KR20000062280A - Ｎｏｓ 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 (1) (식 중, R1,R2는 수소원자 등, R3및 R4는 수소원자, 저급알킬기 등, R5는 수소원자 등, X1, X2, X3, X4는 수소원자, 저급알콕시기 등, A 는 치환기를 가질수도 있는 피리딘환 등, m, n 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 화합물은 NOS 저해활성을 가지며, 뇌혈관 장해 치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Description

ＮＯＳ 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 {AROMATIC AMINE DERIVATIVES HAVING NOS INHIBITORY EFFECT}
일본에서의 뇌혈관 장해에 의한 사망자수는, 급성기치료의 향상에 따라 1970 년을 경계로 감소하기 시작하였으나, 성인병의 사망원인으로서는 아직도 암에 이어 2 위이다. 한편, 발증율에 관해서는 대부분의 통계결과에서 변화는 없다고 생각되며, 그 예를 볼 수 없는 앞으로의 고령화를 생각하면, 환자수는 오히려 증가해 갈것으로 추측된다. 사망률의 저하와 고령화는 만성기 뇌혈관 장해의 증가를 가져오고, 이것은 환자개인 및 사회적인 면에서는 물론, 장기요양에 따른 의료 경제성의 면에서도 국가적인 문제로 되어 있다. 뇌혈관 장해 중 대부분을 차지하는 뇌경색은, 뇌동맥의 폐쇄에 의해 폐쇄부위로부터 말초측으로 빈혈을 일으켜 빈혈상태가 된다. 뇌경색의 만성기 증상은 신경세포의 탈락에 기인하는 것이 대부분이며, 이들 증상을 완전하게 회복시키는 치료약 또는 치료방법의 확립은 매우 어렵다고 생각된다. 따라서, 뇌경색에 대한 치료성적의 향상은, 어떻게 신경세포의 보호를 목적으로 한 급성기의 치료를 실시하는지, 급성기의 어디까지 증상의 개선을 행할 수 있는지에 달려있다고 해도 과언은 아니다.
그러나, 현재 임상에서 사용되고 있는 치료약은, 항혈소판약, 항응고약, 혈전용해약 등이며, 이들은 직접 신경보호작용을 가지는 것은 아니다 (미네마쯔 카즈오 등 「medicina」(의학서원) 32,1995 ; 미즈사와 히데히로 외 「내과」(남강당) 79,1997). 따라서, 뇌혈관 장해, 특히 뇌경색에 대한 치료법으로서, 종래의 치료약과는 작용기전이 다른 완전히 새로운 작용기전의 약제를 개발하는 것이 요망된다.
NOS 의 아이소폼(isoform)은 적어도 3 종류 존재한다는 설이, 유전자해석으로부터 현재 가장 유력하다. 즉, 신경세포중에 구성적으로 존재하며 칼슘 의존성인 nNOS (타입 1), 혈관내피세포 중에 구성적으로 존재하며 칼슘 의존성인 eNOS (타입 3), 그리고 마크로파지나 그 외 많은 세포에서 사이토카인이나 생체내 미량독소 (lipopolysaccharide, LPS) 자극에 의해 유도합성되어, 외관상은 칼슘 비의존성인 iNOS (타입 2) 이다 (Nathan et al., FASEB J. 16, 3051-3064, 1992 ; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
뇌허혈에 따른 뇌조직 장해의 유력한 기전으로서, 세포외 글루타민산 농도의 상승, 시냅스 후부에 존재하는 글루타민산 수용체의 이상(異常) 활성화, 세포내 칼슘농도의 상승, 칼슘 의존성 효소의 활성화라는 일련의 경로가 제창되어 있다 (Siesjo, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155-185, 1981 ; Siesjo, J. Neurosurg. 60, 883-908, 1984 ; Choi, Trends Neurosci. 11, 465-469, 1988 ; Siesjo and Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989). 전술한 바와 같이, nNOS 는 칼슘 의존성이므로, 이러한 타입의 NOS 아이소폼의 이상 활성화를 저해하는 것이 NOS 저해제에 의한 신경세포의 보호작용을 발휘하고 있는 것이라고 생각되어 지고 있다 (Dawson et al., Annals Neurol. 32, 297-311, 1992).
사실, nNOS 의 mRNA 량과 nNOS 함유 신경세포수는 래트 국소 뇌허혈후 조기에서부터 증대되기 시작하여, 그 경시변화는 경색소 출현의 그것과 일치한다 (Zhang et al., Brain Res. 654, 85-95, 1994). 또한, 마우스 국소 뇌허혈 모델에 있어서, 적어도 경색소 축소작용이 나타나는 NG-nitro-L-arginine (L-NA) 의 용량범위에서는 nNOS 활성의 저해율과 경색소의 축소율은 관련이 있다 (Carreau et al., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). 또한, nNOS 넉아웃(Knock out) 마우스에서는, 국소 뇌허혈후에 관찰되는 경색소의 체적이 대조와 비교하여 의미있게 작다는 것이 보고되어 있다 (Huang et al., Science 265, 1883-1885, 1994).
한편, NO 는 혈관내피 유래 이완인자 (endothelium-derived relaxing factor, EDRF) 의 적어도 하나의 본체이기 때문에, 혈관의 장력과 혈류량의 조절에 관여하고 있다고 생각된다 (Moncada et al., Pharmacol.Rev. 43, 109-142, 1991). 사실, 래트에게 L-NA 를 고용량 투여하면, 용량 의존적으로 체혈압의 상승과 함께 뇌혈류량의 저하가 관찰된다 (마쯔이 도오루 외, 실험의학, 11, 55-60, 1993). 뇌에는 일정범위의 체혈압의 변동에 관계없이 뇌혈류량을 일정하게 유지하는 기구 (「자기조절기구」라고 일반적으로 불리움) 가 갖추어져 있다 (사노 게이지 감수 「뇌졸중 실험 핸드북」IPC, 247-249, 1990). 마쯔이 등의 보고는, 이 「자기조절기구」가 작동하지 않게 되는 것을 시사하는 것이다. 따라서, 뇌허혈시에 특히 eNOS 를 어느정도 이상으로 저해하면, 뇌혈류량의 저하와 체혈압의 상승이 일어나며, 미소 순환동태가 악화되어 최종적으로는 허혈병변이 확대된다고 생각된다. 또, eNOS 넉아웃 마우스에서는 국소 뇌허혈후에 관찰되는 경색소는 대조와 비교하여 크고, 이는 L-NA 의 투여로 의미있게 축소된다고 한다 (Huang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab, 16, 981-987, 1996). 이들의 보고는, eNOS 유래의 NO 는 필시 혈관확장작용이나 혈소판응집억제작용 등을 통해 뇌조직에 보호적으로 작용한다는 것을 나타내고 있다.
지금까지 본 발명자들은 NOS 의 저해제로서 알려진 기지물질인 L-NA 가 실험적 뇌허혈후에 발생하는 뇌부종, 뇌경색 (Nagafuji et al., Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992 ; 일본 공개특허공보 평6-192080호), 신경세포괴사 (Nagafuji et al., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993) 를 개선하는 작용을 갖는 것을 발견하였다. 한편으로, 비교적 고용량의 NOS 저해제는, 허혈성 뇌손상에 대해 무효 또는 오히려 악화시킨다는 것도 보고되어 있다 (Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994 ; 나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13, 127-135, 1995 ; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). 그러나, 영구 또는 일시적인 뇌허혈 모델에 있어서, 뇌내나 혈중의 NO 또는 NO 관련 대사산물의 변화를 보고한 논문의 결과는 모두 일치하여 증대된다고 하는 것도 사실이다 (나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13, 127-135, 1995 ; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
뇌허혈 모델에 대한 NOS 저해제의 효과에 대해, 상반되는 보고가 이루어져 있는 이유로서, 사용한 NOS 저해제의 nNOS 에 대한 선택성의 낮음이 생각된다. 사실, L-NA 나 NG-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르 (L-NAME) 를 비롯한 기존의 NOS 저해제 중에는, 특정 NOS 아이소폼에 높은 선택적 저해작용을 갖는 것은 존재하지 않는다 (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995 ; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). 따라서, 뇌혈성 뇌혈관 장해 치료제로서는 nNOS 에 대해 선택적인 저해작용을 갖는 것이 바람직하다고 생각된다. (Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991 ; Dawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6368-6371, 1991 ; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995 ; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995 ; 나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13, 127-135, 1995 ; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
그리고, nNOS 저해제에는 두부외상 (Oury et al., J. Biol. Chem. 268, 15394-15398, 1993 ; MacKenzie et al., Neuroreport 6, 1789-1794, 1995 ; Mesenge et al., J. Neurotrauma. 13, 11-16, 1996 ; Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177, 1996), 두통이나 통증 (Moore et al., Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991 ; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), 파킨스씨병 (Youdim et al., Advaces Neurol. 60, 259-266, 1993 ; SchulZ et al., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995 ; Hantraye et al., Nature medicine 2, 1017-1021, 1996), 알츠하이머병 (Hu and EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760-762, 1993 ; Meda et al., Nature 374, 647-650, 1995), 경련 (Rigaud-Monnet et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581-590 ; 1994), 모르핀 내성이나 의존 (Kolesnikov et al., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992 ; Cappendijk et al., Neurosci Lett. 162, 97-100, 1993) 에 대한 치료제로서의 가능성도 시사되어 있다.
