JP2011527572A - Lingo抗体または断片を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
かかる疾病、疾患、または損傷としては、多発性硬化症(MS)、進行性多巣性白質脳症(PML)、脳脊髄炎(EPL)、橋中心髄鞘崩壊症(CPM)、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウスメルツバッヘル病(PMZ)、グロボイド細胞白質ジストロフィー(クラッベ病)、ウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の損傷、化学療法の神経学的合併症、脳梗塞、急性虚血性視神経症、ビタミンE欠損、孤立性ビタミンE欠損症、AR、バッセンコルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、およびベル麻痺が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾病の中で、MSは最も広まっており、世界中で約250万人が罹患している。
「1つ(aまたはan)の」実体という用語は、1つ以上のその実体を指し、例えば、「1つのLINGO−1抗体」は、1つ以上のLINGO−1抗体を表すと理解されることに留意されたい。このように、「a」(または「an」)、「1つ以上の(one or more)」、および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書で同義的に使用することができる。
自然発生のヒトLINGO−1(LINGO−1)は、33アミノ酸シグナル配列を含む、614アミノ酸(配列番号51)を有することが予測されるグリコシル化された中枢神経系特異的タンパク質である。本明細書で使用する「LINGO−1」という用語は、2006年7月7日に出願された、国際出願第PCT/US2006/026271号、2004年3月17日に出願された、第PCT/US2004/008323号、2005年6月24日に出願された、第PCT/US2005/022881号、2008年1月9日に出願された、第PCT/US2008/000316号に記載される、「Sp35」という用語と、同義的に使用され、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。LINGO−1はまた、LRRN6、LRRN6A、FLJ14594、LERN1、MGC17422、およびUNQ201という名称によっても当該技術分野において既知である。ヒト全長野生型LINGO−1ポリペプチドは、14のロイチンリッチ反復からなるLRRドメイン(NおよびC末端キャップを含む)、Igドメイン、膜貫通領域、および細胞質ドメインを含有する。細胞質ドメインは、カノニカルチロシンリン酸部位を含有する。加えて、自然発生のLINGO−1タンパク質は、シグナル配列、LRRCTとIgドメインとの間の短い塩基性領域、およびIgドメインと細胞質ドメインとの間の膜貫通領域を含有する。ヒトLINGO−1遺伝子(配列番号52)は、6つの更なるアミノ酸、即ち、MQVSKR(配列番号87)は、LINGO−1シグナル配列のN末端で存在しても、しなくてもよいように、代替の翻訳開始コドンを含有する。表2は、配列番号51として本明細書に示されるLINGO−1アミノ酸配列に基づいて、アミノ酸残基番号に従って、LINGO−1ドメインおよび他の領域を列挙する。LINGO−1ポリペプチドは、PCT公開第WO2004/085648号により詳細に特徴付けられ、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本発明は、LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を対象にする。例えば、本発明は、少なくともLi62、Li81の抗原結合ドメイン、ならびにその断片、変異体、および誘導体が含まれる。
かかる断片には、例えば、配列番号51のアミノ酸66〜89、66〜113、66〜137、90〜113、114〜137、138〜161、162〜185、186〜209、210〜233、234〜257、258〜281、282〜305、306〜329、または330〜353を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる、断片が含まれる。配列番号51のアミノ酸66〜89、66〜113、90〜113、114〜137、138〜161、162〜185、186〜209、210〜233、234〜257、258〜281、282〜305、306〜329、または330〜353と、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%同一である、変異LINGO−1ポリペプチドの対応する断片もまた、企図される。
対象となる抗原に対するポリクローナル抗体は、当該技術分野において周知の種々の手法によって産生することができる。例えば、LINGO−1抗体、例えば、結合ポリペプチド、例えば、LINGO−1特異的抗体またはその免疫特異的断片を、ウサギ、マウス、ラット、ニワトリ、ハムスター、ヤギ、ロバ等が挙げられるが、これらに限定されない、種々の宿主動物に投与して、抗原に対して特異的なポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘導することができる。宿主の種に依存して、免疫学的反応を増強させるために様々なアジュバントを使用することができ、これには、フロイントのもの(完全および不完全)、水酸化アルミニウム等のミネラルゲル、リゾレシチン等の界面活性物質、プルロニックポリオール、多価陰イオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、およびBCG(カルメットゲラン桿菌)およびコリネバクテリウム・パルバム等の潜在的に有用なヒトアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。また、かかるアジュバントは、当該技術分野において周知である。
更に、本発明の標的ポリペプチドに対する抗体は、同様に、当業者に周知の手法を使用して、標的ポリペプチドを「模倣する(mimic)」抗イディオタイプ抗体を生成するのに利用することができる(例えば、Greenspan & Bona,FASEB J.7(5):437−444(1989)およびNissinoff,J.Immunol.147(8):2429−2438(1991)を参照されたい)。例えば、本発明のポリペプチドに結合し、かつ、ポリペプチド多量体化および/または本発明のポリペプチドのリガンドへの結合を競合的に阻害する抗体を使用して、ポリペプチド多量体化および/または結合ドメインを「模倣」し、結果として、ポリペプチドおよび/またはそのリガンドに結合し、中和させ、抗イディオタイプを生成することができる。このような中和抗イディオタイプまたはこのような抗イディオタイプのFab断片は、治療計画においてポリペプチドリガンドを中和するのに使用することができる。例えば、このような抗イディオタイプ抗体を使用して、所望の標的ポリペプチドを結合、および/またはそのリガンド/受容体を結合し、それによって、その生物活性を妨害することができる。
好ましくは、1つ以上のアミノ酸置換基を、フレーム領域内で行うことができ、好ましくは、アミノ酸置換基は、抗体のその抗原への結合を改善する。加えて、かかる方法を使用して、鎖内ジスルフィド結合に関与する1つ以上の可変領域のシステイン残基のアミノ酸置換または欠失を形成し、1つ以上の鎖内ジスルフィド結合を欠損する抗体分子を生成することができる。ポリヌクレオチドへの他の改変は、本発明によって包含され、当該技術分野の技能内である。
一実施形態では、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、1つ以上のドメインが、部分的にまたは完全に欠失している合成定常領域を含む(「ドメイン欠失抗体」)。ある実施形態では、適合した修飾抗体は、CH2ドメイン全体が除去されている、ドメイン欠失構築体または変異体を含む(ΔCH2構築体)。他の実施形態では、短い連結ペプチドを欠失したドメインの代わりに使用し、可変領域に柔軟性および運動の自由度を提供することができる。当業者は、かかる構築体が、抗体の異化速度に対するCH2ドメインの調節特性により特に好ましいことを理解するであろう。ドメイン欠失構築体は、IgG1ヒト定常ドメインをコードする(例えば、Biogen IDEC Incorporatedからの)ベクターを用いて、誘導することができる(例えば、国際公開第WO02/060955A2号および第WO02/096948A2号を参照されたく、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。この例示的なベクターは、CH2ドメインを欠失し、ドメイン欠失IgG1定常領域を発現する合成ベクターを提供するように操作された。
