JP2601675B2 - ヒト血漿よりα▲下１▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用 - Google Patents
ヒト血漿よりα▲下１▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
- C07K14/8125—Alpha-1-antitrypsin
-
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒト血漿からα１−アンチトリプシン濃縮
物を得る方法、得られた生成物及び医療へのその利用に
関する。
物を得る方法、得られた生成物及び医療へのその利用に
関する。
血漿プロテアーゼ阻害物質は、まずタンパク分解酵素
の作用の制御に重要な役割を果たし、従って、結合組織
形成ばかりか、血液凝固、フィブリン溶解及びキニンの
形成における制御作用を持つ。従って、肝臓で生産され
る糖タンパク質であるα１−アンチトリプシン又はAAT
は、好中球エラスターゼ、即ち、結合組織の、更に特定
すれば、肺結合組織のタンパク質分解に必要な酵素の阻
害物質である。AAT欠乏は、気腫のような肺欠陥をもた
らす。
の作用の制御に重要な役割を果たし、従って、結合組織
形成ばかりか、血液凝固、フィブリン溶解及びキニンの
形成における制御作用を持つ。従って、肝臓で生産され
る糖タンパク質であるα１−アンチトリプシン又はAAT
は、好中球エラスターゼ、即ち、結合組織の、更に特定
すれば、肺結合組織のタンパク質分解に必要な酵素の阻
害物質である。AAT欠乏は、気腫のような肺欠陥をもた
らす。
AAT欠乏症の患者には、AAT投与による治療が考えられ
る。しかしながら、このためには、高純度のものを相当
の収率で、ヒド血漿取扱いセンターにおいて得ることが
必要である。
る。しかしながら、このためには、高純度のものを相当
の収率で、ヒド血漿取扱いセンターにおいて得ることが
必要である。
従来技術 しかしながら、AATを精製するための従来方法では、6
0〜70％のかなり低い純度のものしか得られず、全ての
血液分析施設で入手できるとは限らない分画の利用を要
求する。この様な方法は、コーン（Coan）等（Vox San
g.、48、33−342、1985）及びグレイザー（Glaser）等
（Anal.Biochem.、124、364−371、1982）により詳しく
開示されている。
0〜70％のかなり低い純度のものしか得られず、全ての
血液分析施設で入手できるとは限らない分画の利用を要
求する。この様な方法は、コーン（Coan）等（Vox San
g.、48、33−342、1985）及びグレイザー（Glaser）等
（Anal.Biochem.、124、364−371、1982）により詳しく
開示されている。
従って、工業的規模で利用でき、主要な分析センター
で容易に入手できる血漿分画を利用して、高純度のAAT
を精製する技術が完成されれば、利点は大きい。
で容易に入手できる血漿分画を利用して、高純度のAAT
を精製する技術が完成されれば、利点は大きい。
本発明者は、アルブミンを生産する全ての分析センタ
ーで現在入手可能である血漿分画を利用するクロマトグ
ラフイー方法により、高純度（80％以上）のAATを製造
し得ることを見出した。該血漿分画はアルブミンを分離
する際の副産物であり、以前は捨てていた。
ーで現在入手可能である血漿分画を利用するクロマトグ
ラフイー方法により、高純度（80％以上）のAATを製造
し得ることを見出した。該血漿分画はアルブミンを分離
する際の副産物であり、以前は捨てていた。
発明の開示 本発明は、寒冷沈降反応にかけられたヒト血漿を中性
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー（Kistler）及
びニッチュマン（Nitschmann）の命名法」による上清Ａ
又はＡ＋Ｉを、α１−アンチトリプシン（AAT）純度が8
0％以上になるまで、２回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
１−アンチトリプシン（AAT）濃縮物を得る方法に関す
る。
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー（Kistler）及
びニッチュマン（Nitschmann）の命名法」による上清Ａ
又はＡ＋Ｉを、α１−アンチトリプシン（AAT）純度が8
0％以上になるまで、２回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
１−アンチトリプシン（AAT）濃縮物を得る方法に関す
る。
この方法により、AATを80％以上の純度及び50％のオ
ーダーの収率で得ることができ、このAATは、トリプシ
ン及びエラスターゼに対し、高い阻害活性を保ってい
る。
ーダーの収率で得ることができ、このAATは、トリプシ
ン及びエラスターゼに対し、高い阻害活性を保ってい
る。
用いられる上清液の調製は、寒冷沈降反応にかけた血
漿の中性又は弱酸に近いpHでのエタノール中の沈澱析出
を含む。
漿の中性又は弱酸に近いpHでのエタノール中の沈澱析出
を含む。
エタノールでの二重沈降（double precipitation）
は、例えば透析過（diafiltration）によりエタノー
ルから分離される上清Ａ（キスラー及びニッチュマンの
命名法（Vox Sang.、７、414−424、1962）による）に
相当する特性を有する上清液を分離するのに、有利に用
いられる。
は、例えば透析過（diafiltration）によりエタノー
ルから分離される上清Ａ（キスラー及びニッチュマンの
命名法（Vox Sang.、７、414−424、1962）による）に
相当する特性を有する上清液を分離するのに、有利に用
いられる。
又、上述のキスラー及びニッチュマンの命名法による
上清Ａ＋Ｉに相当し、エタノール中の単沈降（simple p
recipitation）により得られる上清も用いることができ
る。
上清Ａ＋Ｉに相当し、エタノール中の単沈降（simple p