한편, 어느 종의 사이토카인이나 LPS 에 의해 마크로파지나 글리아세포 등의 면역담당세포나 그 밖의 세포중에 iNOS 가 유도합성되어, 발생하는 대량의 NO 가 혈관을 확장하여 치명적인 혈압저하를 초래하기 때문에, iNOS 저해제는 패혈증 쇼크에 유효하지 않은가 생각되어지고 있다 (Kilbourn and Griffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827-831, 1992 ; Cobb et al., Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993 ; Lorente et al., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993). 또한, iNOS 저해제는 만성 관절류마티즘이나 변형 관절증 (Farrell et al., Ann. Rheum, Dis. 51, 1219-1222, 1992 ; Hauselmann et al., FEBS Lett. 352, 361-364, 1994 ; Islante et al., Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증 (Zembvitz and Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2051-2055, 1992 ; Koprowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024-3027, 1993), 당뇨병 (Kolb et al., Life Sci. PL213-PL217, 1991) 에 대한 치료제로서 유용하다는 것이 시사되어 있다.
지금까지 nNOS 에 대해 어느정도 선택성을 나타내는 NOS 저해제로서, NG-cyclopropyl-L-arginine (L-CPA) (Lamberte et al., Eur. J. Pharmacol. 216, 131-134, 1992), L-NA (Furfine et al., Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-methyl-L-thiocitrulline (L-MIN) (Narayanan and Griffith, J. Med. Chem. 37, 885-887, 1994 ; Furfine et al., J. Biol. Chem. 37, 885-887, 1994 ; Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994 ; WO95/09619호 공보 ; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995 ; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995), S-ethyl-L-thiocitrulline (L-EIN) (Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994 ; WO95/09619호 공보 ; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995), ARL17477 (Gentile et al., WO95/05363호 공보 ; Zhang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 16, 599-604, 1996) 이 보고되어 있다.
또, iNOS 에 대해 어느정도 선택성을 나타내는 저해제로서, NG-iminoethyl-L-ornithine (L-NIO) (McCall et al., Br. J. Pharmacol. 102, 234-238, 1991), aminoguanidine (AG) (Griffith et al., Br. J. Pharmacol. 110, 963-968, 1993 ; Hasan et al., Eur. J. Pharmacol. 249, 101-106, 1993) 등이 보고되어 있다.
본 발명은, N 치환 아닐린 유도체, 더욱 상세하게는 일산화질소 합성효소 (nitric oxide synthase, NOS) 저해작용을 가지며, 일산화질소 (nitric oxide, NO) 생성을 억제함으로써, 과잉의 NO 또는 NO 의 대사산물의 관여라고 생각되는 뇌혈관 장해 (뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌경색[아테롬 혈전성 경색, 라크너 경색, 심원성쇄전증], 일과성 뇌허혈 발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 (두통[편두통, 긴장형 두통, 군발성(群發性)두통, 만성 발작 두통]), 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 경련, 모르핀 내성이나 의존, 패혈증 쇼크, 만성 관절류마티즘, 변형성 관절증, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증, 당뇨증에 대해 유용한 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염과 이들을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 예방 및 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 뇌내의 주로 신경세포중에 구성적으로 존재하며 칼슘 의존성인 nNOS 또는 유도형으로, 외관상 칼슘 비의존성인 iNOS 에 대해 저해작용을 갖는 뇌혈관 장해 (뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌경색[아테롬 혈전성 경색, 라크너 경색, 심원성 쇄전증], 일과성 뇌허혈 발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 (두통[편두통, 긴장형 두통, 군발성 두통, 만성 발작 두통]), 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 경련, 모르핀 내성이나 의존, 패혈증 쇼크, 만성 관절류마티즘, 변형성 관절증, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증, 당뇨증에 대해 유용한 신규화합물을 제공함에 있다.
본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위해 예의연구를 거듭한 결과, 화학식 (1)
(식 중,
R1, R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있다.
R3, R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내거나, 결합하여 탄소수 3 ∼ 10 의 단환 또는 축합환을 형성할 수도 있다.
R5는 수소원자, 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다.
X1, X2, X3, X4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬티오기, 할로겐원자 및(또는) 저급알킬기로 치환될 수도 있는 페닐기, NX5X6, C(=O)X7을 나타내며,
여기서, X5, X6는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있고 ;
X7은 수소원자, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, NX8X9를 나타내며 ;
여기서, X8, X9는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성해도 된다. A 는 치환기를 가질수도 있는 벤젠환, 또는 치환기를 가질수도 있고, 또한 이항(異項)원자로서 질소원자를 1 개 이상 함유한 5 ∼ 6 원환의 방향족 복소환을 나타낸다.
n, m 은 각각 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.)
로 나타내는 방향족 아민 유도체, 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염이 type 1 NOS 등에 대한 저해작용을 가지며, 뇌혈관 장해 치료제 (특히, 폐쇄성 뇌혈관 장해의 치료제) 로서 현저한 효과를 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
또한, 본 발명은 하기 반응경로 (A)
로 나타내는 화학식 (1) 의 화합물을 제조하는 방법, 즉
화학식 (2)
(식 중,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, n, m 은 상기와 동일한 것을 나타내고 ;
R5는 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타낸다.)
로 나타내는 치환 아닐린과 화학식 (3)
(식 중,
A 는 상기와 동일한 의미를 나타내며;
L 은 이탈기를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 반응시켜, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 반응경로 (B)
반응경로 (B)
로 나타내는 제조방법, 즉,
화학식 (9)
(식 중, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, L, n, m 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 치환 벤젠과 화학식 (10)
(식 중, A, R5는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 반응시켜, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법도 제공한다.
본 발명에 있어서, A 에서의 헤테로 원자로서 질소원자를 1 개 이상 함유하는 5 ∼ 6 원환의 방향족 복소환으로서는, 피롤환, 피롤-1-옥시드환, 피라졸환, 피라졸-1-옥시드환, 피라졸-2-옥시드환, 피라졸-1,2-옥시드환, 이미다졸환, 이미다졸-1-옥시드환, 이미다졸-3-옥시드환, 이미다졸-1,3-디옥시드환, 이소옥사졸환, 이소옥사졸-2-옥시드환, 옥사졸환, 옥사졸-3-옥시드환, 이소티아졸환, 이소티아졸-1-옥시드환, 이소티아졸-1,1-디옥시드환, 이소티아졸-1,2-디옥시드환, 이소티아졸-2-옥시드환, 티아졸환, 티아졸-1-옥시드환, 티아졸-1,1-디옥시드환, 티아졸-3-옥시드환, 피리딘환, 피리딘-N-옥시드환, 피리다진환, 피리다진-1-옥시드환, 피리다진-1,2-디옥시드환, 피리미딘환, 피리미딘-1-옥시드환, 피리미딘-1,3-디옥시드환, 피라진환, 피라진-1-옥시드환, 피라진-1,4-디옥시드환 등을 들 수 있다.
A 에 있어서의 치환기란, 수산기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 저급알콕시기, 저급알킬기, 저급알킬티오기, NX10X11, C(=O)X12를 나타내고 ;
여기서, X10, X11은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있고 ;
X12는 수소원자, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, NX13X14를 나타내며 ;
여기서, X13, X14는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할수도 있다.
저급알킬기란, 직쇄의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 분지 또는 환상의 탄소수 3 ∼ 8 의 알킬기를 나타내며, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, i-프로필기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, i-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
저급알케닐기란, 직쇄의 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기, 분지의 탄소수 3 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내며, 예컨대, 비닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 2-부테닐기, 2-펜테닐기, 2-헥세닐기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기 등을 들 수 있다.
