JPH05504342A - 因子ｖｉｉｉおよび因子ｉｘの安定な注射可能な溶液 - Google Patents
因子ｖｉｉｉおよび因子ｉｘの安定な注射可能な溶液Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
因子ＶＩＩＩおよび因子ＩＸの安定な注射可能な溶液本出願は、因子ＶＩＩＩお
よび因子ＩＸの安定な注射可能な溶液、その調製方法および使用に関する。
因子ＶＩＩＩおよびＩＸは、血液の凝固および繊維素溶解に関与するヒトの血液
凝固システム中の凝固因子である。因子ＶＩＩＩは、内因性凝固システム中の血
漿プロトロンビン活性化因子の形成に関与する。これに対して、因子ＩＸはプロ
トロンビン複合体の一群に属し、内因性凝固システム中の血漿プロトロンビン活
性化因子の形成に寄与する。
抗血友病因子ＶＩＩＩおよびＩＸの欠失は、血友病の症状として血液凝固システ
ムの病因性不順を生じる。この場合、残存している凝固因子活性は数パーセント
程度まで低下する。因子ＶＩＩＩの欠失の場合における血友病の治療は、凝固促
進血漿濃縮物、例えば低温沈澱物を用いる。因子ＩＸの欠失の場合は、因子ＩＩ
、ＶＩｌ、ＸおよびＩＸからなる、いわゆるプロトロンビン複合体を用いる。
しかしながら、これらの凝固因子を治療薬として用いる場合、これらは不安定で
あり、さらにフィブリノーゲンと好ましからざるウィルスを含む可能性があるこ
とに注意しなければならない。
このため、濃縮した凝固因子に精製および安定化処理を実施する必要がある。
欧州特許出願８８１１８４７８．２には、高純度の非感染性抗血友病の調製方法
が示唆されている。その方法では、因子ＶＩＩＩに富む分画をイオン交換物質を
用いるゲル浸透クロマトグラフィーにより回収する。引き続き、この分画の佳上
げを、同様にイオン交換体に基づくゲル浸透クロマトグラフィーにより実施する
。
欧州特許出願Ｏ○１８５６１には、血液凝固因子、特にプラスミノーゲンに加え
て、因子Ｉ１． ＶＩＩｌ、 ＸＩＩＩおよびＩＩＩの安定化方法が説明されて
いる。これは、ｐＨ６，５乃至８でグリシンおよび糖類の存在下で６０乃至７０
℃に加熱する方法である。この加熱は、［５が２０乃至６０重量％およびグリシ
ンが１．０乃至３．０モル／リットルの存在下で実施する。
精製および安定化後、このように得られた凝固因子に富む濃縮物は、滅菌濾過お
よび／または凍結乾燥される。凍結乾燥された因子ＶＩＩＩの調製物は、既に市
販されている。
先行技術に従い濃縮物の安定化に際して多量の糖類を添加すると、高粘度であり
、それゆえ濾過が困難なタンパク質溶液が形成される。しかし、治療に適用する
前に、溶液は滅菌状態で濾過しなければならない。このため、滅菌濾過の前に、
濃縮物は安定化物質から分離しなければならない。しかしながら、そのような処
理は、技術上の経費が非常にかかり、さらに濃縮物の損失を伴う。
溶液の安定性が低いため、これまでのところ抗血友病因子は凍結乾燥調製物とし
てのみ利用されている。しかし、凍結乾燥は、高価でエネルギーを消費する生産
方法である。
その上、凍結乾燥調製物は、使用前に適当な溶媒中に溶解しなければならない、
これは、使用者にとり治療前の面倒な調製が必要であることを意味する。
このため、本発明の目的は、もっと容易に使用でき、もっと簡単に調製できる安
定な注射可能な形態の因子ＶＩＩＩおよびＩＸを提供することである。
この問題は、ヒトの治療に適した因子ＶＩＩＩまたは因子ＩＸ、０．１乃至０．
６５モル／リットルの濃度の天然または合成三糖、好ましくはショ糖、および０
． １乃至１．０モル／リットルの濃度の１以上のアミノ酸を含む安定な注射可
能な溶液により解決された。
アミノ酸としては、リシンおよび／またはグリシンを用いることができる。
特定の態様においては、この安定な注射可能な溶液は、Ｃａ”“イオンまたは０
１−イオンを含む。ＣＩ−イオンの濃度は、０．０３乃至０．３モル／リットル
であることが好ましい。
特に好ましい態様においては、含まれるショ糖の濃度が０．４乃至０．６５モル
／リットルである。
他の本発明の目的は、安定な注射可能な溶液の調製方法である。この方法におい
ては、ヒトの治療に適した因子ＶＩＩＩまたはＩＸ、０．１乃至０．６５モル／
リットルの１度の三糖、好ましくは０．４乃至０．６５モル／リットルの濃度の
ショ糖、および０．１乃至１．０モル／リットルの濃度の１以上のアミノ酸を水
に溶解し、滅菌濾過し、そしてアンプルに充填する。
ここで、アミノ酸としては、リシンまたはグリシンを用いることができる。さら
に、Ｃａ”イオンまたはＣ１−イオンを加えることもできる。
以上のようにショ糖と１以上のアミノ酸を因子ＶＩＩＩまたはＩＸの安定化に用
いた直ちに使用可能なアンプルは、０乃至１０℃、好ましくは４℃で数週間、安
定な状態を維持することができる。さらに、これらのアンプルは、凝固因子ＶＩ
ＩＩまたはＩＸに富む血漿分画が含むショ糖の濃度が、従来の先行技術に置ける
