JP2012509081A - ウイルスのアルギニン不活化 - Google Patents
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Abstract
Description
用語は、本明細書で別途特に明示的に定義または記載されない限り、関連分野において一般的に使用され、理解されるように、本明細書および特許請求の範囲において使用される。当該分野内で使用される、および/または許容される用語において、2つ以上の定義が存在する場合、本明細書において使用される用語の定義は、明示的にそれとは反対に記載されない限り、そのような全ての意味を包含するものとする。
以下のデータは、アルギニンへの曝露による、種々のエンベロープウイルスの不活化を実証する。比較目的のため、以下のデータは、低pHおよび洗剤TRITON(登録商標)X−100(Sigma−Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)への曝露によるウイルスの不活化も示す。また、比較のため、以下のデータは、高濃度のアミノ酸グリシンへの曝露による、ウイルス非活性化を示す。試験が行われた代表的なウイルスとしては、
a)チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)(組み換えタンパク質を産生するために通常使用される細胞株)の細胞培養採取物中に存在する可能性がある、モデル内因性レトロウイルス(エンベロープ、RNAゲノムウイルス)である、異種指向性マウス白血病ウイルス(X−MLV)、
b)タンパク質産生/処理中に導入される可能性があるモデル外来ウイルス(非エンベロープ、DNAゲノム)としてのマウス微小ウイルス(MMV)、および
c)物理的/化学的不活化に中程度の耐性を有するウイルスを含有するモデルエンベロープDNAとしてのブタヘルペスウイルス1型(SuHV−1)が挙げられる。
表15を参照のこと。
組み換え抗体GE2−Fcγ−Fcεの調製試料におけるX−MLVのTRITON(登録商標)X−100、低pH、およびアルギニン不活化
低pH、TRITON(登録商標)X−100、およびアルギニンへの曝露により得られたウイルス不活化動態を、組み換え抗体指定されたGE2−Fcγ−Fcεの試料工程中間体を使用して試験した。これらの不活化試験に使用された工程中間体を表1に示す。全ての試験は、2℃から8℃で実施した。
TRITON(登録商標)X−100不活化実験は、0.10%または0.20%(v/v)の最終濃度のTRITON(登録商標)X−100含有GE2−Fcγ−Fcε清澄条件培地を使用して二重に実施された。表2は、これらの試験で実施された4つの実験のパラメータを示す。
表5は、低pHウイルス不活化試験のパラメータを示す。実験は、二重に実施された。
アルギニン(中性pH)の存在下でのX−MLVの不活化を、GE2−Fcγ−Fcεを用いて、および用いずに検証した。表8は、この実施例のアルギニン不活化実験のいくつかのパラメータを示す。実験は、二重に実施された。負荷対照および保留対照試験に使用された緩衝剤は、アルギニン(約5mMトリス、pH7.0)を含有しなかった。
X−MLV、SuHV−1およびMMVを用いたアルギニンおよびグリシンのウイルス不活化試験
アルギニンのウイルス不活化動態をさらに特徴付け、アルギニンによって不活化されるウイルスを同定するために、中性pHの高濃度の2つのアミノ酸(アルギニンおよびグリシン)の存在下で、3つのウイルス(X−MLV、SuHV−1、およびMMV)を試験した。全ての試験は、2℃〜8℃で実施された。これらの試験の実験パラメータを表14に示す。各実験を二重に実施した。
0.1Mアルギニン(pH7.0)の存在下において(表14)、ウイルス力価レベルが、評価時間にわたり有意に変化したかったため、X−MLV不活化は、二重実行において、120分の曝露後、生じなかった(表16、図7)。X−MLV不活化動態のプロットを図7に示す。試験の結果は、中性pH(7.0)での0.1Mアルギニンの存在は、120分保持によりX−MLVを効果的に不活化するのに十分な濃度ではなかったことを示した。
0.5Mアルギニン(pH7.0)の存在下において(表14)、X−MLVウイルス力価は、120分の曝露時間にわたり減少した(表17)。X−MLV不活化動態のプロットを図7に示す。X−MLVの3.4および3.5の減少係数が、120分の曝露後の2つの実行で達成された。ウイルス力価は減少したが、検出レベルが、120分の曝露後に存在し、これは、ある程度の不活化が、0.5Mアルギニンの存在下で生じたことを示す。
1.0Mアルギニン(pH7.0)の存在下において(表14)、SuHV−1ウイルス力価は、二重実行において、30分の曝露後、検出の検定限界以下であった(表18)。SuHV−1不活化動態のプロットを図8に示す。SuHV−1の3.68以上および3.43以上の減少係数が、240分の曝露後の2つの実行で達成された。試験の結果は、中性pH(7.0)での、高濃度のアルギニン(1.0M)の存在が、比較的速い動態でSuHV−1ウイルスを効果的に不活化するのに十分であったことを示した。
MMVは、4時間にわたる1.0Mアルギニンの存在下(表14)で不活化されなかった(表19)。工程の経過にわたる種々の時間点で測定されたMMV力価は、負荷対照および保留対照と同様のレベルであった(図9)。結果は、非エンベロープウイルスであるMMVが、pH7.0の1.0Mアルギニンの存在下で不活化されなかったことを示す。
1.0Mアルギニン(pH7.0)および50%プロピレングリコール(表14)の存在下において、X−MLV力価は、二重実行において、240分の曝露後、検出の検定限界以下であった(表20)。比較的遅いが安定した不活化が、工程中生じた(図10)。X−MLVの1.80以上および2.05以上の減少係数(RF)が、240分の曝露後の2つの実行で達成された。ウイルス力価における相違が、負荷対照と保留対照の間で1.0ログ10超であったため、RF値は、保留対照試料からの入力ウイルス力価を使用して計算されたことに留意する。50%プロピレングリコールの存在は、1.0Mアルギニンのみを含有する緩衝剤と比較して、ウイルス不活化の速度を遅延した可能性がある。
