JP6641870B2 - パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法に関する。

生理活性ペプチドは、種々の疾病に対する治療薬として有望視されている。そして、これらの製剤は、液剤とした場合に、その保存安定性が悪いという問題がある（例えば、特許文献１）。そのために、例えば、凍結乾燥製剤の形態で供給されることがある（例えば、特許文献２）。
凍結乾燥製剤は、その製造過程において、生理活性ペプチドが溶液の状態にある工程が必然となる。よってこの工程の間に生理活性ペプチドの分解等が起こり、製造直後の凍結乾燥製剤の品質を劣化させることが余儀なくされる。

特開２００４−１０５１１号公報 特開平０５−３０６２３５号公報

このような状況下、凍結乾燥製剤の製造過程における生理活性ペプチド又は製剤の品質の劣化を回避し得る製造方法が求められている。
本発明は、良好な保存安定性を維持した製剤としながら、保存開始の時点でも不純物の含有量が少ない優良なパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法を提供することを目的とする。

本願は以下の発明を含む。
〔１〕パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製する工程、
調製途中の溶液及び／又は得られた溶液を凍結乾燥工程の前に冷却する工程を含む
凍結乾燥用パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法。
この製造方法では、以下の１以上を備えることが好ましい。
〔２〕前記冷却工程において、前記溶液を１５℃以下に冷却する。
〔３〕前記冷却工程を、窒素充填容器内で行う。
〔４〕凍結乾燥工程を、凍結乾燥機内で行い、
前記冷却工程を、前記溶液の前記凍結乾燥機への移載中に及び／又は前記凍結乾燥機内で行う。
〔５〕前記冷却工程を、非金属容器内で行う。
〔６〕前記非金属容器が単層又は複層の容器であり、接液層の材質がポリエチレン又はポリプロピレンである。
〔７〕前記パラサイロイドホルモン類が、副甲状腺ホルモン、テリパラチド又はヒト−ＰＴＨ（１−３８）である。
〔８〕さらに、前記凍結乾燥した製剤を容器に収容し、該容器の外側に脱酸素剤を配置する。
〔９〕前記容器を、酸素透過性が１ｍＬ／ｍ^２・日・ａｔｍ以下及び／又は水蒸気透過速度が１ｇ／平方メートル・日以下の樹脂製の袋で包装する。

本発明によれば、良好な保存安定性を維持した製剤としながら、保存開始の時点でも不純物の含有量が少ない優良なパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法を提供することができる。

本発明のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法で得られた製剤の保存安定性を示すグラフである。 本発明のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法で得られた製剤の保存安定性を示すグラフである。 本発明のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法で得られた製剤の保存安定性を示すグラフである。 本発明のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法で得られた製剤の保存安定性を示すグラフである。

本願のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法は、例えば、凍結乾燥用のパラサイロイドホルモン類含有製剤を製造するための方法である。少なくとも、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製する工程と、調製途中の溶液及び／又は得られた溶液を冷却する工程とを含む。そして、この後、冷却された溶液を凍結乾燥する工程に付すことが好ましい。

パラサイロイドホルモン類としては、ヒト副甲状腺ホルモン、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモンの１〜３４番目のアミノ酸に相当（ヒト−ＰＴＨ（１−３４）））、ヒト−ＰＴＨ（１−３８）等が挙げられる。この物質は、薬学的に許容され得る塩、例えば、無機塩又は有機塩の形態であってもよい。無機塩としてはホウ酸及びリン酸等の塩並びにアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等、有機塩としてはクエン酸、酢酸、乳酸等の塩が挙げられる。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製するための媒体は、注射用蒸留水、生理食塩液、緩衝液等が挙げられる。さらに水性溶媒は、毒性を示さない限り、水溶性有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよい。これらの媒体は、パラサイロイドホルモン類を添加、溶解する前に、窒素ガス等の不活性なガスによってバブリングすることが好ましい。また、パラサイロイドホルモン類は、比較的熱に弱い性質を有するために、これを溶解する際の媒体は、室温以下とすることが好ましく、２０℃以下とすることがより好ましい。