これらのファミリーには、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香性側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸が含まれる。代替として、飽和突然変異誘発等により、コード配列の全てまたは一部に沿って無作為に突然変異を導入することができ、得られた突然変異体を生物活性について選別し、活性(例えば、LINGO−1ポリペプチドに結合する能力)を保有する突然変異体を特定することができる。
本発明はまた、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体をコードする核酸分子も提供する。
別の実施形態では、本発明は、免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、単離されたポリヌクレオチドを提供し、ここで、軽鎖可変領域のCDRの少なくとも1つ、または軽鎖可変領域のCDRの少なくとも2つは、本明細書で開示されるモノクローナルLINGO−1抗体からの参照軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3アミノ酸配列と、少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。代替として、VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、本明細書で開示されるモノクローナルLINGO−1抗体からの参照軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3のアミノ酸配列と、少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。したがって、一実施形態によれば、本発明の軽鎖可変領域は、表4に示される、ポリペプチド配列に関連するCDR1、CDR2、またはCDR3ポリペプチド配列を有する。
本発明は、更に、LINGO−1抗体、その抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を構成する単離されたポリペプチドを対象にする。本発明のLINGO−1抗体は、ポリペプチド、例えば、免疫グロブリン分子に由来するLINGO−1−特異的抗原結合領域をコードするアミノ酸配列を含む。指定されたタンパク質「に由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列とは、ポリペプチドの起源を指す。ある場合において、特定の出発ポリペプチドまたはアミノ酸配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、出発配列のものと本質的に同一であるアミノ酸配列、またはその一部分を有し、この場合、その一部分は、少なくとも10〜20個のアミノ酸、少なくとも20〜30個のアミノ酸、少なくとも30〜50個のアミノ酸からなるか、または別様に、出発配列においてその起源を有するものとして当業者が識別可能なものである。
i)配列番号1、または配列番号53〜70および配列番号9、ならびに
iii)配列番号5、または配列番号71〜85および配列番号13からなる群から選択される。
本明細書でより詳細に説明するように、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、更に、NまたはC末端で、異種ポリペプチドに組み換えにより融合し得るか、またはポリペプチドまたは他の組成物に化学的に共役(例えば、共有結合または非共有結合の共役を含む)し得る。例えば、LINGO−1特異的LINGO−1抗体は、検出アッセイにおいて標識として有用な分子、および異種ポリペプチド、薬物、放射性核種、または毒素のようなエフェクター分子に、組み換えにより融合または共役し得る。例えば、国際公開第WO92/08495号、第WO91/14438号、第WO89/12624号、米国特許第5,314,995号、および欧州特許第396,387号を参照されたく、これらは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
周知のように、RNAは、グアニジニウムイソチオシアネート抽出および沈殿、続いて、遠心またはクロマトグラフィーのような標準技術によって、元のハイブリドーマ細胞から、または他の形質転換細胞から単離され得る。望ましい場合、mRNAは、オリゴdTセルロースでのクロマトグラフィーのような標準技術によって、全RNAから単離され得る。好適な技術は当該分野において精通している。
本明細書に記載されるように、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、CNSニューロンで通常起こる軸索延長のNgR1が媒介する抑制を軽減することができる。これは、軸索延長または神経突起急速成長(sprouting)が、脳または脊髄で必要とされる状況において有利である。部分的なまたは完全な破砕または切断を含む脊髄損傷としては、軸索延長が必要とされるが、通常は、ノゴ(Nogo)経路の操作を通じて正常には抑制される状況が例示される。脳における軸索延長および/または神経突起急速成長が有益となる疾病または疾患の例には、脳梗塞、多発性硬化症、ならびに多発性硬化症(MS)、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、脳脊髄炎(EPL)、中枢橋ミエリン分解(CPM)、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッヒャー病(PMZ)、球様細胞白質萎縮症(クラッベ病)、およびウォーラー変性等の他の神経変性病または障害、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の損傷、化学療法の神経学的合併症、脳梗塞、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンE欠乏、孤立性ビタミンE欠乏症候群、AR、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァー−ビグナミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、ベル麻痺、脊髄損傷、およびニューロン細胞死に関連する全ての神経系の疾患が含まれる。
本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は、当業者には周知であるか、または当業者によって容易に決定される。LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入、または局所であってよい。本明細書で使用する非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または、膣内投与を含む。投与の全てのこれらの形態は、本発明の範囲内にあると明瞭に企図されるが、投与のための形態は、注射用、特に、静脈内または動脈内注射または点滴用の溶液であろう。通常、注射用の好適な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸塩、リン酸塩、またはクエン酸塩緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意に、安定化剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含み得る。しかしながら、本明細書中での教示に適合する他の方法では、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、有害な細胞集団の部位へ直接投与され、それにより、病気の組織の治療剤への曝露を増大させることができる。
