JPH01157917A - 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 - Google Patents

高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物

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JPH01157917A
JPH01157917A JP63280549A JP28054988A JPH01157917A JP H01157917 A JPH01157917 A JP H01157917A JP 63280549 A JP63280549 A JP 63280549A JP 28054988 A JP28054988 A JP 28054988A JP H01157917 A JPH01157917 A JP H01157917A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は安定な■因子処方物に関する。
さらに詳細には、高純度■因子蛋白がＡ型血友病にかか
った患者への投与のために高イオン性濃度の媒体中で処
方される。
（従来の技術） 抗血友病因子又は■因子プロ凝固活性蛋白（以下■因子
とする）は、Ａ型血友病の血漿における凝固欠損を正す
ために働く。従って■因子製剤は、■因子を血友病患者
に供給する目的で広く用いられる。
生物学的な源から誘導される■因子及び他の治療剤の使
用にともなう重要な問題は、疾患特にウィルス疾患の伝
達である。一般のウィルス混入物は、Ｂ型肝炎ウィルス
（ＨＢＶ）、非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（ＮＡＮＢＶ）そ
してＡＩＤＳを引き起こすＨＴＬＶＩ／ＬＡＶ／ＨＩＶ
を含む。生物学的な源から製造される生成物がウィルス
に対して安全であることを確実にするために、覆々の方
法がウィルスの不活性化について提案されている。しか
し多くの血漿蛋白製剤は不安定でありそしてウィルス不
活性化方法中の変性、変更及び活性の損失を防ぐために
特別な注意を必要とする。血漿蛋白の変性及び他の変更
を防ぐ一つのアプローチは、滅菌方法中に添加物を利用
する。代表的な例は次の通りである。
米国特許第４．４４０．６７９号［フェルナンデス（Ｆ
ｅｒｎａｎｄｅｓ）ら］は、治治療上注な蛋白が蛋白組
成物と滅菌安定化量のポリオールとを滅菌前に混合する
ことにより滅菌される方法を記述している。
米国特許第４．２９７．３４４号［シュウイン（Ｓｃｈ
ｗｉｎｎ）ら］は、水溶液中の■、■、ＸＩ凝固因子、
抗トロンビン■の熱に対する安定化法を開示しており、
それは溶液にアミノ酸及び１種又はそれ以上の単糖類、
オリゴ糖類又はシュガーアルコールの両方を加えること
よりなる。
米国特許第４．５８５．６５４号［ランダブル（Ｌａｎ
ｄａｂｕｒｕ）らコは、血漿蛋白溶液をポリオール、界
面活性剤及びキレート剤の存在下加熱することにより溶
液中のウィルスを不活性化する方法に関する。
米国特許第４．４４８．１３４号［ナイトウら］は、ウ
ィルス不活性化方法に関し、■因子は中性アミノ酸、単
糖類、オリゴ糖類及びシュガーアルコールの一つの主な
安定剤と、炭化水素及びとドロキシ炭化水素の酸の塩の
補助的安定剤との存在下水溶液中で加熱される。
これらの方法は、それらの所望の生物学的活性を実質的
に維持しつつ、製剤の潜在的なウィルス及び細菌の感染
性を破壊することを目的としている。それなりに、それ
らは患者への満足な血漿蛋白生成物の提供に向かってす
ぐれた工程をもたらしている。
投与されうるために、血漿蛋白生成物は、好適な化合物
により処方され、貯蔵のため凍結乾燥されそして容易に
