KR980008241A - 저 당 함량을 가지는 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 ⅷ의 제제 - Google Patents

저 당 함량을 가지는 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 ⅷ의 제제 Download PDF

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Abstract

결정형 및 무정형 성분 모두를 가지며 물로 재구성될 경우, 약 65 내지 400 mM의 글리신, 약 50 mM 이하의 히스티딘, 약 15 내지 60 mM의 수크로스, 약 50 mM 이하의 NaCl, 약 5 mM 이하의 CaCl2및 50 내지 1500 IU rFⅧ/ml로 이루어진 동결건조된 형태의 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ) 제제. 매우 바람직한 제제는 물로 재구성될 경우, 약 290 mM의 글리신, 약 20 mM의 히스티딘, 약 30 mM의 수크로스, 약 30 mM의 NaCl, 약 2.5 mM의 CaCl2및 50 내지 1500 IU rFⅧ/ml로 이루어진다. 동결건조된 제제 중 잔류수의 함량은 약 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%이다.

Description

저 당 함량을 가지는 안정한 알부민 무함유 재조합 인자 Ⅷ의 제제
제1도는 상대적으로 낮은 당함량을 가지는 본 발명의 제제(상부 곡선)와 상대적으로 높은 당함량을 가지는 종래 기술에 의해 교시된 제제(하부 곡선)의 효능을 40℃에서 초과시간동안 비교하는 그래프이다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 출원은 일반적으로 제약 제제 및 특히 알부민 없이 (알부민 무함유) 안정화된 rFⅧ의 동결건조된 제제에 관한 것이다.
인자 Ⅷ은 혈액 응고 과정에서 필수적인 공지의 혈장 단백질이다. 비록 인자 Ⅷ이 사람의 혈장으로부터 생성될 수 있고 통상 그러하지만, 혈액 제품과 관련된 잠재적인 오염을 피하기위해 재조합원 (rFⅧ)으로부터 인자 Ⅷ을 제조하기 위한 노력이 최근 몇 년간 이뤄져왔다. 추가로, 인자 Ⅷ을 위한 재조합원은 이상적으로 혈액 응고 인자의 무제한한 공급을 제공하며, 따라서 공급원 물질로서 공여된 혈액 혈장의 사용과 관련된 공급 제한을 피할 수 있다.
rFⅧ 제품의 장점 중 하나가 사람 혈장으로부터 유도되지 않았고, 따라서 사람 혈장 공급원으로부터의 잠재적인 오염을 피할 수 있는 것이라면, 어떠한 사람 공급원의 미가공 물질도 완전히 없는 것으로 묘사되는 rFⅧ를 위한 안정한 제제를 개발하는 것이 rFⅧ 제조에서의 목표이다.
그러나, 불행히도 rFⅧ는 많은 다른 치료용 단백질과 같이 변성하기 쉬운 단백질이고, 저장 기간 동안 불안정할 수 있다. 그러한 불안정성을 극복하기 위해, 안정제로서 제품에 사람 혈청 알부민을 포함하는 것이 통상 실행되어 왔다. 알부민은 인자 Ⅷ의 우수한 안정제라는 것이 밝혀졌으며, 시판되는 수 많은 제품에 사용된다. 그러나, rFⅧ 안정제로서 사람 알부민을 사용함으로써, 무엇보다도 재조합 제품이 가지는 장점 중의 하나 (사람을 기재로 하는 공급원 물질을 피함)를 잃게 된다.
완충 이온으로서 염화나트륨, 염화칼슘 및 히스티딘을 사용한 저 및 고이온 강도 배지 모두에서의 인자 Ⅷ용 알부민 무함유 제제가 개재된 몇몇 문헌이 최근에 발간되었다. 또한, 라이신과 같은 기초 아미노산 및, 만니톨, 수크로스 또는 말토스와 같은 당이 사용되었다. 치료용에서 요구되는 필수적인 등장성을 보유한 알부민 무함유 인자 Ⅷ에서 안정성을 얻기 위해, 약 10%의 당이 그러한 알부민 무함유 제제에 사용되어왔다. 예를들면, 미국 특허 제4,877,608호를 참조할 수 있다 (저 이온 강도 제제). 유럽 특허 제0 314 095호는 고 이온 강도 및 완충제로서 히스티딘을 가지는 또 다른 알부민 무함유 제제를 개시한다.
