JPH0676338B2 - 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 - Google Patents

高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物

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JPH0676338B2
JPH0676338B2 JP63280549A JP28054988A JPH0676338B2 JP H0676338 B2 JPH0676338 B2 JP H0676338B2 JP 63280549 A JP63280549 A JP 63280549A JP 28054988 A JP28054988 A JP 28054988A JP H0676338 B2 JPH0676338 B2 JP H0676338B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は安定なVIII因子処方物に関する。
さらに詳細には、高純度VIII因子蛋白がＡ型血友病にか
かった患者への投与のために高イオン性濃度の媒体中で
処方される。
（従来の技術） 抗血友病因子又はVIII因子プロ凝固活性蛋白（以下VIII
因子とする）は、Ａ型血友病の血漿における凝固欠損を
正すために働く。従ってVIII因子製剤は、VIII因子を血
友病患者に供給する目的で広く用いられる。
生物学的な源から誘導されるVIII因子及び他の治療剤の
使用にともなう重要な問題は、疾患特にウィルス疾患の
伝達である。一般のウィルス混入物は、Ｂ型肝炎ウィル
ス（HBV）、非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（NANBV）そしてAI
DSを引き起こすHTLVIII/LAV/HIVを含む。生物学的な源
から製造される生成物がウィルスに対して安全であるこ
とを確実にするために、種々の方法がウィルスの不活性
化について提案されている。しかし多くの血漿蛋白製剤
は不安定でありそしてウィルス不活性化方法中の変性、
変更及び活性の損失を防ぐために特別な注意を必要とす
る。血漿蛋白の変性及び他の変更を防ぐ一つのアプロー
チは、滅菌方法中に添加物を利用する。代表的な例は次
の通りである。
米国特許第4,440,679号［フェルナンデス（Fernandes）
ら］は、治療上活性な蛋白が蛋白組成物と滅菌安定化量
のポリオールとを滅菌前に混合することにより滅菌され
る方法を記述している。
米国特許第4,297,344号［シュウィン（Schwinn）ら］
は、水溶液中のII,VIII,XIII凝固因子、抗トロンビンII
Iの熱に対する安定化法を開示しており、それは溶液に
アミノ酸及び１種又はそれ以上の単糖類、オリゴ糖類又
はシュガーアルコールの両方を加えることよりなる。
米国特許第4,585,654号［ランダブル（Landaburu）ら］
は、血漿蛋白溶液をポリオール、界面活性剤及びキレー
ト剤の存在下加熱することにより溶液中のウィルスを不
活性化する方法に関する。
米国特許第4,446,134号［ナイトウら］は、ウィルス不
活性化方法に関し、VIII因子は中性アミノ酸、単糖類、
オリゴ糖類及びシュガーアルコールの一つの主な安定剤
と、炭化水素及びヒドロキシ炭化水素の酸の塩の補助的
安定剤との存在下水溶液中で加熱される。
これらの方法は、それらの所望の生物学的活性を実質的
に維持しつつ、製剤の潜在的なウィルス及び細菌の感染
性を破壊することを目的としている。それなりに、それ
らは患者への満足な血漿蛋白生成物の提供に向かってす
ぐれた工程をもたらしている。
投与されうるために、血漿蛋白生成物は、好適な化合物
により処方され、貯蔵のため凍結乾燥されそして容易に
再溶解される必要がある。処方前に滅菌法中に用いた添
加物は除去されそしてそれらの安定化／保護作用は、活
性の損失を防ぐために最早存在しない。本発明者らは、
滅菌中及び標準の塩水溶液による再溶解の両方でVIII因
子に関する劣化の問題に出会った。製造又は滅菌中に従
来の技術で用いられた残存の安定化剤及び／又は他の材
料の作用を除くために、高度に純粋にしたVIII因子を用
いて、米国特許第4,361,509号の教示により生ずるよう
なものの如き凍結乾燥及び再溶解中に生ずる劣化を研究
した。そこに開示されている方法は、抗体カラムを用い
て市販の濃縮物から得られるVIII因子の約1000倍の純品
を提供する。アミノヘキシル・セファロースカラムクロ