再溶解される必要がある。処方前に滅菌法中に用いた添
加物は除去されそしてそれらの安定化／保護作用は、活
性の損失を防ぐために最早存在しない。本発明者らは、
滅菌中及び標準の塩水溶液による再溶解の両方で■因子
に関する劣化の問題に出会った。製造又は滅菌中に従来
の技術で用いられた残存の安定化剤及び／又は他の材糾
の作用を除くために、高度に純粋にした■因子を用いて
、米国特許第４．３６１．５０９号の教示により生ずる
ようなものの如き凍結乾燥及び再溶解中に生ずる劣化を
研究した。そこに開示されている方法は、抗体カラムを
用いて市販の濃縮物から得られる■因子の約１０００倍
の純品を提供する。アミノへキシル・セファロースカラ
ムクロマトグラフィによる次の精製工程は、さらに２〜
３倍純度を上げて蛋白１１１１ｇ当たり２０００単位の
■因子活性を生ずる。
アミノへキシル・セファロースからの■因子の溶離は、
０．２５〜０，５Ｍの濃度を有する塩化カルシウム溶液
の使用により達成される。このような高濃度の塩化カル
シウムを有するこの溶液は、患者への注射には適してい
ない。さらに重要なことは、凍結乾燥すると、■因子の
大きな損失が観察される。
問題を解決するために、等張性の溶液がｐＨ６，８で０
１５Ｍの塩化ナトリウム、５１１Ｍの塩化カルシウム及
び３ｍＭのヒスチジンに対して該塩化カルシウム溶液に
含まれる■因子を透析することにより製造された。テス
トにより■因子の大きな損失が再び観察された。
（発明の概要） 他の血漿及び組換え蛋白と同じく■因子が液体の状態に
おける貯蔵中の活性の損失に対する安定化、凍結乾燥、
凍結乾燥の状態における貯蔵及び患者への投与前の再溶
解に対する生理学的に許容しうる化合物とともに処方さ
れることが現在見出された。
本発明によれば血漿及び組換え蛋白処方物が提供され、
それらは安定でありそして再溶解すると容易に患者へ投
与される。処方物は治療の用途のための活性成分として
少なくとも１種の特定の蛋白及び低イオン性濃度の媒体
を含む。処方物に存在する蛋白の量は、治療される病気
に対するその周知の活性に基づき、そして蛋白の種類、
それらの濃度及び純粋の程度により変化する。低イオン
性濃度の媒体は水溶液でありそしてバッファーイオンと
して以下のものを含む。
（ａｌ　　約０．５ｍＭ〜約１５ｍＭの塩化ナトリウム
又は塩化カリウム又はこれらの混合物そして好ましくは
約１．５ｍＭの塩化ナトリウム； （ｂｌ　　約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭそして好ましく
は約０．２０〜２．０ｍＭのリジン塩酸塩；そして （ｃｌ　　約０２ｍＭ〜約５ｍＭそして好ましくは約０
．５〜１．０ｍＭのバッファーイオンとしてのヒスチジ
ン。
本発明は又凍結乾燥した血漿蛋白の水溶液約２ＩＩ１１
〜約２０００Ｉｌｌを安定化する組成物に関し、それは
以下のものを含む。
約０．０５８〜約１７５４４の塩化ナトリウム、約００
７４〜約２２３７ｍｇの塩化カリウム又はこれらの混合
物； 約０．００３６１Ｔ１ｇ〜約３６５３ｎ＠のリジン塩酸
塩；そして約０．０６２〜約１５５２ｍｇのヒスチジン
任意に約１０％ｗ／ｖ以内の糖例えばマンニトール、砂
糖及びマルトースが、凍結乾燥のなめに本発明の処方物
に加えることができろ。マルトース（１０％）、砂＠（
１０％）又はマンニトール（５％）の添加が、処方され
た■因子溶液を等張性にする。
処方物は、凍結乾燥されそしてその状態で貯蔵される。
使用前に、それを水により再溶解して凍結乾燥前に存在
した容量にする。
溶液ｌｌ１ｌ当たり１０〜５００単位の■因子を含む処
方物が血友病の治療に有効であることが分かった。
本発明は、治療以外の実験的な目的とともに生医学又は
治療の目的のためにヒト又は動物体に用いられることを