recipitation）により得られる上清も用いることができ
る。
得られたこの上清液から、アルブミンを回収するのに
用いられる陰イオン交換クロマトグラフイーにより、多
アルブミン分画と、多AAT分画とを分離する。次いで、
濃縮し、透析し及び必要ならば、安定化剤を添加した
後、高分子量の混在物を除去するために、サイズ排除ク
ロマトグラフイー（size exclusion chromatography）
（ゲル過）にかけ、多AAT分画を精製する。
用いられる陰イオン交換クロマトグラフイーにより、多
アルブミン分画と、多AAT分画とを分離する。次いで、
濃縮し、透析し及び必要ならば、安定化剤を添加した
後、高分子量の混在物を除去するために、サイズ排除ク
ロマトグラフイー（size exclusion chromatography）
（ゲル過）にかけ、多AAT分画を精製する。
この精製の後、肝炎やAIDSウイルスの様な存在する可
能性のあるウイルスを不活性化させることが好ましい。
能性のあるウイルスを不活性化させることが好ましい。
この様な不活性化は、AATが凝集及び変性しない様に
保護する安定化剤を用いても良い液体状態で加熱するこ
とにより行なう。又、凍結乾燥後の加熱、化学物質によ
る処理（例えば、溶媒／洗浄剤処理）、照射（例えば、
UV照射）等の他の方法によっても不活性化できる。
保護する安定化剤を用いても良い液体状態で加熱するこ
とにより行なう。又、凍結乾燥後の加熱、化学物質によ
る処理（例えば、溶媒／洗浄剤処理）、照射（例えば、
UV照射）等の他の方法によっても不活性化できる。
安定化剤を用いた場合はこれを除去し、蛋白質濃度を
約20g/に調整するための透析過（diafiltration）
の後、濃縮物をアンプルに投入し、凍結乾燥させる。20
mlのバイアル当たり1gの用量を与えるため、濃縮物の濃
度は60g/までに増加して良い。
約20g/に調整するための透析過（diafiltration）
の後、濃縮物をアンプルに投入し、凍結乾燥させる。20
mlのバイアル当たり1gの用量を与えるため、濃縮物の濃
度は60g/までに増加して良い。
得られた生成物は、肺感染症、特に著しいAAT欠乏の
患者の治療に用いることができる。
患者の治療に用いることができる。
１週間の投与量は、体重1kg当たり約60mgであり、静
脈内投与する。又、エアゾールの形で投与することも可
能である。静脈内注射剤を製造する場合の薬剤学的担体
は、当分野で通常用いられている注射用蒸留水、生理食
塩水等である。エアゾールを製造する場合、推進剤とし
てジクロロフルオロメタン等を用いてよい。これらの製
剤は、従来方法に従って製造される。
脈内投与する。又、エアゾールの形で投与することも可
能である。静脈内注射剤を製造する場合の薬剤学的担体
は、当分野で通常用いられている注射用蒸留水、生理食
塩水等である。エアゾールを製造する場合、推進剤とし
てジクロロフルオロメタン等を用いてよい。これらの製
剤は、従来方法に従って製造される。
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、これ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例 Ａ） 濃縮物の生成 寒冷沈降させた血漿を10％エタノール溶液中にpH7.5
で沈澱させ、得られた最初の上清液を19％エタノールを
用いpH5.85、温度−５±１℃で、再沈澱させて、アルブ
ミン及びAATに富んだ上清液を得る。
で沈澱させ、得られた最初の上清液を19％エタノールを
用いpH5.85、温度−５±１℃で、再沈澱させて、アルブ
ミン及びAATに富んだ上清液を得る。
遠心分離後、エタノールを透析過（diafiltratio
n）により除去し、蛋白質濃度が約15g/となる様に、
希釈を行なう。酢酸ナトリウム緩衝液によりpH5.2〜６
で平衡化させたDEAE−セファローズCL−6Bファーストフ
ローカラム（DEAE−Sepharose CL−6B Fast Flow colum
n）（ファルマシア社製）上で、混液を分離させる。ア
ルブミンを回収し、次いで、0.15モル酢酸ナトリウムで
溶離させ、多AAT分画を回収する。pH値を6.5まで上げ、
5g/の割合でグリココルを添加することによって、DEA
Eカラムから溶出するやいなや、AAT分画を安定化させ
る。次いで約45g/まで濃縮し、透析した後、セファク
リル Ｓ−200（Sephacryl S−200）を用いたクロマト
グラフイーにより精製する。
n）により除去し、蛋白質濃度が約15g/となる様に、
希釈を行なう。酢酸ナトリウム緩衝液によりpH5.2〜６
で平衡化させたDEAE−セファローズCL−6Bファーストフ
ローカラム（DEAE−Sepharose CL−6B Fast Flow colum
n）（ファルマシア社製）上で、混液を分離させる。ア
ルブミンを回収し、次いで、0.15モル酢酸ナトリウムで
溶離させ、多AAT分画を回収する。pH値を6.5まで上げ、
5g/の割合でグリココルを添加することによって、DEA
Eカラムから溶出するやいなや、AAT分画を安定化させ
る。次いで約45g/まで濃縮し、透析した後、セファク
リル Ｓ−200（Sephacryl S−200）を用いたクロマト
グラフイーにより精製する。
生成物の蛋白質濃度を約25g/に調整する。凍結乾燥
中にAATを安定化させ、水溶性を促進させるために、グ
リココルを最終濃度1g/の割合で加えることが好まし
い。濃縮物を滅菌過し、50mlのアンプルに封入し、凍
結乾燥する。
中にAATを安定化させ、水溶性を促進させるために、グ
リココルを最終濃度1g/の割合で加えることが好まし
い。濃縮物を滅菌過し、50mlのアンプルに封入し、凍
結乾燥する。
Ｂ） 濃縮物の分析 生産物の蛋白質含量をイムノフェロメトリー（immuno
phelometry）（ICSベックマン使用）により測定して、
下記の結果を得た（単位はg/）。
phelometry）（ICSベックマン使用）により測定して、
下記の結果を得た（単位はg/）。