マトグラフィによる次の精製工程は、さらに２〜３倍純
度を上げて蛋白1mg当たり2000単位のVIII因子活性を生
ずる。
アミノヘキシル・セルファロースからのVIII因子の溶離
は、0.25〜0.5Mの濃度を有する塩化カルシウム溶液の使
用により達成される。このような高濃度の塩化カルシウ
ムを有することの溶液は、患者への注射には適していな
い。さらに重要なことは、凍結乾燥すると、VIII因子の
大きな損失が観察される。
問題を解決するために、等張性の溶液がpH6.8で0.15Mの
塩化ナトリウム、5mMの塩化カルシウム及び3mMのヒスチ
ジンに対して該塩化カルシウム溶液に含まれるVIII因子
を透析することにより製造された。テストによりVIII因
子の大きな損失が再び観察された。
（発明の概要） 他の血漿及び組換え蛋白と同じくVIII因子が液体の状態
における貯蔵中の活性の損失に対する安定化、凍結乾
燥、凍結乾燥の状態における貯蔵及び患者への投与前の
再溶解に対する生理学的に許容しうる化合物とともに処
方されることが現在見出された。
本発明によればVIII因子血漿蛋白に下記の（ａ），
（ｂ）および（ｃ）を加え、生成水溶液のpHを6.0〜7.6
にしたことを特徴とする安定なVIII因子血漿蛋白水溶液
の製造方法が提供される。この方法によってえられる安
定なVIII因子血漿蛋白水溶液は凍結乾燥してVIII因子血
漿蛋白処方物とすることができ、該凍結乾燥した処方物
は発熱物質のない水に溶解して上記の安定なVIII因子血
漿蛋白水溶液とすることができる。上記の水溶液または
処方物は治療の用途のための活性成分として少なくとも
１種の特定の蛋白VIII因子及び低イオン性濃度の媒体を
含む。処方物に存在する蛋白の量は、治療される病気に
対するその周知の活性に基づき、そして蛋白の種類、そ
れらの濃度及び純粋の程度により変化する。低イオン性
濃度の媒体は水溶液でありそしてバッファ−イオンとし
て以下のものを含む。
（ａ）0.5mM〜15mMの塩化ナトリウム又は塩化カリウム
又はこれらの混合物そして好ましくは1.5mMの塩化ナト
リウム； （ｂ）0.01mM〜10mMそして好ましくは0.20〜2.0mMのリ
ジン塩酸塩；そして （ｃ）0.2mM〜5mMそして好ましくは0.5〜1.0mMのバッフ
ァ−イオンとしてのヒスチジン。
本発明は又凍結乾燥したVIII因子血漿蛋白の水溶液2ml
〜2000mlを安定化する組成物に関し、それは以下のもの
を含む。
0.058〜1754mgの塩化ナトリウム、0.074〜2237mgの塩化
カリウム又はこれらの混合物； 0.0036mg〜3653mgのリジン塩酸塩；そして 0.062〜1552mgのヒスチジン 任意に約10％w/v以内の糖例えばマンニトール、砂糖及
びマルトースが、凍結乾燥のために本発明の処方物に加
えることができる。マルトース（10％）、砂糖（10％）
又はマンニトール（５％）の添加が、処方されたVIII因
子溶液を等張性にする。
処方物は、凍結乾燥されそしてその状態で貯蔵される。
使用前に、それを水により再溶解して凍結乾燥前に存在
した容量にする。
溶液1ml当たり10〜500単位のVIII因子を含む処方物が血
友病の治療に有効であることが分かった。
本発明は、治療以外の実験的な目的とともに生医学又は
治療の目的のためにヒト又は動物体に用いられることを
目的とした生医学的分野における含蛋白材料及び生成物
を包含している。考えられる材料及び生成物は以下のも
のを含むがそれらに制限されない。
血液画分例えば抗血友病因子［スミス（Smith）,J.K.及
びビッドウエル（Bidwell）,E.（1979）「クリニックス
・イン・ヘマトロ（Clinics in Haemotol.）」8,184〜2
05ページ］； プロトロンビン・コンプレックス即ちII,VII,IX及びＸ
因子［チアンドラ（Chandra）,S.及びブルメルヒユス
（Brummelhuis）,H.G.J.（1981）「ボックス・サング
（Vox Sang.）」41,259〜273ページ］； 蛋白Ｃ［ストイフロ（Steuflo）,J.（1976）「J.バイオ
ロ・ケム（Biol.Chem.）」251,355〜363ページ並びにバ
ジァイ（Bajaj）,S.P.ら（1983）「プレプ・バイオケム
（Prep.Biochem.）」13,191〜214ページ］；蛋白Ｓ［デ
ィシピオ（DiScipio）,R.G.ら（1977）「バイオケム（B
iochem.）」16,698〜706ページ］； 抗トロンビンIII［ローゼンバーク（Rosenberg）,R.D.
