JP2601675B2 - ヒト血漿よりα▲下1▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用 - Google Patents
ヒト血漿よりα▲下1▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
- C07K14/8125—Alpha-1-antitrypsin
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒト血漿からα1−アンチトリプシン濃縮
物を得る方法、得られた生成物及び医療へのその利用に
関する。
物を得る方法、得られた生成物及び医療へのその利用に
関する。
血漿プロテアーゼ阻害物質は、まずタンパク分解酵素
の作用の制御に重要な役割を果たし、従って、結合組織
形成ばかりか、血液凝固、フィブリン溶解及びキニンの
形成における制御作用を持つ。従って、肝臓で生産され
る糖タンパク質であるα1−アンチトリプシン又はAAT
は、好中球エラスターゼ、即ち、結合組織の、更に特定
すれば、肺結合組織のタンパク質分解に必要な酵素の阻
害物質である。AAT欠乏は、気腫のような肺欠陥をもた
らす。
の作用の制御に重要な役割を果たし、従って、結合組織
形成ばかりか、血液凝固、フィブリン溶解及びキニンの
形成における制御作用を持つ。従って、肝臓で生産され
る糖タンパク質であるα1−アンチトリプシン又はAAT
は、好中球エラスターゼ、即ち、結合組織の、更に特定
すれば、肺結合組織のタンパク質分解に必要な酵素の阻
害物質である。AAT欠乏は、気腫のような肺欠陥をもた
らす。
AAT欠乏症の患者には、AAT投与による治療が考えられ
る。しかしながら、このためには、高純度のものを相当
の収率で、ヒド血漿取扱いセンターにおいて得ることが
必要である。
る。しかしながら、このためには、高純度のものを相当
の収率で、ヒド血漿取扱いセンターにおいて得ることが
必要である。
従来技術 しかしながら、AATを精製するための従来方法では、6
0〜70%のかなり低い純度のものしか得られず、全ての
血液分析施設で入手できるとは限らない分画の利用を要
求する。この様な方法は、コーン(Coan)等(Vox San
g.、48、33−342、1985)及びグレイザー(Glaser)等
(Anal.Biochem.、124、364−371、1982)により詳しく
開示されている。
0〜70%のかなり低い純度のものしか得られず、全ての
血液分析施設で入手できるとは限らない分画の利用を要
求する。この様な方法は、コーン(Coan)等(Vox San
g.、48、33−342、1985)及びグレイザー(Glaser)等
(Anal.Biochem.、124、364−371、1982)により詳しく
開示されている。
従って、工業的規模で利用でき、主要な分析センター
で容易に入手できる血漿分画を利用して、高純度のAAT
を精製する技術が完成されれば、利点は大きい。
で容易に入手できる血漿分画を利用して、高純度のAAT
を精製する技術が完成されれば、利点は大きい。
本発明者は、アルブミンを生産する全ての分析センタ
ーで現在入手可能である血漿分画を利用するクロマトグ
ラフイー方法により、高純度(80%以上)のAATを製造
し得ることを見出した。該血漿分画はアルブミンを分離
する際の副産物であり、以前は捨てていた。
ーで現在入手可能である血漿分画を利用するクロマトグ
ラフイー方法により、高純度(80%以上)のAATを製造
し得ることを見出した。該血漿分画はアルブミンを分離
する際の副産物であり、以前は捨てていた。
発明の開示 本発明は、寒冷沈降反応にかけられたヒト血漿を中性
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー(Kistler)及
びニッチュマン(Nitschmann)の命名法」による上清A
又はA+Iを、α1−アンチトリプシン(AAT)純度が8
0%以上になるまで、2回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
1−アンチトリプシン(AAT)濃縮物を得る方法に関す
る。
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー(Kistler)及
びニッチュマン(Nitschmann)の命名法」による上清A
又はA+Iを、α1−アンチトリプシン(AAT)純度が8
0%以上になるまで、2回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
1−アンチトリプシン(AAT)濃縮物を得る方法に関す
る。
この方法により、AATを80%以上の純度及び50%のオ
ーダーの収率で得ることができ、このAATは、トリプシ
ン及びエラスターゼに対し、高い阻害活性を保ってい
る。
ーダーの収率で得ることができ、このAATは、トリプシ
ン及びエラスターゼに対し、高い阻害活性を保ってい
る。
用いられる上清液の調製は、寒冷沈降反応にかけた血
漿の中性又は弱酸に近いpHでのエタノール中の沈澱析出
を含む。
漿の中性又は弱酸に近いpHでのエタノール中の沈澱析出
を含む。
エタノールでの二重沈降(double precipitation)
は、例えば透析過(diafiltration)によりエタノー
ルから分離される上清A(キスラー及びニッチュマンの
命名法(Vox Sang.、7、414−424、1962)による)に
相当する特性を有する上清液を分離するのに、有利に用
いられる。
は、例えば透析過(diafiltration)によりエタノー
ルから分離される上清A(キスラー及びニッチュマンの
命名法(Vox Sang.、7、414−424、1962)による)に
相当する特性を有する上清液を分離するのに、有利に用
いられる。
又、上述のキスラー及びニッチュマンの命名法による
上清A+Iに相当し、エタノール中の単沈降(simple p
recipitation)により得られる上清も用いることができ
る。
上清A+Iに相当し、エタノール中の単沈降(simple p
