JPH09503218A - ポリアルキレングリコール存在下におけるウイルス不活化法およびそれによって得られる医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ａ）血漿蛋白質溶液、所望によりこの溶液の凍結乾燥物にポリエーテルを加え、ｂ）ポリエーテル存在下で物理化学的処理または化学的処理を行うことによって感染性病原体を不活化し、次いでｃ）ポリエーテルを除去する工程を含む方法によって得ることができる、感染性病原体を含まず、変性産物を本質的に含まない、血漿蛋白質医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリアルキレングリコール存在下におけるウイルス不活化法およびそれによって 得られる医薬製剤 本発明は、血漿蛋白質の生物活性を維持したまま感染性病原体を不活化する極 めて有効な方法によって得ることができる血漿蛋白質医薬製剤に関する。 本発明には、検出可能な、潜在的に存在するウイルスを不活化する該医薬製剤 の製造法も含まれる。 血漿蛋白質はヒトまたは動物の血液および／または血漿から得ることができる 蛋白質である。血漿蛋白質を治療、予防または診断に使用するための医薬製剤と することが意図されている。そのような製剤には酵素、凝固因子を含む酵素コフ ァクター、プロ酵素、酵素阻害剤、免疫グロブリン、アルブミン、プラスミノー ゲン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ、プロウ ロキナーゼまたは血漿を含めることができる。上記血漿蛋白質と同等の特性を有 する組み換え型ポリペプチドも血漿蛋白質と理解される。 生物学的起源の、すなわち天然材料もしくは細胞培養から得られるおよび／ま たは組み換えによって製造される医薬的に応用可能な製剤は生物学的製剤と理解 される。 しかしながら、免疫グロブリン製剤、モノクローナル抗体もしくはそのフラグ メント、細胞培養上清およびマウス腹水液も生物学的製剤に入れられる。 生物学的製剤、特に血漿蛋白質製剤を投与することによって、肝炎ウイルスや エイズウイルスのような潜在的に存在する病原体に感染する危険性がある。した がって、これらの製剤の製造法には適切な不活化処理が含まれていなければなら ない。 ある生物から他の生物へと移行し得る病原体、例えばウイルスまたはプリオン は、感染性病原体と理解される。 医薬製剤における感染性病原体の不活化に関する文献は数多くみられる。 溶液中の血漿蛋白質を加熱することはウイルスを不活化するための最も有効な 方法のひとつである。アルブミン水溶液を６０℃の温度で１０時間加熱すること によって、ウイルスに関して安全なアルブミン含有製剤を製造することができる ことが知られている。アルブミンは比較的安定な血漿蛋白質であるため、アルブ ミンの生物活性はこの処理によって悪影響を受けない。 硫酸アンモニウムを加えることによって、溶液中の血液産物の加熱処理による ウイルス不活化能が増大することは当該分野で知られている（ＥＰ１２４５０６ ）。この処理の結果として、血漿蛋白質が同時に不活化される問題も知られてお り、このため、グリシンのような蛋白質安定化物質を加えることが提案されてい る。しかし、血漿蛋白質の望ましい安定化は、同時に感染性病原体の望ましくな い安定化を意味する。したがって、該製剤の感染性を排除すると同時にその生物 活性をかなり維持することが試みられている。 血漿蛋白質溶液に安定剤を加えることは、例えばＥＰ２９２００３において知 られている。糖類、または糖アルコールおよび酢酸塩、リン酸塩ならびに硫酸塩 のような中性塩が安定剤として加えられる。この場合、塩は安定化作用を有する 。 塩のウイルス不活化作用もＷＯ９０／０７５２４に記載されている。プロテイ ンＣに対する抗体は、少なくとも２.６Ｍグアニジンまたは２Ｍチオシアン酸カ ルシウムの存在下、２２℃で少なくとも２時間安定である。このような処理も潜 在的に存在するウイルスを不活化するために提案されている。カオトロピックな 挙動を示すことから、上記化合物はウイルスに対してのみならず蛋白質に対して も不活化作用を有する。したがって、これらの化合物がプロテインＣに対する親 和性を失うことなく、抗体を室温で、ある時間これらの化合物とインキュベーシ ョンすることができることが重要である。 血漿蛋白質溶液にチオシアン酸ナトリウムを加えることによって行うウイルス 不活化法はＷＯ９０／１５６１３で知られている。血漿蛋白質が変性しないよう に、短い処理時間中４℃で処理が行われる。 さらに、チオシアン酸塩はイムノアフィニティクロマトグラフィーの過程にお いて溶離剤として使用された。溶離後、精製蛋白質がダメージを受けるのを防ぐ ためチオシアン酸は速やかに除去される（ＵＳ５，０５５，５５７参照）。 本発明の目的は、製造法の結果として感染性病原体を含んでおらず、変性産物 も本質的に含んでいない利用可能な血漿蛋白質医薬製剤を製造することである。 