及びデュマス（Dumus）,P.S.（1973）「J.バイオロ・ケ
ム」248,6490〜6505ページ］； ガンマグロブリン［オンクレイ（Oncley）ら（1949）
「J.アメリ・ケム・ソサ（J.Amer.Chem.Soc.）」71,541
〜550ページ］； 組換えDNA技術により誘導されそして細菌、かび又は哺
乳動物の細胞培養システムで製造される生物学的材料及
び生成物［バン（Vane）,J.及びキュアトレカセス（Cua
trecases）,P.（1984）「ネイチュア（Nature）」312,3
03〜305ページ及びメニアチス（Meniatis）,T.ら（198
2）「モレキュラー・クローニング（Molecular clonin
g）：ア・ラボラトリー・マニュアル（A Laboratory Ma
nual）」｛オールド・スプリング・ハーバー（Old Spri
ng Harbor）,NY｝］。
これらの生成物及び材料は種々の販売源から入手される
か又は周知の製造技術を用いることにより生成される。
例えば血液画分及び血液蛋白は、周知の技術による分別
例えば米国特許第2,390,074号及び「ザ・ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ（the Jo
urnal of the American Chemical Society）」68巻,459
ページ（1964）に記載されたコーン（Cohn）のアルコー
ル分別によりヒト血液血漿から得られる。他の技術とと
もにこれらの方法は「ザ・プラズマ・プロティンズ（th
e Plasma Proteins）」２版,III巻,548〜550ページ、ア
カデミック・プレス（Academic Press），ニユーヨー
ク,NY（1977）に要約されている。
本発明はこれら及び他の同様な生成物及び材料に適用し
うるが、それは米国特許第4,361,509号により生成され
るVIII因子プロ凝固活性蛋白について詳しく記載される
だろう。そこに開示された方法は、血友病の治療に有効
でしかも蛋白1mg当たり2000単位以上のVIII因子プロ凝
固活性を有する高純度且つ濃縮されたVIII因子を生成し
うる。しかし、方法により得られた生成物は、凍結乾燥
中及び再溶解時に不安定である。その上、因子を含む高
いカルシウムイオン溶液は患者への投与には望ましくな
い。
（実施例） 下記の実施例及びテストは本発明をさらに説明するだろ
う。
実施例１ 等張性条件下のVIII因子劣化の速度を研究した。米国特
許第4,361,509号の方法により得られしかもバッファー
された500mMの塩化カルシウム溶液中のVIII因子を塩交
換について1M塩化ナトリウム、0.035M塩化カルシウム及
び3mMヒスチジン（pH6.8）に対して透析しそして次に凍
結乾燥した。凍結乾燥した材料の再溶解を、凍結乾燥前
の容量より６倍の容量の2.5mMのヒスチジン（pH6.8）を
加えることにより、0.167M塩化ナトリウム、5.8mM塩化
カルシウム、3mMヒスチジンとした。VIII因子活性の時
間依存低下を２段階アッセイ法により求められ、その方
法はニューマン（Newman）,J.,ジョンソン（Johnson）,
A.J.,カーパトキン（Karpatkin）,S.及びパスッキン（P
uszkin）,S.（1971）「ブリティシュ・J.ヘマトロ（Br.