미국 특허 제4,877,608호는 액상 용액에 관한 것이지 제품의 제조를 위해 필수적으로 동결 건조 과정을 거쳐야 하는 동결건조 제품에 관한 것이 아니다. 유럽 특허 제314 095호는 상대적으로 많은 양의 염화나트륨을 포함하며 기본적으로 액상 제제로 사용된다.
인자 Ⅷ 제제에 관한 또 다른 특허에는 동결건조 제제를 함유하는 알부민에서 아르기닌의 용도를 기재한 미국 특허 제5,399,670호가 있다. 또한 수크로스 또는 글리신을 포함하지 않는 제제를 기재한 국제 공개 제95/01804호 및 저온 살균 조건 (60℃, 10시간 이상)하에서 액체 상태의 FⅧ를 안정화시키기 위해 아미노산과 조합된 당 30 중량% 이상의 용도를 나타내 보이는 미국 특허 제4,440,679호 및 미국 특허 제4,623,717호 (둘 모두 페르난데스 (Fernandes) 등에 의한 특허)에서 알 수 있다.
위의 인자 Ⅷ 제제에 덧붙여, 인자 Ⅷ의 정제 및(또는) 안정화에 관한 몇 개의 다른 특허가 있다. 이들에는 정제된 인자 Ⅷ 제품을 형성하기 위한 글리신의 첨가에 따르는 헤파린-결합된 칼럼의 용도를 포함하는 다단계 제조 공정을 다룬 미국 특허 제5,288,853호가 있다.
미국 특허 제5,399,670호는 동결건조에 앞서서 인자 Ⅷ 용액에 아르기닌의 첨가를 요구하는 향상된 용해도의 동결건조된 인자 Ⅷ 제제를 생성하는 공정을 다룬다.
미국 특허 제5,259,951호는 이온 교환 칼럼을 사용하여 혈장으로부터 인자 Ⅷ를 정제하는 다단계 방법을 다룬다.
미국 특허 제4,758,657호는 하나 이상의 단계가 소수성 상호작용 매트릭스상에서 인자 Ⅷ:C의 흡착을 요구하는, 혈장으로부터 인자 Ⅷ:C를 분리하는 다단계 공정을 다룬다.
위의 특허에 덧붙여서, 아주 최근에 본 명세서에 개시된 rFⅧ용 제제에 유사한 것으로 보이는 인자 IX (FIX)용 제제가 기재된 문헌이 있다. 문헌 [Abstract 244 by L. Bush et al., Hemophilia, Vol. 2, Suppl-ement 1, p. 64 (June, 1996)]에서 찾을 수 있다. FIX는 활성 단백질 분해 효소로 전환되는 효소 전구체이다. 한편, FⅧ은 효과적인 혈액 응고에서 다른 응고 성분과 함께 공인자로서 작용한다. FIX가 약 56,000 내지 57,000의 분자량을 가지는 반면에 FⅧ의 분자량은 약 340,000 달톤이다. FⅧ는 응고 활성을 부수적으로 상실하는 단백질 분해 과정에 대해 매우 민감하다. 본질적으로 인자 Ⅷ이 FIX에 비해 훨씬 불안정하다는 것은 공지된 것이고 각 인자의 동결건조된 농축물은 저장시 온도에 따라 안정성면에서 현저한 차이를 나타낸다. FⅧ와 달리, FIX는 12N 말단의 글루타민산 잔기의 독특한 감마 카르복실화를 포함하고, 따라서 상이한 안정성의 가능한 근거를 제공한다. 따라서 FIX용 제제가 반드시 FⅧ용 제제를 암시하는 것은 아니다.