本発明により、上記課題は、 ａ）血漿蛋白質溶液にポリエーテルを加え、所望によりこの溶液を凍結乾燥し、 ｂ）ポリエーテル存在下で物理化学的処理または化学的処理を行うことによって 感染性病原体を不活化し、 ｃ）ポリエーテルを除去する 工程を含む方法によって得られる血漿蛋白質医薬製剤によって解決される。 本発明にはポリエーテルにはポリアルキレングリコールのようなポリヒドロキ シエーテル、および特にポリエチレングリコールならびにポリプロピレングリコ ールも含まれる。 好ましい態様において、工程（ｂ）の感染性病原体の不活化はポリエーテルお よびカオトロピックな薬品の存在下で行われ、このポリエーテルとカオトロピッ クな薬品が工程（ｃ）で除去されることを特徴とする。 さらなる好ましい態様として、工程（ａ）において、ポリマーはＰＥＧ２００ 、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０ ００からなる群から選ばれる低分子ポリエチレングリコールであり、（ｂ）感染 性病原体の不活化をポリエチレングリコールの存在下で行い、（ｃ）このポリエ チレングリコールを除去することを特徴とする。 さらなる好ましい態様において、工程（ｂ）の感染性病原体の不活化は、ポリ エーテル存在下で、界面活性剤による処理を除く物理化学的処理または化学的処 理によって生じる。 したがって、本発明の主題は請求項１に記載の医薬製剤である。その好ましい 態様は請求項２〜１０、２８〜３３および４９に記載の主題である。 さらなる本発明の主題は、本発明の医薬製剤を製造するための請求項１１また は３４に記載の方法である。 これらの方法の好ましい態様は請求項１２〜２７、３５〜４８および５０に記 載の主題である。 驚くべきことに、例えばポリエチレングリコールのようなポリエーテルを５〜 ３０重量％の濃度で加えることによって、感染性を除去するための不活化処理に おいて予期しない明確な効果が得られることが分かった。これによって、この不 活化処理の条件を血漿蛋白質の生物活性がかなり維持されるように選ぶことがで きる。 ポリエーテルの濃度は沈殿反応が生じないように選ばれる。すでに本明細書に 示したように、同様にカオトロピックな薬品を用いても、蛋白質が沈殿しないよ うに処理されることが好ましい。すなわち、蛋白質が沈殿することにより感染性 粒子がその沈殿物に含まれる危険性が生じ得る。これによって、この感染性粒子 は不活化処理の影響を充分に受けなくなる。すなわち、沈殿物非存在下では、感 染性病原体の不活化の遅延は認められないはずである。また、この効果によって 加熱処理の温度を低下させることができる。 ポリエーテル存在下で不活化処理が改善されることは予期できなかった。すな わち、ポリエーテルのみ、例えばポリエチレングリコールの存在下でウイルスが 不活化されることが初めてわかった。 好ましくは、感染性病原体の不活化処理には、特に２０〜６０℃の温度の、好 ましくは２５〜４５℃の範囲の加熱処理が含まれる。 好ましくは、ポリエチレングリコール、特に好ましくは低分子のポリエチレン グリコールが適切なポリエーテルとして用いられる。ここでそのような特に適切 なポリエチレングリコールはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥ Ｇ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００からなる群から選ばれる。ポリエ ーテルを除去するための多くの適切な方法が知られている。血漿蛋白質は処理さ れた溶液から、好ましくは沈殿または吸着、好ましくはクロマトグラフィーによ って除去される。 さらに溶液中にポリエーテルが残っているので、それを血漿蛋白質から分離する 。ポリエーテルを、完全に、および／または投与の準備が整った製剤中で生理学 的に許容される量まで除去する。 本発明では、血漿蛋白質溶液はポリエーテルを加えた後に凍結乾燥してもよく 、 次いで、ポリエーテルの存在下、凍結乾燥物である固体の状態で感染性病原体の 不活化処理が行われる。この処理は物理化学的または化学的処理を構成する。こ の目的のためには、所望により照射処理または加熱処理と組み合わせた、抗ウイ ルス物質存在下での処理も考えられる。 好ましい態様において、感染性病原体の不活化は、さらにカオトロピックな薬 品の存在下で、該製剤の溶液または凍結乾燥品を処理することによって行われる 。例えばチオシアン酸塩のようなカオトロピックに作用する塩と、例えばポリエ チレングリコールのようなポリエーテルと組み合わせることによって、ウイルス の不活化に対する共同効果が認められ、製剤の生物活性が本質的に維持されるこ とがわかってきた。すなわち、ワクシニアウイルスまたはパルボウイルスのよう な耐性ウイルスも、チオシアン酸塩単独による処理と比較してより速やかに、よ り低濃度のチオシアン酸塩で本質的に不活化される。