J.Haemotol.）」21,1〜20ページにより記載された方法
と実質的に同一である。結果は第１表に示される。
第１表 等張性条件下のVIII因子活性の時間依存低下時間（分） VIII因子活性（全単位） ％以下 0（再溶解時） 21 ０ 15 17 18 30 14 32 60 10 52 以下の実施例は本発明を説明する。
実施例２ 1kgの凍結したヒト血漿凍結沈澱物を2.8kgの0.05Mのグ
リシン及び0.038Mの塩化ナトリウムの溶液中に入れた。
混合物を37℃の水浴に入れそして空気の層流下攪拌して
凍結沈澱物を溶解した。0.1N酢酸を懸濁液に滴下してpH
を6.0±0.1にした。100gのレソープター（Rehsorptar）
［２％w/v水酸化アルミニウムゲル、アーマー・フアー
マシユーテイカル・カンパニー（Armour Pharmaceutica
l Company）、カンカキー（Kankakee），イリノイ州］
を混合物に加え、そして20分間混合してビタミンＫ依存
凝固因子を吸着し、35〜37℃で15〜20分間攪拌した。懸
濁液を15分間室温で4,000×ｇで遠心分離しそして上澄
み液を集めた。レソープター処理をさらに１回繰り返し
た。
3.113kgのこの溶液（18,297単位のVIII因子）を、モノ
クローナル抗フォン・ウィルブランド抗体ゲルマトリッ
クス（セファロースゲル１当たり1.2gの抗体の共役に
より製造）のアフィニテイカラム（13.7cm×22.0cm,3.2
4l）に適用した。カラムを次に３倍のカラム容量のVIII
因子バッファーにより洗った。19％（3,537単位）のVII
I因子はカラムに結合しなかった。カラムをVIII因子バ
ッファー中の0.25Mの塩化カルシウムにより溶離した。
部分3.556kg（9.880単位）を含むVIII因子の活性を集め
た。溶離したVIII因子を、AH−セファロース平衡バッフ
アー（20mMのヒスチジン、100mMのリジン塩酸塩、pH6.
8）による５倍のイン・ラインの希釈直後アミノヘキシ
ル−セファロースカラム（2.5cm×5.6cm、ファルマシ
ア）に適用した。流速は毎分12mlであった。
AH−セファロースカラムを通る溶液中に検出可能なVIII
因子活性はなかった。カラムを、AH−セファロース平衡
バッファー中の209gの50mMの塩化カルシウムより洗っ
た。少量のVIII因子活性（165単位、1.7％）を集めた洗
滌バッファー溶液中に検出した。VIII因子を次にAH−セ
ファロース平衡バッファー中の500mMの塩化カルシウム
によりカラムから溶離した。溶離プロフィールのピーク
画分は、26.5g中に6.890単位のVIII因子を含んだ。溶離
したVIII因子を、pH7.0の1Mの塩化ナトリウム、5mMの塩
化カルシウム、3mMのヒスチジン、２％のマンニトール
よりなる処方バッファー溶液に対して４℃で一晩透析し
た。透析したVIII因子は266u/ml（23g）を得た。
VIII因子溶液を、1.5mMの塩化ナトリウム、0.2mMのリジ
ン塩酸塩、0.2mMのヒスチジンよりなる低イオン濃度処
方物バッファー（pH7.0）に対して４℃で再透析した。
再透析したVIII因子溶液は、1ml当たり299単位を有し
た。マルトースを加えてVIII因子溶液をマルトースで10
％とし、それは等張性であり、凍結乾燥した。凍結乾燥
した材料を再溶解して、注射用水によりその初めの容量
とした。再溶解は早かった。
VIII因子の活性を実施例１で言及した２工程法により測
定した。結果を第２表に示す。
処方工程中VIII因子活性は第２表に示されるように実質
的に保存されている。
実施例３ VIII因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単
離した。単離したVIII因子を、1M塩化ナトリウム、3mM
のヒスチジン、5mMの塩化カルシウム、２％マンニトー
ル（pH7.0）に対して４℃で透析した。透析した材料14.