저급알키닐기란, 직쇄의 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기, 분지의 탄소수 3 ∼ 6 의 알키닐기를 나타내며, 예컨대 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 2-펜티닐기, 2-헥시닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 3-메틸-1-부티닐기, 1-에틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있다.
저급알콕시기란, 직쇄의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 분지 또는 환상의 탄소수 3 ∼ 8 의 알콕시기를 나타내며, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n- 부톡시기, n-펜톡시기, n-헥속시기, i-프로폭시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, i-펜톡시기, 네오펜톡시기, t-펜톡시기, i-헥속시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥속시기, 시클로헵톡시기, 시클로옥톡시기 등을 들 수 있다.
저급알킬티오기란, 직쇄의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 분지 또는 환상의 탄소수 3 ∼ 8 의 알킬티오기를 나타내며, 예컨대, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헥실티오기, i-프로필티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, i-헵틸티오기, 네오펜틸티오기, t-펜틸티오기, i-헥실티오기, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
아실기란, 포르밀기 외에 알킬부분이 저급압킬기인 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기를 나타내며, 예컨대, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 이소부티릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 벤조일기, 프탈로일기, 톨루오일기 등을 들 수 있다.
저급알콕시카르보닐기란, 알킬부분이 저급알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내며, 예컨대, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, n-헥속시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, i-펜톡시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기, t-펜톡시카르보닐기, i-헥속시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, 시클로부톡시카르보닐기, 시클로펜톡시카르보닐기, 시클로헥속시카르보닐기, 시클로헵톡시카르보닐기, 시클로옥톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타낸다.
이탈기란, 할로겐원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기를 나타낸다.
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14에 있어서, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬티오기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시카르보닐기에 있어서의 치환기로서는, 할로겐원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기로 치환될수도 있는 페닐기, 환상의 탄소수 3 ∼ 8 의 알킬기를 들 수 있다
R1과 R2가 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 환, X5과 X6이 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 환, X8과 X9가 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 환, X10과 X11이 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 환, X13과 X14가 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 환이란, 헤테로 원자로서 질소원자를 1 개 이상 함유하는 복소환을 나타내며, 예컨대 피롤환, 피라졸환, 이미다졸환, 트리아졸환, 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 아제판환, 아조칸환 등을 들 수 있다.
R3과 R4가 결합하여 탄소수 3 ∼ 10 의 단환 또는 축합환을 형성할수도 있는 환으로서는, 예컨대, 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환, 시클로옥탄환, 인단환, 테트라인환 등을 들 수 있다.
NX5X6, NX8X9, NX10X11, NX13X14로서는, 예컨대 아미노기, 메틸아미노기, 벤질아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 아세트아미드기, 벤즈아미드기, N-메틸아세트아미드기, 벤즈아미드기, tert-부톡시카르보닐아미노기, N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노기, 피롤-1-일기, 피라졸-1-일기, 이미다졸-1-일기, 트리아졸-1-일기, 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기 등을 들 수 있다.
C(=O)X7로서는, 예컨대 포르밀기, 카르복실기, 아세틸기, 프로피오닐기, 시클로부티릴기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 모르폴린카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2로서는 수소원자가 바람직하다.
R3, R4로서는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 단환이 바람직하며, 특히 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로부틸기가 바람직하다.
R5로서는 수소원자가 바람직하다.
X1, X2, X3, X4로서는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알킬기, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알콕시기가 바람직하며, 특히 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기가 바람직하다.
A 로서는, 치환기를 가질수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환이 바람직하며, 그 중에서도 니트로기, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알킬기, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알콕시기, 탄소수 1 ∼ 3 의 저급알킬티오기로 치환되어 있는 벤젠환 또는 피리딘환이 더욱 바람직하며, 특히, 6-메톡시-3-니트로벤젠-2-일기, 6-메틸-3-니트로피리딘-2-일기, 6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기가 바람직하다.
m,n 으로서는, m,n 이 모두 0 인 경우, X1, X2, X3, X4이외의 치환기의 벤젠핵 치환기는 메타치환인 것이 바람직하며, m + n = 1 인 경우, X1, X2, X3, X4이외의 치환기의 벤젠핵 치환기는 오르토치환 또는 파라치환인 것이 바람직하다.
화학식 (1) 로 나타내는 화합물로서는, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-에틸-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-에톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸티오-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸-3-니트로벤젠, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로벤젠, 2-(3-아미노메틸-2-메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(4-아미노에틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-에톡시페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘, 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(2-아미노에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-(1-아미노-시클로부틸)페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(4-아미노에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-클로로페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-(n-프로폭시)페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-4-클로로-2-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-에톡시-4-메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-메톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘, 2-(3-아미노메틸-2-(i-프로폭시)페닐아미노)-4-메틸피리딘이 바람직하다.
그리고, 본 발명에는 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 외에, 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 혼합물도 포함된다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 예컨대 다음과 같이하여 합성할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하여 화학식 (3) 과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
여기서 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3) 에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, A, L, n, m 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
즉, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (2) 로 나타내는 화합물과 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드 등의 염기존재하, 필요에 따라 구리, 팔라듐, 니켈 등의 금속촉매 및 디페닐포스피노에탄, 디페닐포스피노프로판, 디페닐포스피노페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 배위자를 첨가하고, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알코올류, 또는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 1,4-디옥산 중에서, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 존재하, 디메틸포름아미드 중 60 ℃ 에서 반응시키거나, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨 t-부톡시드 존재하, 팔라듐촉매 및 디페닐포스피노페로센 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 배위자를 첨가하고, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중 80 ℃ ∼ 반응혼합물의 비점까지의 온도에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
또한, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (9) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하여 화학식 (10) 과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
단, 화학식 (1), 화학식 (9), 화학식 (10) 에 있어서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, R5, A, L, m, n 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
즉, 화학식 (1) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (9) 로 나타내는 화합물과 화학식 (10) 으로 나타내는 화합물을, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드 등의 염기존재하, 바람직하게는, 칼륨 t-부톡시드의 존재하 필요에 따라 구리, 팔라듐, 니켈 등의 금속촉매 및 디페닐포스피노에탄, 디페닐포스피노프로판, 디페닐포스피노페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 배위자를 첨가하고, 바람직하게는, 팔라듐촉매 및 디페닐포스피노페로센의 배위자를 첨가하여, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알코올류, 또는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산 중, 바람직하게는, 톨루엔 중에서, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는, 80 ℃ 에서 반응시킴으로써 합성할 수도 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 화합물 중, A 가 치환기를 가질수도 있는 피리딘환이고, 또한 그 치환기의 하나가 저급알콕시기, 저급알킬티오기, NX10X11인 화학식 (5) 로 나타내는 화합물은 이탈기가 결합된 화학식 (4) 를 출발원료로 하여 합성할 수도 있다.
여기서, 화학식 (4), 화학식 (5), 화학식 (12), 화학식 (13), 화학식 (14) 에 있어서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, L, m, n 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내며 ;
R6은 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C(=O) X7등의 전자흡인성기를 나타내며 ;
R7, R8은 각각 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급알콕시기, 저급알킬기, 저급알킬티오기, NX5X6, C(=O)X7을 나타내며 ;
여기서 X5, X6, X7은 각각 상기와 동일한 것을 나타내며 ;
R11은 저급알콕시기, 저급알킬티오기, NX10X11을 나타내며 ;
R12, X10은 각각 저급알킬기를 나타내며 ;
X11은 수소원자, 저급알킬기를 나타낸다.)
즉, 식 (5) 로 나타내는 화합물은, 예컨대 식 (4) 로 나타내는 화합물을 원하는 바에 따라, 대응하는 화학식 (12), 화학식 (13) 또는 화학식 (14) 로 나타내는 화합물과, 트리에틸아민, 수소화나트륨 등의 염기존재하, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 예컨대 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 중, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 화합물 중, A 가 치환기를 가질수도 있는 피리딘환이며, 또한 그 치환기의 하나가 저급알킬기인 화학식 (11) 로 나타내는 화합물은, 이탈기가 결합된 화학식 (4) 에 대응하는 저급알킬디탄산에스테르를 구핵치환반응시킨 화합물을 탈탄산시킴으로써 합성할 수도 있다.
여기서 화학식 (4), 화학식 (11) 중의
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X1, X2, X3, X4, L, m, n 은 각각 상기와 동일한 것을 나타내며 ;
R14는 저급알킬기를 나타낸다.
