JPWO2017164349A1 - PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、抗体等のタンパク質を含有する溶液では、不溶性異物の形成等を抑制することが望ましく、また、有効性の観点から、分解物、多量体、類縁体等の形成を抑制することが望ましい。
したがって、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有してなる、安定な医薬組成物を開発するには、いまなお改善の余地がある。
詳細には、本発明の目的は、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有し、例えば、熱や温度条件等により増大する、分解物、多量体、酸性側類縁体、塩基性側類縁体の生成を抑制してなる、安定な医薬組成物を提供することにある。また、本発明の別の目的は、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有し、例えば、凍結融解、物理的振動等により増大する、不溶性異物の生成を抑制してなる、安定な医薬組成物を提供することにある。
[1]PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有し、pHが4〜5.5である、安定な医薬組成物であって、
該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントは、
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、及び
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント
から選択され、
前記PEG化が、該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させたものである、医薬組成物、
[2]製薬学的に許容される緩衝剤、製薬学的に許容される等張化剤、及び製薬学的に許容される界面活性剤を更に含有する、[1]の医薬組成物、
[3]pHが4.5〜5.5である、[1]又は[2]の医薬組成物、
[4]製薬学的に許容される緩衝剤が、クエン酸、酢酸、及びヒスチジン、並びにそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択される1種又は2種以上である、[1]〜[3]のいずれかの医薬組成物、
[5]製薬学的に許容される緩衝剤が、クエン酸又はその製薬学的に許容される塩である、[1]〜[4]のいずれかの医薬組成物、
[6]製薬学的に許容される緩衝剤の濃度が、1〜200mmol/Lである、[1]〜[5]のいずれかの医薬組成物、
[7]医薬組成物が液体製剤、又は凍結乾燥製剤である、[1]〜[6]のいずれかの医薬組成物、
[8]医薬組成物が液体製剤である、[1]〜[7]のいずれかの医薬組成物、
[9]製薬学的に許容される等張化剤が、アルギニン、D−ソルビトール、D−マンニトール、トレハロース、スクロース、キシリトール、エリスリトール、スレイトール、イノシトール、ズルシトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、及びマルチトールからなる群より選択される1種又は2種以上である、[1]〜[8]のいずれかの医薬組成物、
[10]製薬学的に許容される等張化剤の濃度が、1〜500mmol/Lである、[1]〜[9]のいずれかの医薬組成物、
[11]製薬学的に許容される界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーの少なくとも一方である、[1]〜[10]のいずれかの医薬組成物、
[12]製薬学的に許容される界面活性剤が、ポリソルベート80である、[1]〜[11]のいずれかの医薬組成物、
[13]製薬学的に許容される界面活性剤の濃度が、0.001〜1%(w/v)である、[1]〜[12]のいずれかの医薬組成物、
[14]PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの濃度が、0.1〜200mg/mLである、[1]〜[13]のいずれかの医薬組成物、
[15]PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントとして、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有する、[1]の医薬組成物、
[16]PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントとして、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有する、[1]の医薬組成物、
[17]抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾が重鎖可変領域N末端のピログルタミル化である、[1]又は[16]の医薬組成物、
[18]pHを4〜5.5に調整することを特徴とする、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを安定化する方法であって、
該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントは、
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、及び
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント
から選択され、
前記PEG化が、該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させたものである、前記方法、
[19]製薬学的に許容される緩衝剤、製薬学的に許容される等張化剤、及び製薬学的に許容される界面活性剤を使用する、[18]の方法
に関する。
また、分解物の量の増加量(特定の条件で特定の期間保管後の分解物量と試験(保存)開始時の分解物量の差分)については、例えば、2.5%以下、ある態様として2.0%以下であり、ある態様としては、25℃2週、1箇月(4週)又は40℃2週保存後の分解物の量の増加量が例えば2.5%以下、ある態様として2.0%以下であり、別の態様としては、40℃2週保存後の分解物の量の増加量が2.5%以下であり、他の態様としては、40℃2週保存後の分解物の量の増加量が2.0%以下である。
また、酸性側類縁体の量の増加量(特定の条件で特定の期間保管後の酸性側類縁体量と試験(保存)開始時の酸性側類縁量の差分)については、例えば、15%以下、ある態様として10%以下である。より具体的には、25℃2週、1箇月(4週)又は40℃2週保存後の酸性側類縁体の量の増加量が例えば15%以下、ある態様として10%以下である。