50g（5,815単位）を、1.5mM塩化ナトリウム、0.2mMリジ
ン塩酸塩、1.0mMヒスチジン、10％マルトース（pH7.0）
に対して４℃で再透析することにより処方した。透析し
た材料は、10.65g中に5,538単位のVIII因子活性を有し
た。処方したVIII因子を0.2um孔径の膜を通して滅菌濾
過し5,325単位を回収した。処方且つ濾過したVIII因子
を凍結乾燥し再溶解した。5,325単位のすべてを回収し
た。
実施例４ VIII因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単
離した。単離したVIII因子を、pH7.0の1M塩化ナトリウ
ム、3mMヒスチジン、5mM塩化カルシウム、２％マンニト
ールに対して４℃で透析した。透析した材料16.00g（6,
100単位）を、pH6.0の5.0mM塩化ナトリウム、3.0mMリジ
ン塩酸塩及び2.0mMヒスチジンに対して４℃で再透析す
ることにより処方した。透析した材料は、13.85g中に5,
700単位のVIII因子の活性を有した。処方したVIII因子
を孔径0.2umの膜を通して滅菌濾過し5,450単位を回収し
た。処方且つ濾過したVIII因子を凍結乾燥し再溶解し
た。5,380単位のVIII因子を回収した。
実施例５ VIII因子を実施例２に記載したように凍結沈澱物から単
離した。単離したVIII因子を、pH7.0の1M塩化ナトリウ
ム、3mMヒスチジン、5mM塩化カルシウムに対して４℃で
透析した。透析した材料15.70g（5,915単位）を、pH6.5
の3.0mM塩化ナトリウム、7mMリジン塩酸塩、3mMヒスチ
ジンに対して４℃で再透析することにより処方した。透
析された材料は、12.10g中に5,550単位のVIII因子の活
性を有した。処方されたVIII因子を孔径0.2umの膜を通
して滅菌濾過し5,380単位を回収した。処方且つ濾過し
たVIII因子を凍結乾燥し再溶解した。5,400単位のVIII
因子が回収された。
特許請求の範囲に規定されしかも明細書に記載された本
発明の主旨及び範囲から離れることなく、種々の変更が
本発明になされうることは、当業者により理解されるべ
きである。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】VIII因子血漿蛋白に 0.5mM〜15mMの塩化ナトリウム、塩化カリウム又はこれ
    らの混合物； 0.01mM〜10mMのリジン塩酸塩；及び 0.2mM〜5.0mMのヒスチジン を加え、生成水溶液のpHを6.0〜7.6にしたことを特徴と
    する安定なVIII因子血漿蛋白水溶液の製造方法。
  2. 【請求項２】VIII因子血漿蛋白が治療上有効な量で存在
    する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】VIII因子が1ml当たり10〜500単位の濃度を
    有する請求項１または２の方法。
  4. 【請求項４】さらに10％w/v以内のマンニトール、砂糖
    又はマルトースから選ばれた糖を含む請求項１〜３の何
    れか１項の方法。
  5. 【請求項５】該水溶液が 1.5mMの塩化ナトリウム、塩化カリウム又はこれらの混
    合物； 0.2mM〜2.0mMのリジン塩酸塩； 0.5mM〜1.0mMのヒスチジン を含む請求項１〜４の何れか１項の方法。
  6. 【請求項６】請求項１〜５の何れか１項の方法で製造し
    た水溶液を乾燥して得た乾燥VIII因子血漿蛋白処方物。
  7. 【請求項７】発熱物質のない水により再溶解すると請求
    項１〜５の何れか１項の水溶液を形成する安定な乾燥VI
    II因子血漿蛋白処方物。
  8. 【請求項８】0.058〜1754mgの塩化ナトリウム、0.074〜
    2237mgの塩化カリウム又はこれらの混合物； 0.0036mg〜3653mgのリジン塩酸塩；及び 0.062〜1552mgのヒスチジン を含むことを特徴とする凍結乾燥VIII因子血漿蛋白の水
    溶液2ml〜2000mlを安定化する組成物。
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605884A (en) * 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
JPH03215430A (ja) * 1990-01-19 1991-09-20 Kita Kiyoshi 関節腔抗凝固剤
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
EP0590048B1 (en) * 1991-06-20 2004-12-01 Aventis Behring L.L.C. A process for preparing therapeutic fragments of von willebrand factor
US5847086A (en) * 1991-06-20 1998-12-08 Centeon L.L.C. Therapeutic fragments of von Willebrand factor
NZ256921A (en) * 1992-10-02 1996-05-28 Pharmacia Ab Formulations of coagulation factor viii and a non-ionic surfactant and their preparation
US5395923A (en) * 1993-02-23 1995-03-07 Haemacure-Biotech, Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out"
CA2137258A1 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Liquid preparation of antithrombin-iii and stabilizing method therefor
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
US5861163A (en) * 1993-06-07 1999-01-19 Cheil Jedang Corporation Process for preparing a vaccine against pseudomonas aeruginosa using attenuated strains