즉, 화학식 (11) 로 나타내는 화합물은, 예컨대 화학식 (4) 로 나타내는 화합물을 원하는 바에 따라, 대응하는 저급알킬디탄산에스테르와 수소화나트륨 등의 염기존재하, 반응에 영향을 미치지않는 용매중, 예컨대, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 중, 바람직하게는, 디메틸포름아미드 중에서, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시킨 후, 황산수용액 중, 반응혼합물의 비점에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
여기서 저급알킬디탄산에스테르란, 말론산디메틸, 말론산디에틸, 메틸말론산디에틸, 에틸말론산디에틸, n-프로필말론산디에틸, i-프로필말론산디에틸, n-부틸말론산디에틸, i-부틸말론산디에틸, t-부틸말론산디에틸, n-펜틸말론산디에틸 등을 들 수 있다.
화학식 (1) 에 있어서, A 가 치환기를 가질수도 있는 피리딘환이며, 또한 그 치환기의 하나가 아미노기인 화학식 (7) 로 나타내는 화합물은, 예컨대 대응하는 화학식 (6) 중의 니트로기를 환원함으로써 합성할 수도 있다.
단, 화학식 (6), 화학식 (7) 중의
R1, R2, R3, R4, m, n 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내며 ;
R6, R7, R8은 각각 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, NX5X6, COX7을 나타내며 ;
여기서, X5, X6, X7은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내며 ;
X1, X2, X3, X4는 각각 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자 및(또는) 저급알킬기로 치환될수도 있는 페닐기, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, NX5X6, COX7을 나타내며 ;
여기서 X5, X6, X7은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
즉, 화학식 (7) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물을 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 아세트산, 1,4-디옥산 등의 반응에 영향을 미치지않는 용매중, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 중, 수소분위기하 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 촉매로서 팔라듐-탄소, 라니-니켈 또는 산화백금을 사용하여 접촉환원하거나, 염화 제 2 니켈 및 수소화붕소나트륨 등을 사용하는 환원반응을 행하여 니트로기를 환원함으로써 합성할 수도 있다.
화학식 (1) 에 있어서, A 가 치환기를 가질수도 있는 피리딘환이고, 또한 그 치환기의 하나가 NR9R10인 화학식 (8) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (7) 을 출발원료로 하여 합성할 수도 있다.
여기서 화학식 (7), 화학식 (8), 화학식 (15), 화학식 (16), 화학식 (17) 에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, X1, X2, X3, X4, L, m, n 은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내며 ;
R9는 수소원자, 저급알킬기를 나타내며 ;
R10은 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기를 나타내며;
R13은 페닐기로 치환될수도 있는 저급알킬기를 나타내며 ;
X 는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 화학식 (8) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (7) 로 나타내는 화합물을 원하는 바에 따라 대응하는 화학식 (15), 화학식 (16) 또는 화학식 (17) 로 나타내는 화합물과 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기존재하, 반응에 영향을 미치지 않는 용매중, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시킴으로써 합성할 수도 있다.
상기식 (1), 식 (5), 식 (7), 식 (8), 식 (11) 로 나타내는 화합물을 합성할 때, 이들 합성과정에 있어서 1 급 또는 2 급 아미노기에 보호기가 필요한 경우는, 적당한 수지로 보호한 후 또는 Green and Wuts. “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS”2nd Edition. John Wiley ＆ Sons Inc.,p.309,1991 에 기재되어 있는 적당한 보호기로 보호한 후, 각 반응을 실시한다. 또한, 필요에 따라 그 탈보호반응을 행한다. 아미노기의 보호기로서는, 예컨대, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호반응은, 예컨대, t-부톡시카르보닐화는 반응에 영향을 미치지않는 용매중, 예컨대 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알코올류 또는 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 중, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 존재하, 2탄산디-t-부틸과 0 ℃ 부터 실온에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
또한, Wang Reisn 을 이용한 아미노기의 보호반응은, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예컨대 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 중, 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 존재하, 4-니트로페닐옥시카르보닐-Wang Resin (Tetrahedron Lett.,37,937-940 (1996)) 과 0 ℃ 부터 실온에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
아미노기의 탈보호반응은, 예컨대 보호기가 t-부톡시카르보닐기, 또는 보호기가 상기의 Wang resin 인 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 염화메틸렌 중 또는 무용매로 0 ℃ 부터 실온에서 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산 등의 탈보호제를 사용하여 행하는 것이 바람직하며, 특히 무수조건하, 실온에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 그 구조중에 비대칭탄소를 갖고 있는 것은, 그들의 순수한 입체이성체 및 광학활성체는 당해 분야에 있어서 공지의 방법, 예컨대, 광학이성체 분리칼럼에 의한 크로마토그래프법이나 분별결정을 적용하여 얻을 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물의 의약으로서 허용되는 염은, 의약상 허용가능한 염이라면 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과의 무기산염, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 타르타르산 등과의 유기산염, 나트륨, 칼륨 등과의 금속염, 칼슘, 마그네슘 등과의 알카리토금속염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 적당한 부형제, 보조제, 윤활제, 방부제, 붕괴제, 완충제, 결합제, 안정제, 습윤제, 유화제, 착색제, 풍미제 또는 방향제 등을 첨가하여, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 엘릭서제, 현탁제·유제, 주사제 등의 형태로 하여 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 뇌혈관 장해의 초급성기 (발작직후), 급성기 (발작 ∼ 2, 3 일 까지), 아급성기 (발작후 2, 3 일 ∼ 2 주일 후) 에서는, 주로 근육주사 또는 정맥주사로 투여한다. 또한, 만성기 (발작후 3 주 이후) 에서는 적절히 경구섭취도 가능하다.
본 발명 화합물 또는 그 염의 투여량은, 환자의 체형, 연령, 몸상태, 질환의 정도, 발증후의 경과시간 등에 의해 적절히 선택할 수 있는데, 일반적으로 경구에서는 하루에 0.5 ∼ 5 mg/body 이고, 비경구에서는 1 ∼ 10 mg/body 이다. 그리고, 일반적으로 같은 용량을 투여해도 환자에 따라 혈중농도가 크게 다른 경우가 있으므로, 약제의 혈중농도를 모니터하면서 환자마다 약제의 지적용량을 결정하는 것이 이상적이다.
내복제로서 제제화하는 경우는, 예컨대 제제용 담체로서는 젖당, 자당, 솔비톨, 만니톨, 감자전분 또는 옥수수전분 등의 전분 또는 전분유도체, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 통상 사용가능한 조제가 적당하며, 동시에, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 카르보왁스 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제를 첨가할 수 있고, 이들 혼합물을, 통상적인 방법에 따라 과립제, 정제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
수성제제로서 제제화하는 경우는, 예컨대 주사용 증류수에 유효량의 주성분을 용해하고, 필요에 따라 항산화제, 안정제, 용해보조제, 완충제, 보존제 등을 첨가하여 완전하게 용해한 후, 통상적인 방법에 따라 여과, 충전, 밀봉하여 고압증기멸균법, 건열멸균법 등으로 멸균하여 주사제를 조제할 수 있다.
동결건조제로서 제제화하는 경우는, 주사용 증류수에 주성분을 용해한 수용액을 통상적인 방법으로 동결건조할 수도 있고, 또한 필요에 따라 동결건조를 행하기 쉬운 부형제로서, 만니톨, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 수크로오스 등의 당 또는 당 알코올류 혹은 글리신 등을 첨가하여 통상적인 방법대로 동결건조를 행하여 조제할 수 있다.
실시예
실시예 화합물의 일람표를 표 1 ∼ 표 37 에 나타낸다.
하기 표 1 내지 37에서,
*1 : 숫자는 사용한 (2) - (7)의 구조식상 치환 위치를 나타낸다.
*2 : 숫자는 벤젠 고리상의 치환 위치를 나타낸다.
실시예 1
2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)-3-니트로피리딘의 합성
3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)아닐린(1.50g), 트리에틸아민 (2.0ml), 2-클로로-3-니트로피리딘 (1.10g) 및 무수 디메틸포름아미드 (15ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 교반한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; n-헥산:아세트산에틸 = 3:1) 로 정제하여 표기 화합물 1.42g 을 얻었다 (수율 69 %).
실시예 1 과 동일하게 하여, 상당하는 아닐린체 또는 상당하는 할로겐체를 사용하여 표 38 ∼ 표 43 에 나타내는 화합물을 얻었다. (표 중의 반응조건에 있어서의 염기 : (1) 은 트리에틸아민, (2) 는 디이소프로필에틸아민을 나타낸다.)