本発明は、さらに、ニューロン疾患または損傷の診断の間で有用な診断方法を提供し、該方法は、個体からの組織または他の細胞または体液中でのLINGO−1タンパク質または転写体の発現レベルを測定することと、測定された発現レベルを、正常な組織または体液における標準LINGO−1発現レベルと比較することと、を伴い、それにより、標準と比較した発現レベルの増加は疾患を示す。
本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、当該技術分野において知られているいずれかの方法によっても、免疫特異的結合についてアッセイすることができる。使用することができるイムノアッセイとしては、少数の名称を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈澱アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集反応アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射線測定アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ等の技術を用いる競合および非競合アッセイシステムが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアッセイは、ルーチン的であって、当該技術分野において周知である(例えば、Ausubel et al.,eds,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,New York,Vol.1(1994)を参照されたく、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。例示的なイムノアッセイを以下に簡単に記載する(が、限定する意図のものではない)。
実施例1
ファージディスプレイによる抗LINGO−1抗体の同定
Li13およびLi33は、2006年7月7日に出願された国際出願第PCT/US2006/026271号(参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される、ファージディスプレイを用いて、LINGO−1に特異的に結合されるFab−ファージとして同定された。Li81は、Li13およびLi33に由来する。それは、Li13軽鎖および親和性成熟重鎖を含む。Li81の単離は、2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号により詳細に記載され、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。アグリコシル化された完全にヒトモノクローナル抗体は、Li81 Fab、Li81(agly)から作成され、その産生はまた、国際出願第PCT/US2008/000316号にも詳細される。Li62は、Li33に由来する。それは、ライブラリー選別において同定された、Li33重鎖および軽鎖を含む。
Li62およびLi81は、体外の髄鞘形成を促進する
髄鞘形成におけるLi62およびLi81の役割を、Li62(agly)およびLi81(agly)を用いて、後根神経節(DRG)ニューロンおよびオリゴデンドロサイトの共培養を処理することによって、体外で調査した。次いで、DRGニューロンを、ウエスタンブロットを用いて髄鞘形成を試験した。これらの研究には、DRGニューロンおよびオリゴデンドロサイトの初代培養を最初に生成することが必要であった。
Li62およびLi81変異体
向上した親和性を有する抗体を同定するために、標的ファージディスプレイによってLi62およびLi81変異体を単離した。変異体は、それぞれのFabにおいて、VH CDR3配列のアミノ酸配列の改変を含んだ。18個のLi62変異体が、下の表5に示されるように、向上した親和性を有した。
Li81は、ラットオリゴデンドロサイト分化を促進する
成熟MBP+ミエリン形成するオリゴデンドロサイトへのラットA2B5+前駆細胞の分化を促進するLi81の能力を試験した。このプロセスにより、一次ラット前脳A2B5+細胞を24ウェル培養プレートに平板培養し、Li81(agly)によって72時間培養物を処理し、ウエスタンブロットによるミエリン塩基性タンパク質(MBP)発現に対して培養物を染色することによって、体外で試験した。ウエスタンブロットでは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)発現はまた、成熟に対するマーカーとして使用された。
Li81は、ヒトオリゴデンドロサイトの分化を促進する
ヒトオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を促進するLi81の能力も評価された。ラットOPCと同様に、Li81 FabおよびLi81(agly)は、ヒトOPC培養物において劇的な効果を及ぼし、細胞突起の長さの増加および抗MBP抗体によって染色される豊富なミエリンシート構造の存在によって証明されるように、高度に分化した、成熟オリゴデンドロサイトの形成を生じた。対照抗体(hIgG1)またはLi81(agly)による処理後、MBP+であったヒトOPCの数を図3に示す。小さな割合の分化のより少ないオリゴデンドロサイトのみが、対照抗体(hIgG1)で処理した細胞に見られた(図3)。Li81 Fabを用いて、同様の結果を得た。
Li81は、リゾレシチンで処理した脳において再ミエリン化を促進する。
Fc(ガンマ)受容体へのアグリコシル化された抗LINGO−1抗体の結合の低下
ヒトFc受容体(CD16、CD32aおよびb、CD64)に対するIgGの相対的結合親和性を、Perkin Elmerからの増幅型発光近接均質解析(ALPHA)法を用いて測定した。該解析法は、連続希釈した試験抗体を、96ウェルプレート中で、40℃で、一晩、受容体−GST融合タンパク質および抗GST受容体ビーズを用いてインキュベートした、競合形式にて行われた。ストレプトアビジン供与体ビーズおよびビオチン化された野生型IgG1もまた、別個の管中で、40℃で、一晩、インキュベートし、次いで、翌日アッセイプレートに添加した。該プレートを、軽く振盪させながら、室温で2時間インキュベートし、Envision plate reader(Perkin Elmer)で読み込んだ。Graphpad Prismソフトウェアを用いて、4パラメータ曲線適合にデータをプロットして、IC50値を計算し、相対的結合親和性を決定した。試験した抗体は、Li81(agly)、アイソタイプ対応対照抗体(5c8)、およびアグリコシル化された対照抗体であった。図5にデータをプロットする。Li81(agly)のIC50値は、以下の通りに計算された。CD32a:365μg/mL(野生型から60倍減少)、CD32b:350μg/mL(野生型から15倍減少)、CD16:179μg/mL(野生型から50倍減少)、およびCD64:>100μg/mL(野生型から>100倍より多く減少)。
アグリコシル化された抗LINGO−1抗体は、補体活性化を促進しない
C1q結合の低下および補体経路の活性化に対するIgG1抗体のアグリコシル化された変異体の効果は、文書で十分に立証されている。Li81(agly)抗体におけるこれらの効果を実証するために、ELISA形式において、C1q結合およびCHO細胞発現ヒトLINGO−1における補体依存性細胞傷害(CDC)について、抗体を試験した。
CDCアッセイのために、LINGO−1およびLt−β(陽性対照)を発現するCHO細胞を、連続希釈した抗LINGO−1抗体またはLtβR−Fc、低毒性の補体およびプロピジウムヨウ化物により処理し、殺滅についてアッセイした。Li81(agly)は、細胞傷害反応を引き起こさなかったのに対して、LtβR−Fc試薬は、堅牢な殺滅反応を促進した(図7)。今日まで、無傷Ig1 LINGO−1 MabとしてのLi33またはLi13の抗(図7に示す)または凝集された1A7 Ig1を含む、任意のLINGO−1を標的とした試薬について、いかなるCDCアッセイにおける測定可能な細胞傷害反応も観察されていない。
抗LINGO−1抗体は、リゾレシチンアッセイにおいて生体内の髄鞘形成を促進する
リゾレシチン(LPC)に誘発された脱髄モデルは、再ミエリン化を調査するための単純な生体内系である。0日目に、9週齢の成体雌Sprague Dawleyラット(250g)の脊柱にLPCを注射した。脱髄が、LPC処理してから数時間以内に生じた。3日目に、Li81(agly)または対照抗体に、IPを投与した。9日目に、動物を殺処分し、病変を包含する脊髄の領域を摘出し、切断した。
