JP2019081812A - 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の液状医薬製剤の一態様は、少なくとも1種の無機塩及び/又は有機塩を含有する。さらに、本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのpHが所定範囲(例:3.0〜5.0)にある。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の脱アミド体の生成が抑制され得る。
本発明の液状医薬製剤の一態様は、少なくとも1種の無機塩及び/又は有機塩を含有する。また、本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのpHが所定範囲(例:3.0〜5.0)にある。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩のアスパラギン酸残基異性化体の生成が抑制され得る。
本発明の液状医薬製剤の一態様は、そのpHが所定範囲(例:4.0〜5.0)にある。より具体的な態様は、ガラス製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有せず、そのpHが所定範囲(例:4.0〜5.0)にある製剤である。また、より具体的な態様は、プラスチック製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有し、さらに、D−マンニトールを含有し、そのpHが所定範囲(例:4.0〜5.0)にある。また、本発明の液状医薬製剤の一態様は、特定の添加剤(例:α−シクロデキストリン)を含有する。このような液状医薬製剤は、長期に安定であり得る。
本発明の液状医薬製剤の一態様は、所定量のメチオニン(例:テリパラチド又はその塩とメチオニンの質量比が、1:0.5〜1.0)を含有する。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の酸化体生成(例:テリパラチド又はその塩のN末端から8番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体の生成)が抑制されている。本発明の液状医薬製剤の一態様は、マンニトールを含有する。このような液状医薬製剤では、テリパラチド又はその塩の酸化体生成(例:テリパラチド又はその塩における23位トリプトファン残基の酸化体の生成)が抑制され得る。
本発明の一態様は、特定のテリパラチド類縁体(例:脱アミド体、Asp異性化体)、同類縁体含有量が低減された高品質な液状医薬製剤、同類縁体の存在及び/又は存在量を指標とするテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤の検査方法である。
[1]
成分1及び成分2を含有する液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[2]
pHが5.0未満である、前記[1]に記載の液状医薬製剤。
[3]
成分1及び成分2を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有する液状医薬製剤(ただし、pHは5.0未満である。)。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[4]
成分1及び成分2を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有しない液状医薬製剤(ただし、pHは5.0未満である。)。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[5]
成分1及び成分2を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有しない液状医薬製剤(ただし、pHは5.0以上である。)。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[6]
成分1と成分2との質量比が1:20又は20以上である、前記[1]〜[5]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[7]
成分1を含有する液状医薬製剤であって、pHが3.6〜4.1である、液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[8]
成分1及び成分3を含有する液状医薬製剤であって、成分1と成分3との質量比が1:0.2〜1.0である、液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分3)メチオニン。
[9]
成分1及び成分4を含有する、液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分4)D−マンニトール。
[10]
ガラス製医療用容器に充填されている、成分1を含有する液状医薬製剤であって、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含まず、かつ、pHが4.0を超え5.0以下である、液状医薬製剤;
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[11]
プラスチック製医療用容器に充填されている、成分1を含有する液状医薬製剤であって、pHが4.0〜4.2であり、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含み、さらに、成分4を含有する、液状医薬製剤;
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分4)D−マンニトール。
[12]
成分1及び成分5を含有する液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分5)L−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、L−アルギニン塩酸塩、L−ヒスチジン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−リジン塩酸塩、及び、N−アセチル−DL−トリプトファンからなる群より選ばれる1以上の成分。
[13]
成分5が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−プロリン、L−アルギニン塩酸塩、及び、L−リジン塩酸塩からなる群より選ばれる1以上の成分である、前記[12]に記載の液状医薬製剤。
[14]
成分2が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される1種以上の塩である、前記[1]〜[6]に記載の液状医薬製剤。
[15]
成分2が塩化ナトリウム及び/又はクエン酸三ナトリウムである、前記[14]に記載の液状医薬製剤。
[16]