실시예 2
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-3-니트로피리딘·염산염의 합성
실시예 1 에서 얻어진 화합물 (95.2mg) 및 트리플루오로아세트산 (2ml) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (3ml) 에 용해하고, 염화수소의 1,4-디옥산용액 (4 규정, 0.5ml) 을 실온하 첨가하여 감압농축하였다. 또한, 얻어진 잔류물을 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정하여 표기화합물 56.7mg 을 얻었다 (수율 94 %).
실시예 2 와 동일하게 하고, 상당하는 반응제를 사용하여 표 44 ∼ 표 62 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 3
3-아미노-2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)피리딘의 합성
실시예 1 에서 얻어진 화합물 (1.41g), 10 % 팔라듐-탄소 (170mg), 메탄올 (60ml) 및 아세트산에틸 (30ml) 의 혼합물을, 수소분위기하 실온에서 하룻동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; n-헥산:아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하여 표기화합물 1.15g 을 얻었다 (수율 88 %).
실시예 3 과 동일하게 하고, 상당하는 반응제를 사용하여 표 63 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 5
3-메틸아미노-2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)피리딘의 합성
실시예 3 에서 얻어진 화합물 (88.5mg), 요오드화메틸 (15㎕) 및 디메틸포름아미드 (2ml) 의 혼합물에 수소화나트륨 (함량 60%, 10mg) 을 첨가하여 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; n-헥산:아세트산에틸 = 2:3) 로 정제하여 표기화합물 19.3mg 을 얻었다 (수율 21 %).
실시예 6
3-메틸아미노-2-(3-아미노메틸페닐아미노)피리딘의 합성
실시예 5 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고 실시예 2 와 동일하게 반응시킨 후, 반응혼합액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 클로로포름:메탄올=10:1) 로 정제하여 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 7
3-에틸아미노-2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)피리딘의 합성
실시예 3 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고 반응제로서 요오드화 에틸을 사용하여, 실시예 5 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 54%).
실시예 29
2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)-6-메틸아미노-3-니트로피리딘의 합성
실시예 27 에서 얻어진 화합물 (77.0mg), 탄산칼륨 (89mg), 메틸아민·염산염 (22.0mg) 및 아세토니트릴 (2ml) 의 혼합물을60 ℃ 에서 6 시간 교반한 후, 반응혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; n-헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여 표기화합물 71.0mg 을 얻었다 (수율 93%).
실시예 29 와 동일하게 하고, 상당하는 아민체를 사용하여 표 64 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 37
6-클로로-2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)니코틴산의 합성
3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)아닐린 (81mg), 2,6-디클로로니코틴산 (90%, 53mg), 디-i-프로필에틸아민 (64mg) 및 1,4-디옥산 (1ml) 의 혼합액을 3 일간 가열환류한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 염화메틸렌:메탄올=20:1) 로 정제하여 표기화합물 24mg 을 얻었다 (수율 25%).
실시예 39
2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)-6-메톡시피리딘의 합성
3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)아닐린 (50mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (18mg), 탄산칼륨 (24mg), 2-클로로-6-메톡시피리딘 (25mg) 및 톨루엔 (3ml) 의 혼합물을 질소기류하, 16 시간 가열환류한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:헥산=1:4) 로 정제하여 표기화합물 54.5mg 을 얻었다 (수율 82%).
실시예 39 와 동일하게 하고, 상당하는 아닐린체 및 상당하는 할로겐체를 사용하여 표 65 ∼ 표 73 에 나타내는 화합물을 얻었다. (표 중의 반응조건에 있어서의 팔라듐(Pd) : (1) 은 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, (2) 는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내며, 염기 : (1) 은 칼륨 t-부톡시드, (2) 는 나트륨 t-부톡시드, (3) 은 탄산칼륨을 나타내며, 배위자 (ligand) : (1) 은 디페닐포스피노페로센, (2) 는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 나타낸다.)
실시예 45
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메톡시니코틴산·염산염의 합성
실시예 43 에서 얻어진 화합물 (37mg), 수산화칼륨 (96mg), 물 (2ml) 및, 1,4-디옥산 (2ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 가열교반하였다. 반응혼합물을 냉각후, 2 규정 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 염화메틸렌에서 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실시예 2 와 동일하게 하여 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 52
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸-3-니트로피리딘·염산염의 합성
실시예 446 에서 얻어진 화합물 (118mg), 진한 황산 (1ml) 및 물 (2ml) 의 혼합액을 120 ℃ 에서 4 시간 가열교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 넣어 포화탄산수소나트륨으로 pH8 로 한 후, 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (2ml) 에 용해하고, 염화수소의 1,4-디옥산용액 (4 규정, 0.5ml) 을 실온하 첨가하여 반응혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물을 메탄올-아세트산에틸로부터 재결정하여 표기화합물 37.1mg 을 얻었다 (61%).
실시예 53
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-에틸-3-니트로피리딘·염산염의 합성
실시예 447 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 52 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 85%).
실시예 443
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-6-메톡시이소니코틴산의합성
실시예 423 에서 얻어진 화합물 (53.8mg) 및 메탄올 (3ml) 의 혼합물에 2 규정 수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4 시간 교반한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 물에서 추출하였다. 수층을 2 규정 염산으로 pH 1 로 한 후, 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하여 표기화합물 47.3mg 을 얻었다 (수율 90%).
실시예 444
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-4-히드록시메틸-6-메톡시피리딘의 합성
실시예 423 에서 얻어진 화합물 (155.3mg), 테트라히드로푸란 (4ml) 및 메탄올 (2ml) 의 혼합물에 수소화붕소리튬 (13mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온하 1 주일간 교반한 후 물을 첨가하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:1) 하여 정제하고, 표기화합물 86.1mg 을 얻었다 (수율 60%).
실시예 446
2-(2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)-3-니트로피리딘-6-일)말론산 디메틸에스테르의 합성
실시예 27 에서 얻어진 화합물 (150mg), 말론산 디메틸 (50mg) 및 디메틸포름아미드 (3ml) 의 혼합액에 수소화나트륨 (함량 60%, 15mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; n-헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여 표기화합물 123mg 을 얻었다 (수율 68%).
실시예 446 과 동일하게 하고, 상당하는 클로로체 및 상당하는 반응제를 사용하여 표 74 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 449
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-4-메틸피리딘의 합성
3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)브로모벤젠 (260mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (42mg), 디페닐포스피노페로센 (50mg), 칼륨 t-부톡시드 (102mg), 2-아미노-4-메틸피리딘 (108mg) 및 톨루엔 (10ml) 의 혼합물을 질소기류하 80 ℃ 에서 22 시간 가열교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸, 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:1) 로 정제하여 표기화합물 29.2mg 을 얻었다 (수율 10%).
실시예 449 와 동일하게 하고, 상당하는 아민체를 사용하여 표 75 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 452
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-6-메톡시니코틴산의 합성
실시예 442 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 45 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 92%).
실시예 453
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-6-메톡시니코틴아미드의합성
실시예 452 에서 얻어진 화합물 (44mg), 트리에틸아민 (18mg) 및 테트라히드로푸란 (2ml) 의 혼합물에 실온하, 클로로탄산에틸 (14.3mg) 을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응혼합물에 실온하 암모늄가스를 불어넣어 실온에서 5 분간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염화메틸렌에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 프레파라티브 박층 크로마토그래피 (전개액 ; 메탄올:염화메틸렌=1:20) 로 정제하여 표기화합물 10mg 을 얻었다 (수율 11%).
실시예 454
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-3-히드록시메틸-6-메톡시피리딘의 합성
실시예 452 에서 얻어진 화합물 (300mg), 트리에틸아민 (101mg) 및 테트라히드로푸란 (8ml) 의 혼합물에 빙냉하, 클로로탄산에틸 (109mg) 의 테트라히드로푸란 용액 (1ml) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후, 여과액에 빙냉하 수소화붕소리튬의 테트라히드로푸란 용액 (2M, 0.8ml) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 빙냉하 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 또한, 반응혼합물을 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후 에테르 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:염화메틸렌=1:10) 로 정제하여 표기화합물 199mg 을 얻었다 (수율 69%).
실시예 456
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-6-메톡시피리딘-4-카르보알데히드의 합성
실시예 454 에서 얻어진 화합물 (24mg), 사산화 망간 (40mg) 및 벤젠 (8ml) 의 혼합물을 실온하 2 일간 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:염화메틸렌=1:20) 로 정제하여 표기화합물 14mg 을 얻었다 (수율 59%).