1.0Mアルギニン(pH7.0)および50%プロピレングリコール(表14)の存在下において、ウイルスレベルが、15分の曝露後に検出以下であったので、SuHV−1は、迅速に不活化された。保留対照におけるウイルス力価も検出以下であったため、プロピレングリコールの存在が不活化工程に起因した可能性があることに留意することが重要である。SuHV−1の2.55以上の減少係数(RF)が、RF計算で負荷対照を使用して、2つの実行で達成された。保留対照のウイルス力価が検出以下であったため、RFを計算するために、負荷対照が使用された。不活化動態のプロットを図11に示す。
X−MLVは、1.0Mグリシンの存在下で不活化されなかった(表22、図12)。結果は、高濃度のグリシンが、エンベロープウイルス(X−MLV等)の不活化に効果的ではなかったことを示す。
製剤品質におけるアルギニンウイルス不活化の効果
治療用生物学的の製剤品質におけるアルギニンウイルス不活化の効果を検証するために、4つのタンパク質製剤を、高濃度のアルギニンと共にインキュベートした。タンパク質製剤を最終工程の中間体として得、3.7の低pHか、またはボーラス添加による1.0Mのアルギニン濃度のいずれかで、24時間、インキュベートした。タンパク質製剤の凝集体を分子ふるいクロマトグラフィーで決定した。結果を表24に示す。
本発明(E)の実施形態は、E1〜E31を含む。
a)約6.0〜約8.5のpH
b)約6.5〜約8.0のpH
c)約6.5〜約7.5のPH
d)約6.0〜8.0のpH
e)約7.0〜約8.0のpH
f)約7.0〜約7.5のpH
g)約6.0のpH
h)約6.5のpH
i)約7.0のpH
j)約7.5のpH
k)約8.0のpH、および
l)約8.5のpHからなる群から選択される、E1またはE2に記載の方法。
a)約0.3M、
b)約0.4M、
c)約0.5M、
d)約0.6M、
e)約0.7M、
f)約0.8M、
g)約0.9M、
h)約1.0M、
i)約1.1M、
j)約1.2M、
k)約1.3M、
l)約1.4M、
m)約1.5M、
n)約1.6M、
o)約1.7M、
p)約1.8M、
q)約1.9M、
r)約2.0M、
s)約2.1M、
t)約2.2M、
u)約2.3M、
v)約2.4M、
w)約2.5M、
x)約3M、
y)約3.5M、
z)約4M、
aa)約4.5M、
ab)約5M、
ac)約5.5M、
ad)約6M、
ad)約6.5M、
ad)約7M、および
ae)約7.5Mからなる群から選択される、E1〜E3のうちのいずれか1つに記載の方法。
a)プロピレングリコール、
b)ポリプロピレングリコール、
c)エチレングリコール、
d)ポリエチレングリコール、
e)ヘキシレングリコール、および
f)ポリヘキシレングリコールからなる群から選択される、E5またはE6に記載の方法。
a)フィブリノーゲン(第I因子)、
b)フィブリン、
c)プロトロンビン(第II因子)、
d)トロンビン、
e)抗トロンビン、
f)VIIaの組織因子補因子(第III因子)、
g)プロテインC、
h)プロテインS、
i)プロテインZ;
j)プロテインZ関連プロテアーゼ阻害剤
k)ヘパリン補因子II、
l)第V因子(プロアクセレリン、不安定因子)、
m)第VII因子、
n)第VIII因子、
o)第IX因子、
p)第X因子、
q)第XI因子、
r)第XII因子、
s)第XIII因子、
t)フォンビルブランド因子、
u)プレカリクレイン、
v)高分子キニノーゲン、
w)プラスミノーゲン、
x)プラスミン、
y)組織プラスミノーゲン活性化因子、
z)ウロキナーゼ、
aa)プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1、および
ab)プラスミノーゲン活性化因子阻害剤2からなる群から選択される、請求項E22に記載の方法。
Claims (30)
- エンベロープウイルスを不活化またはその感染力価を低減する方法であって、前記ウイルスをアルギニンと接触させることを含み、前記接触は、少なくとも約0.2Mのアルギニンを含む溶液中で生じ、前記溶液のpHは、約6.0よりも高い、方法。
- 治療用生物学的製剤を汚染するエンベロープウイルスを不活化またはその感染力価を低減する方法であって、前記ウイルスをアルギニンと接触させることを含み、前記接触は、少なくとも約0.2Mのアルギニンを含む溶液中で生じ、前記溶液のpHは、約6.0よりも高い、方法。
- 前記pHは、
a)約6.0〜約8.5のpH
b)約6.5〜約8.0のpH
c)約6.5〜約7.5のpH
d)約6.0〜8.0のpH
e)約7.0〜約8.0のpH
f)約7.0〜約7.5のpH
g)約6.0のpH
h)約6.5のpH
i)約7.0のpH
j)約7.5のpH
k)約8.0のpH、および
l)約8.5のpHからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記アルギニンの濃度は、
a)約0.3M、
b)約0.4M、
c)約0.5M、
d)約0.6M、
e)約0.7M、
f)約0.8M、
g)約0.9M、
h)約1.0M、
i)約1.1M、
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k)約1.3M、
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m)約1.5M、
n)約1.6M、
o)約1.7M、
p)約1.8M、
q)約1.9M、
r)約2.0M、
s)約2.1M、
t)約2.2M、
u)約2.3M、
v)約2.4M、
w)約2.5M、
x)約3M、
y)約3.5M、
z)約4M、
aa)約4.5M、
