CZ292183B6 - Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu - Google Patents

Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu Download PDF

Info

Publication number
CZ292183B6
CZ292183B6 CZ19972194A CZ219497A CZ292183B6 CZ 292183 B6 CZ292183 B6 CZ 292183B6 CZ 19972194 A CZ19972194 A CZ 19972194A CZ 219497 A CZ219497 A CZ 219497A CZ 292183 B6 CZ292183 B6 CZ 292183B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
albumin
formulation
histidine
recombinant factor
stabilized
Prior art date
Application number
CZ19972194A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ219497A3 (cs
Inventor
Rajiv Nayar
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ219497A3 publication Critical patent/CZ219497A3/cs
Publication of CZ292183B6 publication Critical patent/CZ292183B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37Factors VIII
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Je pops n stabilizovan² lyofilizovan² p° pravek s rekombinantn m faktorem VIII (rFVIII) prost² albuminu, kter² obsahuje, pokud je rekonstituov n s vodou, 65 a 400 mM glycinu, a do 50 mM histidinu, 15 a 60 mM sachar zy, a do 50 mM chloridu sodn ho, a do 5 mM chloridu v penat ho a 50 a 1500 mezin rodn ch jednotek rFVIII na mililitr. Velmi v²hodn² p° pravek obsahuje, po rekonstituci s vodou, 290 mM glycinu, 20 mM histidinu, 30 mM sachar zy, 30 mM chloridu sodn ho, 2,5 mM chloridu v penat ho a 50 a 1500 mezin rodn ch jednotek rFVIII na mililitr. Zbytkov² obsah vody v lyofilizovan m p° pravku in od 1 do 3 % hmotnostn ch, p°i velmi v²hodn m proveden 1 % hmotnostn , vzta eno v dy na hmotnost lyofilizovan ho p° pravku.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká farmaceutických přípravků a obzvláště lyofílizovaného přípravku pro rFVHI (rekombinantní faktor VUT), který je stabilizován bez albuminu (prostý albuminu).
Dosavadní stav techniky
Faktor VIII je dobře známý protein plazmy, který je podstatný pro proces srážení krve. Třebaže faktor VM může být a v současné době je získáván z lidské plazmy, v minulých letech bylo vyvinuto úsilí připravit faktor Vm z rekombinantních zdrojů (rFVIII), ve snaze vyhnout se potenciálním kontaminacím spojeným s krevními produkty. Kromě toho rekombinantní zdroj faktoru VHI poskytuje skutečně neomezenou dodávku koagulačního faktoru, čímž se vyhne dodávkovým limitům spojeným s používáním krevní plazmy od dárců jako zdroje materiálu.
Protože jedna z výhod rFVHI produktu spočívá v tom, že není odvozen od lidské plazmy a tak se vyhýbá potenciální kontaminaci ze zdroje lidské plazmy, je cílem při přípravě rFVIII vyvinout stabilizovaný přípravek pro rFVHI, který se může popsat jako zcela prostý jakýchkoli surovin z lidského zdroje. Avšak na neštěstí rFVIII je labilní protein a jako mnohé jiné terapeutické proteiny se může stát nestabilní během uskladnění. K překonání této nestability je obecnou praxí zavádět lidský sérový albumin do produktu jako stabilizátor. Albumin byl zjištěn jako dobrý stabilizátor FVIII a používá se v řadě obchodně dostupných produktů na trhu. Při použití lidského albuminu jako stabilizátoru rFVHI se však ztrácí jedna z výhod, které má rekombinantní produkt na prvním místě (to znamená, že se nevyhne jakémukoli zdroji materiálu na lidském základě).