抗LINGO−1抗体は、MOG−EAEアッセイにおいて生体内の髄鞘形成を促進する
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)により誘発したマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症の臨床的および病理学的特徴を試験するために広く受け入れられているモデルであり、2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号においてより詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。内因性LINGO−1機能の阻害が、機能回復を促進するかどうかを判定するために、EAEモデルにおいて、Li81(agly)を試験した。
生体内クプリゾンモデルでのオリゴデンドロサイトにおけるLINGO−1抗体およびその断片の効果の試験
Li62、Li81、およびその変異体が、髄鞘形成を促進するかどうかを判定するために、生体内成体マウスにクプリゾン(粉砕したマウス餌とともに粉にした0.2重量%)を6週間与えて、Morell P et al.,Mol Cell Neurosci.12:220−7(1998)、および2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号(参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる)によって記載される方法に従い、脳梁内での脱髄を誘発する。簡単に述べれば、は、クプリゾン供給から2、2.5、および3週間後に、脱髄しつつある脳梁に、抗LINGO−1 Li62またはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体を定位注射する。対照マウスに、同一間隔で、対照抗体を含有する滅菌媒体を定位的に注射する。6週間のクプリゾン供給が完了した後に、マウスを2、4、および6週間の正常な食餌に戻して、再ミエリン形成を可能とする。
視神経横断切開モデルにおける、網膜神経節細胞生存に対するLINGO−1抗体およびその断片の効果の試験
抗LINGO−1抗体を視神経横断切開モデルにおいて試験し、ニューロン機能に影響する因子を調査する。成体ラットの右側視神経を視覚ディスクから1.5mmにて眼窩内で横断切開する。6%フルオロ−ゴールド(Fluoro−Gold)(FG)に浸漬したゲルフォームのピースを、視覚ディスクの直ぐ背後の新しく横断切開した部位に適用して、生存する網膜神経節細胞(RGC)を標識する。動物を、硝子体内注射によってLi81もしくはLi62モノクローナル抗体、Fab、その変異体、対照抗体、またはPBSを受ける、3つの群に分ける。各硝子体内注射の容量は、4μLであり、一方、各注射の用量は、2μgである。硝子体内注射は、視神経の横断切開直後に行う。
視神経破砕モデルにおける再ミエリン形成についてのLINGO−1抗体の試験
硝子体内注射による、2mL中の2μLのLi62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体の投与直前に、右側視神経は、眼窩内にて、眼球の1.5mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子による完全な破砕を受ける。
視神経破砕モデルにおける軸索再生に対するLINGO−1抗体の試験
硝子体内注射を介して、PBS中の2μgのLi62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体の投与直前に、眼窩内にて、眼球の1.5〜2mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子によって右側視神経を破砕する。対照抗体またはPBSを対照動物に投与する。動物は、外科的処置から1週間後に、同一処理の第2の硝子体内注射を受ける。試験動物を殺処分にする3日前(実験の11日目)に、2mLのCTB−FITCを硝子体内注射して、順行性の再生視神経軸索を標識する。外科的処置後14日目に、動物を灌流し、後固定する。破砕した視神経を、凍結された長手方向切片用に処理する。病変部位を横切るCTB−FITC標識軸索を、破砕部位を越えた種々の距離において再生線維として計数する。Li62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体で処置された動物における、軸索の再生を、対照動物と比較する。
Li113の同定および特徴付け
Li113とも称される、Li62変異体C02を、更なる試験のために選択した。LINGO−1のELISAアッセイは、Li113 Fabが、0.09nMのEC50で、LINGO−1に結合することを示した。Li33 Fab、Li62 Fab、およびLi81 FabのEC50測定は、同一の実験において、それぞれ、0.30nM、0.26nM、および0.11nMであった(図10)。また、オリゴデンドロサイト分化アッセイにおいて、Li113 Fabも試験した。本質的に、実施例2で上述されるようにアッセイを行ったが、MBPレベルは、ELISAによって測定した。対照モノクローナル抗体、Li81モノクローナル抗体、Li62 Fab、およびLi113 Fabについての結果を図11に示す。これらのデータは、Li113が、LINGO−1に効果的に結合し、オリゴデンドロサイトの分化を促進することができることを示す。
抗体の溶解性を向上するためのアイソタイプへの切り替え
抗−LINGO−1 Li33 Fabを、完全ヒト抗体に変換し、哺乳類細胞に発現した。3つの異なるIgGフレームワーク(Ig1、Ig2、およびIg4)を、野生型およびアグリコシル形態の双方において評価した。Ig2フレームワークについては、FcRIIa結合を排除するようなグリコシル化部位における突然変異の代替物としてV234A/G237A突然変異も評価した。天然ヒトカッパ軽鎖および重鎖シグナルペプチドを使用して、哺乳類細胞宿主における、Li33軽鎖および重鎖のそれぞれの分泌を導いた。軽鎖の可変ドメイン断片を、無傷のシグナルペプチドおよび軽鎖カッパ鎖の定常領域を含有するシャトルベクターにサブクローニングした。重鎖の可変ドメイン断片を、無傷のシグナルペプチド、ならびにIg1、Ig1agly、Ig4、Ig4agly、Ig2、Ig2agly、およびIg2 V234A/G237A重鎖の定常領域を含有するシャトルベクターにサブクローニングした。
ジスルフィド結合マッピング
Li33 Ig2のジスルフィド構造は、ペプチドマッピングによって決定された。これらの実験では、Li33 Ig2のアルキル化が、変性および非還元条件下で、行われた。5uLの100mM ヨードアセトアミド溶液を、約22.5μgのタンパク質を含有する溶液25μLに添加し、25mgの塩酸グアニジンを該溶液に直ちに添加した。溶液を、室温で30分間、暗室中で維持した。アルキル化タンパク質を、冷却したエタノール中での沈殿によって回収した。溶液を、−20℃で1時間保存し、次いで、20,000gにて、4℃で12分間遠心分離を行った。アルキル化および回収タンパク質を、8時間、室温で、2M 尿素および0.6M Tris−HCl中の20%(w/w)のエンド−Lys−C pH6.5で消化した。次いで、5%(w/w)のトリプシンを溶液に添加し、溶液を室温で一晩維持した。5%のトリプシンの別のアリコートを2日目の朝に添加し、溶液を、更に4時間、室温で維持した。消化の分析を行う前に、50μLの新たに調製した8M 尿素を消化物に添加し、溶液を以下の2つの部分に分割した。1つは、還元後に分析し、これは、37℃で1時間、40mM DTTを伴う消化物をインキュベートすることによって行われ、もう1つは、分析前に還元されなかった。還元された、および還元されなかった消化物は、逆相HPLC(Alliance,Waters,Milford MA)およびLCT 質量分析計(Waters Corp.,Milford,MA)からなるLC−MSシステム上で分析された。0.07mL/分の流速を用いて、1.0mm×15−cm Vydac C4カラム(214TP5115)上で分離を実行した。移動相Aは、0.03% トリフルオロ酢酸を含有する水であり、移動相Bは、0.024% トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルであった。勾配は、65分間で、0〜15% B、次いで、55分間で、26% B、次いで、30分間で、39% Bまで、直線的に上昇した。ESI電源電圧は、3,300Vに設定され、コーン電圧は、30Vであり、設定される脱溶媒和温度は200℃に設定された。マップ上のピークは、MassLynx 4.1ソフトウェアを用いて同定された。