recipitation)により得られる上清も用いることができ
る。
得られたこの上清液から、アルブミンを回収するのに
用いられる陰イオン交換クロマトグラフイーにより、多
アルブミン分画と、多AAT分画とを分離する。次いで、
濃縮し、透析し及び必要ならば、安定化剤を添加した
後、高分子量の混在物を除去するために、サイズ排除ク
ロマトグラフイー(size exclusion chromatography)
(ゲル過)にかけ、多AAT分画を精製する。
用いられる陰イオン交換クロマトグラフイーにより、多
アルブミン分画と、多AAT分画とを分離する。次いで、
濃縮し、透析し及び必要ならば、安定化剤を添加した
後、高分子量の混在物を除去するために、サイズ排除ク
ロマトグラフイー(size exclusion chromatography)
(ゲル過)にかけ、多AAT分画を精製する。
この精製の後、肝炎やAIDSウイルスの様な存在する可
能性のあるウイルスを不活性化させることが好ましい。
能性のあるウイルスを不活性化させることが好ましい。
この様な不活性化は、AATが凝集及び変性しない様に
保護する安定化剤を用いても良い液体状態で加熱するこ
とにより行なう。又、凍結乾燥後の加熱、化学物質によ
る処理(例えば、溶媒/洗浄剤処理)、照射(例えば、
UV照射)等の他の方法によっても不活性化できる。
保護する安定化剤を用いても良い液体状態で加熱するこ
とにより行なう。又、凍結乾燥後の加熱、化学物質によ
る処理(例えば、溶媒/洗浄剤処理)、照射(例えば、
UV照射)等の他の方法によっても不活性化できる。
安定化剤を用いた場合はこれを除去し、蛋白質濃度を
約20g/に調整するための透析過(diafiltration)
の後、濃縮物をアンプルに投入し、凍結乾燥させる。20
mlのバイアル当たり1gの用量を与えるため、濃縮物の濃
度は60g/までに増加して良い。
約20g/に調整するための透析過(diafiltration)
の後、濃縮物をアンプルに投入し、凍結乾燥させる。20
mlのバイアル当たり1gの用量を与えるため、濃縮物の濃
度は60g/までに増加して良い。
得られた生成物は、肺感染症、特に著しいAAT欠乏の
患者の治療に用いることができる。
患者の治療に用いることができる。
1週間の投与量は、体重1kg当たり約60mgであり、静
脈内投与する。又、エアゾールの形で投与することも可
能である。静脈内注射剤を製造する場合の薬剤学的担体
は、当分野で通常用いられている注射用蒸留水、生理食
塩水等である。エアゾールを製造する場合、推進剤とし
てジクロロフルオロメタン等を用いてよい。これらの製
剤は、従来方法に従って製造される。
脈内投与する。又、エアゾールの形で投与することも可
能である。静脈内注射剤を製造する場合の薬剤学的担体
は、当分野で通常用いられている注射用蒸留水、生理食
塩水等である。エアゾールを製造する場合、推進剤とし
てジクロロフルオロメタン等を用いてよい。これらの製
剤は、従来方法に従って製造される。
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、これ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例 A) 濃縮物の生成 寒冷沈降させた血漿を10%エタノール溶液中にpH7.5
で沈澱させ、得られた最初の上清液を19%エタノールを
用いpH5.85、温度−5±1℃で、再沈澱させて、アルブ
ミン及びAATに富んだ上清液を得る。
で沈澱させ、得られた最初の上清液を19%エタノールを
用いpH5.85、温度−5±1℃で、再沈澱させて、アルブ
ミン及びAATに富んだ上清液を得る。
遠心分離後、エタノールを透析過(diafiltratio
n)により除去し、蛋白質濃度が約15g/となる様に、
希釈を行なう。酢酸ナトリウム緩衝液によりpH5.2〜6
で平衡化させたDEAE−セファローズCL−6Bファーストフ
ローカラム(DEAE−Sepharose CL−6B Fast Flow colum
n)(ファルマシア社製)上で、混液を分離させる。ア
ルブミンを回収し、次いで、0.15モル酢酸ナトリウムで
溶離させ、多AAT分画を回収する。pH値を6.5まで上げ、
5g/の割合でグリココルを添加することによって、DEA
Eカラムから溶出するやいなや、AAT分画を安定化させ
る。次いで約45g/まで濃縮し、透析した後、セファク
リル S−200(Sephacryl S−200)を用いたクロマト
グラフイーにより精製する。
n)により除去し、蛋白質濃度が約15g/となる様に、
希釈を行なう。酢酸ナトリウム緩衝液によりpH5.2〜6
で平衡化させたDEAE−セファローズCL−6Bファーストフ
ローカラム(DEAE−Sepharose CL−6B Fast Flow colum
n)(ファルマシア社製)上で、混液を分離させる。ア
ルブミンを回収し、次いで、0.15モル酢酸ナトリウムで
溶離させ、多AAT分画を回収する。pH値を6.5まで上げ、
5g/の割合でグリココルを添加することによって、DEA
Eカラムから溶出するやいなや、AAT分画を安定化させ
る。次いで約45g/まで濃縮し、透析した後、セファク
リル S−200(Sephacryl S−200)を用いたクロマト
グラフイーにより精製する。
生成物の蛋白質濃度を約25g/に調整する。凍結乾燥
中にAATを安定化させ、水溶性を促進させるために、グ
リココルを最終濃度1g/の割合で加えることが好まし
い。濃縮物を滅菌過し、50mlのアンプルに封入し、凍
結乾燥する。
中にAATを安定化させ、水溶性を促進させるために、グ
リココルを最終濃度1g/の割合で加えることが好まし
い。濃縮物を滅菌過し、50mlのアンプルに封入し、凍
結乾燥する。
B) 濃縮物の分析 生産物の蛋白質含量をイムノフェロメトリー(immuno
phelometry)(ICSベックマン使用)により測定して、
下記の結果を得た(単位はg/)。
phelometry)(ICSベックマン使用)により測定して、
下記の結果を得た(単位はg/)。