또한 문헌 [Pharmaceutical Research, Volume 12, No. 6, pages 831-837, 1995]에서, 아래에 개시된 것에 유사한 안정화된 재조합 사람 인터루킨-1 수용체 길항제용 제제가 개시되어 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
성공적으로 동결건조되고 이후에 물에서 급히 재구성될 수 있는 안정한 rFⅧ 제제를 개발하기 위한 작금의 노력에도 불구하고, 지금까지는 알부민과 같은 사람 제품의 사용을 피하는 것뿐만아니라 제약학적으로 허용되는 저장 주기의, 장기간 안정성을 가지는 rFⅧ를 제공하는 동시에 적절한 동결건조와 급속한 재구성 및 등장성을 위한 요구조건에 맞는 제제를 공급하는 것은 곤란하였다.
놀랍게도 본 발명자들은 그러한 제제가 가능하다는 것을 본 발명에서 발견했다. 본 제제의 개발 과정에서, 본 발명자들은 종래 당업계에서 완충제로 알려지고 사용되던 히스티딘이 동결건조된 알부민 무함유 제제에서 실제로 안정화 감소 효과를 가지는 것을 발견했다. 그러나, 본 발명자들은 히스티딘의 안정화 감소 효과가 rFⅧ 안정화에서 무함유한 효과를 가지는 것으로 밝혀진 조합인, 염, 글리신 및 수크로스의 신규 제제에 의해 효과적으로 극복될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 본 혼합물은 동결건조 공정 동안의 다중 동결 해동 주기에 대해 rFⅧ를 보호하고, 동결건조된 제품과 물과의 빠른 재구성을 제공한다. 본 제제는 종래 당업계의 제제들 대부분이 필수적으로 무정형이었던 것과는 달리, 결정 및 무정형 성분 모두를 포함한다. 본 발명의 제제는 실온에서 액체 상태로 24시간 이상 안정하게 보존된다. 본 제제의 상세한 설명 및 용도를 아래에 기재하였다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명의 향상된 rFⅧ 제제는 물에서 급히 (30초 이내) 재구성될 수 있는 제약적으로 허용되는 알부민 무함유 동결건조 제품이며 혈우병 치료에 적합하다. 동결건조된 제제는 염, 아미노산 및 수크로스의 신규 혼합물을 포함한다. 본 제품은 상온에서 안정하며, 종래 당업계의 제제와는 달리, 상대적으로 낮은 수준의 당을 함유한다.
물로 재구성될 경우, 제제는 글리신 약 65 내지 400 mM, 바람직하게는 290 mM, 히스티딘 약 50 mM 이하, 바람직하게는 1 mM 내지 50 mM, 아주 바람직하게는 20 mM, 수크로스 약 15 내지 60 mM, 바람직하게는 30 mM, NaCl 약 50 mM 이하, 바람직하게는 1 mM 내지 50 mM, 아주 바람직하게는 30 mM,
CaCl2약 5 mM 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5mM, 아주 바람직하게는 2.5 mM, 및 rFⅧ 약 50 내지 1500 IU/ml의 성분으로 이루어진다.
바람직한 동결건조 제제에서, 잔류수의 양은 약 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%이어야 한다.
본 발명의 주된 목적은 다중여과/삼투여과, 동결 벌크의 저장, 냉동-해동 영향 및 동결건조와 같은 다양한 공정 단계에 대해 rFⅧ에 안정성 (효능의 최소한 또는 20% 미만의 손실)을 제공하는 알부민 무함유 제제를 밝히는 것이다. 추가로, 빠른 용해 제품은 재구성된 액체 상태에서 안정성이 요구된다. 끝으로, 적절한 제품수명을 가진 제약학적으로 허용되는 동결건조된 제품은 짧은 동결건조 주기로 동결건조될 수 있는 것이 요구된다.
