DE3874376T2 - Verfahren zur herstellung eines konzentrates von alpha-1-antitrypsin von menschlicher plasmafraktion und seine verwendung als arzneimittel. - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines konzentrates von alpha-1-antitrypsin von menschlicher plasmafraktion und seine verwendung als arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung eines Konzentrats von Alpha-1-Antitrypsin aus einer menschlichen Plasmafraktion, das so erhaltene Produkt und dessen Verwendung zu therapeutischen Zwecken.
- Die Proteaseinhibitoren des Plasmas spielen eine wesentliche Rolle bei der Wirkungskontrolle der proteolytischen Enzyme und besitzen folglich eine regulierende Wirkung bei der Bindegewebsbildung und ebenso bei der Koagulation, der Fibrinolyse und der Kininbildung. So ist das Alpha-1-Antitrypsin oder AAT, ein in der Leber gebildetes Glykoprotein, Inhibitor für die neutrophile Elastase, ein Enzym, das bei der Proteolyse der Bindegewebe, insbesondere der Lunge, mitwirkt. Mangel an AAT kann zu Lungenleiden wie dem Emphysem führen.
- Man hat deshalb daran gedacht, Patienten mit einem solchen Mangel durch Verabreichung von AAT zu behandeln. Zu diesem Zweck muß jedoch ein Produkt hoher Reinheit verfügbar sein, das mit bedeutender Ausbeute in den Verarbeitungszentren für menschliches Plasma gewonnen werden kann.
- Man hat Gewinnungsverfahren für AAT vorgeschlagen, die jedoch nur zu geringen Reinheitsgraden in der Größenordnung von 60 bis 70% führen und die die Verwendung von wenig gängigen Plasmafraktionen voraussetzen. Solche Verfahren werden insbesondere in dem Artikel von Coan et al. (Vox Sang. 48, 33-342, 1985) und dem von Glaser et al. (Anal. Biochem. 124, 364-371, 1982) beschrieben.
- Es wäre also interessant, über ein Gewinnungsverfahren für AAT hoher Reinheit zu verfügen, das im industriellen Maßstab durchgeführt weden kann und das Plasmafraktionen benutzt, die in den wichtigen Fraktionierungszentren leicht verfügbar sind.
- Die Anmelderin hat nun entdeckt, daß es möglich ist, AAT mit einer Reinheit von mindestens 80% duch chromatographische Techniken herzustellen, wenn man eine Plasmafraktion benutzt, die laufend in den Albumin produzierenden Fraktionierungszentren erhalten wird und die in der Tat ein bisher verworfenes Nebenprodukt der Albuminherstellung ist.
- Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zum Herstellen eines Konzentrats von Alpha-1-Antitrypsin (AAT) aus menschlicher Plasmafraktion, dadurch gekennzeichnet, daß man als Plasmafraktion das Aufschwimmende A oder A+I entsprechend der Nomenklatur von Kistler und Nitschmann verwendet (Vox Sang. 7, 414-424, d.h. das nach der Ausfällung mit Äthanol erhaltene Aufschwimmende, sei es in einem Schritt oder in zwei aufeinanderfolgenden Schritten), und daß man dieses einer Reinigung auf chromatographischem Weg bis zur Gewinnung eines Konzentrats mit einem AAT-Gehalt von wenigstens 80% unterzieht.
- Dieses Verfahren ermöglicht mit ca. 50% Ausbeute die Gewinnung eines AAT von mindestens 80%iger Reinheit, das eine starke inhibitorische Wirkung gegenüber Trypsin und Elastase bewahrt hat.
- Die Herstellung des benutzten Aufschwimmenden geschieht durch Ausfällung eines Plasmas, das einer Tieftemperaturfällung unterzogen wurde, mit Äthanol bei neutralem oder leicht saurem pH-Wert.
- Vorteilhaft führt man eine doppelte Ausfällung mit Äthanol durch, um ein Aufschwimmendes mit Eigenschaften entsprechend dem Aufschwimmenden A in der Nomenklatur von Kistler und Nitschmann abzutrennen, das man vom Äthanol z.B. durch Diafiltration abtrennt.
- Ebenso kann man das durch einfache Ausfällung mit Äthanol gewonnenen Aufschwimmende, das dem Aufschwimmenden A+I in der oben erwähnten Nomenklatur von Kistler und Nitschmann entspricht, benutzen.
- Vom erhaltenen Aufschwimmenden trennt man durch Anionenaustauschchromatographie eine an Albumin reiche Fraktion, die zur Gewinnung dieses Proteins benutzt werden kann, und eine an AAT reiche Fraktion. Diese reinigt man nach Konzentration, Dialyse und gegebenenfalls Zugabe eines Stabilisators durch sterische Ausschlußchromatographie, um hochmolekulare Verunreinigungen zu entfernen.
- Nach der Reinigung inaktiviert man vorzugsweise etwa vorhandenene Viren wie Hepatitis- oder AIDS-Viren. Die Inaktivierung kann mit jedem dem Fachmann bekannten Mittel geschehen, insbesondere durch Erwärmen in flüssigem Zustand, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, der es erlaubt, das AAT gegen Aggregatbildung und Denaturierung zu schützen. Ebenso kann man die Inaktivierung durch Erwärmen im gefriergetrockneten Zustand, chemische Behandlung (z.B. Behandlung mit Lösungsmittel-Detergens) oder Bestrahlung (z.B. UV-Bestrahlung) durchführen.
- Nach Diafiltration zur Entfernung des möglicherweise vorhandenen Stabilisators und Einstellen des Proteingehalts auf ca. 20 g/l füllt man das Konzentrat in Ampullen und führt eine Gefriertrocknung durch. Die Konzentration kann gegebenenfalls bis auf 60 g/l gebracht werden, um eine Dosis von 1 g in einem 20 ml-Flakon sicherzustellen.