蛋白質 28 AAT 24.8 アルブミン 0.65 ハプトグロビン 0.6 α２−HSグリコプロティン 1.3 AT III 0.18 IGA 0.08 トランスフェリン 0.1 α２マクログロブリン 0 主な混在物は、α２−HSグリコプロティン（約4.6
％）、アルブミン（2.3％）、ハプトグロビン（2.1％）
及び抗トロンビンIII（0.6％）である。
％）、アルブミン（2.3％）、ハプトグロビン（2.1％）
及び抗トロンビンIII（0.6％）である。
これらの結果を、電気泳動法により確認した。
Ｃ） 濃縮物の活性の測定 １）トリプシン阻害能 ２種のやり方で、この性質を測定した：“BAPNA"法
（アーランガー（Erlanger）等、Arch.Biochem.Biophy
s.,95、271−278、1961）及び“クロモザイム”法（ミ
ュリンズ（Mullins）等、Clin.Chem.,30、1857−1860、
1984）。
（アーランガー（Erlanger）等、Arch.Biochem.Biophy
s.,95、271−278、1961）及び“クロモザイム”法（ミ
ュリンズ（Mullins）等、Clin.Chem.,30、1857−1860、
1984）。
２種の方法により得られた結果は、AAT濃度を考慮し
た補正を行った後、天然血清AATの既知の値、1.3±0.1
に相当する。
た補正を行った後、天然血清AATの既知の値、1.3±0.1
に相当する。
２）エラスターゼ阻害能 ビーティ（Beatty）等の方法（ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（J.Biol.Chem.）、225、3
931−3934、1980）を用いて、この特性を測定した。
イオロジカル ケミストリー（J.Biol.Chem.）、225、3
931−3934、1980）を用いて、この特性を測定した。
ブタのエラスターゼと得られたAATとの会合定数（kas
s）は2.24×105/mol.secである。この値は、特に、ビー
ティ等の上記の公知論文に記載されているような天然血
清AATの値と同様である。
s）は2.24×105/mol.secである。この値は、特に、ビー
ティ等の上記の公知論文に記載されているような天然血
清AATの値と同様である。
薬理及び臨床試験により、本発明に従って得られたAA
Tは、静脈内投与の場合、毒性がなく、完全な耐溶性を
示すことが明らかとなった。半減期は、多の方法によ
り、特に他の血漿分画から得られた濃縮物のそれよりか
なり長い６〜７日のオーダーである。
Tは、静脈内投与の場合、毒性がなく、完全な耐溶性を
示すことが明らかとなった。半減期は、多の方法によ
り、特に他の血漿分画から得られた濃縮物のそれよりか
なり長い６〜７日のオーダーである。
Claims (5)
- 【請求項１】寒冷沈降反応にかけられたヒト血漿を中性
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー（Kistler）及
びニッチュマン（Nitschmann）の命名法」による上清Ａ
又はＡ＋Ｉを、α１−アンチトリプシン（AAT）純度が8
0％以上になるまで、２回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
１−アンチトリプシン（AAT）濃縮物を得る方法。 - 【請求項２】上清Ａ又はＡ＋Ｉのヒト血漿分画を、陰イ
オン交換クロマトグラフィーによって多アルブミン分画
及び多AAT分画に分離し、該多AAT分画をサイズ排除クロ
マトグラフィーにより精製する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】多AAT分画に安定化剤を添加後、サイズ排
除クロマトグラフィーを行なう請求項２記載の方法。 - 【請求項４】安定化剤がグリココルである請求項３記載
の方法。 - 【請求項５】グリココルを5g/lの割合で加える請求項４
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8701403A FR2610633B1 (fr) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | Procede d'obtention d'un concentre d'a 1-antitrypsine a partir de plasma humain et son utilisation a titre de medicament |
| FR8701403 | 1987-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456699A JPS6456699A (en) | 1989-03-03 |
| JP2601675B2 true JP2601675B2 (ja) | 1997-04-16 |
Family
ID=9347616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63026406A Expired - Lifetime JP2601675B2 (ja) | 1987-02-05 | 1988-02-05 | ヒト血漿よりα▲下１▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0282363B1 (ja) |
| JP (1) | JP2601675B2 (ja) |
| AT (1) | ATE80309T1 (ja) |
| DE (1) | DE3874376T2 (ja) |
| ES (1) | ES2051871T3 (ja) |
| FR (1) | FR2610633B1 (ja) |
| GR (1) | GR3006419T3 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271463B (it) * | 1993-12-16 | 1997-05-28 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione e purificazione dell'alfal-antitripsina (alfal-pi)dalla frazione iv-1 di cohn. |