チオシアン酸塩濃度と処理 継続時間の減少は、本製剤の生物活性の好ましい効果をもたらす。 カオトロピックな薬品には、例えばチオシアン酸塩、尿素またはグアニジニウ ム塩が用いられる。チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウムまたは チオシアン酸カルシウムが特に適切である。グアニジニウム塩としては塩酸グア ニジニウムが最も好ましい。カオトロピックな薬品は約０．１〜２Ｍの濃度で用 いられる。また、この場合、上記のような蛋白質が沈澱しない条件下で、加えた カオトロピックな塩の存在下で処理が行われる。 本発明の方法によって、血漿蛋白質の生物活性を本質的に維持したままで、溶 液中、カオトロピックな塩の存在下で、不安定な蛋白質、すなわち変性し易い蛋 白質を処理することが初めて可能となる。 すなわち、ウイルスの不活化時にポリエーテルを加えることによって、変性産 物を本質的に含まない、血漿蛋白質医薬製剤を製造することができる。 既知の方法によって、カオトロピックな薬品は、この製剤の生理学的トレラン スに悪影響を与えない量まで除去される。好ましくは、この量は検出限界以下で あるべきである。カオトロピックに作用する塩を除去するために、血漿蛋白質溶 液を透析および／または限外濾過することができる。この物理的処理と同時に、 潜在的に存在する感染性粒子が分離される。一方、血漿蛋白質は、沈澱技術、お よび／または吸着技術、好ましくはクロマトグラフィーによってカオトロピック な薬品から分離することができる。 本発明の上記の適切な態様のひとつとして、界面活性剤による処理は工程（ｂ ）から除外されるが、このような界面活性剤による処理は、当該分野でウイルス を不活化するために通常使用される界面活性剤、すなわちそのような目的に使用 される界面活性剤、特に例えば「Ｔｗｅｅｎ」の商標で入手可能なソルビタンエ ステル（ポリソルベート）のポリオキシエチレン誘導体のような界面活性剤を用 いる処理であると理解される。 このような界面活性剤は、ウイルスの不活化に関してか、または少なくとも他 の方法と組み合わせて、例えばＥＰ−Ａ−４７９５９７（特にＴｗｅｅｎ８０を 使用）、ＵＳ−Ａ−４７６４３６９（ジ−またはトリアルキルホスフェートを界 面活性剤と一緒に用いてウイルスの不活化が行われる）およびＥＰ−Ｂ−００５ ００６１（ウイルスの不活化および望ましくない作用、例えば発熱原性（pyroge nicity）を有する物質の減少、排除、除去または分配が、例えばコール酸ナトリ ウムおよびデオキシコール酸ナトリウムから選ばれるコール酸塩、またはＣ₁₂− Ｃ₂₂脂肪酸の部分エステルのポリオキシエチル化誘導体および無水物から選ばれ る非イオン性界面活性剤である両親媒性剤を加えることによって生じる）に記載 されている。 詳細には、本発明から除外される界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、脂肪 酸のポリオキシエチレン誘導体、「Ｔｗｅｅｎ８０」、「Ｔｗｅｅｎ２０」なら びに「ポリソルベート８０」のようなソルビト（ール）無水物の部分エステル、 および「Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００」（オキシエチル化アルキルフェノール）の 商標で販売されている非イオン性油溶性界面活性剤ならびにデオキシコール酸ナ トリウムおよびいわゆる「ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔｓ」、すなわち「スルホベタ イン」として知られているＮ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アンモニオ− １−エタンスルホネートのような合成両性イオン性界面活性剤、および同様の物 質またはオクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドのような非イオン性界面活性剤で ある。 一般的には、これらの界面活性剤は非イオン性界面活性オキシエチル化アルキ ルフェノール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ レン酸およびポリオキシエチレンオキシプロピレン脂肪酸である。その具体的な 例は、以下の通りである。 