pHが4.1以上4.6以下である、前記[3]又は[4]に記載の液状医薬製剤。
[17]
pHが5.0である、前記[5]に記載の液状医薬製剤。
[18]
成分1がテリパラチド酢酸塩である、前記[1]〜[17]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[19]
成分1含有量がテリパラチド換算で25〜30μgである、前記[1]〜[18]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[20]
ヒト皮下投与用である、前記[1]〜[19]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[21]
成分1を含む液状医薬製剤における成分1の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[22]
液状医薬製剤のpHが5.0未満である、前記[21]に記載の方法。
[23]
pH5.0未満の条件下、成分1を含む液状医薬製剤における成分1の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめると共に、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[24]
pH5.0未満の条件下、成分1を含む液状医薬製剤における成分1の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめると共に、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめないことを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[25]
pH5.0以上の条件下、成分1を含む液状医薬製剤における成分1の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめると共に、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめないことを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[26]
脱アミド反応の抑制が、成分1のN末端から16番目に位置する成分1におけるアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなる成分1の脱アミド体の生成の抑制である、前記[25]に記載の方法。
[27]
成分2が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)である、前記[21]〜[26]のいずれかに記載の方法。
[28]
成分1を含む液状医薬製剤における成分1の脱アミド反応を抑制する方法であって、液状医薬製剤のpHを3.6〜4.1とすることを手段とする方法;
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[29]
成分1を含む液状医薬製剤における成分1のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[30]
成分1を含む液状医薬製剤における成分1のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめると共に、緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。
[31]
アスパラギン酸残基の異性化の抑制が、成分1のN末端から30番目に位置するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなる成分1のアスパラギン酸残基の異性化の抑制である、前記[30]に記載の方法。
[32]
成分2が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)である、前記[29]〜[31]のいずれかに記載の方法。
[33]
成分1を含有する液状医薬製剤における成分1の酸化体生成を抑制する方法であって、液状医薬製剤に緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめず、且つ、液状医薬製剤のpHを4.0を超えかつ5.0以下とすると共に、液状医薬製剤に成分3を、成分1と成分3との質量比が1:0.2〜1.0となるように含有せしめることを含む方法であり、成分1の酸化体が、テリパラチドのN末端から8番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体又はその塩である、方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分3)メチオニン。
[34]
成分1を含有する液状医薬製剤における成分1の酸化体生成を抑制する方法であって、液状医薬製剤に成分4を含有せしめることを含む方法であり、成分1の酸化体が、成分1のN末端から23番目に存在するトリプトファン残基が酸化している酸化体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分1の酸化体である、方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分4)D−マンニトール。
[35]
成分1を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤はガラス製医療容器に充填され、液状医薬製剤に緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめず、且つ、液状医薬製剤のpHを4.0を超えかつ5.0以下とすることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[36]
成分1を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤はプラスチック製医療容器に充填され、液状医薬製剤に緩衝剤(ただし、成分1がテリパラチド塩である場合、成分1から脱離する塩は、ここでの緩衝剤には相当しない。)を実質的に含有せしめ、さらに、液状医薬製剤に成分4を含有せしめ、且つ、液状医薬製剤のpHを4.0を超えかつ5.0以下とすることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分4)マンニトール。
[37]
成分1を含有する液状医薬製剤を保存する方法であって、液状医薬製剤に成分5を含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
・成分5)L−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、L−アルギニン塩酸塩、L−ヒスチジン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−リジン塩酸塩、N−アセチル−DL−トリプトファンからなる群より選ばれる1以上の成分。
