoácidos (un electroforetograma), en el
cual:
banda 1: marcador de peso molecular,
banda 2: preparación exenta de aminoácido,
banda 3: preparación que contiene
L-leucina,
banda 4: preparación que contiene
L-fenilalanina
banda 5: preparación que contiene
L-triptófano
banda 6: preparación que contiene
L-serina
banda 7: preparación que contiene
L-cisteína
banda 8: preparación que contiene
L-glutamato monosódico monohidrato,
banda 9: preparación que contiene hidrocloruro
de L-arginina, y
banda 10: preparación que contiene hidrocloruro
de L-histidina.
EPO que se ha de usar en la preparación en
disolución de la presente invención tiene sustancialmente la misma
actividad biológica que el de los mamíferos, especialmente, EPO
humano, e incluye EPO de procedencia natural y EPO obtenido por
recombinación genética. EPO procedente de recombinación genética
incluye EPO que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el EPO
de procedencia natural, o EPO con esta secuencia de aminoácidos en
la que se ha eliminado uno o más de los aminoácidos, o en el que se
ha sustituido uno o más de los aminoácidos, o en el que se ha
añadido uno o más aminoácidos, y que, sin embargo, retiene la
actividad biológica mencionada anteriormente. EPO en la presente
invención se puede producir por cualquiera de los métodos, por
ejemplo, un método que comprende extracción a partir de la orina
humana, seguido por separación y purificación, de diversas maneras;
y un método que implica la producción en E. coli, levadura, o
células de ovario de hámster chino, seguido por extracción,
separación y purificación de diversas maneras.
El aminoácido añadido como un estabilizante en
la presente invención incluye aminoácidos libres, y sus sales tales
como las sales sódicas, sales potásicas e hidrocloruros. La
preparación en disolución de la presente invención puede tener uno
o más de estos aminoácidos añadidos en combinación. Los aminoácidos
son formas D L y DL de triptófano, serina, arginina e histidina y
sus sales. Más preferiblemente son L-triptófano,
L-arginina y L-histidina y sus
sales. Son particularmente preferibles L-histidina y
sus sales.
La preparación en disolución de la presente
invención, preferiblemente está sustancialmente exenta de proteína
como un agente estabilizante.
Para la cantidad de aminoácido añadido a la
preparación en disolución, de la presente invención, puede
establecerse un intervalo preferido mediante un método de ensayo
(que se describe más adelante) dependiendo del tipo de aminoácido
usado. Generalmente, la cantidad de aminoácido añadido es 0,001 a 50
mg/ml, pero preferiblemente 0,1 a 40 mg/ml, más preferiblemente 1 a
10 mg/ml para arginina, preferiblemente 0,5 a 10 mg/ml, más
preferiblemente 1,0 a 4,0 mg/ml, y lo más preferiblemente 1,0 a 2,0
mg/ml de histidina. Como se describirá más adelante, la mayor tasa
residual de EPO se obtuvo cuando se añadieron hidrocloruro de
L-arginina e hidrocloruro de
L-lisina en una cantidad para cada uno de
aproximadamente 1 a 5 mg/ml como aminoácido libre, o cuando se
añadió hidrocloruro de L-histidina en una cantidad,
como aminoácido libre, de 1 a 10 mg/ml en un ensayo acelerado
realizado durante dos semanas, o 0,5 a 5 mg/ml en un ensayo
acelerado de 6 meses a 25ºC.
La cantidad de EPO contenida en la preparación
en disolución de la presente invención se puede determinar según el
tipo de enfermedad que se ha de tratar, la gravedad de la
enfermedad, la edad del paciente, y así sucesivamente.
Generalmente, su cantidad es 100 a 500.000 IU/ml, preferiblemente
200 a 100.000 IU/ml, más preferiblemente 750 a 72.000 IU/ml. La
preparación en disolución de la presente invención se administra
normalmente por una vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección
(subcutánea o intravenosa), o percutánea, transmucosa o
transnasalmente, pero también es posible la administración oral.