실시예 472
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-4-히드록시메틸-6-메톡시피리딘·2염산염의 합성
실시예 423 에서 얻어진 화합물 (109.5mg), 테트라히드로푸란 (4ml) 및 메탄올 (1ml) 의 혼합물에 수소화붕소리튬 (19mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 44 시간 교반한 후, 2 규정 염산을 첨가하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 메탄올:염화메틸렌=1:19) 하였다. 얻어진 정제물 및 메탄올 (3ml) 의 혼합물에 염화수소의 1,4-디옥산 용액 (4 규정, 0.3ml) 을 첨가하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올-아세트산에틸로부터 재결정하여 표기화합물 48mg 을 얻었다 (수율 58%).
실시예 507
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-5-메틸티아졸의 합성
프로피온알데히드 (72㎕), 클로로포름 (1ml) 및 1,4-디옥산 (1ml) 의 혼합물에 브롬 (52㎕) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, N-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐)티오우레아 (262mg), 아세톤 (2ml) 및 트리에틸아민 (0.14ml) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 3.5 시간 가열환류한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 염화메틸렌:메탄올=99:1) 하여 정제하고 표기화합물 79.2mg 을 얻었다 (수율 27%).
실시예 508
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-5-메틸티아졸의 합성
실시예 507 에서 얻어진 화합물 (73mg) 및 트리플루오로아세트산 (5ml) 의 혼합물을 실온하 1 시간 교반한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 염화메틸렌:메탄올=95:5) 하여 정제하고 표기화합물 34.5mg 을 얻었다 (수율 67%).
실시예 509
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아미노)-4-메틸티아졸의 합성
N-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐)티오우레아 (124mg), 클로로아세톤 (31㎕) 및 아세토니트릴 (2ml) 의 혼합물을 9.5 시간 가열환류한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:2) 하여 정제하고, 표기화합물 43mg 을 얻었다 (수율 41%).
실시예 510
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-4-메틸티아졸의 합성
실시예 509 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하여, 실시예 508 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 91%).
실시예 511
2-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐아미노)-5-메틸옥사졸의 합성
3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)아닐린 (200mg), 디메틸아미노피리딘 (166mg) 및 염화메틸렌 (10ml) 의 혼합물에 빙냉하 티오포스겐 (45㎕) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:3) 로 정제하고, N-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐)이소티오시아네이트를 얻었다.
얻어진 화합물 (193mg), 1-아지드-프로판-2-온 (81mg), 트리페닐포스핀 (217mg) 및 염화메틸렌 (5ml) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 교반한 후, 옥살산 (115mg) 을 실온하 첨가하였다. 반응혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 가열교반한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 2 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:10) 로 정제하여 표기화합물 78mg 을 얻었다 (수율 33%).
실시예 511 과 동일하게 하여, 상당하는 반응제를 사용하여 표 76 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 515
2-(3-아미노메틸)페닐아미노)-5-메틸옥사졸·트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 511 에서 얻어진 화합물 (292mg) 및 트리플루오로아세트산 (2ml) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올-아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 표기화합물 119mg 을 얻었다 (38%).
실시예 515 와 동일하게 하여, 상당하는 반응제를 사용하여 표 77 에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 523
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-3,5-디니트로피리딘의 합성
3-아미노벤질아민 (696mg), 디메틸아미노피리딘 (674mg), 3-니트로페닐옥시카르보닐-Wang Resin (2.85g, Tetrahedron Lett.,Vol.37,937 (1996)) 및 테트라히드로푸란 (60ml) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 교반후 여과하였다. 얻어진 수지를 디메틸포름아미드, 물, 메탄올, 염화메틸렌으로 순차적으로 세정후, 감압하 건조하여 3-아미노벤질아미노카르보닐-Wang Resin 을 얻었다.
얻어진 수지 (100mg, 0.071mol), 탄산칼륨 (100mg), 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (72mg), 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (16mg), 디페닐포스피노페로센 (79mg) 및 아세토니트릴 (9ml) 의 혼합물을 질소분위기하, 80 ℃ 에서 교반후 여과하였다. 얻어진 수지를 디메틸포름아미드, 물, 메탄올, 염화메틸렌으로 순차적으로 세정후 감압하 건조하고, 트리플루오로아세트산을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Sep-PaKRPlus C18 Cartridges (Waters 제조) 로 정제하여 표기화합물 1.7mg 을 얻었다 (8%).
실시예 523 과 동일하게 하여, 상당하는 클로로체를 사용하여 표 78 ∼ 표 80 에 나타내는 화합물을 얻었다.
또한, 지금까지 나타낸 반응에 사용되는 화합물 중, 신규화합물인 실시예 25e, 실시예 417e, 실시예 500b, 실시예 519e, 실시예 520d, 실시예 538e 및 실시예 542a 의 합성법을 이하에 나타낸다.
실시예 25e
2-(5-아미노-2-에틸페닐)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)인단의 합성
[실시예 25a]
3-시아노메틸-4-에틸니트로벤젠의 합성
3-클로로메틸-4-에틸니트로벤젠 (4.0g) 및 디메틸술폭시드 (50ml) 의 혼합물에 시안화나트륨 (982mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 아세트산에틸, n-헥산 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하여 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
[실시예 25b]
2-시아노-2-(2-에틸-5-니트로페닐)인단의 합성
실시예 25a 에서 얻어진 화합물 (3.0g), α,α'-디클로로-o-크실렌 (4.15g) 및 디메틸술폭시드 (200ml) 의 혼합물에, 칼륨 t-부톡시드 (3.55g) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하여 표기화합물 (1.36g) 을 얻었다 (수율 29%).
[실시예 25c]
2-(2-에틸-5-니트로페닐)-2-인단아미드의 합성
실시예 25b 에서 얻은 화합물 (1.16g) 및 아세트산 (10ml) 의 혼합물에 물 (2ml), 진한 황산 (20ml) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응혼합물을 13 시간 가열환류한 후, 냉각하고 빙수에 넣어 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하여 표기화합물 (870mg) 을 얻었다 (수율 71%).
[실시예 25d]
2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-에틸-5-니트로페닐)인단의 합성
실시예 25c 에서 얻어진 화합물 (815mg) 및 t-부탄올 (12ml) 의 혼합액에 사아세트산납 (1.40g) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 3 시간 가열환류하고 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸-에틸렌글리콜에서 추출하였다. 유기층을 물로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 클로로포름) 로 정제하여 표기화합물 (620mg) 을 얻었다 (수율 62%).
[실시예 25e]
2-(5-아미노-2-에틸페닐)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)인단의 합성
실시예 25d 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 3 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 97%).
실시예 417e
N-(3-아미노-2-에톡시페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
[실시예 417a]
2-에톡시-3-니트로벤조산에틸의 합성
3-니트로살리실산 (5.0g), 요오드화에틸 (11ml) 및 디메틸포름아미드 (200ml) 의 혼합물에 탄산칼륨 (9.4g) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 60 ℃ 에서 4.5 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:1) 하여 정제하고, 표기화합물 5.66g 을 얻었다 (수율 87%).
[실시예 417b]
2-에톡시-3-니트로벤질알코올의 합성
실시예 417a 에서 얻어진 화합물 (117mg), 테트라히드로푸란 (5ml) 및 메탄올 (2ml) 의 혼합물에 수소화붕소리튬 (10.7mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 15 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 2 규정 염산을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:2) 하여 정제하고, 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
[실시예 417c]
브롬화2-에톡시-3-니트로벤질의 합성
실시예 417b 에서 얻어진 화합물 (3.13g), 사브롬화탄소 (5.26g) 및 염화메틸렌 (100ml) 의 혼합물에 트리페닐포스핀 (4.16g) 을 빙냉하 첨가하였다. 반응혼합물을 빙냉하 30 분간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:9) 하여 정제하고, 표기화합물 3.59g 을 얻었다 (수율 87%).
[실시예 417d]
N-(2-에톡시-3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
이미노디카르복실산디-t-부틸 (3.23g), 디메틸포름아미드 (50ml) 및 수소화나트륨 (0.57g) 의 혼합물을 빙냉하 1 시간 교반한 후, 실시예 417c 에서 얻어진 화합물 (3.51g) 및 디메틸포름아미드 (20ml) 의 혼합물을 빙냉하 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 14 시간 교반한 후, 2 규정 염산을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:9) 하여 정제하고, 표기화합물 5.09g 을 얻었다 (수율 95%).
[실시예 417e]
N-(3-아미노-2-에톡시페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 417d 에서 얻어진 화합물 (5.09g), 염화 제 2 니켈·6 수화물 (61mg) 및 메탄올 (130ml) 의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (1.46g) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 후 2 규정 염산을 첨가하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH8 로 한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:4) 하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 85%).