Nedávno byly popsány přípravky pro faktor VHI prosté albuminu jak v prostředcích s nízkou, tak vysokou iontovou sílou prostředí, používající chloridu sodného, chloridu vápenatého a histidinu jako pufrovacích iontů. Kromě toho se používají bazické aminokyseliny, jako je lysin a cukry, jako je mannitol, sacharóza a maltóza. K dosažení stability v přípravcích faktoru VIII prostých albuminu, třebaže se udržuje nezbytná izotonicita potřebná pro terapeutické použití, používá se přibližné 10 % cukru, viz US patent č. 4 877 608 (přípravek s nízkou iontovou sílou). Evropský patentový spis č. 0 314 095 popisuje jiný přípravek prostý albuminu, který má vysokou iontovou sílu a obsahuje histidin jako pufrovací přípravek.
US patent č. 4 877 608 se týká kapalného roztoku, nikoli tedy lyofílizovaného produktu, který musí být schopen podrobit se cyklům vymražovacího sušení, jež jsou nezbytné k přípravě produktu. Evropský patentový spis č. 0 314 095 zahrnuje relativně vysoké množství chloridu sodného a především se používá v kapalném přípravku.
Mezi jiné patenty, týkající se přípravků pro faktor VIII, se zahrnuje US patent č. 5 399 670, který popisuje použití argininu v lyofilizovaném přípravku obsahujícím albumin. WO 95/01 804, který popisuje přípravek neobsahující cukr nebo glycin, a US patenty č. 4 440 679 a 4 623 717 (v obou případech původce Femandes a kol.), které ukazují použití alespoň 30 % hmotnostních cukrů v kombinaci s aminokyselinami ke stabilizaci FVHI v kapalném stavu za podmínek pasterizace (teplota 60 °C, trvání alespoň 10 hodin).
Kromě přípravků pro faktor VM uvedených výše je řada jiných patentů, které se týkají čištění a/nebo stabilizace faktoru VM. Mezi ně se zahrnuje US patent č. 5 288 853, který chrání vícestupňový způsob přípravy zahrnující použití s heparinem spřažené kolony, s následujícím přidáním glycinu za vzniku vyčištěného produktu faktoru VM.
-1 CZ 292183 B6
US patent č. 5 399 670 kryje způsob přípravy lyofilizovaného přípravku pro faktor VIII o zvýšené rozpustnosti, který vyžaduje přidání argininu k roztoku faktoru Vin před lyofilizací.
US patent č. 5 259 951 kryje vícestupňový způsob čištění faktoru VHI z plazmy za použití iontoměničových kolon.
US patent č. 4 758 657 chrání vícestupňový způsob oddělování faktoru VHI: C z plazmy, při kterém alespoň jeden ze stupňů vyžaduje adsorpci faktoru VIH: C na hydrofobm interakční 10 základní hmotě.
Kromě patentů uvedených výše, zcela nedávno byl popsán přípravek pro faktor IX (FIX), který se zdá být podobný přípravku pro rFVin uvedenému výše, viz Abstract 244, L. Bush a kol., Hemophillia, sv. 2, doplněk 1, str. 64 (červen 1996). FIX je proenzym, který je konvertován na 15 aktivní proteolytický enzym. Naproti tomu FVm slouží jako kofaktor společné s jinými koagulačními komponentami při účinné koagulaci krve. Molekulová hmotnost FVIII je přibližně 340 000, zatímco FIX má molekulovou hmotnost přibližně 56 000 až 57 000. FVm je velmi citlivý k proteolytickému zpracování s průvodním poklesem koagulační aktivity. Je dobře známo, že faktor VIH je vnitřně stabilnější než FIX a koncentráty každého faktoru sušené vymražováním 20 dokládají zřetelné rozdíly ve stabilitě při skladování za různých teplot. Na rozdíl od FVIII zahrnuje FIX jedinečnou je γ-karboxylaci 12 N koncových zbytků kyseliny glutamové, což poskytuje možný základ pro odlišnou stabilitu. Tak přípravek pro FIX by nemusel nevyhnutelně podnítit přípravek pro FVHI.
Ve Pharmaceutical Research, sv. 12, str. 831 až 837 (1995) se také uvádí přípravek pro antagonistu stabilizovaného rekombinantního receptoru lidského interleukinu-1, podobného přípravku uvedenému výše.