[38]
成分5が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−プロリン、L−アルギニン塩酸塩、L−リジン塩酸塩からなる群より選ばれる1以上の成分である、[37]に記載の方法。
[39]
成分1のN末端から16番目に存在するアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分1の類縁体。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[40]
成分1のN末端から16番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分1の類縁体。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[41]
成分1のN末端から30番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分1の類縁体。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[42]
成分1のN末端から10番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であって、成分1のN末端から30番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した類縁体であり、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、成分1の類縁体。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[43]
前記[39]〜[42]のいずれかに記載の類縁体を検出及び/又は定量する工程を含む、成分1を含有する液状医薬製剤の品質検査方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
[44]
成分1を含有する液状医薬シリンジ製剤を遮光することにより、同製剤中の酸化体生成を抑制する方法であって、酸化体はテリパラチドのN末端から18番目のメチオニン残基がスルホキシド化されたテリパラチド酸化体又はその塩である、抑制方法。
・成分1)テリパラチド又はその塩。
本発明は、一態様として、成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分2)少なくとも1種以上の無機塩及び/又は有機塩を含有する、液状医薬製剤を提供する。
1)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分2)少なくとも1種以上の無機塩及び/又は有機塩を含有し、さらに緩衝剤を実質的に含有し、そのpHが5.0未満である、液状医薬製剤。
2)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分2)少なくとも1種以上の無機塩及び/又は有機塩を含有し、緩衝剤を実質的を含有せず、pHが5.0未満である、液状医薬製剤。
3)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分2)少なくとも1種以上の無機塩及び/又は有機塩を含有し、緩衝剤を実質的を含有せず、pHが5.0以上である、液状医薬製剤。
4)成分1と成分2との質量比が1:20又は20以上である、前記液状医薬製剤。
5)成分1)テリパラチド又はその塩を含有し、そのpHが3.6〜4.1である、前記液状医薬製剤。
6)成分1)テリパラチド又はその塩を含有し、そのpHが4.0〜5.0であり、ガラス製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有しない、前記液状医薬製剤。
7)成分1)テリパラチド又はその塩を含有し、そのpHが4.0〜5.0であり、プラスチック製医療用容器に充填され、緩衝剤を実質的に含有する、前記液状医薬製剤。
これらの態様に係る本発明のより好ましい具体的態様を以下に列挙する。
1)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分3)メチオニンを含有し、成分1:成分3が1:0.2〜1.0である、液状医薬製剤。
2)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分4)D−マンニトールを含有する、液状医薬製剤。
3)成分1)テリパラチド又はその塩、及び、成分5)L−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、L−アルギニン塩酸塩、L−ヒスチジン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−リジン塩酸塩、N−アセチル−DL−トリプトファンからなる群より選ばれる1以上の成分を含有する、液状医薬製剤。
本発明の液状医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩(成分1)を含有する液状の医薬製剤であれば、その形態は特に限定されない。例としては、経口投与用製剤(内服剤)又は非経口投与用製剤が挙げられるが、非経口投与用製剤が好ましい。非経口投与用製剤の例としては、外用剤等の局所投与用製剤や注射剤等の全身投与用製剤が挙げられるが、全身投与用製剤が好ましく、特に注射剤が好ましい。また、全身投与の具体的な投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等が挙げられるが、皮下投与が好ましい。即ち、本発明の液状医薬製剤として、好ましくは皮下投与用液状医薬製剤又は注射用液状医薬製剤を例示でき、最も好ましくは皮下注射用液状医薬製剤を例示できる。
本発明において、ヒトPTH(1−34)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH(1−84)のアミノ酸配列において、N末端側からみて第1番目から第34番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。
本発明の液状医薬製剤において、少なくとも1種以上の無機塩及び/又は有機塩が含まれていることが好ましい。このような液状医薬製剤においては、好ましくは、成分1の脱アミド及びアスパラギン酸残基異性化が共に抑制され得る。
本発明に係る緩衝剤は、水溶液のpHを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。本発明に係る緩衝剤として、例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸及びその塩を挙げることができる。より具体的には、酢酸及び酢酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを例示できる。このような緩衝剤が本発明の液状医薬製剤に含まれていてもよい。