パラサイロイドホルモン類は、溶液の全質量に対して、０．０００５〜０．１質量％で含有されることが好ましい。なお、これを用いて凍結乾燥用の製剤を調製する場合には、凍結乾燥製剤の全質量に対して、０．０１〜１０質量％となるように調製することが好ましい。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液は、安定剤として、例えば、アルギニン、ヒスチジン、ニコチンアミド、グルタミン酸、フェノール等を含んでいてもよい。また、当該分野で公知の安定化剤をさらに含んでもよい。このような安定化剤としては、上述した特開２００４−１０５１１号公報、特開平０５−３０６２３５号公報及び特表２００１−５２５３７２号公報等に例示されたもの、例えば、単糖類、二糖類、メチオニン、キシリトール、ポリオール、糖アルコール、多価アルコール、塩化ナトリウム等が挙げられる。
安定化剤は、液体組成物の全質量に対して、０．１〜１０質量％で含有される。また、凍結乾燥製剤を調製する場合は、凍結乾燥製剤の全質量に対して、０．１〜１００質量％が挙げられ、０．１〜９９．９９質量％が好ましく、１〜３０質量％となるように調製することがより好ましい。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液は、パラサイロイドホルモン類の活性に大きな影響を与えない範囲で、当該分野で公知の添加剤をさらに含んでもよい。添加剤としては、ｐＨ調整剤、等張化剤、増量剤、保存剤／防腐剤等、当該分野で公知の添加剤が挙げられる。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液のｐＨは、薬剤安定性の観点から３〜７であることが好ましく、４〜５がより好ましい。ｐＨは、塩酸等の酸又は水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて調整することができる。また、薬学的に許容し得る緩衝液、塩化ナトリウム又はブドウ糖を添加してもよい。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液の調製は、当該分野で公知の方法によって行えばよい。パラサイロイドホルモン類の媒体への溶解は、少なくとも媒体を加熱することなく行うことが好ましく、常温で又は冷却しながら行うことがより好ましい。溶解は、手動で行ってもよいし、攪拌機等を用いてもよい。溶液の調製は、遮光して行うことが好ましい。また、用いる容器は、金属容器でもよいが、ガラス及びプラスチック等の非金属容器を用いることが好ましい。例えば、非金属容器が単層又は複層の容器であり、接液層の材質がポリエチレン又はポリプロピレンであるものが好ましい。ただし、容器が複層の容器であり、かつ接液層の材質がポリエチレン又はポリプロピレンであれば、それ以外の層は金属であってもよい。
容器内で溶液を調製した場合には、容器の空間に窒素ガス等の不活性なガスを充填することが好ましい。

パラサイロイドホルモン類を含有する溶液は、上述したような調製途中で及び／又は調製した後の得られた溶液を冷却する。冷却は、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製するための媒体の溶液よりも低温で行うことが好ましく、２０℃以下又は１５℃以下に冷却することがより好ましい。ただし、媒体を予め冷却して用いる場合は、媒体の温度と同等に維持することによる冷却でもよい。冷却は、調製した溶液を容器とともに２０℃以下又は１５℃以下の雰囲気で保持することが好ましい。さらには１０℃以下で保持することがより好ましい。あるいは、容器に１５℃以下の酸素を含まない気体を吹き付けてもよい。

冷却する際、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液は、上述した容器内に収容することが好ましく、非金属容器を用いることがより好ましい。また、冷却の一部又は全過程において、容器内空間に窒素ガス等の不活性なガスを充填することが好ましい。冷却時においても、遮光することが好ましい。
従って、冷却は、静置した状態で行ってもよいし、後述するように次工程で凍結乾燥機を利用する場合には、その凍結乾燥機への移載中に及び／又は乾燥機内で行ってもよい。 冷却は、後述する１投与単位の凍結乾燥製剤ごとに行ってもよいし、複数の投与単位を同時に行ってもよい。

冷却は、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製するための溶媒を予め冷却するか、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液の調製途中で冷却するか、得られた溶液を凍結乾燥工程の前に冷却するかのいずれか、これらの２以上又は全部を行うことが好ましく、できるだけ速やかに行うことがより好ましい。