Navzdory minulému a nedávnému úsilí vyvinout stabilizovaný rFVIII přípravek, který může být 30 úspěšně lyofílizován a později rekonstituován rychle ve vodě, až do dnešního dne je obtížné dosáhnout přípravku, který se nejen vyhýbá použití lidských produktů, jako je albumin, ale který také splňuje požadavky na vlastní lyofilizací, rychlou rekonstituci a izotonicitu, zatímco současně poskytuje rFVIII, který má dlouhodobou stabilitu, s farmaceuticky přijatelnou dobou skladování.
S překvapením nyní bylo zjištěno, že takový přípravek je možný. V průběhu vývoje tohoto přípravku bylo nalezeno, že histidin, který byl uváděn a používán podle dosavadního stavu techniky jako pufrovací přípravek, ve skutečnosti má destabilizující účinek na lyofilizované přípravky prosté albuminu. Původci tohoto vynálezu však zjistili, že destabilizující účinky 40 histidinu se mohou účinně překonat novým přípravkem s obsahem solí, glycinu a sacharózy, u jejichž kombinace bylo zjištěno, že má příznivý účinek při stabilizaci rFVIII. Tato směs také chrání rFVIII proti násobným cyklům zmrazování aroztávání během lyofilizačního procesu a poskytuje rychlou rekonstituci lyofilizovaného produktu s vodou. Přípravek zahrnuje jak krystalické, tak amorfní složky, na rozdíl od většiny přípravků podle dosavadního stavu techniky, 45 které jsou v podstatě amorfní. Přípravky podle tohoto vynálezu zůstávají stabilní v kapalném stavu po dobu alespoň 24 hodin za teploty místnosti. Podrobnosti o tomto přípravku a jeho použití se popisují dále.
-2CZ 292183 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je stabilizovaný lyofílizovaný přípravek s rekombinantním faktorem Vin (rFVIII) prostý albuminu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje, pokud je rekonstituován s vodou, přibližně až 400 mM glycinu, až do 50 mM histidinu, až 60 mM sacharózy, až do 50 mM chloridu sodného, až do 5 mM chloridu vápenatého a až 1500 mezinárodních jednotek rekombinantního faktoru VIR na mililitr.
Dále se uvádějí detailnější údaje o tomto vynálezu.
Zlepšený přípravek rFVIII (rekombinantního faktoru VIR) podle tohoto vynálezu je farmaceuticky přijatelný lyofílizovaný produkt prostý albuminu, který se může rychle rekonstituovat ve vodě (během 30 sekund) a je vhodný pro ošetřování hemofílie. Lyofílizovaný přípravek obsahuje novou směs solí, aminokyselin a sacharózy. Produkt je stabilizovaný za teploty místnosti a na rozdíl od přípravků podle dosavadního stavu techniky, zahrnuje relativně nízký obsah cukru.
Přípravek obsahuje dále uvedené komponenty, pokud je rekonstituován ve vodě:
glycin přibližně od 65 do 400 mM, výhodně 290 mM, histidin až do přibližně 50 mM, výhodně od 1 do 50 mM, velmi výhodně 20 mM,
Výhodné provedení stabilizovaného lyofilizovaného přípravku s rekombinantním faktorem VRI prostého albuminu podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že obsahuje, pokud je rekonstituován s vodou,
290 mM glycinu, mM histidinu, mM sacharózy, mM chloridu sodného,
2,5 mM chloridu vápenatého a až 1500 mezinárodních jednotek rekombinantního faktoru VIR na mililitr.
Výhodné provedení takového lyofilizovaného přípravku podle tohoto vynálezu má zbytkový obsah vody 1 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost lyofilizovaného přípravku.