단백질은 동결건조 동안에 결정화하지 않는다. 건조 공정의 목적은 단백질을 결정성 (또는 수분의 총 결핍) 환경에 의해 야기되는 화학적 및(또는) 구조적 불안정성으로부터 보호하기 위해 수성 단백질 용액을 무정형상으로 전환하기 위함이다. 따라서, 단백질을 안정화하는 무정형상 (성분)을 제공하기 위해 상당한 양의 알부민 (1% 이하)을 포함하는 것이 일반적이다.
전체적인 목적에 근거해서, 빠른 동결건조를 이루게 하는 결정 성분 및 rFⅧ를 안정화시키기 위한 무정형 성분 모두의 제제가 개발되었다. 본 명세서에서 사용된 표현과 같은 무정형 성분과의 결정은 한 개 이상의 결정 및 한 개 이상의 무정형인 두 개 이상의 상이한 상을 포함하는 제제를 의미한다. 고체는 결정 또는 무정형의 형태로 존재할 수 있다. 결정 물질은 한정된 구조, 화학식양론적 조성, 및 융점을 가지는 것으로 특징된다. 반대로, 무정형 물질은 뚜렷이 한정되지 않은 분자구조를 가지며 점탄성 "고무" 또는 보다 단단한 메짐성 무함유와 같은 극단적인 고점성을 가지는 과냉각된 액체로 설명될 수 있다. 말토스, 트레할로스 및 말토트리오스와 같은 다른 당이 무정형 성분에 기여하는 것에 포함될 수 있다고 생각된다. 만니톨은 제제의 결정 성분에 기여하는 것에 포함될 수 있다.
rFⅧ의 제약적으로 허용되는 알부민 무함유된 제제를 확인하기 위해 사용된 방법은 아래와 같다.
(a) 출발물질은 직교 크로마토그래피들을 이용하여 정제된 고순도 rFⅧ이다. 이들은 상이한 방식 및 원칙하에서 작동하는 크로마토그래피 공정으로 정의되고 통상 연속적으로 사용된다. 결국, 단백질은 서로 다른 보다 효과적인 정제 방법들의 사용을 통해 빨리 정제될 수 있다. 이것은 2000 IU/mg 단백질 이상의 특정 활성을 가지는 순도 90% 이상 (전기 영동에 의함)의 인자 Ⅷ를 생성한다. rFⅧ의 이론적인 순도는 논쟁의 여지가 있으나 약 3500-5000 IU/mg 단백질인 것으로 생각된다.
(b) 단백질은 다중여과/삼투여과 (UF/DF)에 의해 제제화되고 UF/DF에 대한 재생, 동결-해동에 대한 감수성, 및 상이한 보존 온도하에서의 액체 안정성이 조사된다.
(c) 잠재적인 제제는 DSC (differential scanning colorimetry)에 의한 그들의 열 거동으로 더 특징지워진다. 무함유 전이 온도 (Tg'), 실투 온도 (Td') 및 공융 온도(Te')가 결정된다. 이 정보는 급속 동결건조될 수 있고 추가의 조사를 위해 목표가 되는 제제를 확인하는데 사용된다.
(d) 주 제제는 급속 동결 건조 주기를 사용하여 동결건조되고, 안정성 분석은 표준 온도 및 가속된 저장 온도하에서 실시된다.
(e) 안정한 제제는 다양한 시점에서 40℃로 저장된 시료로부터 쉽게 확인된다.
본 발명의 제제를 선도한 수 많은 연구의 결과를 분석한 다중-다종의 실험 디자인 전략 및 프로그램이 아미노산, 염 및 당의 혼합물로 이루어진 성분의 패널을 짜는데 사용되었다. 결과는 성분간의 어떠한 상호작용이라도 해결하기 위해 복잡한 프로그램을 사용하여 분석하였고, 데이터의 다중-다종반응-표면 분석이 산출되었다. 놀랍게도, 히스티딘 (종래 당업계에서 일반적으로 사용되던)이 실제로 rFⅧ 제제에서 안정성 감소 효과를 가진다는 것을 발견했다. 이는 본 발명자들이 마침내 허용 가능성을 발견한 제제에서 다양한 성분을 위한 표준을 정밀하게 시험하기 위한 필요성을 낳는다.