アルキルフェノキシポリエトキシ（３０）エタノール ポリオキシエチレン（２）ソルビタンモノラウレート ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート ポリオキシエチレン（２０）パルミテート ポリオキシエチレン（２０）ラウリルエーテル ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル ポリオキシエチレン（２０）水和ひまし油 ポリオキシエチレン（２０）オキシプロピレンモノステアレート 親水性水溶性基および疎水性の水に不溶性の基を含み、通常、アニオン性、カ チオン性、両性および非イオン性の界面活性剤に分類される両親媒性界面活性剤 、すなわち本発明から除外されるこのような両親媒性界面活性剤の例としては、 アニオン性剤： 硫酸化オキシエチル化アルキルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ Ｗ−３０）、 硫酸化ラウリルエーテルアルコール、 ドデシルベンゾールスルホン酸ナトリウム（Ｎａｃｃｏｎｏｌ ＮＲ）、 ２−スルホエチルオレイン酸ナトリウム（Ｉｇｅｐｏｎ Ａ）、 Ｎ−メチル−Ｎ−オレイルエタノールスルホン酸ナトリウム（Ｉｇｅｐｏｎ Ｔ ）、 ドデシル硫酸ナトリウム、 コール酸ナトリウム、 ドデシルコール酸ナトリウム、 ドデシルスルホン酸ナトリウム、 ナトリウムドデシル−Ｎ−ザルコニセート カチオン剤： ドデシルジメチルベンジルアンミニウムクロリド（Ｔｒｉｔｏｎ Ｋ−６０）、 オキシエチル化アミン（Ｅｔｈｏｍｅｅｎ）、 セチルトリメチルアンミニウムブロミド、 テトラデシルアンモニウムブロミド、 ドデシルピリミジニウムクロリド、 ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド。 両性剤： ドデシルβ−アラニン、 Ｎ−ドデシルアミノエタンスルホン酸、 パルミトイルリゾレシチン、 ドデシル−Ｎ−ベタイン。 米国特許第２２３２８２０号、第２２３２８２１号および第２３０３４３２号に 記載されているようなオキシエチル化アルキルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ− １００）、Ｃ₁₂−Ｃ₂₂脂肪酸の部分エステル（例えば、ラウリン酸、パルミチン 酸、ステアリン酸およびオレイン酸）およびヘキサイト無水物（例えば、ヘキシ タンおよびヘキシド）（Ｓｐａｎｓ）；米国特許第２３８０１６６号に記載され ているような非エステル化ヒドロキシ基にポリオキシエチレン鎖を付加すること によって得られるこれらの部分エステルのポリオキシエチル化誘導体（Ｔｗｅｅ ｎ、例えばＴｗｅｅｎ８０またはポリソルベート８０）；部分ポリオキシエチル 化脂肪酸（Ｍｙｒｊ４５）およびポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエステル （Ｂｒｉｊ）。 除外されたオキシエチル化アルキルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ）のうち、 Ｒがオクチルもしくはノニルであり、ｎが少なくとも３を意味する、例えばオク チルフェノキシエタノールのような式：ＲＣ₆Ｈ₄（ＯＣ₂Ｈ₄）_nＯＨで示される ものが特に挙げられるべきであり、このような界面活性剤は、例えばＴｒｉｔｏ ｎ Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１６５、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２０５、Ｔｒｉ ｔｏｎ Ｘ−３０５、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−４０５およびＴｒｉｔｏｎ Ｎ−１００ など、「Ｔｒｉｔｏｎ」の商標で市販されている。 さらに本発明の適切な態様から除外される界面活性剤は両親媒性界面活性剤： コール酸ナトリウムおよびデキシコール酸ナトリウムのようなコール酸塩である 。 特に本発明の医薬製剤は、驚くべきことに変性度が極めて低いことを特徴とす る。感染性病原体の不活化後の血漿蛋白質の生物活性は、不活化処理前の活性と 比べて、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは９０ ％維持されている。 凝固因子、フィブリン溶解因子もしくは血栓症因子またはその誘導体の場合、 これらが血液凝固の過程の酵素反応に与える影響によって本発明の製剤の生物活 性が測定される。免疫グロブリンの生物活性はＨＰＬＣクロマトグラフィーによ って製剤を分別した後に評価することができる。それによって、生じ得る変性産 物および／または凝集物を免疫グロブリンモノマーおよび／またはダイマーから 分別し、定量的に測定することができる。 ポリエチレングリコールのようなポリエーテルによる感染性病原体の不活化に 対する明確な効果は、当業者にとって驚くべきことであった。血漿蛋白質を安定 化する物質もウイルスに対する安定化作用を有することが一般的に知られている 。参考文献としてＢ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚらの、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、２５、 ５２３−５２７（１９８５）の刊行物があげられる。これによれば、不活化動態 はポリエーテル存在下においてより悪くなると予測されるはずであった。 