US6288030B1 (en) 1993-12-22 2001-09-11 Amgen Inc. Stem cell factor formulations and methods
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
SE9403915D0 (sv) * 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
US7244824B2 (en) 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7253262B2 (en) 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
WO1998048818A1 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Eli Lilly And Company Activated protein c formulations
US6630137B1 (en) * 1997-04-28 2003-10-07 Eli Lilly And Company Activated protein C formulations
EP1561469A1 (en) * 1997-04-28 2005-08-10 Eli Lilly & Company Activated Protein C Formulations
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ATE220558T1 (de) 1997-11-22 2002-08-15 Roche Diagnostics Gmbh Verbessertes verfahren zur stabilisierung von proteinen
EP1820516B1 (en) * 1999-02-22 2013-07-24 University of Connecticut Novel albumin-free factor VIII formulations
US6586574B1 (en) * 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
US7204981B2 (en) * 2000-03-28 2007-04-17 Eli Lilly And Company Methods of treating diseases with activated protein C
WO2001089558A2 (en) 2000-05-24 2001-11-29 Eli Lilly And Company Formulations and use of activated protein c and protein c zymogen for treating hypercoagulable states
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
PT1324776E (pt) * 2000-10-12 2009-12-23 Genentech Inc Formulações de proteína concentradas de viscosidade reduzida
JP2005528351A (ja) * 2002-03-08 2005-09-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 活性化プロテインｃ製剤
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US20050158303A1 (en) * 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
ZA200507757B (en) * 2003-04-04 2007-01-31 Genentech Inc High concentration antibody and protein formulations
BRPI0413276B8 (pt) 2003-08-05 2021-05-25 Novo Nordisk As derivado de insulina, complexo de zinco do mesmo, e, composição farmacêutica
EP1670507A4 (en) 2003-09-12 2007-10-17 Antigenics Inc VACCINE FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTION CAUSED BY HERPES SIMPLEX VIRUS
WO2006071801A2 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Baxter International Inc Polymer-von willebrand factor-conjugates
PL1969004T3 (pl) 2005-12-28 2012-01-31 Novo Nordisk As Kompozycje zawierające acylowaną insulinę i cynk oraz sposób wytwarzania tych kompozycji
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
BRPI0708832A2 (pt) * 2006-03-31 2011-06-14 Baxter Int construÇço proteinÁcea
AU2008233173B2 (en) * 2007-03-29 2013-09-19 Abbvie Inc. Crystalline anti-human IL-12 antibodies
MX2009011367A (es) * 2007-04-26 2010-03-22 Bayer Healthcare Llc Estabilizacion de soluciones liquidas de proteina recombinante para el almacenamiento congelado.