Zvláště výhodný stabilizovaný lyofílizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIR prostý albuminu obsahuje, pokud je rekonstituován s vodou, až 400 mM glycinu, až do 50 mM histidinu, až 60 mM sacharózy, až do 50 mM chloridu sodného, až do 5 mM chloridu vápenatého a až 1500 mezinárodních jednotek rekombinantního faktoru VIR na mililitr, kterýžto přípravek je tvořen jak krystalickými, tak amorfními komponentami (složkami) a má zbytkový obsah vody od 1 do 3 % hmotnostních, vztaženo na lyofílizovaný přípravek a který má
-3 CZ 292183 B6 tu vlastnost, žě je schopen rekonstituce s vodou během 30 sekund. Přípravek je tedy rychle rekonstituován s vodou.
Přehled obrázku na výkrese
Na obrázku je graf, který srovnává působivost prostředku podle tohoto vynálezu za teploty 40 °C v závislosti na čase, při relativně malém obsahu cukru (horní křivka) s přípravkem popsaným v dosavadním stavu techniky, který má vysoký obsah cukru (dolní křivka).
Dále se podává podrobný popis vynálezu.
Předmětem vedoucím k tomuto vynálezu je přípravek prostý albuminu, který poskytuje stabilitu rFVHI (ztráta působivosti je minimální nebo menší než přibližně 20 %) v průběhu různých 15 stupňů procesu, jako je ultrafiltrace a diafíltrace, skladování ve vymraženém objemu, cykly zmražování a roztávání a lyofilizace. Kromě toho je žádoucí rychlé rozpouštění produktu se stabilitou v rekonstituovaném kapalném stavu. Konečně je žádoucí farmaceuticky přijatelný lyofilizovaný produkt s příslušným skladovacím časem, který může být lyofilizován s krátkým cyklem sušení zmražováním.
Proteiny nekrystalují během lyofilizace. Cílem sušicího procesu má být konvertování vodného roztoku proteinu na amorfní fázi, k ochraně proteinu od chemické a/nebo konformační nestability způsobené krystalickým prostředím (nebo celkovou ztrátou vody). Tak je běžné zahrnovat významná množství albuminu (až do 1 %), aby se dostala amorfní fáze (komponenta) ke 25 stabilizaci proteinů.
Na základě celkového cíle vynálezu byl vyvinut přípravek jak s krystalickou komponentou dovolující rychlou lyofilizaci, tak s amorfní komponentou ke stabilizaci rFVin. Pokud se zde používá výrazu jak krystalická, tak amorfní komponenta, znamená to, že přípravek obsahuje 30 alespoň dvě oddělené fáze, z nichž alespoň jedna je krystalická a jedna je amorfní. Tuhé látky se mohou vyskytovat v krystalické nebo amorfní formě. Krystalické materiály jsou charakterizovány jako materiály, které mají konečnou strukturu, stechiometrické složení a teplotu tání. Naproti tomu amorfní materiály nemají jasně definovanou molekulární strukturu a mohou být popsány jako velmi zchlazená kapalina s mimořádně vysokou viskozitou, jako je viskoelastický kaučuk 35 nebo ještě více tuhé lámavé sklo. Uvádí se, že jiné cukry, jako je maltóza, trehalóza a maltotrióza, mohou přispívat k amorfní komponentě. Mannitol může být zahrnut jako látka přispívající ke krystalické komponentě přípravku.
Strategie používaná k určení farmaceuticky přijatelného rFVin přípravku prostého albuminu je 40 tato:
a) Výchozím materiálem je vysoce čistý rFVHI, který se vyčistil za použití ortogonální chromatografie. Tato ortogonální chromatografie je definována jako chromatografický proces, který se provádí různými postupy a na různém základě a je obvykle používán v řadě za sebou.