La preparación en disolución de la presente
invención puede contener, además de EPO y del aminoácido,
ingredientes que se añaden normalmente a una preparación en forma
de una disolución, tales como polietilén glicol; azúcares, por
ejemplo, dextrano, manitol, sorbitol, inositol, glucosa, fructosa,
lactosa, xilosa, manosa, maltosa, sacarosa, y rafinosa; sales
inorgánicas, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro
cálcico, fosfato sódico, fosfato potásico, e hidrogenocarbonato
sódico; sales orgánicas, por ejemplo, citrato sódico, citrato
potásico y acetato sódico; y, si se desea, agentes reductores que
contienen azufre, por ejemplo, glutationa, ácido tióctico,
tioglicolato sódico, tioglicerol,
\alpha-monotioglicerol, y tiosulfato sódico. La
sal preferida es cloruro sódico. También se prefiere añadir un
agente que evite la adsorción, tal como un éster alquílico de
polioxietilén sorbitan, a la preparación en disolución de la
presente invención. Ésteres alquílico de polioxietilén sorbitan
particularmente preferidos son polisorbato 20, 21, 40, 60, 65, 80,
81 y 85, y lo más preferiblemente, polisorbato 20 y/o 80. La
cantidad preferida de polisorbato 20 y/o 80 añadido es 0,01 a 1
mg/ml, más preferiblemente 0,05 a 0,1 mg/ml.
La preparación en disolución de la presente
invención se puede preparar disolviendo los componentes
anteriormente mencionados en un tampón acuoso públicamente conocido
en el campo de las preparaciones en disolución, tal como tampón
fosfato y/o citrato. El tampón de fosfato preferido es un tampón
fosfato monohidrógeno de sodio-fosfato dihidrógeno
de sodio, mientras que el tampón de citrato preferido es un tampón
de citrato sódico. El pH de la preparación en disolución de la
presente invención es 5,0 a 8,0, preferiblemente 6,0 a 7,0.
La publicación de patente japonesa sin examinar
número 64-71.818 describe una preparación de
proteína humana caracterizada por que contiene urea, un aminoácido,
y un agente humectante no iónico. Sin embargo, la preparación en
disolución de la presente invención preferiblemente no contiene
urea, porque no está claro que la urea contribuya a la
estabilización a largo plazo de una plicoproteína tal como
eritropoyetina. También se sabe que tiene lugar una reacción entre
los productos de degradación de la urea y la proteína (Protein
Chemistry 3, Kyoritsu Shuppan, Capítulo 12) que puede afectar
adversamente a la preparación. Además, cuantos menos ingredientes
se añadan a la preparación, mejores resultados se pueden
esperar.
La preparación en disolución de la presente
invención normalmente está contenida en un recipiente sellado de
plástico o vidrio esterilizado. la preparación en disolución se
puede administrar como una dosis prescrita en una ampolla, vial o
jeringa desechable, o en una forma de dosificación múltiple tal como
una bolsa o botella para inyección.
Se prepararon preparaciones en disolución de EPO
que contenían diverso aminoácidos, y se sometieron a un ensayo
acelerado llevado a cabo durante dos semanas a 40ºC. Se midió el
contenido de EPO en cada una de las preparaciones después del
ensayo por RP-HPLC (cromatografía líquida de alta
resolución de fase inversa) para investigar el efecto de la adición
de aminoácido en este contenido. Como resultado, se encontró que la
tasa residual de EPO era más alta en las preparaciones en
disolución que contenían L-leucina,
L-triptófano, L-glutamato
monosódico monohidrato, hidrocloruro de L-arginina,
hidrocloruro de L-histidina, e hidrocloruro de
L-lisina que en las preparaciones en disolución que
no contenían aminoácidos. Los resultados de la electroforesis en
gel SDS-poliacrilamida demostraron que hidrocloruro
de L-arginina e hidrocloruro de
L-histidina eran efectivos en suprimir la formación
de los productos de degradación de EPO que se observó en la
preparación después del ensayo acelerado.