このようにして、得られた凍結乾燥用のパラサイロイドホルモン類含有製剤は、調製後８時間の時点において、初期の類縁物質の１００％以内の増加しか見られず、品質の良好な製剤とすることができる。調製後８時間の時点において、初期の類縁物質の、好ましくは８５％以内、より好ましくは８０％以内、より一層好ましくは７０％以内の増加である。
特に、冷却の際に非金属容器を用い、金属容器を用いない場合、溶液の調製及び冷却の際に金属容器を用いない場合、容器の空間に窒素ガスを充填した場合などにおいては、初期の類縁物質の５０％以内の増加、好ましくは４０％以内の増加、より好ましくは３０％以内の増加である。
ただし、後述するように、パラサイロイドホルモン類はγ線滅菌したプラスチック容器との接触安定性が悪いこと等から、上述した類縁物質の増加割合は、このようなγ線滅菌したプラスチック容器を用いない場合の割合を示す。

なお、冷却の前後において、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を滅菌することが好ましい。滅菌は当該分野で公知の方法によって行うことができる。例えば、濾過滅菌等、熱負荷を伴わない滅菌方法を採用することが好ましい。

冷却した後、調製から８時間以内に、冷却したパラサイロイドホルモン類を含有する溶液を凍結乾燥することが好ましい。凍結乾燥は、通常適用される条件下で、トレー凍結乾燥、スプレー凍結乾燥、バイアル／シリンジ凍結乾燥等の公知の凍結乾燥法を採用することができる。そのために、これらの凍結乾燥法を実施することができる凍結乾燥機を利用することが好ましい。凍結乾燥では、通常、凍結乾燥物の水分含量が３質量％以下となるように乾燥することが好ましい。

凍結乾燥製剤は、バイアル、シリンジ等の容器に充填された製剤とすることが好ましい。特に、使用時の簡易操作の観点から、凍結乾燥製剤は、例えば、ダブルチャンバーのプレフィルドシリンジの形態とすることが好ましい。この場合、１製剤あたり、例えば、１μｇ〜５００μｇ、好ましくは、１μｇ〜１５０μｇのパラサイロイドホルモン類を含有することが好ましい。
バイアル、シリンジ等の容器は、ガラス製又はプラスチック製のいずれでもよい。なかでも、ガラス製又はオレフィン系のプラスチックが好ましい。プラスチックとしては、特に、シクロオレフィンポリマー、ポリエチレン及びポリプロピレンが好ましく、ポリエチレン及びポリプロピレンがより好ましい。
なお、パラサイロイドホルモン類、特に、テリパラチドは、γ線滅菌したプラスチック容器とは接触安定性が悪いことから（特許第５５２２８７９号）、テリパラチドを用いる場合には、γ線滅菌したプラスチック容器を使用しないことが好ましい。

バイアル、シリンジ等は、通常、さらに包装体に包囲して保存することが好ましい。また、バイアル、シリンジ等の外側に脱酸素剤を配置することが好ましい。
包装体の材質は水蒸気及び／又は酸素の透過性が低いものが好ましい。例えば、酸素透過性が１ｍＬ／ｍ^２・日・ａｔｍ以下及び／又は水蒸気透過速度が１ｇ／平方メートル・日以下であるものがより好ましい。このような包装体は、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリエステル、ポリオレフィンのような各種樹脂（アルミニウム蒸着品を含む）の単層構造又は積層構造等からなる樹脂製の袋が挙げられる。

以下に、本開示のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法について、実施例を挙げてより詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（類縁物質の測定方法）
以下の実施例又は比較例において、保管した各試験のサンプル５０μＬを試験に供し、類縁物質の経時変化を測定した。
＜検出条件＞
機器名：超高速液体クロマトグラフ装置
検出器：紫外吸光光度計（波長：２２０ｎｍ）
カラム：５０×２．１ｍｍＩ．Ｄ．オクタデシルシリカゲル
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸と０．０７％アセトニトリルの混液
流 量：テリパラチドの保持時間が約１８分になるように調整する。
上記の検出条件で、各サンプルの各々のピーク面積を自動積分法により測定し、３回測定の平均値により得られた類縁物質の割合（％）を得た。