通常の値よりも相当低い濃度であるという利点を有する。このため、それにより
得られるタンパク質溶液の粘度が低く、先行技術ＥＰＯＯ１８５６１に従い安定
化した抗粘度追う液よりも、容易に濾過することができる。
以下の例で、本発明および因子ＶＩＩＩまたはＩｘの安定な注射可能な溶液の調
製方法の代表的な態様を示す。
比較叉臆伝上
ＶＩＩＩの
ＥＰ−Ａ８８１０８４５８．６またはＥＰ−Ａ８８１１８４７８．２に従い、因
子ＶＩＩＩを含む溶液を製造する。
因子ＶＩＩＩを含む分画を集めて、０．９モル／リットルのショ糖、０．２５モ
ル／リットルのグリシン、０．２５モル／リットルのりシンおよび０．００３モ
ル／リットルのＣａＣ１□を加久、滅菌濾過する。
溶液は、４乃至８℃で保存する。以下の表に示すように、因子ＶＩＩＩの活性は
、安定化しない対照溶液と比較して、数週間変化しなかった。
週 ０ １ ２ ５ １０ １３
因子ＶＩＩＩ （１，Ｕ、／耐）対照溶液 ２２ ２０ １１ − − −因子
ＶＩＩＩ ｆｌ、 Ｕ、 ７ｍｌｌ安定化溶液 ２２ ２２ ２３ ２１ ２３
２２比較叉腋伍旦
１ ′の〈 ± した ＶＩＩＩ の −因子ＶＩＩＩＩＩｍ物を例１と同様に
製造し、凍結乾燥する。次に、凍結乾燥物を以下の組成を有する水溶液に再溶解
し、滅菌状態で濾過する。
０．７モル／リットルのショ糖
０．５モル／リットルのグリシン
０．００５モル／リットルのＣａ Ｃ１２この無菌溶液は、例１で示したように
４乃至８℃においで安定である。
比較叉腋医旦
因エバ崖糧携の支よ化
因子ＩＸを含む溶液を、例えばメナシエ、ディー （ｋｎａｃＦＩｅ、 Ｄ、
ｌ他、血液（Ｂｌｏｏｄ１６４ｆ６１ 、１２２０−１２２７（１９８４１に従
い製造する。因子ＩＸを含む分画に０．９モル／リットルのショ糖、０．５モル
／リットルのりシンおよび０．００３モル／リットルのＣａＣ１□を加えたのち
、滅菌濾過した。この溶液を４乃至８℃で保存すると、例１の因子ＶＩＩＩの安
定化溶液に相当する安定性を示す。
要約書
ヒトの治療に適した因子ＶＩＩＩまたは因子ＩＸ、 ０． １乃至０．６５モル
／リットルの濃度の天然または合成三糖、好ましくはショ糖、および０．１乃至
１．０モル／リットルの濃度の１以上のアミノ酸を含む安定な注射可能な溶液。
その調製方法、および因子ＶＩＩＩまたはＩＸの安定化のための天然または合成
三糖、好ましくはショ糖と１以上のアミノ酸の使用。
国際調査報告
ｍ、＋１．、ｌＡｍ＆−１１−ｗ−ＰＣＴ／ＥＰ ９０１０２２３Ｂ国際調査報
告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １。ヒトの治療に適した因子ＶＩＩＩまたは因子ＩＸ、０．１乃至０．６５モル ／リットルの濃度の天然または合成二糖および０．１乃至１．０モル／リットル の濃度の１以上のアミノ酸を含むことを特徴とする安定な注射可能な溶液。 ２。リシンをアミノ酸として含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に従う 安定な注射可能な溶液。 ３。グリシンをアミノ酸として含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項また は第２項に従う安定な注射可能な溶液。 ４。さらにＣａ２＋イオンまたはＣｌ−イオンを含むことを特徴とする特許請求 の範囲第１項乃至第３項のいずれか一項に従う安定な注射可能な溶液。 ５。ショ糖を二糖として使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第 ４項のいずれか一項に従う安定な注射可能な溶液。 ６。０．４乃至０．６５モル／リットルの濃度のショ糖を含むことを特徴とする 特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか一項に従う安定な注射可能な溶液。 ７。ヒトの治療に適した因子ＶＩＩＩまたはＩＸ、０．１乃至０．６５モル／リ ットルの濃度の天然または合成二糖および０．１乃至１．０モル／リットルの濃 度の１以上のアミノ酸を水に溶解し、滅菌状態で濾過し、そしてアンブルに充填 することを特徴とする安定な注射可能な溶液の調製方法。 ８。リシンをアミノ酸として使用することを特徴とする特許請求の範囲第７項に 従う方法。 ９。グリシンをアミノ酸として使用することを特徴とする特許請求の範囲第７項 または第８項に従う方法。 １０。さらにＣａ２＋イオンまたはＣｌ−イオンを加えることを特徴とする特許 請求の範囲第７項乃至第９項のいずれか一項に従う方法。 １１。ショ糖を二糖として使用することを特徴とする特許請求の範囲第７項乃至 第１０項のいずれか一項に従う方法。 １２。０．４乃至０．６５モル／リットルの濃度のショ糖を含むことを特徴とす る特許請求の範囲第７項乃至第１１項のいずれか一項に従う方法。
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