溶解性を向上させるための標的突然変異生成
Li33 Ig1 FabおよびLi33 Ig2 Fab2の結晶構造を、溶解性を向上するために改変され得る接触点を特定するために決定した。
ペグ化されたLi33 Fab
ペグ化されたLi33 Fab構築物は、Li33 Mabの酵素消化、およびFabの直接発現の双方によって作成された。
DNA配列から予測される、軽鎖のアミノ酸配列は、
ペグ化されたLi81およびLi113
Li81断片を、ペプシン切断によって作成し、C末端およびN末端ペグ化の双方に供した。
LINGO−1抗体変異体の機能特性の評価
Li81抗体およびその断片の有効性を、LINGO−1結合を判定するELISAアッセイ(図20)、オリゴデンドロサイト増殖アッセイ(「OPCアッセイ」)(図21)、およびラット再ミエリン化アッセイ(図22)において評価した。結果は、Li81 Mab、Fab2、Fab、N−PEG−Fab、およびC−PEG Fabのそれぞれが、LINGO−1に結合し、体外アッセイにおいて機能的であることを示す。試験した分子の生化学的性質および体外性質を、表10に集約する。
LINGO−1抗体および抗体断片の熱安定性
コンピュータ制御の熱電加熱したキュベット容器が装着される、紫外線可視分光光度計を用いて、熱変性を実行した。溶液は、200:1のマイクロキュベットで、25℃で15分間平衡化させた。次いで、キュベット容器の温度は、2℃/分の速度で、25℃から90℃に増加させ、タンパク質の変性に続いて、吸光度の280nmにおいて連続監視された。協同のアンフォールディングの中点であるTmを、測定された吸光度が、協同アンフォールディング遷移の各側における線形領域から挿入される線によって画定される値の中間である、温度を決定することによって融点曲線から得られた。変性実験の結果が、図23に示され、試験したLINGO−1抗体およびFabのTmは、約66℃〜約76℃の範囲である。
Li33変異体
向上した親和性を有する他のLi33変異体を特定するために、下表11に記載されている変異体を構築し、試験した。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行った。50%の飽和結合を得た半最大濃度が、測定され、Li33の同一の測定に対する比率として報告されている。加えて、最大飽和値におけるOD450が、測定され、Li33における同一の測定に対する比率として報告されている。
Li62変異体
向上した親和性を有する他のLi62変異体を特定するために、下表12に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li62の2倍以内の親和性およびLi62のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
Li81変異体
向上した親和性を有する他のLi81変異体を特定するために、下表13に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li81の2倍以内の親和性およびLi81のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
Li113変異体
向上した親和性を有する他のLi113変異体を特定するために、下表14に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li113の2倍以内の親和性およびLi113のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
本発明は、本発明の個々の態様の単なる説明として意図される記載された特定の実施形態によって範囲は制限されるべきではなく、機能的に同等であるいずれの組成物および方法も本発明の範囲内のものである。事実、本明細書中に示され、記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、これまでの記載および添付の図面から当業者に明らかであろう。このような改変は、添付の請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (221)
- Li62、Li113、またはLi81と同一のLINGO−1エピトープに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
- LINGO−1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、Li62、Li113、またはLi81を競合的に阻害する、抗体またはその断片。
- 前記抗体は、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49のうちのいずれか1つのポリペプチド配列を含む、請求項1または請求項2に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、Li62またはLi81である、抗体またはその断片。
- 線状エピトープに結合する、請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 非線状立体構造エピトープに結合する、請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1 LRRドメインに結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1 LRRNTまたはLRRCTドメインに結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 配列番号51のアミノ酸417〜532、または配列番号51のアミノ酸495〜532からのSp35の領域に結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1塩基性領域ドメインに結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 配列番号51のアミノ酸415〜424、または配列番号51のアミノ酸417〜424に結合する、請求項10に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1免疫グロブリンドメインに結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 配列番号51のアミノ酸419〜493に結合する、請求項12に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1 LLRCTドメインに結合する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 配列番号51のアミノ酸363〜414、または配列番号51のアミノ酸363〜416に結合する、請求項14に記載の抗体またはその断片。
- 多価であり、かつ少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む、請求項1〜15のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 多重特異性である、請求項1〜16のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 二重特異性である、請求項17に記載の抗体またはその断片。