実施例１
遮光された環境で、ポリプロピレン容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウムを０．５６ｇ及び精製白糖を１１．２ｇ加えて溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いて溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
得られたＰＴＨ水溶液をろ過滅菌処理した後、γ線滅菌処理したポリプロピレン容器に１０ｍＬ充填して密栓した。このポリプロピレン容器を１０℃にて保持して冷却した。なお、冷却開始時、保持の４及び８時間後にサンプリングした。
その後、冷却したＰＴＨ水溶液を、ガラスバイアル（ニプロ製）に、ＰＴＨ（１−３４）が６３．３μｇ含有されるように充填し、凍結乾燥機を利用して凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を製造した。

比較例１
遮光された環境で、ポリプロピレン容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウムを０．５６ｇ及び精製白糖を１１．２ｇ加えて溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いて溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
得られたＰＴＨ水溶液をろ過滅菌処理した後、γ線滅菌処理したポリプロピレン容器に１０ｍＬ充填して密栓した。このポリプロピレン容器を室温にて保持した。なお、冷却開始時、保持の４及び８時間後にサンプリングした。
その後、得られたＰＴＨ水溶液を用いて、実施例１と同様に凍結乾燥製剤を製造した。

実施例１及び比較例１の結果を、表１及び図１に示す。
表１及び図１から明らかなように、実施例の方法で得られた製剤、つまり、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製して、冷却した溶液形態の製剤は、冷却しない溶液形態の製剤に比べて、顕著に経時的な類縁物質の発生を抑え、類縁物質の経時的な増加を防止することができた。従って、この類縁物質の少ない溶液形態の製剤を凍結乾燥に付すことにより、やはり、類縁物質の少ない、経時的に安定な製剤を得ることができる。
これによって、保存開始の時点で不純物の含有量が少ない、優良な保存安定性を維持し得る凍結乾燥製剤を簡便かつ確実に製造することができることがわかった。

実施例２
遮光された環境で、ポリプロピレン容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウムを０．５６ｇ及び精製白糖を１１．２ｇ加えて溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いてこれを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
得られたＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、ガラスバイアルに１ｍＬ充填して、５℃の遮光条件下で保持して冷却した。冷却開始時、約１、４及び８時間後にサンプリングした。
その後、実施例１と同様に凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を製造した。

比較例２〜４
遮光された環境で、ポリプロピレン容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウムを０．５６ｇ及び精製白糖を１１．２ｇ加えて溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いてこれを溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
得られたＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、ガラスバイアルに１ｍＬ充填して、遮光、曝光又は空間部を窒素置換後曝光の条件下、２５℃で保持した。保持開始時、約１、４及び８時間後にサンプリングした。
その後、実施例１と同様に凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を製造した。

実施例２及び比較例２〜４の結果を、表２及び図２に示す。
表２及び図２から明らかなように、実施例の方法で得られた製剤、つまり、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製して、冷却した溶液形態の製剤は、冷却しない溶液形態の製剤に比べて、顕著に経時的な類縁物質の発生を抑え、類縁物質の経時的な増加を防止することができた。従って、この類縁物質の少ない溶液形態の製剤を凍結乾燥に付しても、やはり、類縁物質の少ない、経時的に安定な製剤を得ることができることが確認された。
また、実施例１及び実施例２により、保存容器の種類及び滅菌処理条件にかかわらず、冷却工程を行うことが、類縁物質の生成を抑制することが確認された。
これによって、保存開始の時点で不純物の含有量が少ない、優良な保存安定性を維持し得る凍結乾燥製剤を簡便かつ確実に製造することができることがわかった。

実施例３
実施例１の方法において、得られたＰＴＨ水溶液をγ線照射滅菌処理する代わりにＡＣ滅菌処理したポリプロピレン容器にて保管したこと以外、実施例１と同様の方法によって、水溶液のサンプリングを行い、凍結乾燥製剤を製造した。

実施例４
実施例１の方法において、ポリプロピレン容器を用いる代わりにＳＵＳ（ＳＵＳ３１６Ｌ）を用いた以外、実施例１と同様の方法によって、水溶液のサンプリングを行い、凍結乾燥製剤を製造した。