目的とした生医学的分野における含蛋白材料及び生成物
を包含している。考えられる材料及び生成物は以下のも
のを含むがそれらに制限されない。
血液画分例えば抗血友病因子［スミス（Ｓ＋ｍｉ　ｔｈ
）　、　Ｊ、　Ｋ及びピッドウェル（Ｂｉｔｗｅｌｌ）
、　Ｅ、　（１９７９）　ｒクリニックス・イン・ヘマ
トｏ　（Ｃ１ｉｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｈａｅａ＋ｏｔｏ１．
）Ｊ旦、１８４〜２０５ページ］；プロトロンビン・コ
ンプレックス即ち■、■、■及びＸ因子［チアンドラ（
Ｃｈａｎｄｒａ）　、　Ｓ及びプルメルヒエス（Ｂｒｕ
ＩＩＩｌｅｌｈｕｉｓ）　、　Ｈ，Ｇ、　Ｊ、　（１９
８１）　ｒボックス・サンプ（Ｖｏｘ　Ｓａｎｇ、　）
　Ｊ　４１゜２５９〜２７３ページ］； 蛋白Ｃ［ストイア　ｏ　（Ｓｔｅｕｆｌｏ）　、　Ｊ、
　（１９７Ｂ）　ｒ　Ｊ、バイオ口・ケム（Ｂｉｏｌ、
　Ｃｈｅ＋ｍ、）　Ｊ　２５１．３５５〜３６３ページ
並びニハジアイ（Ｂａｊａｊ）　、　Ｓ、　Ｐら（１９
８３）　ｒブレプ・バイオケＡ　（Ｐｒｅｐ、　Ｂｉｏ
ｅｈｅｍ、）ｊす、１９１〜２１４ページ］；蛋白Ｓ［
ディジビオ（ＤｉＳｅｉｐｉｏ）、Ｒ，Ｇら（１９７７
）　ｒバイオケＡ　（Ｂｉｏｅｂｅｍ、　）　Ｊ　１６
．６９８〜７０６ページ］； 抗ト。、ビニ／ＩＩ［［ｏ−ゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂ
ｅｒｇ）　、　Ｒ，Ｄ、及びデｘ　マス（Ｄｕ＋ｍｕｓ
）　、　Ｐ、　Ｓ、　（１９７３）　ｒ　Ｊバイオａ・
ケムＪ　２４８．６４９０〜６５０５ページ］； ガンマグロブリン［オンクレイ（Ｏｎｅｌｅｙ）ら（１
９４９）　ｒＪアメリ゛ケム・ソサ（Ｊ、　　Ａｍｅｒ
、　　Ｃｈｅｔ　　Ｓｏｅ、）Ｊ　７１．５４１〜５５
０ページ］； 組換えＤＮＡ技術により誘導されそして細菌、かび又は
哺乳動物の細胞培養システムで製造される生物学的材料
及び生成物［パン（Ｖａｎｅ）　、　Ｊ、及びキュアト
レカセＸ　（Ｃｕａｔｒｅｅａｓｅｓ）　。
Ｐ、　（１９８４）　ｒネイチュ７　（Ｎａｔｕｒｅ）
　Ｊ　３１２．３０３〜３０５ページ及び／−アチ：ｘ
、　（Ｍｅｎｉａｔｉｓ）　、　Ｔ、ら（１９８２）　
ｒ　モＬ、キュラー・クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ）：　ア・ラボラトリ−・マニュア
ル（人Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ）　Ｊ　　
（オールド・スプリング拳ハーバ−（Ｏｌｄ　Ｓｐｒｉ
ｎｇ［（ａｒｂｏｒ）、　ＮＹ）　］。
゛　これらの生成物及び材料は種々の販売源から入手さ
れるか又は周知の製造技術を用いることにより生成され
る。例えば血液画分及び血液蛋白は、周知の技術による
分別例えば米国特許第２．３９０．０７４号及び「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
テイ（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅ
ｒｉｃ＠ｆＩＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　Ｊ
　６８巻、４５９ページ（１９４６）に記載されたコー
ン（Ｃｏｈｎ）のアルコール分別によりヒト血液血漿か
ら得られる。他の技術とともにこれらの方法は「ザ・プ
ラズマ・プロテインズ（ｔｈｅ　Ｐｌａｓｍａ　Ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ）　Ｊ　２版、■巻、　５４８〜５５０ペー