| DE4407837C1 (de) * | 1994-03-09 | 1995-08-17 | Octapharma Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem, virusinaktiviertem alpha¶1¶-Antitrypsin mittels Anionenaustauscher-Chromatographie |
| US5610285A (en) * | 1994-08-24 | 1997-03-11 | Bayer Corporation | Purification of α-1 proteinase inhibitor using novel chromatographic separation conditions |
| GB2318732A (en) | 1996-11-01 | 1998-05-06 | Johnson & Johnson Medical | Wound healing compositions containing alpha-1-antitrypsin |
| AUPP751198A0 (en) * | 1998-12-04 | 1999-01-07 | Csl Limited | Purification of A1-proteinase inhibitor |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| ES2221817B1 (es) * | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
| GB0524432D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Nhs Blood & Transplant | Method |
| US20120195953A1 (en) * | 2007-09-19 | 2012-08-02 | Kieu Hoang | Fibrin sealant (FIBRINGLURAAS) consisting of a kit of lyophilized high concentrate fribinogen intentionally enriched and preserved with fibronolysis inhibitor A1AT |
| WO2017066683A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Plasma Technologies, Llc | Methods for extracting proteins from blood plasma |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55106752U (ja) * | 1979-01-24 | 1980-07-25 | ||
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| JPS57136036U (ja) * | 1981-02-20 | 1982-08-25 | ||
| JPS6075110U (ja) * | 1983-10-29 | 1985-05-27 | トヨタ自動車株式会社 | 空気ばね式サスペンシヨン |
| US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
| JPS6251010U (ja) * | 1985-09-19 | 1987-03-30 |
-
1987
- 1987-02-05 FR FR8701403A patent/FR2610633B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 AT AT88400235T patent/ATE80309T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 DE DE8888400235T patent/DE3874376T2/de not_active Revoked
- 1988-02-02 ES ES88400235T patent/ES2051871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 EP EP88400235A patent/EP0282363B1/fr not_active Revoked
- 1988-02-05 JP JP63026406A patent/JP2601675B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402783T patent/GR3006419T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0282363A3 (en) | 1988-10-05 |
| ES2051871T3 (es) | 1994-07-01 |
| GR3006419T3 (ja) | 1993-06-21 |
| FR2610633B1 (fr) | 1992-09-18 |
| DE3874376T2 (de) | 1993-01-14 |
| ATE80309T1 (de) | 1992-09-15 |
| DE3874376D1 (de) | 1992-10-15 |
| FR2610633A1 (fr) | 1988-08-12 |
| JPS6456699A (en) | 1989-03-03 |
| EP0282363B1 (fr) | 1992-09-09 |
| EP0282363A2 (fr) | 1988-09-14 |
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