(1)配列番号1のアミノ酸番号1から121までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号3のアミノ酸番号1から113までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント。
(国際公開第2013/022083号)
(3)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、
(4)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント。
(1)配列番号1のアミノ酸番号1から121までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号3のアミノ酸番号1から113までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント。
(3)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、
(4)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント。
配列番号1の31から35のアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号1の50から65のアミノ酸配列からなるCDR2、及び配列番号1の98から110のアミノ酸配列からなるCDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号3の24から39のアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号3の55から61のアミノ酸配列からなるCDR2、及び配列番号3の94から102のアミノ酸配列からなるCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント。
(a)配列番号1のアミノ酸番号1から121までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖フラグメントをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号3のアミノ酸番号1から113までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、
(b)配列番号1のアミノ酸番号1から121までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖フラグメントをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターと配列番号3のアミノ酸番号1から113までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメントをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、
(b)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメントをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターと配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
用時溶解するとき、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの濃度としては、用時溶解後のFab’−PEG換算で、例えば、0.1〜200mg/mL、ある態様として、0.1〜40mg/mL、別の態様として、20〜40mg/mL、他の態様として、60〜150mg/mL、また他の態様として、40〜120mg/mLが挙げられる。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
用量としては、例えば、Fab’−PEG換算で、例えば、0.1〜200mg、ある態様として、0.1〜40mg、別の態様として、20〜40mg、他の態様として、60〜150mg、また他の態様として、40〜120mgを含む。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
これらの緩衝剤成分は、1種又は2種以上適宜適量使用することができる。なお、pHを所望のpH範囲内に調整するために、塩酸や水酸化ナトリウム等を適宜加えてもよい。
緩衝剤の量は、医薬組成物が凍結乾燥製剤又は噴霧乾燥製剤である場合、該製剤が水に再溶解される時の該溶解液中の緩衝剤が上述の濃度となる量である。
塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。ある態様としては、塩化ナトリウムである。
アミノ酸類としては、例えば、アルギニン(L−アルギニン)又はその製薬学的に許容される塩(例えば、塩酸塩)、グリシン、リシン、オルニチン等を挙げることができる。ある態様としては、アルギニン、グリシンであり、別の態様としてはアルギニンである。
糖又は糖アルコール類としては、例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、トレハロース、スクロース、キシリトール、エリスリトール、スレイトール、イノシトール、ズルシトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール等を挙げることができる。ある態様として、D−ソルビトール、D−マンニトールであり、別の態様として、D−ソルビトールである。
等張化剤としては、ある態様として、アルギニン又はその製薬学的に許容される塩、D−ソルビトール、D−マンニトール、トレハロース、スクロース、キシリトール、エリスリトール、イノシトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトールであり、別の態様としては、L−アルギニン塩酸塩、D−ソルビトールである。
これらの等張化剤は、1種又は2種以上適宜選択され使用することができる。
なお、塩類、アミノ酸類、糖又は糖アルコールは、PEG化抗ヒト抗体Fab’フラグメントの安定性に影響をおよぼさない又は安定化する範囲内において、医薬組成物中に含まれる。
注射用水により溶解され溶液状態(液剤)の場合の濃度として、例えば、1〜500mmol/L、ある態様として、1〜400mmol/L、別の態様として、1〜300mmol/L、他の態様として、50〜500mmol/L、また他の態様として、100〜300mmol/L、また別の態様として、200〜300mmol/Lであり、さらに別の態様として、100〜200mmol/Lである。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
等張化剤の量は、医薬組成物が凍結乾燥製剤又は噴霧乾燥製剤である場合、該製剤が水に再溶解される時の該溶解液中の等張化剤が上述の濃度となる量である。