ジ、アカデミツク・プレス（人ｅａｄｅｍｉｅ　Ｐｒｅ
ｓｓ）、　＝ニーヨーク、　ＮＹ（１９７７）に要約さ
れている。
本発明はこれら及び他の同様な生成物及び材料に適用し
うるが、それは米国特許第４．３６１．５０９号により
生成される■因子プロ凝固活性蛋白について詳しく記載
されるだろう。そこに開示された方法は、血友病の治療
に有効でしかも蛋白ＩＩＩＩｇ当な）１２０置０単位以
上の■因子プロ凝固活性を有する高純度且つ濃縮された
■因子を生成しうる。しかし、方法により得られた生成
物は、凍結乾燥中及び再溶解時に不安定である。
その上、因子を含む高いカルシウムイオン溶液は患者へ
の投与には望ましくない。
（実施例） 下記の実施例及びテストは本発明をさらに説明するだろ
う。
実施例　１ 等張性条件下の■因子劣化の速度を研究した。米国特許
第４、３６１．５０９号の方法により得られしかもバッ
ファーされた５００−Ｖの塩化カルシウム溶液中の■因
子を塩交換について１Ｍ塩化ナトリウム、０．０３５Ｍ
塩化カルシウム及び３ｍＭヒスチジン（ｐＨ６，８）に
対して透析しそして次に凍結乾燥した。凍結乾燥した材
料の再溶解を、凍結乾燥前の容量より６倍の容量の２．
５−Ｍのヒスチジン（ｐＨ６，８）を加えることによす
、０．１６７Ｍ塩化ナトリウム、５．８ｍＭ塩化カルシ
ウム、３−Ｍヒスチジンとした。■因子活性の時間依存
低下を２段階アッセイ法によす求められ、その方法はニ
ューマン（Ｎｅｗｓ龜ｎ）、Ｊ、、ジνンソン（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ）、　Ａ　Ｊ　、カーパトキ；、ｔ　（Ｋａｒ
ｐａｔｋｉｎ）　、　Ｓ、及びパス、キ：／　（Ｐｕｓ
ｚｋｉｎ）、　Ｓ、　（１９７１）　ｒブリティシニ・
Ｊ、ヘマト口（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｈａｅｍｏｔｏｌ、）Ｊ
　２１．　１〜２０　ヘーシにより記載された方法と実
質的に同一である。結果は第１表に示される。
員１未 ０（再溶解時）　　　　　２１　　　　　　　０以下の
実施例は本発明を説明する。
実施例　２ １ｋｇの凍結したヒト血漿凍結沈澱物を２．８ｋｇの０
０５Ｍのグリシン及び０．０３８Ｍの塩化ナトリウムの
溶液中に入れた。混合物を３７℃の水浴に入れそして空
気の層流上攪拌して凍結沈澱物を溶解した。０．ＩＮ酢
酸を懸濁液に滴下してｐＨを６．０±０．１にした。１
００ｇのレソープター（Ｒｅｈｓｏｒｐｔａｒ）　［２
％Ｗ／ｖ水酸化アルミニウムゲル、アーマ−・ファーマ
シューテイカル１カンパ＝　−（Ａｒｍｏｕｒ　Ｐｈａ
ｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙ）、カンカ
キ−（Ｋａｎｋａｋｅｅ）　、イリノイ州］を混合物に
加え、そして２０分間混合してビタミンに依存凝固因子
を吸！し、３５〜３７℃で１５〜２０分間攪拌した。懸
濁物を１５分間室温で４、０ＯＯＸ　ｇで遠心分離しそ
して上澄み液を集めた。レソープター処理をさらに１回
繰り返した。
３．１１３ｋｇのこの溶液（１８，２９７単位の■因子
）を、モノクローナル抗フォン・ウィルブランド抗体ゲ
ルマトリックス（セファロースゲルＩＩ当たり１．２ｇ
の抗体の共役により製造）のアフィニテイカラム（１３
，７ｃｍＸ　２２．　Ｇｃｍ、　３．２４１）に適用し
た。カラムを次に３倍のカラム容量の■因子バッファー
により洗った。１９％（３，５３７単位）の■因子はカ
ラムに結合しなかった。カラムを■因子バッファー中の
０．２５Ｍの塩化カルシウムにより溶離した。部分３．
５５６ｋｇ　（９，８８０置位）を含む■因子の活性を
集めた。溶離した■因子を、ＡＨ−セファロース平衡バ
ッファー（２０ｍＭのヒスチジン、１００置Ｍのリジン