実施例３及び比較例４の結果を、表３及び図３に示す。
表３及び図３から明らかなように、実施例の方法で得られた製剤、つまり、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製して、冷却し、この冷却工程を、非金属容器内で行うことにより、より一層の経時的な類縁物質の発生の抑制を実現できた。従って、この類縁物質の少ない溶液形態の製剤を凍結乾燥に付しても、やはり、類縁物質の少ない、経時的に安定な製剤を得ることができることが確認された。
なお、冷却工程を行う場合であっても、保存容器を非金属容器とすることにより、金属容器を用いるよりも、より一層類縁物質の生成を抑制できることが確認された。
これによって、保存開始の時点で不純物の含有量が少ない、優良な保存安定性を維持し得る凍結乾燥製剤を簡便かつ確実に製造することができることがわかった。

実施例５
遮光された環境で、ステンレス容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウム０．５６ｇ及び精製白糖１１．２ｇを加え、溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いて溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
このＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、ステンレス容器（ＳＵＳ３１６Ｌ）に１０ｍＬ充填し、空間部を窒素置換した後、密栓した。この容器を１５℃にて保持して冷却した。冷却開始時、４及び８時間後にサンプリングした。
その後、実施例１と同様に凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を製造した。

実施例５の結果を、実施例３の結果とともに表４及び図４に示す。
表４及び図４から明らかなように、実施例５の方法で得られた製剤、つまり、パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製して、冷却し、この冷却工程を、窒素ガス充填環境で行うことにより、より一層の経時的な類縁物質の発生の抑制を実現できた。従って、この類縁物質の少ない溶液形態の製剤を凍結乾燥に付しても、やはり、類縁物質の少ない、経時的に安定な製剤を得ることができることが確認された。
また、冷却工程を、窒素充填容器内で行うことにより、窒素充填容器内で行わない場合に対して、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。
これによって、保存開始の時点で不純物の含有量が少ない優良な保存安定性を維持し得る凍結乾燥製剤を簡便かつ確実に製造することができることがわかった。

実施例６
遮光された環境で、ポリエチレン容器を用いて、窒素バブリングした２５℃の注射用蒸留水１Ｌに、塩化ナトリウムを１ｇ及び精製白糖を２０ｇ加えて溶解した。
次いで、得られた溶液にＰＴＨ（１−３４）酢酸塩の６７．９ｍｇを添加し、攪拌機を用いて溶解してＰＴＨ水溶液を得た。
得られたＰＴＨ水溶液を濾過滅菌処理した後、ガラスバイアル（ニプロ製）に６３．３μｇ含有するように充填して、凍結乾燥を行い、ガラスバイアル製剤を製造する。

本発明のパラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法は、良好な保存安定性を維持した製剤としながら、保存開始の時点でも不純物の含有量が少ない優良なパラサイロイドホルモン含有製剤を簡便かつ確実に製造することができる。

Claims (9)

1. パラサイロイドホルモン類を含有する溶液を調製する工程、
   調製途中の溶液及び／又は得られた溶液を凍結乾燥工程の前に容器に充填し、密栓して冷却する工程、
   冷却後の容器に充填した前記溶液を凍結乾燥する工程を含む凍結乾燥パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法。
2. 前記冷却工程において、前記溶液を１５℃以下に冷却する請求項１に記載の製造方法。
3. 前記冷却工程を、窒素充填容器内で行う請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 凍結乾燥工程を、凍結乾燥機内で行い、
   前記冷却工程を、前記溶液の前記凍結乾燥機への移載中に及び／又は前記凍結乾燥機内で行う請求項１又は２に記載の製造方法。
5. 前記冷却工程を、非金属容器内で行う請求項１〜３のいずれか１つに記載の製造方法。
6. 前記非金属容器が単層又は複層の容器であり、接液層の材質がポリエチレン又はポリプロピレンである請求項５に記載の製造方法。
7. 前記パラサイロイドホルモン類が、副甲状腺ホルモン、テリパラチド又はヒト−ＰＴＨ（１−３８）である請求項１〜６のいずれか１つに記載の製造方法。
8. さらに、前記凍結乾燥した製剤を、バイアル又はシリンジ容器に収容し、該バイアル又はシリンジ容器の外側に脱酸素剤を配置する請求項１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
9. 前記バイアル又はシリンジ容器を、酸素透過性が１ｍＬ／ｍ²・日・ａｔｍ以下及び／又は水蒸気透過速度が１ｇ／平方メートル・日以下の樹脂製の袋で包装する請求項１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。