De los aminoácidos que demostraron así ser
efectivos cuando se añadieron, se examinaron hidrocloruro de
L-arginina, hidrocloruro de
L-lisina e hidrocloruro de
L-histidina para el efecto de su concentración en la
estabilización de la preparación. Esto es, se hicieron
preparaciones de EPO a las que se les añadió hidrocloruro de
L-arginina, hidrocloruro de
L-lisina e hidrocloruro de
L-histidina en diversas concentraciones, y se llevó
a cabo un ensayo acelerado de dos semanas a 40ºC de estas
preparaciones. Después de completarse el ensayo, las tasas
residuales de EPO en las preparaciones tienden al máximo a
concentraciones de aproximadamente 1 a 5 mg/ml en el caso de
hidrocloruro de L-arginina e hidrocloruro de
L-lisina. Con hidrocloruro de
L-histidina, la tasa máxima de EPO residual se
alcanzó a una concentración de 1 a 10 mg/ml. También se llevó a cabo
un ensayo acelerado de 6 meses a 25ºC en preparaciones de EPO a las
que se añadió hidrocloruro de L-histidina en
diversas concentraciones. La tasa residual de EPO fue máxima a
concentraciones de 0,5 a 5 mg/ml. Estos hallazgos mostraron la
concentración óptima de adición para hidrocloruro de
L-arginina, hidrocloruro de L-lisina
e hidrocloruro de L-histidina. La preparación en
disolución de EPO de la presente invención es una preparación segura
exenta de proteínas extrañas tales como albúmina de suero humano o
gelatina purificada, y sin el riesgo de contaminación viral. El
aminoácido añadido a ella es más barato que estos agentes
estabilizantes convencionales, y el coste incurrido durante el
procedimiento de fabricación también es más bajo que para un
producto liofilizado. Así, la preparación de esta invención es
económicamente ventajosa. Además, la preparación en disolución de la
presente invención no necesita disolverse en un tampón, ya que
puede usarse como tal. Esto reduce el trabajo al usarlo en
comparación con una preparación liofilizada. Debido a estas
ventajas diversas, la aplicabilidad industrial de la presente
invención es grande.
La presente invención se describirá ahora con
mayor detalle por referencia a los siguientes ejemplo, pero no por
ello se restringe su alcance.
Un vial de vidrio de 5 ml se cargó con 1 ml de
una disolución de administración que contenía los siguientes
componentes/ml y ajustada a pH 6,0 con un tampón de fosfato 10 mM
(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):
\vskip1.000000\baselineskip
| EPO | 1.500 IU |
| Agente tensioactivo no iónico (polisorbato 80, Nikko Chemical Co., Ltd.) | 0,05 mg |
| Cloruro sódico | 8,5 mg |
| Aminoácido (Sigma Chemical Company) | 0 a 40 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
El vial lleno se cerró, sello, y se usó como una
preparación en disolución. Como un ensayo acelerado, la preparación
se mantuvo durante dos semanas en una cámara termostática a 40ºC.
Después, la preparación se evaluó por análisis
RP-HPLC (WATERS) y análisis por electroforesis en
gel SDS-poliacrilamida.
De acuerdo con el método de ensayo anterior, se
hicieron preparaciones en disolución que contenían diversos
aminoácidos tabulados anteriormente, y se sometieron a un ensayo
acelerado de dos semanas a 40ºC. Después, se determinaron sus tasas
de EPO residual por el método de RP-HPLC. Los
resultados se muestran en la Tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
| Aminoácido | Cantidad añadida | Tasa de EPO residual después del ensayo |
| (mg/ml) | acelerado de dos semanas a 40ºC | |
| (% del contenido inicial) | ||
| No añadido | 0 | 83,9 |
| L-leucina | 10 | 91,6 |
| L-fenilalanina | 10 | 57,8 |
| L-triptófano | 5 | 97,0 |
| L-serina | 10 | 85,2 |
| L-cisteína | 10 | 47,1 |
| L-glutamato monosódico monohidrato | 10 | 93,9 |
| Hidrocloruro de L-arginina | 10 | 93,6 |
| Hidrocloruro de L-histidina | 10 | 99,7 |
| Hidrocloruro de L-lisina | 10 | 95,8 |
Como se muestra arriba,
L-leucina, L-triptófano,
L-glutamato monosódico monohidrato, hidrocloruro de
L-arginina, hidrocloruro de
L-histidina, e hidrocloruro de
L-lisina produjeron unas tasas de EPO residual
particularmente acusadas.
L-glutamato monosódico
monohidrato, L-leucina,
L-fenilalanina, L-cisteína e
hidrocloruro de L-lisina no están comprendidos en
la materia objeto reivindicada en la presente solicitud.