本発明の方法は、大きな膜で被われたＲＮＡウイルス、小さな膜で被われたＲ ＮＡウイルス、および膜で被われたＤＮＡウイルスからなる群からの潜在的に存 在するウイルスを完全に不活化することができる期間実施される。このことはモ デルウイルスを用いる試験によって確認することができる。本発明の方法の条件 は、生物学的製剤に加えられた各群からのウイルスが、本発明の方法によってウ イルス力価が検出限界以下となるまで不活化されるような方法が選ばれる。とり わけ、ＨＩＶ、ＦＳＭＥウイルスおよびオーエスキー病ウイルス（ＰＳＲ）がモ デルウイルスとして適切である。 本発明の方法は、肝炎ウイルス、特にＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスな らびに非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルス、およびレトロウイルス、特にエイズウイルスを 不活化するのに特に適切である。 本発明は以下の実施例によってより詳細に例示される。 １．ポリエチレングリコール存在下におけるガンマグロブリン溶液中のモデルウ イルスのチオシアン酸塩による不活化 ｉ．ｍ．ガンマグロブリンを含む１０％溶液をＣｈｏｎの血漿分画法によって 調製した。この溶液をＨＩＶ−１、ＦＳＭＥウイルスまたはＰＳＲウイルスを含 む懸濁液と混合した。０．３Ｍまでの濃度のチオシアン酸アンモニウムと１０重 量％までの量のＰＥＧ２００をこの溶液に加えた。次に、この溶液を３０℃に加 熱し、０、１、３、６および１０時間後に各々のウイルス力価を測定した。その 結果を下記の表に示す。最初のウイルス懸濁液中のウイルス力価を対照値に用い た。処理時間０の時点におけるウイルス力価を、各例ごとに表に示す。 ＨＰＬＣによって、この不活化処理において凝集物が生じないことを立証する ことができた。 ２．チオシアン酸アンモニウムまたはポリエチレングリコールをそれぞれ単独で 使用したときの比較例 濃度０．３Ｍのチオシアン酸アンモニウムを、実施例１に記載のガンマグロブ リン溶液に加えた。同時に、この実施例１に記載のガンマグロブリン溶液に１０ 〜３０％までの量のＰＥＧ２００を加えた。この溶液をＨＩＶ−１を含む懸濁液 と混合し、３０℃の温度に保った。０、０．５、１、１．５、２、３、６および １０時間におけるウイルス力価を測定した。その結果を以下の表に示す。 表２から、両薬剤とも単独では、それらの併用時に比べて明らかにウイルス不 活化作用が弱いことは明らかである。さらに、特にポリエーテルとカオトロピッ クな薬品を併用したときの不活化動態がこれらの個々の薬品によって得られる該 動態を合計したものより本質的に速やかに進行することから、この併用効果が共 同的なものであることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 バレット、ノエル オーストリア、アー―3400クロースタァノ イブルク／ヴァイドリング、シュタインヴ ァントガッセ６アー番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血漿蛋白質医薬製剤であって、 ａ）血漿蛋白質溶液にポリエーテルを加え、所望によりこの溶液を凍結乾燥し、 ｂ）ポリエーテル存在下で物理化学的処理または化学的処理によって感染性病原 体を不活化し、次いで ｃ）ポリエーテルを除去する 工程からなる方法によって得られ、感染性病原体を含んでおらず、変性産物も本 質的に含んでいない該医薬製剤。 ２．工程（ｂ）における感染性病原体の不活化がポリエーテルおよびカオトロピ ックな薬品の存在下で行われ、工程（ｃ）において該ポリエーテルおよびカオト ロピックな薬品が除去されることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。 ３．ポリエーテルがポリヒドロキシエーテルからなることを特徴とする請求項２ に記載の医薬製剤。 ４．ポリヒドロキシエーテルがポリエチレングリコールまたはポリプロピレング リコールのようなポリアルキレングリコールからなることを特徴とする請求項３ に記載の医薬製剤。 ５．該ポリエーテルが低分子ポリエチレングリコールであることを特徴とする請 求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ６．低分子ポリエチレングリコールがＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４０ ０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００からなる群から選ばれる ことを特徴とする請求項５に記載の医薬製剤。 ７．感染性病原体の不活化が５〜３０重量％のポリエーテル濃度で実施され、蛋 白質が沈澱しないことを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の医薬製 剤。 ８．医薬製剤が免疫グロブリンを含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１ 項に記載の医薬製剤。 ９．医薬製剤が凝固因子、フィブリン溶解因子もしくは血栓症因子、またはそれ らを阻害する物質を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の医 薬製剤。 １０．感染性病原体を不活化した後の血漿蛋白質の生物活性が、少なくとも５０ ％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％維持されて いることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤。 １１．製剤の生物活性を本質的に維持しながら、大きな膜で被われたＲＮＡウイ ルス、小さな膜で被われたＲＮＡウイルスおよび膜で被われたＤＮＡウイルスか らなる群のウイルスを不活化することにより生物学的製剤を製造する方法であっ て、ポリエーテルおよび所望によりカオトロピックな薬品の存在下で感染性病原 体を不活化処理することを特徴とする方法。 １２．該製剤が溶液中で処理されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。 １３．物理化学的処理または化学的処理が感染性病原体を不活化するために実施 されることを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。 １４．ポリヒドロキシエーテルをポリエーテルとして使用することを特徴とする 請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。 １５．ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールをポリヒドロキ シエーテルとして使用することを特徴とする請求項１４に記載の方法。 １６．感染性病原体の不活化が、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、 ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００の群から選ばれる低分子ポリ エチレングリコールの存在下で行われることを特徴とする請求項１１〜１５のい ずれか１項に記載の方法。 １７．感染性病原体の不活化が５〜３０重量％の濃度のポリエーテルの存在下で 行われ、蛋白質が沈澱しないことを特徴とする請求項１１〜１６のいずれか１項 に記載の方法。 １８．カオトロピックな薬品がチオシアン酸塩、尿素およびグアニジニウム塩か らなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１〜１７のいずれか１項に記載 の方法。 １９．チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸 カルシウムをチオシアン酸塩として用いることを特徴とする請求項１８に記載の 方法。 ２０．塩酸グアニジニウムをグアニジニウム塩として使用することを特徴とする 請求項１８に記載の方法。 ２１．該カオトロピックな薬品を０．１〜２Ｍの濃度で使用することを特徴とす る請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の方法。 ２２．０．１〜２Ｍの濃度のチオシアン酸塩をカオトロピックな薬品として使用 することを特徴とする請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の方法。 ２３．処理が２０〜６０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする請求項１１ 〜２２のいずれか１項に記載の方法。 ２４．処理が１〜１０時間行われることを特徴とする請求項１１〜２３のいずれ か１項に記載の方法。 ２５．血漿蛋白質が免疫グロブリンを含むことを特徴とする請求項１１〜２４の いずれか１項に記載の方法。 ２６．凝固因子、フィブリン溶解因子もしくは血栓症因子、またはそれらを阻害 する物質が血漿蛋白質として存在することを特徴とする請求項１１〜２４のいず れか１項に記載の方法。 ２７．処理が、該血漿蛋白質の生物活性が少なくとも５０％、好ましくは少なく とも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％維持される条件下で実施されるこ とを特徴とする請求項１１〜２６のいずれか１項に記載の方法。 ２８．