Výsledkem je, že protein se může rychle vyčistit aplikací rozdílných mnohem účinnějších metod čištění. To způsobuje u faktoru Vm, že má alespoň 90 % čistotu (gelovou elektroforézou) se specifickými aktivitami většími než 2000 mezinárodních jednotek na mg proteinu. Teoretická čistota rFVHI je kontroverzním předmětem, ale předpokládá se přibližně od 3500 do 5000 mezinárodních jednotek na mg proteinu.
b) Protein se zpracovává ultrafiltrací a/nebo diafiltrací (UF/DF) a podrobí stanovení výtěžku po ultrafiltraci a/nebo diafiltraci, citlivosti ke zmražování a rozmražování a stability kapaliny za rozdílných teplot inkubace.
-4CZ 292183 B6
c) Potenciální přípravky jsou dále charakterizovány svým termálním chováním pomocí diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), teploty skelného přechodu (Tg), devitrifikační teploty (Td) a eutektické teploty tání (Te). Tyto údaje se používají pro identifikaci přípravků, které by mohly být rychle lyofilizovány a na které je zaměřeno další zkoumání.
d) Vhodné přípravky se lyofilizují za použití iychlého cyklu sušení vymražováním a analýza stability se provádí za standardních teplot a teplot urychleného skladování.
e) Stabilní přípravky se rychle zjistí ze vzorků uskladněných za teploty 40 °C pro různé časové okamžiky.
Při analýze výsledků řady studií, které vedou k přípravku podle tohoto vynálezu, se používá strategie multivariabilního experimentálního vzorku a programu k sériovému třídění skupiny komponent, které zahrnují směsi aminokyselin, solí a cukrů. Výsledky se analyzují za použití sofistického programu k vyjádření jakýchkoli interakcí mezi komponentami a vytváří se multivariabilní plošná analýza odezvy. S překvapením se zjistilo, že histidin (obecně používaný podle dosavadního stavu techniky) skutečně má destabilizuj ící účinek na rFVm přípravky. To vede k potřebě kriticky přezkoušet měřítka na různé komponenty přípravku, které původci nalezli jako nakonec přijatelné.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinek na stabilitu lyofílizovaného rFVin se stanoví titrací různých množství histidinu v rFVIII směsi, která obsahuje 150 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého a 165 mM mannitolu. Výsledky jsou uvedeny dále.
Tabulka
Procento inhibice působivosti po 2 týdnech skladování za teploty 40 °C v přítomnosti histidinu
Histidin (mM) % počáteční aktivity po 2 týdnech za teploty 40 °C
5,9 %
6,3 %
2,5 %
100 1,9 %
Jak může být zřejmé zvýše uvedených údajů, zvýšená množství histidinu způsobují pokles působivosti rekonstituovaného lyofílizovaného rFVIII při způsobu závislém na dávce. Tento výsledek svědčí o tom, že histidin nemá úlohu při stabilizaci FVHI v lyofilizovaném stavu.
Příklad 2
Stabilita rFVIII v přípravcích s vysokým a nízkým obsahem cukru.
Rekombinantní faktor Vm se připraví ve dvou přípravcích. Nestabilita se stanovuje za podmínek urychleného skladování při teplotě 40 °C.
-5CZ 292183 B6
Přípravek s vysokým obsahem cukru, který je podobný jako v dosavadním stavu techniky, je přípravek amorfního charakteru, který po rekonstituci s vodou obsahuje 50 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 5 mM histidinu a 10 % hmotnostních maltózy.
Přípravek s nízkým obsahem cukru podle tohoto vynález je krystalický, s amorfní komponentou 1 % sacharózy (30 mM sacharózy), ke stabilizaci proteinu. Tento přípravek, po rekonstituci s vodou prostou iontů (WFI), obsahuje 30 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 20 mM histidinu, 290 mM glycinu a přibližně 200 mezinárodních jednotek rFVIII na mililitr. Tento přípravek se srovnává s přípravkem podle dosavadního stavu techniky na obrázku, z čehož může být zřejmé, že rFVm přípravek s nízkým obsahem cukru podle tohoto vynálezu je značně stabilnější v průběhu času než stabilizovaný produkt s vysokým obsahem cukru podle dosavadního stavu techniky.