蛋白質 28 AAT 24.8 アルブミン 0.65 ハプトグロビン 0.6 α2−HSグリコプロティン 1.3 AT III 0.18 IGA 0.08 トランスフェリン 0.1 α2マクログロブリン 0 主な混在物は、α2−HSグリコプロティン(約4.6
%)、アルブミン(2.3%)、ハプトグロビン(2.1%)
及び抗トロンビンIII(0.6%)である。
%)、アルブミン(2.3%)、ハプトグロビン(2.1%)
及び抗トロンビンIII(0.6%)である。
これらの結果を、電気泳動法により確認した。
C) 濃縮物の活性の測定 1)トリプシン阻害能 2種のやり方で、この性質を測定した:“BAPNA"法
(アーランガー(Erlanger)等、Arch.Biochem.Biophy
s.,95、271−278、1961)及び“クロモザイム”法(ミ
ュリンズ(Mullins)等、Clin.Chem.,30、1857−1860、
1984)。
(アーランガー(Erlanger)等、Arch.Biochem.Biophy
s.,95、271−278、1961)及び“クロモザイム”法(ミ
ュリンズ(Mullins)等、Clin.Chem.,30、1857−1860、
1984)。
2種の方法により得られた結果は、AAT濃度を考慮し
た補正を行った後、天然血清AATの既知の値、1.3±0.1
に相当する。
た補正を行った後、天然血清AATの既知の値、1.3±0.1
に相当する。
2)エラスターゼ阻害能 ビーティ(Beatty)等の方法(ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.)、225、3
931−3934、1980)を用いて、この特性を測定した。
イオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.)、225、3
931−3934、1980)を用いて、この特性を測定した。
ブタのエラスターゼと得られたAATとの会合定数(kas
s)は2.24×105/mol.secである。この値は、特に、ビー
ティ等の上記の公知論文に記載されているような天然血
清AATの値と同様である。
s)は2.24×105/mol.secである。この値は、特に、ビー
ティ等の上記の公知論文に記載されているような天然血
清AATの値と同様である。
薬理及び臨床試験により、本発明に従って得られたAA
Tは、静脈内投与の場合、毒性がなく、完全な耐溶性を
示すことが明らかとなった。半減期は、多の方法によ
り、特に他の血漿分画から得られた濃縮物のそれよりか
なり長い6〜7日のオーダーである。
Tは、静脈内投与の場合、毒性がなく、完全な耐溶性を
示すことが明らかとなった。半減期は、多の方法によ
り、特に他の血漿分画から得られた濃縮物のそれよりか
なり長い6〜7日のオーダーである。
Claims (5)
- 【請求項1】寒冷沈降反応にかけられたヒト血漿を中性
又は弱酸に近いpHでエタノールによって二重沈降又は単
沈降することにより得られる「キスラー(Kistler)及
びニッチュマン(Nitschmann)の命名法」による上清A
又はA+Iを、α1−アンチトリプシン(AAT)純度が8
0%以上になるまで、2回の逐次的クロマトグラフィー
により精製することを特徴とする、ヒト血漿分画よりα
1−アンチトリプシン(AAT)濃縮物を得る方法。 - 【請求項2】上清A又はA+Iのヒト血漿分画を、陰イ
オン交換クロマトグラフィーによって多アルブミン分画
及び多AAT分画に分離し、該多AAT分画をサイズ排除クロ
マトグラフィーにより精製する請求項1記載の方法。 - 【請求項3】多AAT分画に安定化剤を添加後、サイズ排
除クロマトグラフィーを行なう請求項2記載の方法。 - 【請求項4】安定化剤がグリココルである請求項3記載
の方法。 - 【請求項5】グリココルを5g/lの割合で加える請求項4
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8701403A FR2610633B1 (fr) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | Procede d'obtention d'un concentre d'a 1-antitrypsine a partir de plasma humain et son utilisation a titre de medicament |
FR8701403 | 1987-02-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6456699A JPS6456699A (en) | 1989-03-03 |
JP2601675B2 true JP2601675B2 (ja) | 1997-04-16 |
Family
ID=9347616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63026406A Expired - Lifetime JP2601675B2 (ja) | 1987-02-05 | 1988-02-05 | ヒト血漿よりα▲下1▼−アンチトリプシン濃縮物を得る方法及び医薬品としてのその利用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0282363B1 (ja) |
JP (1) | JP2601675B2 (ja) |
AT (1) | ATE80309T1 (ja) |
DE (1) | DE3874376T2 (ja) |
ES (1) | ES2051871T3 (ja) |
FR (1) | FR2610633B1 (ja) |
GR (1) | GR3006419T3 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1271463B (it) * | 1993-12-16 | 1997-05-28 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione e purificazione dell'alfal-antitripsina (alfal-pi)dalla frazione iv-1 di cohn. |