本発明の液状医薬製剤には、各種の添加物を含有せしめることもできる。添加物として、例えば、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、pH調節剤、防腐剤(保存剤)などを挙げることができる。
本発明の液状医薬製剤にメチオニンを含有せしめることができる。
本発明の液状医薬製剤にD−マンニトールを含有せしめることができる。
本発明の液状医薬製剤には、L−プロリン、ベタイン、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、L−アルギニン或いはその塩酸塩、L−ヒスチジン或いはその塩酸塩、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、L−リジン或いはその塩酸塩、N−アセチル−DL−トリプトファン、及び、N−アセチル−アルギニンからなる群より選ばれる1以上の成分(成分5)を含ませることができる。成分5として、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、N−アセチル−アルギニン、L−リジン或いはその塩酸塩、L−プロリン、及び、L−アルギニン或いはその塩酸塩からなる群より選ばれる1以上の成分であることが好ましい。このような液状医薬製剤は、長期に安定であり得る。
本発明における液状医薬製剤のpHは特に限定されない。
本発明の液状医薬製剤は、自体公知の種々の製法により製造可能である。通常は、本発明の液状医薬製剤を構成する前述の各種の成分を適宜選択し、適切な溶媒と混合して溶解させればよい。
本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤の態様を含んでもよい。また、本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤ではなくてもよい。従来、テリパラチド又はその塩を含有する凍結乾燥製剤を用時に生理食塩水等に溶解させて液状医薬製剤とすることが知られているが、本発明の液状医薬製剤は、このような凍結乾燥製剤の再溶解品(用時調製品)であってもよく、このような凍結乾燥製剤を経ない製剤(予め液剤化された製剤)であってもよい。
脱アミドは、対象となる有機化合物におけるアミドが非酵素的に取り除かれる反応を意味する。タンパク質やペプチド(以降、タンパク質等と称することもある。)には、アスパラギン残基やグルタミン残基を含むものもあるが、いずれの残基も側鎖にアミドを有しており、このアミドが取り除かれる反応も脱アミドに含まれる(非特許文献6)。タンパク質等の医薬製剤におけるタンパク質等の分解とそれに続く活性の低減は、医薬品産業において重要な課題を与え得る。
テリパラチド又はその塩(成分1)のアスパラギン酸残基の異性化とは、テリパラチド又はその塩のアミノ酸配列において、N末端から30番目のアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化する反応であることができる。アスパラギン酸残基からイソアスパラギン酸残基への構造変化は当業者であれば理解し得て(非特許文献8など)、周知技術を用いてその反応を検出及び定量することができる。
PTHを水溶液剤とした場合、その保存安定性は悪く、この問題点を回避することは肝要である(特許文献2)。また、タンパク質等の医薬製剤におけるタンパク質等の分解とそれに続く活性の低減は、医薬品産業において重要な課題を与え得る。
テリパラチド水溶液にメチオニンを添加するとテリパラチドが安定化することや放射線滅菌した樹脂製のプレフィルドシリンジに充填したテリパラチド水溶液が同液に含まれるメチオニンによって安定化されることも知られている(特許文献2〜3)。
PTHを水溶液剤とした場合、その保存安定性は悪く、この問題点を回避することは肝要である(特許文献2)。したがって、テリパラチド又はその塩(成分1)を含有する液状医薬製剤の品質を管理する新たな方法の提供は有用である。
脱アミド体(N16→iso−D16)とは、テリパラチドのN末端から16番目に存在するアスパラギン残基がイソアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、脱アミド体を意味する。
脱アミド体(N16→D16)とは、テリパラチドのN末端から16番目に存在するアスパラギン残基がアスパラギン酸残基に変化した脱アミド体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、脱アミド体を意味する。
Asp異性化体(D30→iso−D30)とは、テリパラチドのN末端から30番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化した異性化体であって、その他の残基はテリパラチドの対応する残基と同一である、異性化体を意味する。
脱アミド体(N10)−Asp異性化体(D30→iso−D30)とは、テリパラチドのN末端から10番目に存在するアスパラギン残基が脱アミドされて生成された脱アミド体であって、その結果、同残基がアスパラギン酸残基又はイソアスパラギン酸残基に変化してなる脱アミド体であり、かつ、テリパラチドのN末端から30番目に存在するアスパラギン酸残基がイソアスパラギン酸残基に変化してなるアスパラギン酸残基異性化体を意味する。
遮光保存を要する医療用医薬品は、少なくとも数千品目程度存在しており、医薬製剤の適正管理のために十分に光安定な条件の下で保存されることが好ましい。
(1)脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験に供した液状医薬製剤の調製:
(1−1)製造1:
下記表1に従って処方1〜11を調製した。
下記表2に従って対照処方12〜対照処方17を調製した。
下記表3に従って処方18〜処方29を調製した。
下記表4に従って処方30〜32を調製した。
下記表5に従って処方33〜40を調製した。
下記表6に従って処方41及び処方42を調製した。
下記表7に従って処方43〜処方59を調製した。
各処方の具体的調製法は次の通りである。表中の「添加物」欄記載のテリパラチド量を秤量した後に、表中の「溶媒」欄記載の溶媒により溶解をし、表中の「メスアップ」欄記載の容量にメスアップすることで各処方を調製した。
下記表9に従って処方62を調製した。
(1)試験方法:
前述の「脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方1〜29製剤を用いて脱アミド体及びアスパラギン酸残基異性化体の生成抑制試験を実施した。
試験結果を以下の表10〜14に記す。表中の数値は処方に含まれるテリパラチド及びその類縁物質の総量を100とした場合の割合(%)を示す。
(1)試験方法:
前述の「メチオニンの効果試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方30〜32製剤を用いて、メチオニンの効果試験を実施した。