Na základě výše uvedeného zjištění panuje názor, že řadu úprav může provést odborník v oboru. Proto se uvažuje s tím, že výše uvedené příklady se mají vyložit pouze jako ilustrace a že rozsah tohoto vynálezu má být omezen toliko připojenými patentovými nároky.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VHI prostý albuminu, vyznačující se tím, že obsahuje, pokud je rekonstituován s vodou,
    65 až 400 mM glycinu, až do 50 mM histidinu,
    15 až 60 mM sacharózy, až do 50 mM chloridu sodného, až do 5 mM chloridu vápenatého a
    50 až 1500 mezinárodních jednotek rekombinantního faktoru Vin na mililitr.
  2. 2. Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VID prostý albuminu, vyznačující se tím, že obsahuje, pokud je rekonstituován s vodou,
    290 mM glycinu,
    20 mM histidinu,
    30 mM sacharózy,
    30 mM chloridu sodného,
    2,5 mM chloridu vápenatého a
    50 až 1500 mezinárodních jednotek rekombinantního faktoru VM na mililitr.
  3. 3. Lyofilizovaný přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím,že zbytkový obsah vody činí od 1 do 3 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost lyofilizovaného přípravku
  4. 4. Lyofilizovaný přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zbytkový obsah vody činí 1 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost lyofilizovaného přípravku.
CZ19972194A 1996-07-12 1997-07-10 Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu CZ292183B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/678,492 US5763401A (en) 1996-07-12 1996-07-12 Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ219497A3 CZ219497A3 (cs) 1998-01-14
CZ292183B6 true CZ292183B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=24723010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972194A CZ292183B6 (cs) 1996-07-12 1997-07-10 Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5763401A (cs)
EP (1) EP0818204B1 (cs)
JP (1) JP4077055B2 (cs)
KR (1) KR100491281B1 (cs)
CN (1) CN1130224C (cs)
AR (1) AR007845A1 (cs)
AT (1) ATE191146T1 (cs)
AU (1) AU718901B2 (cs)
BR (1) BR9704407B1 (cs)
CA (1) CA2210038C (cs)
CO (1) CO4700302A1 (cs)
CZ (1) CZ292183B6 (cs)
DE (1) DE69701548T2 (cs)
DK (1) DK0818204T3 (cs)
ES (1) ES2144293T3 (cs)
GR (1) GR3033669T3 (cs)
HU (1) HU221415B1 (cs)
ID (1) ID19074A (cs)
IL (1) IL121273A (cs)
MY (1) MY125544A (cs)
NZ (1) NZ328297A (cs)
PL (1) PL186950B1 (cs)
PT (1) PT818204E (cs)
RU (1) RU2201252C2 (cs)
SG (1) SG50864A1 (cs)
SK (1) SK282207B6 (cs)
TR (1) TR199700628A2 (cs)
TW (1) TW381027B (cs)
UA (1) UA43882C2 (cs)
ZA (1) ZA976167B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560107B2 (en) 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
MXPA01008515A (es) 1999-02-22 2003-06-06 Baxter Int Formulaciones novedosas de factor viii libres de albumina.
US20040266673A1 (en) * 2002-07-31 2004-12-30 Peter Bakis Long lasting natriuretic peptide derivatives
US6887470B1 (en) * 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
PL356817A1 (en) * 1999-12-30 2004-07-12 Intermune Inc. Gamma-ifn liquid-droplet aerosol and method
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
WO2003055512A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
DE10211227A1 (de) * 2002-03-13 2003-10-02 Aventis Behring Gmbh Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
RU2366451C2 (ru) * 2002-06-21 2009-09-10 Ново Нордиск Хелт Кэр Аг Стабилизированные твердые композиции полипептидов фактора vii
WO2004039392A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Alza Corporation Stabilized, solid-state polypeptide particles
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
ES2335994T3 (es) * 2003-07-01 2010-04-07 Novo Nordisk Health Care Ag Composicion farmaceutica liquida, acuosa de polipeptidos factor vii.