[실시예 1]
결건조된 rFⅧ의 안정성에 대한 영향을 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2및 165 mM 만니톨로 이루어진 rFⅧ 혼합물에서 다양한 양의 히스티딘을 적정함으로써 조사하였다. 그 결과를 아래에 나타내었다.
표 1
히스티딘의 존재하에서 40℃에서 2주간 저장한 후 최초 효능의 %.
위의 데이터로부터 볼 수 있는 것처럼, 히스티딘 양의 증가는 투여량에 의존한 방식으로 재구성된 동결건조 rFⅧ의 효능의 감소를 초래한다. 이 결과는 히스티딘이 동결건조된 상태에서 FⅧ의 안정화에 역할을 하지 못한다는 것을 알 수 있다.
[실시예 2]
고 및 저당 제제에서 rFⅧ의 안정성.
재조합 인자 Ⅷ를 두가지 제제로 제조하였다. 40℃의 촉진된 저장 조건하에서 불안정성을 조사하였다.
종래 기술의 것과 유사한, 고당 제제는 물과 재구성될 때 염화나트륨 50 mM, 염화칼슘 2.5 mM, 히스티딘 5 mM 및 말토스 10 중량%를 함유하는 무정형 제제이다.
본 발명의 저 당 함유 제제는 단백질을 안정화시키기 위한 수크로스 1% (30 mM)의 무정형 성분이 있는 결정성이다. WFI로 재구성한 본 제제는 염화나트륨 30mM, 염화칼슘 2.5 mM, 히스티딘 20 mM, 글리신 290 mM 및 rFⅧ 약 200 IU/ml를 함유한다. 본 제제를 종래 기술의 제제와 비교하였는데, 본 발명의 저당 rFⅧ 제제가 종래 기술의 고당 안정화 제품에 비해 더 긴 시간동안 안정하다는 것을 알 수 있다.
[발명의 효과]
사람을 공급원으로 하는 FⅧ 및 안정제로서의 알부민을 사용하지 않고 제조한 본 발명의 저 당함량 동결건조 rFⅧ는 사람 공급원으로부터의 잠재적인 오염에서 벗어날 수 있으며, 또한 높은 안정성을 가진다.
위의 발명에서 제시된 수 많은 변형물이 당업계의 숙련자에게서 발생될 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로, 위의 실시예들은 오직 설명으로서 해석되어야하며 본 발명의 범위는 오직 아래의 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (4)

  1. 물로 재구성할 경우, 약 65 내지 400 mM의 글리신, 약 50 mM 이하의 히스티딘, 약 15 내지 60 mM의 수크로스, 약 50 mM 이하의 NaCl, 약 5 mM 이하의 CaCl2및 50 내지 1500 IU rFⅧ/ml로 이루어진, 안정한 알부민 무함유 동결건조 rFⅧ 제제.
  2. 물로 재구성할 경우, 약 290 mM의 글리신, 약 20 mM의 히스티딘, 약 30 mM의 수크로스, 약 30 mM의 NaCl, 약 2.5 mM의 CaCl2및 50 내지 1500 IU rFⅧ/ml로 이루어진, 안정한 알부민 무함유 동결건조 rFⅧ 제제.
  3. 제1항에 있어서, 잔류수의 함량이 약 1 내지 3 중량%인 동결건조 제제.
  4. 제2항에 있어서, 잔류수의 함량이 약 1 중량%인 동결건조 제제.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019970032300A 1996-07-12 1997-07-11 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제 KR100491281B1 (ko)

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