실시예 500b
N-(5-아미노-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
[실시예 500a]
N-(5-니트로-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
피라졸 (1.0g) 및 디메틸술폭시드 (50ml) 의 혼합물에, 빙냉하 수소화나트륨 (0.54g) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 빙냉하 1 시간 교반한 후, N-(2-플루오로-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸 (5.0g) 의 디메틸술폭시드 (50ml) 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 15 시간 교반후, 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:4) 하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 73%).
[실시예 500b]
N-(5-아미노-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 500a 에서 얻어진 화합물 (4.15g), 염화 제 2 니켈·6 수화물 (0.183g) 및 메탄올 (300ml) 의 혼합물에, 수소화붕소나트륨 (2.43g) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 55 분간 교반한 후, 반응액을 산성으로 하기 위해 2 규정 염산을 첨가하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응액을 염기성으로 하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 표기화합물을 얻었다 (수율 89%).
실시예 519e
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-클로로-2-에톡시아닐린의 합성
[실시예 519a]
5-브로모-4-클로로-2-플루오로니트로벤젠의 합성
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (1.00g), 황산은 (1.95g) 및 진한 황산 (5ml) 의 혼합물에, 빙냉하 브롬 (0.32ml) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 넣어 에테르에서 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축하여 표기화합물 1.38g 을 얻었다 (수율 95%).
[실시예 519b]
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸카르보닐아미노메틸)니트로벤젠의 합성
실시예 519a 에서 얻어진 화합물 (204mg), N-히드록시메틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (115mg) 및 10% 발연황산 (1.6ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각후 빙수에 넣어 에테르에서 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:3) 하여 정제하고, 표기화합물 85.1mg 을 얻었다 (수율 28%).
[실시예 519c]
5-브로모-3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-클로로-2-플루오로니트로벤젠의 합성
실시예 519b 에서 얻어진 화합물 (601mg), 진한 황산 (3ml) 및 메탄올 (12ml) 의 혼합물을 1 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하 농축한 후, 2 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 염화메틸렌 (20ml) 에서 추출하였다. 유기층을 2탄산디-t-부틸 (414mg) 및 2 규정 수산화나트륨 수용액 (10ml) 을 실온하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 클로로포름) 로 정제하여 표기화합물 402mg 을 얻었다 (수율 66%).
[실시예 519d]
5-브로모-3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-클로로-2-에톡시니트로벤젠의 합성
실시예 519c 에서 얻어진 화합물 (200mg), 에탄올 (36㎕) 및 테트라히드로푸란 (5ml) 의 혼합물에, 빙냉하 수소화나트륨 (함량 60%, 25mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 물 및 에테르를 첨가하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=1:4) 로 정제하여 표기화합물 197mg 을 얻었다 (수율 92%).
[실시예 519e]
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-클로로-2-에톡시아닐린의 합성
실시예 519d 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 3 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (86%).
실시예 520d
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-에톡시-6-메틸아닐린의 합성
[실시예 520a]
3-메틸-6-니트로-2-(트리플루오로메틸카르보닐아미노메틸)페놀의 합성
5-메틸-2-니트로페놀을 출발원료로 하고, 실시예 545b 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (16%).
[실시예 520b]
2-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-메틸-6-니트로페놀의 합성
실시예 520a 에서 얻어진 화합물 (100mg), 탄산칼륨 (99.4mg), 물 (1.0ml) 및 메탄올 (6.0ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 2탄산디-t-부틸 (157mg) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여 아세트산에틸에서 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=3:17) 하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 70%).
[실시예 520c]
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-에톡시-4-메틸니트로벤젠의 합성
실시예 520b 에서 얻어진 화합물 (350mg), 탄산세슘 (404mg), 디메틸포름아미드 (15ml) 및 요오드화 에틸 (0.4ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산에틸:n-헥산=2:8) 하여 정제하고, 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
[실시예 520d]
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-에톡시-4-메틸아닐린의 합성
실시예 520c 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 3 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (92%).
실시예 538e
N-(3-아미노-2-(n-프로폭시)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
[실시예 538a]
3-니트로-2-(n-프로폭시)벤조산n-프로필의 합성
3-니트로살리실산을 출발원료로 하고, 반응제로서 요오드화 n-프로필을 사용하여 실시예 417a 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 29%).
[실시예 538b]
3-니트로-2-(n-프로폭시)벤질알코올의 합성
실시예 538a 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 417b 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 70%).
[실시예 538c]
브롬화3-니트로-2-(n-프로폭시)벤질의 합성
실시예 538b 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 417c 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 95%).
[실시예 538d]
N-(3-니트로-2-(n-프로폭시)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 538c 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 417d 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 62%).
[실시예 538e]
N-(3-아미노-2-(n-프로폭시)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 538d 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 417e 와 동일하게 하여 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 542a
N-(3-아미노-2-(i-프로폭시)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
3-니트로살리실산을 출발원료로 하고, 반응제로서 요오드화 i-프로필을 사용하여 실시예 417a ∼ 실시예 417e 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
시험예
시험예 1
현재까지 알려져 있는 3 종류의 NOS 아이소폼에 대한 본 발명 화합물의 저해작용을 검토하였다.
이하의 순서로 각 조효소표품(粗酵素標品)을 조제하였다 (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
nNOS 의 조효소표품은 이하의 순서로 조제하였다. 무처리한 수컷 Sprague Dawley (SD) 계 래트 (체중 300 - 400 g) 를 머리를 자르고 재빨리 전뇌를 꺼내어 얼음위에서 대뇌피질을 분취하였다. 이어서, 5 배량의 50 mM Tris-HC1, 1mM DTT (pH7.4) 용액을 첨가하여 3 분간 균질화하고, 이것을 1,000 ×g 으로 10 분간 원심하였다. 얻어진 상등액을 100,000 × g 으로 60 분간 원심하고 최종적으로 얻어진 상등액의 가용성 세포질 분획을 nNOS 의 조효소표품으로 하였다.
iNOS 의 조효소표품은 이하의 순서로 조제하였다. LPS (10mg/kg) 를 래트에게 복강내 투여하고, 6 시간 후에 경심적으로 10U/ml 의 헤파린함유 생리식염수로 관류한 후, 폐를 적출하였다. 이어서, 5 배 용량의 50mM Tris-HCl, 1mM DTT (pH 7.4) 용액을 첨가하여 3 분간 균질화하고, 이것을 1,000 × g 으로 10 분간 원심하였다. 얻어진 상등액을 이번에는 100,000 × g 으로 60 분간 원심하여, 최종적으로 얻어진 상등액의 가용성 세포질 분획을 iNOS 의 조효소표품으로 하였다.
eNOS 의 조효소표품은 이하의 순서로 조제하였다.
소의 폐동맥혈관 내피세포주 (CPAE) 를 20% FBS 함유 MEM 배지 중에서 배양하였다. 수일후, 이것을 0.25% trypsin, 1mM EDTA 용액으로 플라스크로부터 박리하고 FBS 를 적량 첨가한 후, 1,000 rpm 으로 10 분간 원심하였다. 침사(沈査)의 세포에 칼슘과 마그네슘을 함유하지 않은 인산완충용액 (pH 7.4) 을 적량 첨가하여 1,000 rpm 으로 10 분간 원심하였다. 동일조작을 반복하여 세포를 세정한 후, 1 % Triton X-100 과 1 mM DTT 를 함유한 50mM Tris-HCl (pH 7.4) 을 첨가하여 1 시간 얼음속에 방치하였다. 계속해서 3 분간 균질화한 후, 교반을 반복하면서 30 분간 얼음속에 방치하였다. 최종적으로 100,000 × g 으로 60 분간 원심하여 얻어진 상등액을 eNOS 의 조효소표품으로 하였다.
NOS 활성은, 기본적으로 본 발명자들이 보고한 방법에 따라, 기질의 하나인 L-[3H]arginine 로부터 반응산물의 하나인 L-[3H]citrulline 로의 변환량을 정량함으로써 측정하였다 (Nagafuji et al., in Brain Edema IX (Ito et al. eds.) 60, pp. 285-288, 1994 ; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
반응액은 100nM L-[3H] arginine, 조효소표품 (10-30㎍/ml 단백), 1.25mM CaCl2, 1mM EDTA, 10㎍/ml calmodulin, 1mM NADPH, 100 μM tetrahydrobiopterine, 10 μM FAD, 10 μM FMN, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 구성되고, 이것에 본 발명의 화합물 또는 대조화합물을 첨가하였다.