ab)約5M、
ac)約5.5M、
ad)約6M、
ad)約6.5M、
ad)約7M、および
ae)約7.5Mからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記ウイルスは、グリコール化合物をさらに含む前記溶液と接触される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記グリコール化合物は、約50%(容量に対する重量)以下の濃度で存在する、請求項5に記載の方法。
- 前記グリコール化合物は、
a)プロピレングリコール、
b)ポリプロピレングリコール、
c)エチレングリコール、
d)ポリエチレングリコール、
e)ヘキシレングリコール、および
f)ポリヘキシレングリコールからなる群から選択される、請求項5または6に記載の方法。 - 前記不活化または低減は、製剤精製工程の一部として実施される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、細胞培養物採取手順中に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、細胞培養物清澄手順中に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、クロマトグラフィー精製手順の前に実施され、前記手順は、前記治療用生物学的製剤をクロマトグラフィー媒体と接触させることを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、クロマトグラフィー精製手順の後で実施され、前記手順は、前記治療用生物学的製剤をクロマトグラフィー媒体と接触させることを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、1つ以上のクロマトグラフィー精製手順の後であるが、別の1つ以上のクロマトグラフィー精製手順の前に実施され、前記手順は、前記治療用生物学的製剤をクロマトグラフィー媒体と接触させることを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、前記生物学的製剤の調製に使用される全てのクロマトグラフィー精製手順の後に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、ウイルス濾過手順の前に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、ウイルス濾過手順の後に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、ウイルス濾過手順の後、かつ限外濾過または透析濾過手順の前に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、限外濾過または透析濾過手順の前に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記不活化または低減は、限外濾過または透析濾過手順の後に実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記治療用生物学的製剤は、組み換えタンパク質を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記治療用生物学的製剤は、自然に生じるかまたは組み換えの免疫グロブリンを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記治療用生物学的製剤は、自然に生じるかまたは組み換えの血液凝固因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記血液凝固因子は、
a)フィブリノーゲン(第I因子)、
b)フィブリン、
c)プロトロンビン(第II因子)、
d)トロンビン、
e)抗トロンビン、
f)VIIaの組織因子補助因子(第III因子)、
g)プロテインC、
h)プロテインS、
i)プロテインZ;
j)プロテインZ関連プロテアーゼ阻害剤
k)ヘパリン補因子II、
l)第V因子(プロアクセレリン、不安定因子)、
m)第VII因子、
n)第VIII因子、
o)第IX因子、
p)第X因子、
q)第XI因子、
r)第XII因子、
s)第XIII因子、
t)フォンビルブランド因子、
u)プレカリクレイン、
v)高分子キニノーゲン、
w)プラスミノーゲン、
x)プラスミン、
y)組織プラスミノーゲン活性化因子、
z)ウロキナーゼ、
aa)プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1、および
ab)プラスミノーゲン活性化因子阻害剤2からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。 - 前記生物学的製剤は、真核細胞により産生される、請求項2に記載の方法。
- 前記生物学的製剤は、哺乳類細胞によって産生される、請求項24に記載の方法。
- 前記生物学的製剤は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞によって産生される、請求項25に記載の方法。
- 前記生物学的製剤は、NSOマウス骨髄腫細胞によって産生される、請求項25に記載の方法。
- 前記生物学的製剤は、ヒト細胞によって産生される、請求項25に記載の方法。
- 前記アルギニンの濃度は、段階的勾配または連続勾配を使用して、少なくとも約0.2Mのアルギニンの最終濃度まで徐々に増加される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルギニンの最終濃度は、1分当り約20%以下の速度で、段階的勾配または連続勾配により増加される、請求項29に記載の方法。
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