De acuerdo con el método de ensayo anterior, se
hicieron preparaciones en disolución que contenían hidrocloruro de
L-arginina a diversas concentraciones indicadas a
continuación, y se sometieron al mismo ensayo acelerado de dos
semanas a 40ºC. Después, se determinaron sus tasas de EPO residual
por el método de RP-HPLC. Los resultados se
muestran en la Tabla 2.
| Aminoácido | Cantidad añadida | Tasa de EPO residual después del ensayo |
| (mg/ml) | acelerado de dos semanas a 40ºC | |
| (% del contenido inicial) | ||
| No añadido | 0 | 89,6 |
| 0,1 | 92,7 | |
| 1 | 96,7 | |
| Hidrocloruro de L-arginina | 5 | 96,1 |
| 10 | 93,6 | |
| 20 | 92,0 | |
| 40 | 91,6 |
Los resultados anteriores se representan como un
gráfico en la Fig. 1.
Como se muestra arriba, hidrocloruro de
L-arginina produjo unas tasas máximas de EPO
residual en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 1 a
5 mg/ml.
Después, se llevó a cabo el mismo ensayo usando
hidrocloruro de L-lisina. Las cantidades de
hidrocloruro de L-lisina añadidas y las tasas de
EPO residual después del ensayo acelerado se muestran en la Tabla
3.
| Aminoácido | Cantidad añadida | Tasa de EPO residual después del ensayo |
| (mg/ml) | acelerado de dos semanas a 40ºC | |
| (% del contenido inicial) | ||
| No añadido | 0 | 88,7 |
| 0,5 | 93,1 | |
| Hidrocloruro de L-lisina | 1 | 95,8 |
| 5 | 96,3 | |
| 10 | 90,2 |
Los resultados anteriores se representan en un
gráfico en la Fig. 2.
Como se muestra arriba, hidrocloruro de
L-lisina produjo unas tasas máximas de EPO residual
en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 1 a 5
mg/ml.
Después, se llevó a cabo el mismo ensayo usando
hidrocloruro de L-histidina. Las cantidades de
hidrocloruro de L-histidina añadidas y las tasas de
EPO residual después del ensayo acelerado se muestran en la Tabla
4.
| Aminoácido | Cantidad añadida | Tasa de EPO residual después del ensayo |
| (mg/ml) | acelerado de dos semanas a 40ºC | |
| (% del contenido inicial) | ||
| No añadido | 0 | 91,5 |
| 0,5 | 95,5 | |
| Hidrocloruro de L-histidina | 1 | 97,3 |
| 5 | 98,1 | |
| 10 | 99,7 |
Los resultados anteriores se representan en un
gráfico en la Fig. 3.
Como se muestra arriba, hidrocloruro de
L-histidina produjo unas tasas máximas de EPO
residual en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 1 a
10 mg/ml.
De acuerdo con el método de ensayo anteriormente
mencionado, se hicieron preparaciones en disolución de EPO que
contenían hidrocloruro de L-histidina a diversas
concentraciones indicadas a continuación, y se sometieron a un
ensayo acelerado de 6 meses a 25ºC. Después, se determinaron sus
tasas de EPO residual por el método de RP-HPLC. Los
resultados se muestran en la Tabla 5.
| Aminoácido | Cantidad añadida | Tasa de EPO residual después del ensayo |
| (mg/ml) | acelerado de 6 meses a 25ºC | |
| (% del contenido inicial) | ||
| No añadido | 0 | 93,2 |
| 0,5 | 99,3 | |
| Hidrocloruro de L-histidina | 1 | 99,9 |
| 5 | 97,9 | |
| 10 | 94,1 |
Como se muestra arriba, hidrocloruro de
L-histidina produjo unas tasas máximas de EPO
residual en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 0,5
a 5 mg/ml, especialmente a una concentración de 1 mg/ml.
De acuerdo con el método de ensayo anteriormente
mencionado, se hicieron preparaciones en disolución de EPO que
contenían diversos aminoácidos, y se sometieron a un ensayo
acelerado de dos semanas a 40ºC. Después, se investigó la formación
de los productos de la degradación de EPO por el método de análisis
de electroforesis en gel SDS-poliacrilamida.