界面活性剤の濃度は、界面活性作用及びPEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの安定化作用を有する濃度であれば、特に制限されない。
注射用水により溶解され溶液状態(液体製剤)の場合、0.001〜1%(w/v)、ある態様として0.01〜0.5%(w/v)、別の態様として0.01〜0.03%(w/v)である。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
界面活性剤の量は、医薬組成物が凍結乾燥製剤又は噴霧乾燥製剤である場合、該製剤が水に再溶解される時の該溶解液中の界面活性剤が上述の濃度となる量である。
本発明の医薬組成物の中でも特に、クエン酸、アルギニン及びポリソルベートを含む液体製剤、又は、クエン酸、D−ソルビトール及びポリソルベートを含む液体製剤が好適である。
各種医薬品添加物は、本発明の所望の効果を達成できる量の範囲で、適宜適量使用することができる。
本発明の安定化方法で用いる「PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント」、「製薬学的に許容される緩衝剤」、「製薬学的に許容される等張化剤」、及び「製薬学的に許容される界面活性剤」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。また、これらの各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法では、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを製造する際に、pHを4〜5.5に調整することにより、また、所望により、製薬学的に許容される緩衝剤、製薬学的に許容される等張化剤、及び製薬学的に許容される界面活性剤を更に使用することにより、分解物、多量体、酸性側類縁体、塩基性側類縁体、不溶性異物の生成を抑制することができる。
本実施例で用いた抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの重鎖フラグメントをコードするポリヌクレオチドの塩基配列を配列番号2に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号1に、該Fab’フラグメントの軽鎖をコードするポリヌクレオチドの塩基配列を配列番号4に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号3にそれぞれ示す。該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの重鎖可変領域における、CDR1、CDR2、CDR3は、それぞれ配列番号1の31から35、50から65、98から110までのアミノ酸配列からなる。該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの軽鎖可変領域における、CDR1、CDR2、CDR3は、配列番号3の24から39、55から61、94から102までのアミノ酸配列からなる。
PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント濃度がFab’換算で10mg/mL(Fab’−PEG換算で約20mg/mL)となるように、表1に示す緩衝液(濃度はいずれも20mmol/L)で希釈調製した処方液(試料No.A−1〜A−8)を0.22μmフィルターで滅菌ろ過後、1.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を実施し、倒置状態で25℃1箇月の保管を実施した。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
また、Fab’換算濃度及びFab’−PEG換算濃度は、紫外・可視分光光度計Nanodrop 2000c(Thermo Scientific, MA, U.S.A)を用いて測定した。2μLのサンプルをステージにアプライし、280nmにおける吸光度を測定した。タンパク濃度は、得られた280nm吸光度、及び吸光係数1.48mL/mg/cm(Fab’換算濃度の場合)、又は0.79mL/mg/cm(Fab’−PEG換算濃度の場合)を用いて算出した。
SE−HPLC測定は、HPLCシステムに、TSKgel(登録商標)G3000SWXLカラム(東ソー製)を接続し、10mmol/Lリン酸/500mmol/L塩化ナトリウムpH7.0の組成をもつ溶液に、10%となるようアセトニトリルを添加した組成の移動相を0.5mL/分の流量で流した。サンプルはFab’換算で50μg(Fab’−PEG換算で約100μg)となる注入量とした。カラム温度は30℃、サンプル温度は5℃に設定し、検出はUV280nmで実施した。
SE−HPLCのメインピークより保持時間が短いピークを合わせて多量体、保持時間が長いピークを合わせて分解物とした。
上記試験におけるIE−HPLCの12分付近のピークを酸性側類縁体とした。
本結果より、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントはpH4〜6付近で製剤化することで、多量体、分解物、及び酸性側類縁体の生成が抑制されることが示された。
PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント濃度がFab’換算で20mg/mL(Fab’−PEG換算で約40mg/mL)、20mmol/Lクエン酸(pH5.5)の緩衝液の処方に6種の医薬品添加剤物(L−アルギニン塩酸塩、塩化ナトリウム、グリシン、D−ソルビトール、スクロース及びD−マンニトール)を等張となる濃度で加えた処方(試料No.B−1〜B−7)における、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの安定性(多量体量、分解物量、多分散度)を評価した。各処方組成に調製したサンプルを、0.22μmフィルターで滅菌ろ過後、0.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を実施し、正置状態で40℃4週の保管を実施した。結果を表2に示す。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
多分散度の測定はDynaPro Platereader(Wyatt製)を用いて動的光散乱(DLS)法により測定した。
L−アルギニン塩酸塩添加処方、及びグリシン添加処方では、無添加処方と比較して、40℃4週保管後の分解物量の増加が認められた。D−ソルビトール、D−マンニトール添加処方では、40℃4週保管後の、多量体量と分解物量、多分散度は無添加処方と同等であった。
なお、無添加の処方と比較して、分解物量の増加のあった処方について、多量体量、酸性側類縁体量、塩基性側類縁体量等の変動等を考慮のうえ、総合的に安定性を判断する。
PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント濃度がFab’換算で20mg/mL(Fab’−PEG換算で約40mg/mL)、20mmol/Lクエン酸(pH5.5)処方に、界面活性剤であるポリソルベート80を3つの濃度水準(0.01、0.02、0.05%(w/v))で添加したサンプル(試料No.C−1〜C−4)について、凍結融解ストレスに対する物理的安定性を評価した。サンプルは、各処方組成に調製し、0.22μmフィルターで滅菌ろ過後、0.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を行った。
凍結融解ストレス試験は、サンプルを正置状態で−80℃の冷凍庫内に保管し凍結させた後、サンプルを冷凍庫から取り出し、5℃の冷蔵庫内に正置状態で保管し、融解させた。この凍結融解サイクルを3回繰り返すことにより行った。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
外観評価では、ポリソルベート80無添加処方で、凍結融解ストレスによる多数の不溶性異物の発生が認められたが、ポリソルベート80を添加した処方では、いずれの濃度においても不溶性異物は認められなかった。
PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを濃度がFab’換算で20mg/mL(Fab’−PEG換算で約40mg/mL)含み、20mmol/Lクエン酸、又はヒスチジンを緩衝剤とし、240mmol/LのD−マンニトール、0.02%(w/v)ポリソルベート80を添加した処方(試料No.D−1〜D−7)について、pH4.0〜6.0の範囲でサンプルを調製し、正置状態での25℃及び40℃保管時における安定性をSE−HPLC法、IE−HPLC法、DLS法で評価した。サンプルは、各処方組成に調製後、0.22μmフィルターで滅菌ろ過し、0.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を行った。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
SE−HPLC法及びIE−HPLC法は実施例1と同様にして、DLS法は実施例2と同様にして測定した。
分解物は、pH5.0で、初期品に比較して、増加量が最小となった。また、酸性側類縁体は、いずれの保管条件においても、pHが高くなるほど初期品からの増加量は大きくなる傾向が認められた。
表4のDLS測定結果からは、40℃2週保管品において、pHが低いほど平均粒子径及び多分散度の値が大きくなっており、凝集体を形成しやすい傾向が認められた。
pH4.6、pH4.9、及びpH5.2にクエン酸(濃度はいずれも20mmol/L)を用いて調製した処方液に、240mmol/LのD−マンニトール及び0.02%(w/v)ポリソルベート80を加えた処方、及び240mmol/LのD−マンニトールの代わりに240mmol/LのD−ソルビトールを添加した処方(pH4.9)について、正置状態での5℃、25℃、40℃における保管安定性を評価した。なお、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを濃度がFab’換算で20mg/mL(Fab’−PEG換算で約40mg/mL)である。サンプルは、各処方組成に調製後、0.22μmフィルターで滅菌ろ過し、0.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を行った。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
多量体及び分解物はSE−HPLC法により測定し、酸性側類縁体はIE−HPLC法により測定した。SE−HPLC法及びIE−HPLC法は実施例1と同様にして実施した。
pH4.6〜5.2の範囲で、D−マンニトール処方及びD−ソルビトール処方ともに安定であることが確かめられた。
表5に示す2つの処方(試料No.E−1及びE−2)について、正置状態で各条件(5℃、25℃、40℃)下4週保管後の安定性を評価した。サンプルは、各処方組成に調製後、0.22μmフィルターで滅菌ろ過し、1.3mLずつガラスバイアル(3mL容量)に充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を行った。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを添加した。
多量体及び分解物はSE−HPLC法により測定し、酸性側類縁体はIE−HPLC法により測定した。SE−HPLC法及びIE−HPLC法は実施例1と同様にして実施した。
E−1及びE−2ともに安定であった。
20mmol/Lクエン酸を用いてpH4.9に調製した処方溶液に、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを濃度がFab’−PEG換算で40mg/mL(Fab’換算で約20mg/mL)、D−ソルビトール濃度が240mmol/L、ポリソルベート80濃度が0.02%(w/v)となるように添加した表7に示す処方について、凍結融解あるいは振とうあるいは光ストレスを与えた後、及び、正置状態で各条件(−20℃、5℃、25℃)下3箇月保管後の安定性を評価した。なお、クエン酸とクエン酸三ナトリウム二水和物は合計がクエン酸として20mmol/Lとなり、pHが4.9となる比率で添加した。塩酸又は水酸化ナトリウムは、必要に応じて緩衝液調製時にpH4.6〜5.2となるように添加した。調製したサンプルは0.22μmフィルターで滅菌ろ過後、3mLバイアルに1.2mL充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を実施し、各条件で保管した。
振とう安定性試験については、サンプルを横置状態で振とう機(RECIPRO SHAKER SR−1;TAITEC製)に設置し、室温下、150rpmの速度で48時間振とうすることにより行った。
光安定性試験については、サンプルを横置状態で保管し、D65ランプを用いて1000luxの光を48時間照射することにより行った。
外観は目視観察、pHはpHメーター、多量体及び分解物はSE−HPLC法、酸性側類縁体はIE−HPLC法、平均粒子径及び多分散度はDLS法により測定した。目視観察は室内光下で実施し、pHは、校正用標準液を用いて校正を実施したpHメーターを用いて実施、SE−HPLC法及びIE−HPLC法は実施例1と同様にして、また、DLS法は実施例2と同様にして実施した。
PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント濃度がFab’−PEG換算で100mg/mL(Fab’換算で約50mg/mL)となるように、表10に示す組成になるようスピンカラムを用いて緩衝液交換・濃縮を実施し、0.02w/v%となるようにポリソルベート80を添加の上、0.22μmフィルターでろ過した。ろ過液を0.25mL又は1.15mLずつ3mLガラスバイアルに充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を実施し、25℃、40℃における、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの保管安定性(多量体量、分解物量、酸性側類縁体量)を評価した。
なお、所定のpHとなるよう、必要に応じてpH調整剤として、緩衝液調製時に水酸化ナトリウムを添加した。
多量体及び分解物はSE−HPLC法により測定し、酸性側類縁体はicIEF法により測定した。
実施例8と同様にして、20mmol/Lクエン酸を用いて、表14のpHに調製した処方溶液に、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを濃度がFab’−PEG換算で100mg/mL(Fab’換算で約50mg/mL)、D−ソルビトール濃度が240mmol/L、L−アルギニン塩酸塩濃度が140mmol/L、ポリソルベート80濃度が0.02%(w/v)となるように添加した表14に示す処方について、正置状態で各条件(5℃、25℃)下1箇月又は3箇月保管後の安定性を評価した。調製したサンプルは0.22μmフィルターで滅菌ろ過後、3mLバイアルに0.8mL充填し、ゴム栓で打栓後、巻締を実施し、各条件で保管した。
多量体及び分解物はSE−HPLC法により測定し、酸性側類縁体及び塩基性側類縁体はicIEF法により測定した。SE−HPLC法及びicIEF法は実施例8と同様にして実施した。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (19)
- PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有し、pHが4〜5.5である、安定な医薬組成物であって、
該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントは、
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、及び
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント
から選択され、
前記PEG化が、該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させたものである、医薬組成物。 - 製薬学的に許容される緩衝剤、製薬学的に許容される等張化剤、及び製薬学的に許容される界面活性剤を更に含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- pHが4.5〜5.5である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される緩衝剤が、クエン酸、酢酸、及びヒスチジン、並びにそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択される1種又は2種以上である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される緩衝剤が、クエン酸又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される緩衝剤の濃度が、1〜200mmol/Lである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が液体製剤、又は凍結乾燥製剤である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が液体製剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される等張化剤が、アルギニン、D−ソルビトール、D−マンニトール、トレハロース、スクロース、キシリトール、エリスリトール、スレイトール、イノシトール、ズルシトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、及びマルチトールからなる群より選択される1種又は2種以上である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される等張化剤の濃度が、1〜500mmol/Lである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーの少なくとも一方である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容される界面活性剤の濃度が、0.001〜1%(w/v)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの濃度が、0.1〜200mg/mLである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントとして、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントとして、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させPEG化した抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾が重鎖可変領域N末端のピログルタミル化である、請求項1又は16に記載の医薬組成物。
- pHを4〜5.5に調整することを特徴とする、PEG化抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントを安定化する方法であって、
該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントは、
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなる重鎖フラグメント、及び配列番号3に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント、及び
(2)(1)の抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントの翻訳後修飾により生じたFab’フラグメントである、抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメント
から選択され、
前記PEG化が、該抗ヒトNGF抗体Fab’フラグメントのヒンジ領域システインのチオール基に、チオール反応基を結合させたPEG誘導体のチオール反応基を共有結合させたものである、前記方法。 - 製薬学的に許容される緩衝剤、製薬学的に許容される等張化剤、及び製薬学的に許容される界面活性剤を使用する、請求項18に記載の方法。
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