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
NZ622583A (en) * 2007-11-30 2015-08-28 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
KR101897534B1 (ko) * 2008-04-21 2018-09-12 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
RU2011110459A (ru) 2008-08-21 2012-09-27 Октафарма АГ (CH) Рекомбинантно полученный человеческий фактор viii и ix
PT2337580E (pt) * 2008-09-03 2012-05-28 Octapharma Ag Composições estabilizadas para o factor viii produzido de forma recombinante
PL2431741T3 (pl) * 2008-10-21 2014-01-31 Baxalta Inc Sposoby określania ilości aktywnych składników w prolekach, będących koniugatami PEG-białko, za pomocą reagentów uwalniających PEG (depegylacja in vitro)
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
CA2742328C (en) 2008-11-07 2019-02-26 Baxter International Inc. Factor viii formulations
AU2010221156A1 (en) * 2009-03-06 2011-09-22 Genentech, Inc. Antibody formulation
USRE47150E1 (en) 2010-03-01 2018-12-04 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
WO2011134979A2 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Scil Technology Gmbh Stable mia/cd-rap formulation
BR112013010345A2 (pt) 2010-10-27 2017-07-25 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
PE20141413A1 (es) 2011-10-25 2014-10-25 Onclave Therapeutics Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos
CN102580062B (zh) * 2012-03-09 2017-03-08 中国医学科学院输血研究所 人凝血因子VIII与vWF复合物或人凝血因子VIII制剂的干热处理稳定剂
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
BR112015004467A2 (pt) 2012-09-02 2017-03-21 Abbvie Inc método para controlar a heterogeneidade de proteínas
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9212357B2 (en) 2012-12-03 2015-12-15 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Thrombin solution and methods of use thereof
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
WO2014177623A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
MX2017000862A (es) 2014-08-04 2017-05-01 Csl Ltd Formulacion de factor viii.
SG10201912485PA (en) 2015-05-13 2020-02-27 Agenus Inc Vaccines for treatment and prevention of cancer
EP3694322A1 (en) 2017-10-09 2020-08-19 Terumo BCT Biotechnologies, LLC Lyophilization container and method of using same
CA3096909A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
EP3938742A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Terumo BCT Biotechnologies, LLC Multi-part lyophilization container and method of use
JP2022538357A (ja) 2019-07-04 2022-09-01 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ＶＩＩＩ凝固因子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）
CN116322920A (zh) 2020-11-09 2023-06-23 武田药品工业株式会社 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32011A (en) * 1861-04-09 Coffee-pot
US4188318A (en) * 1975-06-16 1980-02-12 Edward Shanbrom Simplified method for preparation of high yield, high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) * 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4104266A (en) * 1977-04-14 1978-08-01 American National Red Cross Method for preparation of antihemophilic factor
JPS597693B2 (ja) * 1978-01-07 1984-02-20 株式会社ミドリ十字 抗トロンビン製剤及びその製法
US4321192A (en) * 1980-01-10 1982-03-23 Ionics Incorporated Fractionation of protein mixtures by salt addition followed by dialysis treatment
USRE32011E (en) 1981-12-14 1985-10-22 Scripps Clinic And Research Foundation Ultrapurification of factor VIII using monoclonal antibodies
US4597966A (en) * 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA1329542C (en) 1994-05-17
GR3004891T3 (en) 1993-04-28
US4877608A (en) 1989-10-31
EP0315968A1 (en) 1989-05-17
DE3871334D1 (de) 1992-06-25
ES2042693T3 (es) 1993-12-16
ES2042693T5 (es) 1997-06-16
GR3023329T3 (en) 1997-08-29
EP0315968B2 (en) 1997-04-09
AU2478888A (en) 1989-05-11
JPH01157917A (ja) 1989-06-21
EP0315968B1 (en) 1992-05-20
AU609899B2 (en) 1991-05-09
ATE76304T1 (de) 1992-06-15

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