DE4407837C1 (de) * | 1994-03-09 | 1995-08-17 | Octapharma Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem, virusinaktiviertem alpha¶1¶-Antitrypsin mittels Anionenaustauscher-Chromatographie |
US5610285A (en) * | 1994-08-24 | 1997-03-11 | Bayer Corporation | Purification of α-1 proteinase inhibitor using novel chromatographic separation conditions |
GB2318732A (en) | 1996-11-01 | 1998-05-06 | Johnson & Johnson Medical | Wound healing compositions containing alpha-1-antitrypsin |
AUPP751198A0 (en) * | 1998-12-04 | 1999-01-07 | Csl Limited | Purification of A1-proteinase inhibitor |
US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
ES2221817B1 (es) * | 2004-07-26 | 2005-10-01 | Probitas Pharma, S.A. | "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". |
GB0524432D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Nhs Blood & Transplant | Method |
US20120195953A1 (en) * | 2007-09-19 | 2012-08-02 | Kieu Hoang | Fibrin sealant (FIBRINGLURAAS) consisting of a kit of lyophilized high concentrate fribinogen intentionally enriched and preserved with fibronolysis inhibitor A1AT |
WO2017066683A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Plasma Technologies, Llc | Methods for extracting proteins from blood plasma |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55106752U (ja) * | 1979-01-24 | 1980-07-25 | ||
DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
JPS57136036U (ja) * | 1981-02-20 | 1982-08-25 | ||
JPS6075110U (ja) * | 1983-10-29 | 1985-05-27 | トヨタ自動車株式会社 | 空気ばね式サスペンシヨン |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
JPS6251010U (ja) * | 1985-09-19 | 1987-03-30 |
-
1987
- 1987-02-05 FR FR8701403A patent/FR2610633B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 AT AT88400235T patent/ATE80309T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 DE DE8888400235T patent/DE3874376T2/de not_active Revoked
- 1988-02-02 ES ES88400235T patent/ES2051871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 EP EP88400235A patent/EP0282363B1/fr not_active Revoked
- 1988-02-05 JP JP63026406A patent/JP2601675B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402783T patent/GR3006419T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0282363A3 (en) | 1988-10-05 |
ES2051871T3 (es) | 1994-07-01 |
GR3006419T3 (ja) | 1993-06-21 |
FR2610633B1 (fr) | 1992-09-18 |
DE3874376T2 (de) | 1993-01-14 |
ATE80309T1 (de) | 1992-09-15 |
DE3874376D1 (de) | 1992-10-15 |
FR2610633A1 (fr) | 1988-08-12 |
JPS6456699A (en) | 1989-03-03 |
EP0282363B1 (fr) | 1992-09-09 |
EP0282363A2 (fr) | 1988-09-14 |
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