- ヒト化されている、請求項1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- キメラである、請求項1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 霊長類化されている、請求項1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 完全にヒトである、請求項1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- Fab断片である、請求項1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- Fab′断片である、請求項1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- F(ab)2断片である、請求項1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- Fv断片である、請求項1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 一本鎖抗体である、請求項1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 前記参照モノクローナル抗体に対する解離定数(KD)未満である解離定KDによって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜3または5〜27のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜28のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、請求項1〜29のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介する神経細胞死のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 抗体またはその断片それに融合される異種ポリペプチドを更に含む、請求項1〜36のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 前記抗体は、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬剤、またはPEGからなる群から選択される薬剤に共役される、請求項1〜37のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 請求項1〜38のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片、および担体を含む、組成物。
- VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含み、前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその断片。
- VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、同一であり、前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその断片。
- 前記VH領域は、配列番号1、5、53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、請求項40または請求項41に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、
1)配列番号1および53〜70、ならびに配列番号9のうちのいずれか1つ、
または
2)配列番号5および71〜85、ならびに配列番号13のうちのいずれか1つを含む、抗体またはその断片。 - 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号2および配列番号3の参照重鎖CDR1およびCDR2ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記CDR3は、配列番号4および配列番号17〜34からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチドと、少なくとも90%同一である、単離されたポリヌクレオチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号6および配列番号7の参照重鎖CDR1およびCDR2ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記CDR3は、配列番号8および配列番号35〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチドと、少なくとも90%同一である、単離されたポリヌクレオチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、および配列番号17〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチド配列と同一である、請求項47に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8のポリペプチド配列を含む、請求項44または47のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VHポリペプチド配列と、少なくとも90%同一である、VH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 前記VHポリペプチド配列は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、CDR3領域を含む、請求項50に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VHポリペプチド配列と同一である、VH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- VHポリペプチド配列は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、CDR3領域を含む、請求項52に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記VHは、前記参照VHと同一である、請求項50または52のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHに融合されるシグナルペプチドをコードする核酸を更に含む、請求項44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHに融合されるCH1ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHに融合されるCH2ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHに融合されるCH3ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHに融合されるヒンジ領域をコードする核酸を更に含む、請求項44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、請求項44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、請求項44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列の配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16と、少なくとも90%同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列の配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16と、同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16のポリペプチド配列を含む、請求項63または64のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号9、13、165〜172、221〜228、または234〜241の参照VLポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号9、13、165〜172、221〜228、または234〜241の参照VLポリペプチド配列と同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