試験結果を以下の表15及び16に記す。
表中の「類縁物質量」は、処方に含まれるテリパラチド及びその類縁物質の総量を100とした場合の割合(%)を示す。ただし、表中の「対開始時含量」とは、保存前のテリパラチド量を100とした場合の6箇月目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
(1)試験方法:
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方33〜40アンプル製剤、及び、前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方33〜40シリンジ製剤を用いて、安定性試験を実施した。
試験結果を以下の表17及び表18に記す。
表中の「対開始時含量」とは、保存前のテリパラチド量を100とした場合の3箇月目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。表中の「類縁物質総量」とは、3箇月目に存在している(テリパラチド量及び類縁物質総量)を100とした場合の3箇月目に存在している類縁物質総量の割合(%)を示す。
(1)試験方法:
前述の「対照比較に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方41〜42製剤、及び、前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方38シリンジ製剤を用いて、安定性試験を実施した。
試験結果を以下の表19に記す。
表中の「対開始時含量(3ヵ月保存後)」とは、保存前のテリパラチド量を100とした場合の3箇月目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。表中の「類縁物質総量(3ヵ月保存後)」とは、3箇月目に存在している(テリパラチド量及び類縁物質総量)を100とした場合の3箇月目に存在している類縁物質総量の割合(%)を示す。
(1)試験方法:
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製」において調製された処方33、38製剤、及び、前述の「対照液状医薬製剤の調製」において調製された処方62製剤を用いて特定類縁体抑制に関する安定性試験を実施した。
(2)カラム:内径4.6mm、長さ150mmのステンレス管に3.5μmの液体ク
ロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(Agilent Tech
nologies社製のZorbax 300SB−C18、又は同等品)
(3)カラム温度:40℃付近の一定温度
(4)移動相
移動相A:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液900mLにアセトニトリル100mLを加える。
移動相B:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液500mLにアセトニトリル500mLを加える。
(5)移動相の送液
移動相A及び移動相Bの混合比を下記表20のように変えて濃度勾配制御する。
(7)検出時間:試料溶液注入後45分間。ただし溶媒ピークの後ろからとする。
各処方の相対保持時間0.72の類縁物質の量を下記表21に示す。
表中の「開始時含量」とは、保存前の(テリパラチド量及び類縁物質総量)を100とした場合に存在していた相対保持時間0.72の類縁物質量の割合(%)を示す。表中の「3箇月含量」とは、3箇月目に存在している(テリパラチド量及び類縁物質総量)を100とした場合の3箇月目に存在している相対保持時間0.72の類縁物質量の割合(%)を示す。
(1)試験方法:
前述の「添加剤評価に関する安定性試験に供した液状医薬製剤の調製」において調製された処方43〜61を用いて添加剤評価に関する安定性試験を実施した。
試験結果を以下の表22に示す。
表中において「−」は、測定されなかった事実を意味する。
(1)試験方法:
前述の「充填容器に関する安定性試験に供した液状医薬製剤」において調製された処方38シリンジ製剤又は紙箱等で包装された同製剤を、市販の光安定性試験装置に供し、D65ランプを光源として(照度:2500lx)、5℃±3℃の条件の下、120万lx・hr以上かつ200w・h/m2を満たす期間として20日間、又は、60万lx・hr以上を満たす期間として10日間にわたり、曝光した。曝光後、サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより製剤中の類縁体総量ならびに8酸化体および18酸化体を測定した。ここで、紙箱等で包装された同製剤とは、シリンジ製剤をデバイスに組み込み、そのデバイスをさらにブリスター包装し、個装箱に内包させたものである。
Claims (9)
- ヒト皮下投与用である、成分1及び成分2を含有する液状医薬製剤であって、成分1と成分2との質量比が1:10以上である液状医薬製剤。
・成分1)テリパラチドの酢酸塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。 - 成分1と成分2との質量比が1:20以上である、請求項1に記載の液状医薬製剤。
- 製剤の保存時における成分1のアスパラギン酸残基の異性化が抑制されている、請求項1又は2に記載の液状医薬製剤。
- 成分2が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される1種以上の塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の液状医薬製剤。
- 成分1含有量がテリパラチド換算で25〜30μgである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の液状医薬製剤。
- pHが4.0〜5.0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液状医薬製剤。
- 成分1を含む液状医薬製剤の保存時における成分1のアスパラギン酸残基の異性化を抑制する方法であって、液状医薬製剤に更に成分2を含有せしめることを含む方法。
・成分1)テリパラチドの酢酸塩。
・成分2)ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される1種以上の塩、及び/又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及び炭酸塩から選択される1種以上の塩(ただし、成分2は成分1とは異なる成分である。)。 - 成分1と成分2との質量比が1:20以上である、請求項7に記載の抑制方法。
- 成分2が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される1種以上の塩である、請求項7又は8に記載の抑制方法。
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