Después del ensayo acelerado, se añadió tampón
TRIS-clorhídrico 1M (pH 6,8) que contenía SDS,
glicerina, y azul de bromofenol a cada una de las preparaciones en
disolución de EPO que contenían cada uno de los aminoácidos
indicados en la Tabla 1 del Ejemplo 1. La mezcla se calentó durante
15 minutos a 60ºC para usar como una disolución de muestra.
La misma disolución (10 \mul) se sometió a
electroforesis en las siguientes condiciones de operación:
- a)
- Equipamiento: Aparato de electroforesis en gel Slab (Bio-Rad Laboratories).
- b)
- Gel de electroforesis: SDS-PAGEmini8-16 (gel de gradiente de concentración en concentraciones de poliacrilamida de 8 a 16%, Tefco)
- c)
- Temperatura de electroforesis: 25ºC
- d)
- Condiciones de electroforesis: Corriente constante 25 mA/gel
El gel de electroforesis se transfirió a una
membrana de difluoruro de polivinilideno. Después, se usaron
antisuero de conejo anti-EPO, anticuerpo de cabra
IgG anti-conejo marcado con biotina, y peroxidasa de
rábano biotinilado para el desarrollo del color con
3,3'-diaminobencidina-peróxido de
hidrógeno como sustrato.
Los resultados obtenidos se muestran en la Fig.
4. Comparada con la preparación exenta de aminoácidos (banda 2), la
preparación que contenía L-glutamato monosódico
monohidrato (banda 8), la preparación que contenía hidrocloruro de
L-arginina (banda 9) y la preparación que contenía
hidrocloruro de L-histidina (banda 10) mostraron el
marcado efector de suprimir la formación de los productos de
degradación de EPO.
Claims (18)
1. Una preparación en disolución de
eritropoyetina, que contiene como un agente estabilizante uno o más
aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina,
triptófano y serina, y sus sales.
2. La preparación en disolución de la
reivindicación 1, en la que el agente estabilizante es uno o más
aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en
L-histidina, L-triptófano, y
L-serina, y sus sales.
3. La preparación en disolución de la
reivindicación 1, en la que el agente estabilizante es uno o más
aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en histidina y
triptófano, y sus sales.
4. La preparación en disolución de la
reivindicación 1, en la que el agente estabilizante es histidina
y/o sus sales.
5. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración
del aminoácido es 0,1 a 40 mg/ml.
6. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración
de la histidina es 0,5 a 5 mg/ml.
7. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que no incluye urea.
8. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que no contiene una
proteína como un agente estabilizante.
9. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene
adicionalmente un agente tensioactivo.
10. La preparación en disolución de la
reivindicación 9, en la que el agente tensiaoctivo es un éster
alquílico de polioxietilén sorbitan.
11. La preparación en disolución de la
reivindicación 9, en la que el agente tensiaoctivo es polisorbato
20 y/o 80.
12. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que contiene
adicionalmente una sal.
13. La preparación en disolución de la
reivindicación 12, en la que la sal es cloruro sódico.
14. La preparación en disolución de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que se ha disuelto en un
tampón.
15. La preparación en disolución de la
reivindicación 14, en la que el tampón es un tampón de fosfato y/o
un tampón de citrato.
16. Un método para estabilizar una
preparación en disolución de eritropoyetina, que comprende añadir
un agente estabilizante que contiene uno o más aminoácidos
seleccionados entre el grupo que consiste en triptófano, histidina
y serina, y sus sales, a la preparación en disolución de
eritropoyetina.
17. Un método para estabilizar una
preparación en disolución de eritropoyetina, que comprende añadir
un agente estabilizante que contiene uno o más aminoácidos
seleccionados entre el grupo que consiste en triptófano, serina,
arginina e histidina, y sus sales, y que no contiene urea, a la
preparación en disolución de eritropoyetina
18. Uso de uno o más aminoácidos
seleccionados entre el grupo que consiste en triptófano, serina,
arginina e histidina, y sus sales como un agente estabilizante para
una preparación en disolución de eritropoyetina, en la que dicha
preparación en disolución de eritropoyetina no contiene urea.
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