- 前記VLは、前記参照VLと同一である、請求項66または67のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLに融合されるシグナルペプチドをコードする核酸を更に含む、請求項63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLに融合されるCH1ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLに融合されるCH2ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLに融合されるCH3ドメインをコードする核酸を更に含む、請求項63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLに融合されるヒンジ領域をコードする核酸を更に含む、請求項63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、請求項63〜73のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81を競合的に阻害する、請求項63〜73のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項63〜75のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 異種ポリヌクレオチドを更に含む、請求項44〜76のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 異種ポリヌクレオチドは、異種ポリペプチドをコードする、請求項77に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1塩基性領域に特異的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖のアンタゴニストである、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、組成物。
- VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、前記VHおよびVLコードポリヌクレオチドは共に、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその結合断片をコードする、組成物。
- 前記VHコードポリヌクレオチドは、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項107に記載の組成物。
- VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと同一である、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、前記VHおよびVLコードポリヌクレオチドは共に、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその結合断片をコードする、組成物。
- 前記VHコードポリヌクレオチドは、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む、請求項109に記載の組成物。
- VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、ならびに配列番号5および配列番号13からなる群から選択される参照ポリペプチドと同一である、アミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む、組成物。
- 前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、前記ポリヌクレオチドによってコードされる前記VHおよびVLポリペプチドが、一本鎖抗体またはその断片に含まれるように、同一のオープンリーディングフレームに含有される、請求項104〜107のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1塩基性領域に特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VHまたはVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、請求項107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- ポリヌクレオチドは、プロモーターに作動可能に会合する、請求項140に記載のベクター。
- VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、インフレームで融合され、そこに作動可能に会合する単一のプロモーターから共転写され、かつ、一本鎖抗体またはその抗原結合断片に共翻訳される、請求項140に記載のベクター。
- VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、そこに作動可能に会合する単一のプロモーターから共転写されるが、別個に翻訳される、請求項140に記載のベクター。
- VHをコードする前記ポリヌクレオチドとVLをコードする前記ポリヌクレオチドとの間に配置されるIRES配列を更に含む、請求項143に記載のベクター。
- VHをコードする前記ポリヌクレオチドとVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、別個に転写され、それぞれ、別個のプロモーターに作動可能に会合する、請求項143に記載のベクター。
- 前記別個のプロモーターは、同一プロモーターの複製である、請求項145に記載のベクター。
- 前記別個のプロモーターは、同一ではない、請求項145に記載のベクター。
- 請求項140〜147のうちのいずれか1項に記載のベクターを含む組成物。
- 請求項44〜62または77〜105のうちのいずれか1項に記載のVHコードポリヌクレオチドを含む第1のベクターと、請求項63〜105のうちのいずれか1項に記載のVLコードポリヌクレオチドを含む第2のベクターと、を含む、組成物。
- 請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、または請求項140〜147のうちのいずれか1項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 少なくとも第1のベクターおよび第2のベクターを含む宿主細胞であって、前記第1のベクターおよび前記第2のベクターは、同一ではなく、前記第1のベクターは、免疫グロブリン重鎖可変領域をコードする、請求項44〜62または77〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含み、前記第2のベクターは、免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードする、請求項63〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
- 抗LINGO−1抗体の産生方法であって、請求項150〜151のうちのいずれか1項に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、方法。
- 請求項152に記載の方法によって産生される、抗LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3の参照重鎖CDR1およびCDR2配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHのCDR2領域は、配列番号4および配列番号17〜34からなる群から選択される参照重鎖CDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号6、配列番号7の参照重鎖CDR1およびCDR2配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHのCDR2領域は、配列番号8および配列番号35〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、および配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項157に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8である、単離されたポリペプチド。