工程（ａ）において、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥ Ｇ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００の群から選ばれる低分子ポリエチ レングリコールをポリエーテルとして加え、（ｂ）感染性病原体の不活化がポリ エチレングリコールの存在下で行われ、（ｃ）ポリエチレングリコールが除去さ れることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。 ２９．感染性病原体を不活化するためにさらにカオトロピックな薬品を加えるこ とを特徴とする請求項２８に記載の医薬製剤。 ３０．感染性病原体の不活化が５〜３０重量％のポリエチレングリコールの濃度 で実施され、蛋白質が沈澱しないことを特徴とする請求項２８または２９に記載 の医薬製剤。 ３１．医薬製剤が免疫グロブリンを含むことを特徴とする請求項２８〜３０のい ずれか１項に記載の医薬製剤。 ３２．医薬製剤が凝固因子、フィブリン溶解因子もしくは血栓症因子またはこれ らを阻害する物質からなることを特徴とする請求項２８〜３１のいずれか１項に 記載の医薬製剤。 ３３．感染性病原体を不活化した後の血漿蛋白質の生物活性が少なくとも５０％ 、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％維持されていることを特徴とする請 求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ３４．ポリエーテル、好ましくはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、 ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００の群から選ばれる低分子ポリ エーテルの存在下で、感染性病原体を不活化するために生物学的製剤を処理する ことを特徴とし、該製剤の生物活性が本質的に維持されている、大きな膜で被わ れたＲＮＡウイルス、小さな膜で被われたＲＮＡウイルスおよび膜で被われたＤ ＮＡウイルスの群のウイルスを不活化することによる生物学的製剤の製造法。 ３５．該製剤の溶液を処理することを特徴とする請求項３４に記載の方法。 ３６．感染性病原体を不活化するために物理化学的処理または化学的処理を行う ことを特徴とする請求項３４または３５に記載の方法。 ３７．感染性病原体の不活化を、５〜３０重量％の濃度のポリエチレングリコー ルの存在下で行うことを特徴とし、蛋白質が沈澱しない請求項３４〜３６のいず れか１項に記載の方法。 ３８．感染性病原体を不活化するために、ポリエチレングリコールに加えて、カ オトロピックな薬品を使用することを特徴とする請求項３４〜３７のいずれか１ 項に記載の方法。 ３９．カオトロピックな薬品がチオシアン酸塩、尿素およびグアニジニウム塩か らなる群から選ばれることを特徴とする請求項３８に記載の方法。 ４０．チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸 カルシウムをチオシアン酸塩として使用することを特徴とする請求項３９に記載 の方法。 ４１．塩酸グアニジニウムをグアニジニウム塩として使用することを特徴とする 請求項３９に記載の方法。 ４２．カオトロピックな薬品を０．１〜２Ｍの濃度で使用することを特徴とする 請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。 ４３．濃度０．１〜２Ｍのチオシアン酸塩をカオトロピックな薬品として使用す ることを特徴とする請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。 ４４．２０〜６０℃の範囲の温度で処理を行うことを特徴とする請求項３４〜４ ３のいずれか１項に記載の方法。 ４５．該処理を１〜１０時間行うことを特徴とする請求項３４〜４４のいずれか １項に記載の方法。 ４６．血漿蛋白質が免疫グロブリンを含むことを特徴とする請求項３４〜４５の いずれか１項に記載の方法。 ４７．血漿蛋白質として凝固因子、フィブリン溶解因子もしくは血栓症因子また はこれらを阻害する物質が存在することを特徴とする請求項３４〜４６のいずれ か１項に記載の方法。 ４８．血漿蛋白質の生物活性が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％ 、最も好ましくは少なくとも９０％維持される条件下で処理が行われることを特 徴とする請求項３４〜４７のいずれか１項に記載の方法。 ４９．工程（ｂ）の感染性病原体の不活化が、ポリエーテル存在下で、界面活性 剤処理を除く物理的処理、物理化学的処理または化学的処理によって行われるこ とを特徴とする請求項１〜１０および２８〜３３のいずれか１項に記載の医薬製 剤。 ５０．該不活化が、ポリエーテルおよび所望によりカオトロピックな薬品の存在 下で、界面活性剤処理を除く物理的処理、物理化学的処理または化学的処理によ って行われることを特徴とする請求項１１〜２７および３４〜４８のいずれか１ 項に記載の方法。