WO2005012347A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
AU2004274430A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Antigenics, Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
CA2545458A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Arriva-Prometic Inc. Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
SI2298287T1 (en) * 2003-12-19 2018-08-31 Novo Nordisk Health Care Ag Stabilized compositions of factor VII polypeptides
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
JP2007526329A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ワイス 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法
PL1745078T3 (pl) 2004-04-23 2009-12-31 Conjuchem Biotechnologies Inc Sposób oczyszczania koniugatów albumin
EP1750733B1 (en) 2004-05-03 2013-12-11 Emory University METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
PT1778723E (pt) * 2004-08-17 2013-01-25 Regeneron Pharma Formulações de antagonista de il-1
CA2591852A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Baxter International Inc. Polymer-von willebrand factor-conjugates
WO2006096497A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Dynavax Technologies Corporation Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (iss) wherein the iss are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients
SI1861116T1 (sl) 2005-03-25 2015-12-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulacije antagonistov VEGF
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
US20070237758A1 (en) * 2005-11-22 2007-10-11 Anthony Barry Immunoglobulin fusion protein formulations
CN101384623B (zh) * 2005-12-22 2013-07-24 常山凯捷健生物药物研发(河北)有限公司 白蛋白与治疗剂的预成型偶联物的制备方法
EP1969004B1 (en) 2005-12-28 2011-08-10 Novo Nordisk A/S Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions
LT2944306T (lt) 2006-06-16 2021-02-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vfgf antagonisto kompozicijos, tinkamos įvedimui intravitrealiniu būdu
PL2101821T3 (pl) * 2006-12-15 2015-01-30 Baxalta Inc Koniugat czynnik viia-(poli)kwas sjalowy o przedłużonym okresie półtrwania in vivo
US20090099074A1 (en) * 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
EP2150264A4 (en) * 2007-04-26 2014-09-24 Bayer Healthcare Llc STABILIZATION OF LIQUID SOLUTIONS OF A RECOMBINANT PROTEIN FOR FROZEN STORAGE
AU2008260483A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Acologix, Inc. High temperature stable peptide formulation
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
US7951368B2 (en) * 2007-06-25 2011-05-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
BRPI0917656A2 (pt) 2008-08-21 2017-07-11 Octapharma Ag Fatores viii e ix humanos produzidos de forma recombinante
BRPI0918589B1 (pt) * 2008-09-03 2021-07-13 Octapharma Ag Composições de proteção para fator viii recombinantemente produzido
KR20110085985A (ko) 2008-10-30 2011-07-27 노보 노르디스크 에이/에스 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료
NZ593190A (en) 2008-11-07 2013-01-25 Baxter Int Factor viii formulations
US10172950B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
US10172949B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
RU2589254C2 (ru) 2009-06-09 2016-07-10 ПРОЛОНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Композиции гемоглобина
EP2359812A1 (en) 2010-01-18 2011-08-24 Cephalon France Oral lyophilised compositions
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
EA035447B1 (ru) 2010-11-05 2020-06-17 Баксалта Инкорпорейтид Выделенный рекомбинантный вариант фактора viii (fviii) с частично удаленным в-доменом
AU2011352161B2 (en) * 2010-12-28 2016-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company A fabric prepared from fluorinated polyester blend yarns
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
CN102430116A (zh) * 2011-08-19 2012-05-02 上海新兴医药股份有限公司 用于人凝血因子ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂
JP6523244B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCare LLC 変異体第viii因子ポリペプチドならびにそれらの製造方法および使用方法
SG10201805207QA (en) 2013-03-15 2018-07-30 Bioverativ Therapeutics Inc Factor viii polypeptide formulations
EP2970430A4 (en) * 2013-03-15 2017-01-11 Bayer HealthCare LLC Recombinant factor viii formulations
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
CA2944183A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stabilization of factor viii without calcium as an excipient
CN106413741A (zh) * 2014-04-01 2017-02-15 爱德技术生物科学有限公司 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂
MX2017000840A (es) 2014-07-18 2017-05-04 Sanofi Sa Metodo para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cancer.