塩酸塩、ｐＨ６，８）による５倍のイン・ラインの希釈
直後アミノヘキシル−セファロースカラム（２，５ｃｍ
Ｘ５．６ｃｍ、ファルマシア）に適用した。流速は毎分
１２ｍｊであった。
ＡＨ−セファロースカラムを通る溶液中に検出可能な■
因子活性はなかった。カラムを、ＡＨ−セファロース平
衡バッファー中の２０９ｇの５（１置Ｍの塩化カルシウ
ムにより洗った。
少量の■因子活性（１６５単位、１．７％）を集めた洗
滌バッファー溶液中に検、出した。■因子を次にＡＨ−
セファロース平衡バッファー中の５００ｍＭの塩化カル
シウムによりカラムから溶離した。溶離プロフィールの
ピーク画分は、２６５ｇ中に６．　ＱＯ単位の■因子を
含んだ。溶離した■因子を、ｐＨ７，０のＩＭの塩化ナ
トリウム、５ｍＭの塩化カルシウム、３ｍＭのヒスチジ
ン、２％のマンニトールよりなる処方バッファー溶液に
対して４℃で１晩透析した。透析した■因子は２．６６
　ｕ　／■！　（，２３ｇ）を得た。
■因子溶液を、１．５ｍＭの塩化ナトリウム、０．２＋
ａＭのリジン塩酸塩、０２飄Ｍのヒスチジンよりなる低
イオン濃度処方物バッファー（ｐＨ７，０）に対して４
℃で再透析した。再透析した■因子溶液は、１鵬４当な
り２９９単位を有した。マルトースを加えて■因子溶液
をマルトースで１０％とし、それは等張性であり、凍結
乾燥した。凍結乾燥した材料を再溶解して、注射用水に
よりその初めの容量とした。再溶解は早かった。
■因子の活性を実施例１で言及した２工程法により測定
した。結果を第２表に示す。
第２表 ０　　１，４　　１　　２　　３　　２４活性（ｕ／ｍ
Ｊり　　２３４　２３２　　２１７　２２４　２０７　
１９９％回収　　　　１００　　９９　　９３　　９６
　　８８　　８５処方工程中■因子活性は第２表に示さ
れるように実質的に保存されている。
実施例　３ ■因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単離
した。単離した■因子を、１Ｍ塩化ナトリウム、３ｍＭ
のヒスチジン、５ｍＭの塩化カルシウム、２％マンニト
ール（ｐＨ７，０）に対して４℃で透析した。透析した
材料１４５０ｇ　（５，８１５単位）を、１．５ｍＭ塩
化ナトリウム、０．２ｍＭリジン塩酸塩、１．０ｍＭヒ
スチジン、１０％マルトース（ｐＨ７，０）に対して４
℃で再透析することにより処方した。透析した材料は、
１０．６５ｇ中に５、５３８単位の■因子活性を有した
。処方した■因子を０．２ｕｍＪｌ径の膜を通して滅菌
濾過し５．３２５単位を回収した。処方且つ濾過した■
因子を凍結乾燥し再溶解した。５．３２５単位のすべて
を回収した。
箸互未 Ａｙｙｐ−化ＩＭ　ＮａＣｌ中の■因子　　　４０１　
　　１４．５０　　５．８１５　　　１００低ηシ引農
度パ、７．−中の■因子　　５２０”　　　１０．６５
”　　　５．５３８　　　　９５０．２鳴孔径の膜通過
後　　　　　５００　　　１０．６５　　５．３２５　
　　　９２凍結乾燥後並びに再溶解　　　　５００　　
　１０．６５　　５．３２５　　　　９２５　溶液の濃
度の程度が低いため材料の活性は増大した。
実施例　４ ■因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単離
した。単離した■因子を、ｐＨ７，０の１Ｍ塩化ナトリ
ウム、３１１Ｍヒスチジン、Ｓ　ｍＭｔｉ化カルシカル
シウムマンニトールに対して４℃で透析した。透析した
材料１６．ＯＯｇ　（６，１００単位）を、ｐＨ６，０
の５．０ｍＭ塩化ナトリウム、３．０ｍＭリジン塩酸塩
及び２０ｍＭヒスチジンに対して４℃で再透析すること
により処方した。
透析した材料は、１３４５ｇ中に５．７００単位の■因
子の活性を有した。処方した■因子を孔径０．２ｕ■の
膜を通して滅菌濾過し５．４５０単位を回収した。処方