L-[3H] Arginine 를 첨가하여 반응을 개시하고, 37 ℃ 에서 10 분간 배양한 후, 50mM Tris-HCl (pH 5.5), 1mM EDTA 를 2 ml 첨가하고 얼음속에 두어 반응을 정지시켰다. 반응용액을 양이온 교환수지 칼럼 (Dowex AG50WX-8, Na+form, 3.2 ml) 에 통과시켜 미반응으로 잔존하는 기질 L-[3H]arginine 와 반응산물인 L-[3H] citrulline 을 분리하였다. 이 용출액과, 추가로 일정량의 증류수를 칼럼에 통과시켜 얻은 용출액을 작은 유리병에 넣어 L-[3H]citrulline 을 회수하였다. 그 후, 신틸레이터를 첨가하여 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 계측하여 L-[3H] citrulline 를 정량하였다.
nNOS 와 eNOS 의 활성은, CaCl2와 calmodulin 의 존재하에서 검출된 활성에서 CaCl2와 calmodulin 의 비존재하에서 검출된 활성을 빼 구하였다. iNOS 의 활성은 CaCl2와 calmodulin 의 비존재하에서 검출하였다. 조효소표품 중의 단백농도는 바이오래드사의 마이크로 분석 키트를 사용하여 결정하였다. 실험은 모두 중복하여 행하였다.
표 81 에, 시험화합물의 각 NOS 아이소폼에 대한 IC 50 치 (50% 활성저해에 필요한 농도) 과 선택성을 나타내는 지표로서 각 IC 50 치의 비를 표시하였다.
본 발명 화합물은, 우수한 nNOS 저해활성 또는 iNOS 저해활성을 나타내며, 뇌혈관 장해 (뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌경색 [아테롬 혈전성 경색, 라크너 경색. 심원성 쇄전증], 일과성 뇌허혈 발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 (두통[편두통, 긴장형 두통, 군발성 두통, 만성 발작 두통]), 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 경련, 모르핀 내성이나 의존, 패혈증 쇼크, 만성 관절류마티즘, 변형성 관절증, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증, 당뇨병에 대한 치료제로서 유용하다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물, 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염 :
    [화학식 1]
    (식 중,
    R1, R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있고,
    R3, R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내거나, 결합하여 탄소수 3 ∼ 10 의 단환 또는 축합환을 형성할 수도 있으며,
    R5는 수소원자, 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기를 나타내고,
    X1, X2, X3, X4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬티오기, 할로겐원자 및(또는) 저급알킬기로 치환될 수도 있는 페닐기, NX5X6, C(=O)X7을 나타내며,
    여기서, X5, X6은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 아실기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있고 ;
    X7은 수소원자, 수산기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, NX8X9를 나타내며 ;
    여기서, X8, X9는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내거나, 또는 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할수도 있고, A 는 치환기를 가질수도 있는 벤젠환, 또는 치환기를 가질수도 있으며 헤테로 원자로서 질소원자를 1 개 이상 함유한 5 ∼ 6 원환의 방향족 복소환을 나타내며,
    n, m 은 각각 0 또는 1 의 정수를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 X1, X2, X3, X4가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬티오기, 할로겐원자 및(또는) 저급알킬기로 치환될 수도 있는 페닐기, NX5X6, C(=O)X7이며 ;
    A 가 치환기를 가질수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서, A 가 치환기를 가질수도 있으며, 헤테로 원자를 1 개 이상 함유하는 5 ∼ 6 원환의 방향족 복소환 (치환기를 가질수도 있는 피리딘환을 제외한다)인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 R1이 수소원자이고 ;
    R2가 수소원자, 저급알킬기, 아실기, 저급알콕시카르보닐기이고 ;
    A 가 치환기를 가질수도 있는 벤젠환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 A 가 치환기를 가질수도 있는 피리딘환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 R1, R2가 수소원자이고 :
    R5가 수소원자이며 ;
    X1, X2, X3, X4가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기, 치환기를 가질수도 있는 저급알콕시기, NX5X6이고 ;
    A 가 치환기를 가질수도 있는 벤젠환, 치환기를 가질수도 있는 피리딘환, 치환기를 가질수도 있는 피리미딘환, 치환기를 가질수도 있는 옥사졸환, 치환기를 가질수도 있는 티아졸환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 A 가 치환기를 가질수도 있는 벤젠환, 치환기를 가질수도 있는 피리딘환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 R3, R4가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급알킬기를 나타내거나, 결합하여 탄소수 3 ∼ 10 의 단환을 형성할수도 있는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 X1, X2, X3, X4가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 페닐기로 치환될 수 있는 저급알콕시기, NX5X6이고 ;
    여기서 X5, X6이 동일하거나 상이하며, 수소원자, 페닐기로 치환될수도 있는 저급알킬기, 아실기이거나, 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할수도 있는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  10. 제 6 항, 제 8 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 A 가 치환기를 가질수도 있는 벤젠환, 치환기를 가질수도 있는 피리딘환이고, 또한 그 치환기가 니트로기, 저급알콕시기, 저급알킬기, 저급알킬티오기인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서 X1, X2, X3, X4가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, NX5X6이고 ;
    여기서 X5, X6이 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 아실기이거나, 결합하여 3 ∼ 8 원환을 형성할 수도 있는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서, m, n 이 0 이고 ;
    X1, X2, X3, X4이외의 벤젠환 상의 치환기가 메타치환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (1) 에서, m + n = 1 이고 ;
    X1, X2, X3, X4이외의 벤젠환 상의 치환기가 오르토 또는 파라치환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  14. 화학식 (1) 에 있어서, 하기로 구성되는 화합물군으로부터 선택된 제 1 항에 기재된 화합물 및 이의 약으로서 허용되는 염 :
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-에틸-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-에톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸티오-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메틸-3-니트로벤젠,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로벤젠,
    2-(3-아미노메틸-2-메틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(4-아미노에틸페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-에톡시페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-6-메톡시-3-니트로피리딘,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(2-아미노에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-(1-아미노-시클로부틸)페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(4-아미노에틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-클로로페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-(n-프로폭시)페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-4-클로로-2-에톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-에톡시-4-메틸페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-메톡시페닐아미노)-4-메틸피리딘,
    2-(3-아미노메틸-2-(i-프로폭시)페닐아미노)-4-메틸피리딘.
  15. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 nNOS 저해제.
  16. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 뇌혈관 장해 치료제.
  17. 제 16 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형(病型)이 뇌출혈인 치료제.
  18. 제 16 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 치료제.
  19. 제 16 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 치료제.
  20. 제 19 항에 있어서, 뇌경색의 아병형(亞病型)이 아테롬 혈전성 경색인 치료제.
  21. 제 19 항에 있어서, 뇌경색의 아병형이 라크너 경색인 치료제.
  22. 제 19 항에 있어서, 뇌경색의 아병형이 심원성 쇄전증인 치료제.
  23. 제 16 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 일과성 뇌허혈 발작 (TIA) 인 치료제.
  24. 제 16 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 치료제.
  25. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 두부 외상 치료제.
  26. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 척추 손상 치료제.
  27. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 진통제.
  28. 제 27 항에 있어서, 통증의 병형이 두통인 치료제.
  29. 제 28 항에 있어서, 두통의 아병형이 편두통인 치료제.
  30. 제 28 항에 있어서, 두통의 아병형이 긴장형 두통인 치료제.
  31. 제 28 항에 있어서, 두통의 아병형이 군발두통 및 만성 발작성 두통인 치료제.
  32. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 파킨슨씨병 치료제.
  33. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 알츠하이머병 치료제.
  34. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항경련제.
  35. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 모르핀 내성이나 의존에 대한 치료제.
  36. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 패혈증 쇼크 치료제.
  37. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는, 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 만성 관절류마티즘 치료제.
  38. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제.
  39. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 바이러스 또는 비바이러스성 감염증 치료체.
  40. 화학식 (1)(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제.
  41. 하기 반응경로 (A)로 나타내어지는 제 1 항에 기재된 화합물을 제조하는 방법 :
    반응경로 (A)
    [식 중,
    화학식 (1), (2) 또는 (3) 에 있어서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타내며 ;
    R5는 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내며 ;
    L 은 이탈기를 나타낸다].
  42. 하기 반응경로 (B)로 나타내어지는 제 1 항에 기재된 화합물을 제조하는 방법 :
    반응경로 (B)
    [식 중,
    화학식 (1), (9) 또는 (10) 에 있어서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, n, m, A 는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타내며 ;
    R5는 수소원자, 치환기를 가질수도 있는 저급알킬기를 나타내며 ;
    L 은 이탈기를 나타낸다].
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