- 配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VH配列と、少なくとも90%同一である、VHを含む単離されたポリペプチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 前記VHは、CDR3領域を含み、前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項160に記載の単離されたポリペプチド。
- 20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274の参照VHと同一である、VHを含む単離されたポリペプチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 前記VHは、CDR3領域を含み、前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項162に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記VHは、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つである、請求項162に記載のポリペプチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、請求項154〜164のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、請求項154〜165のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項154〜166のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16の参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16の参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16である、単離されたポリペプチド。
- 配列番号9、13、165〜172、221〜228、および234〜241のうちのいずれか1つの参照VL配列と、少なくとも90%同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号9、13、165〜172、221〜228、および234〜241のうちのいずれか1つの参照VL配列と同一である、VLを含む単離されたポリペプチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
- 前記VLは、配列番号9または配列番号13である、請求項171または172のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、請求項167〜173のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、請求項167〜173のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項167〜175のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドそれに融合される異種ポリペプチドを更に含む、請求項154〜176のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬剤、またはPEGからなる群から選択される薬剤に共役される、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項154、167、または177〜178のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、および請求項168〜178のうちのいずれか1項に記載のポリペプチドを含む組成物であって、前記VHおよび前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 塩基性領域に特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VH前記VLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、請求項150〜169のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項170に記載の組成物。
- 請求項150〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、および担体を含む、組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、請求項154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、請求項154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、請求項154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、請求項154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、請求項154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または請求項178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
- CNS損傷を治療するための方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される、有効量の薬剤をこのような損傷に苦しんでいる動物に投与することを含む、方法。
- 前記CNS損傷は、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および視神経損傷からなる群から選択される、請求項209に記載の方法。
- CNSにおいて、神経細胞成長の抑制と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
- 前記疾病または疾患は、ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、および脳梗塞からなる群から選択される、請求項211に記載の方法。
- オリゴデンドロサイトの成長もしくは分化の抑制と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
- CNSニューロンの脱髄または髄鞘形成不全と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
- 前記疾病または疾患は、多発性硬化症(MS)、進行性多巣性白質脳症(PML)、脳脊髄炎(EPL)、橋中心髄鞘崩壊症(CPM)、ウォラー変性、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、およびペリツェウスメルツバッヘル病(PMZ)からなる群から選択される、請求項214に記載の方法。
- 前記疾病または疾患は、多発性硬化症である、請求項215に記載の方法。
- 前記動物は、哺乳動物である、請求項209〜216のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項217に記載の方法。
- NgR1によるシグナル変換の阻害方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、NgR1を接触させることを含む、方法。
- 中枢神経系(CNS)ニューロンの軸索成長の抑制を減少させる方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、ニューロンを接触させることを含む、方法。
- CNSニューロンの成長円錐の崩壊を阻害する方法であって、請求項1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、請求項44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または請求項39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、ニューロンを接触させることを含む、方法。
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