且つ濾過した■因子を凍結乾燥し再溶解した。５．３８
０単位の■因子を回収した。
実施例　５ ■因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単離
した。単離した■因子を、ｐＨ７，０の１Ｍ塩化ナトリ
ウム、３ｍＭヒスチジン、５ＩＩＩＭ塩化カルシウムに
対して４℃で透析した。
透析した材料ＩＳ、７０ｇ　（５，９１５単位）を、ｐ
Ｈ６，５の３．０ｍＭ塩化ナトリウム、７ｍＭリジン塩
酸塩、３ＩＩＭヒスチジンに対して４℃で再透析するこ
とにより処方した。透析された材料は、１２１０ｇ中に
５．５５０単位の■因子の活性を有した。処方された■
因子を孔径０．２ｕｍの膜を通して滅菌濾過し５．３８
０単位を回収した。処方且つ濾過した■因子を凍結乾燥
し再溶解した。５．４００単位の■因子が回収された。
特許請求の範囲に規定されしかも明細書に記載された本
発明の主旨及び範囲から離れることなく、種々の変更が
本発明になされうろことは、当業者により理解されるべ
きである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）水溶液中で 血漿蛋白； 約０．５ｍＭ〜約１５ｍＭの塩化ナトリウム、塩化カリ
    ウム又はこれらの混合物； 約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭのリジン塩酸塩；及び約０
    ．２ｍＭ〜約５．０ｍＭのヒスチジン よりなり、しかも該水溶液が約６．０〜約７．６のｐＨ
    を有する安定な血漿蛋白処方物。
  2. （２）該血漿蛋白が治療上有効な量で存在する請求項１
    記載の処方物。
  3. （３）該血漿蛋白がVIII因子である請求項１又は２記載
    の処方物。
  4. （４）血漿蛋白が単位投与の形で存在する請求項１〜３
    の何れか一つの項記載の処方物。
  5. （５）VIII因子が１ｍｌ当たり約１０〜約５００単位の
    濃度を有する請求項１〜４の何れか一つの項記載の処方
    物。
  6. （６）さらに１０％ｗ／ｖ以内のマンニトール、砂糖又
    はマルトースから選ばれた糖を含む請求項１〜５の何れ
    か一つの項記載の処方物。
  7. （７）処方物が 約１．５ｍＭの塩化ナトリウム、塩化カリウム又はこれ
    らの混合物； 約０．２ｍＭ〜約２．０ｍＭのリジン塩酸塩；約０．５
    ｍＭ〜約１．０ｍＭのヒスチジン を含む請求項１〜６の何れか一つの項記載の処方物。
  8. （８）処方物が乾燥した形である請求項１〜７の何れか
    一つの項記載の処方物。
  9. （９）処方物が乾燥した形でありそして発熱物質のない
    水により再溶解すると請求項１〜７の何れか一つの項記
    載の水性処方物を形成する安定な血漿処方物。
  10. （１０）発熱物質のない水により請求項１〜７の何れか
    一つの項記載の処方物を製造するのに用いられる凍結乾
    燥した形の安定な血漿蛋白。
  11. （１１）約０．０５８〜約１７５４ｍｇの塩化ナトリウ
    ム、約０．０７４〜約２２３７ｍｇの塩化カリウム又は
    これらの混合物； 約０．００３６ｍｇ〜約３６５３ｍｇのリジン塩酸塩；
    及び約０．０６２〜約１５５２ｍｇのヒスチジンよりな
    る凍結乾燥した血漿蛋白の水溶液約２ｍｌ〜約２０００
    ｍｌを安定化する組成物。
  12. （１２）血漿蛋白が単位投与の形である請求項１１記載
    の組成物。
  13. （１３）血漿蛋白がVIII因子である請求項１１又は１２
    記載の組成物。
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