NZ729629A (en) * 2014-08-04 2021-12-24 Csl Ltd Factor viii formulation
SG10201912485PA (en) 2015-05-13 2020-02-27 Agenus Inc Vaccines for treatment and prevention of cancer
WO2017076967A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 Novo Nordisk A/S Fviii formulation
CN106139127B (zh) * 2016-08-05 2020-04-07 无锡药明生物技术股份有限公司 重组凝血因子ⅷ冻干制剂
CA3096909A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
KR20220029733A (ko) 2019-07-04 2022-03-08 체에스엘 베링 렝나우 아게 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf)
EP4240757A2 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623717A (en) * 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4440679A (en) * 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4847362A (en) * 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4758657A (en) * 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
CA1329760C (en) * 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
DE4001451A1 (de) * 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
US5288853A (en) * 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5399670A (en) * 1992-04-30 1995-03-21 Alpha Therapeutic Corporation Solubilization and stabilization of factor VIII complex
EP0627924B1 (en) * 1992-10-02 2000-12-27 Genetics Institute, Inc. Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) * 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
IL113010A (en) * 1994-03-31 1999-10-28 Pharmacia & Upjohn Ab Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033669T3 (en) 2000-10-31
ES2144293T3 (es) 2000-06-01
PL321058A1 (en) 1998-01-19
BR9704407A (pt) 2000-06-06
HUP9701191A3 (en) 2000-08-28
HUP9701191A2 (hu) 1999-06-28
RU2201252C2 (ru) 2003-03-27
JPH1067679A (ja) 1998-03-10
NZ328297A (en) 1999-09-29
SK92197A3 (en) 1998-02-04
DK0818204T3 (da) 2000-07-17
ID19074A (id) 1998-06-11
IL121273A0 (en) 1998-01-04
AR007845A1 (es) 1999-11-24
KR100491281B1 (ko) 2005-08-05
CO4700302A1 (es) 1998-12-29
AU718901B2 (en) 2000-04-20
US5763401A (en) 1998-06-09
MY125544A (en) 2006-08-30
TW381027B (en) 2000-02-01
EP0818204A3 (en) 1998-02-04
MX9705209A (es) 1998-05-31
HU9701191D0 (en) 1997-08-28
DE69701548D1 (de) 2000-05-04
PT818204E (pt) 2000-08-31
CZ219497A3 (cs) 1998-01-14
CN1130224C (zh) 2003-12-10
SK282207B6 (sk) 2001-12-03
HU221415B1 (en) 2002-09-28
ZA976167B (en) 1998-02-02
JP4077055B2 (ja) 2008-04-16
PL186950B1 (pl) 2004-04-30
UA43882C2 (uk) 2002-01-15
CN1181974A (zh) 1998-05-20
US5874408A (en) 1999-02-23
IL121273A (en) 2000-09-28
SG50864A1 (en) 1998-07-20
EP0818204A2 (en) 1998-01-14
EP0818204B1 (en) 2000-03-29
AU2860497A (en) 1998-01-22
KR980008241A (ko) 1998-04-30
BR9704407B1 (pt) 2010-03-09
CA2210038C (en) 2007-03-13
TR199700628A2 (xx) 1998-01-21
CA2210038A1 (en) 1998-01-12
ATE191146T1 (de) 2000-04-15
DE69701548T2 (de) 2000-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292183B6 (cs) Stabilizovaný lyofilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu
AU704317B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
US7172999B2 (en) Method and preparations for stabilizing biological materials by drying methods without freezing
US7501493B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
CA2301514A1 (en) Dried biologically or therapeutically active preparations
US7244824B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
MXPA97005209A (es) Preparacion estabilizada de factor viii recombinante, libre de albumina, que tiene un bajo contenido de azucares
AU8723198A (en) Dried biologically or therapeutically active preparations

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170710