- Das so erhaltene Produkt kann zur Behandlung von Lungenleiden, besonders bei Patienten mit merklichem AAT-Mangel, benutzt werden.
- Die Dosierung bei intravenöser Anwendung ist ungefähr 60 mg pro kg Körpergewicht und Woche. Ebenso ist es möglich, das Produkt als Aerosol zu verabreichen.
- Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne jedoch ihren Anwendungsbereich zu begrenzen.
- Man stellt das an Albumin und AAT reiche Aufschwimmende her, indem man mit 10%igem Äthanol bei pH 7,4 ein Plasma, das einer Tieftemperaturfällung unterzogen wurde, fällt und das erhaltenene erste Aufschwimmende mit 19%igem Äthanol bei pH 5,85 und einer Temperatur von 5 ± 1 ºC erneut fällt.
- Nach dem Zentrifugieren trennt man den Äthanol durch Diafiltration ab und verdünnt bis zu einem Proteingehalt von ungefähr 15 g/l. Man trennt das Albumin vom AAT auf einer DEAE-Sepharose CL-6B Fast Flow-Kolonne (Pharmacia), die durch Natriumacetatpuffer auf pH 5,2 bis 6 eingestellt ist. Durch Eluieren mit 0,15 M Natriumacetatlösung gewinnt man eine an AAT reiche Fraktion. Beim Austritt aus der DEAE- Kolonne wird die AAT-Fraktion durch pH-Erhöhung auf pH 6,5 und Zugabe von Glycin entsprechend einer Konzentration von 5 g/l stabilisiert. Nach Konzentration auf ca. 45 g/l und Dialyse reinigt man chromatographisch auf Sephacryl S-200 .
- Vorzugsweise fügt man Glycin im Gehalt von 1 g/l (Endkonzentration) hinzu, um das AAT bei der Gefriertrocknung zu stabilisieren und um das Auflösen des Produkts bei der Benutzung zu begünstigen.
- Nach Diafiltration zur Einstellung des Proteingehalts auf ca. 25 g/l füllt man das Konzentrat in 50 ml-Ampullen und führt eine Gefriertrocknung durch.
- Man bestimmt durch Immunonephelometrie (mit ICS Beckman) die Proteinzusammensetzung des Produkts wie folgt (Angaben in g/l):
- Proteine 28
- AAT 24,8
- Albumin 0,65
- Haptoglobin 0,6
- Alpha-2-HS-Glykoprotein 1,3
- AT III 0,18
- IGA 0,08
- Transferrin 0,1
- Alpha-2-Makroglobulin 0
- Die wichtigsten Verunreinigungen sind Alpha-2-HS- Glykoprotein (ca. 4,6%), Albumin (2,3%), Haptoglobin (2,1%) und Antithrombin III (0,6%).
- Diese Ergebnisse werden durch elektrophoretische Kontrollmessungen bestätigt.
- Diese Eigenschaft wurde nach zwei Methoden bestimmt, der Methode "BAPNA" und der Methode "Chromozym", beschrieben von Erlanger et al. (Arch. Biochem. Biophys. 95, 271-278, 1961) beziehungsweise Mullins et al. (Clin. Chem. 30, 1857-1860, 1984).
- Die mit beiden Methoden erhaltenen Ergebnisse entsprechen nach Korrektur bezüglich der AAT-Konzentration den bekannten Werten für natives Serum-AAT, nämlich 1,3 ± 0,1.
- Diese Eigenschaft wurde nach der von Beatty et al. (J. Biol. Chem. 255, 3931-3934, 1980) beschriebenen Methode bestimmt.
- Der erhaltene Wert für die Assoziationskonstante (kass) des hergestellten AAT mit Schweineelastase ist 2,24 10&sup5;M&supmin;¹S&supmin;¹. Dieser Wert ist ähnlich dem Wert von nativem Serum-AAT, wie er insbesondere in der oben erwähnten Veröffentlichung von Beatty et al. angegeben ist.
- Die durchgeführten pharmakologischen und klinischen Versuche zeigten, daß das gemäß der Erfindung hergestelle AAT frei von toxischer Wirkung ist und intravenös ausgezeichnet vertragen wird. Seine Halbwertszeit liegt bei 6 bis 7 Tagen, was weit über den Werten für Konzentrate liegt, die mit anderen Verfahren und insbesondere aus anderen Plasmafraktionen hergestellt wurden.
Claims (6)
1. Verfahren zum Herstellen eines Konzentrats von
Alpha-1-Antityypsin (AAT) von menschlicher Plasmafraktion,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Plasmafraktion das
Aufschwimmende A oder A+I entsprechend der Nomenklatur von
Kistler und Nitschmann verwendet (d.h., das man mit
Abscheidung in Äthanol erhält, sei es in zwei Schritten
oder in nur einem Schritt), und daß man dieses
Aufschwimmende einer Reinigung auf chromatografischem Weg
bis zur Erzielung einer Konzentration eines AAT-Gehalts
von wenigstens 80% unterzieht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reinigung durch zwei aufeinanderfolgende
chromatografische Trennungen ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man durch Anionenaustausch-Chromatografie das
Aufschwimmende der Abscheidung in Äthanol in einer an
Albumin reichen Fraktion und einer an AAT reichen Fraktion
abtrennt und daß man die an AAT reiche Fraktion durch
sterische Ausschlußchromatografie reinigt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man der an AAT reichen Fraktion vor seiner Reinigung durch
sterische Ausschlußchromatografie einen Stabilisator
hinzufügt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
der Stabilisator Glycin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
Glycin in einer Menge von 5 g/l hinzugesetzt wird.
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