TW584622B

TW584622B - Aromatic amine derivatives having NOS inhibitory effect

Info

Publication number: TW584622B
Application number: TW086119687A
Authority: TW
Inventors: Toru Esaki; Toshihiko Makino; Yoshikazu Nishimura; Toshiaki Nagafuji
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-12-24
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 2004-04-21
Also published as: US6331553B1; WO1998028257A1; RU2193554C2; NO993109D0; NO993109L; CN1244542C; AU742388B2; HUP0000321A2; EP0949242A4; KR100559816B1; KR20000062280A; AU5339498A; EP0949242A1; PL334304A1; HUP0000321A3; CN1240419A; CA2275933A1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明爲關於N取代苯胺衍生物，更詳言之，爲關於具有抑制一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS)之作用，且經由抑制一氧化氮（nitric oxide，NO )生成，而對於被認爲由過剩之N 0或N 0代謝產物所參與之腦血管損害（腦出血、蜘蛛膜下出血、腦梗塞〔粉瘤血栓性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症〕、一次性發作腦缺血、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、疼痛（頭痛〔偏頭痛、緊張型頭痛、群發性頭痛、慢性發作頭痛〕）、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、痙攣、嗎啡耐性和依賴、敗血症休克、慢性關節風濕病、變形性關節症、病毒性或非病毒性感染症、糖尿病有用之一般式（1 )所示之化合物或其可能的互變異構物、立體異構物、光學活性體及其作爲醫藥所容許之鹽類和含有彼等作爲有效成分爲其特徵之預防及治療劑。背景技術雖然於本國腦血管損害所造成之死亡數，伴隨著急性治療之改善而將1 9 7 0年之境界轉爲減少，但於成人病之死亡原因仍僅次於癌症爲第2位。另一方面，關於發病率由許多統計結果而言並無變化，而若考慮世界今後不分類別之高齡化，則推測患者數當然漸趨增加。死亡率之降低和高齡化乃產生慢性期腦血管損害之增加，此對於患者個人及社會性方面當然成爲問題，且由伴隨長期療養之醫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1·, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 _ B7 五、發明説明（2 ) 療經濟性方面而言亦成爲國家性問題。於腦血管損害中佔大部分之腦梗塞爲經由腦動脈之閉塞，而由閉塞部位開始於本梢側產生缺乏血液之缺血狀態。腦梗塞之慢性期症狀幾乎爲起因於神經細胞之脫落，而令此等症狀完全恢復之治療藥或治療方法之確立乃極爲困難。因此，對於腦梗塞之治療成積之改善乃實施以如何保護神經細胞爲目的之急性期治療，故說其對於急性期進行至何種程度之症狀改善也不爲誇張。但是，現在臨床所使用之治療藥爲抗血小板藥、抗凝固藥、血栓溶解藥，但此等並非具有直接保護神經之作用（蜂松—夫等「medicina」（醫學書院）3 2， 1 9 9 5 ;水澤英洋等「內科」（南江堂）7 9， 1 9 9 7 )。因此，對於腦血管損害，尤其是對於腦梗塞之治療法則期望開發出與先前之治療藥爲不同的作用機制之完全新穎作用機制之藥劑。

NO S之同功型式雖據說至少存在三種，但由基因解析而言則爲目前最有力。即，有構成性存在於神經細胞中且爲鈣依賴性之η N 0 S (類型1 )、構成性存在於血管內皮細胞中且爲鈣依賴性之e Ν 0 S (類型3 )、和在巨噬細胞和其他許多細胞中之經由細胞激動素和生體內微量毒素（lipoply sacchadde，LPS )刺激所誘導合之表面上爲鈣非依賴性之i N〇S (類型2 ) ( Nathan等，FASEB J. 16，305 1 -3064，1992; Nagafuji 等，Mol. Chem· Neuropathol. 26，107- 1 57，1 995 ) 〇伴隨著腦缺血之腦組織損害的有力機制爲提倡經過細 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（3 ) 胞外麵胺酸濃度上升，存在於突觸後部之麵胺酸受體的異常活性化、細胞內鈣濃度上升、鈣依賴性酵素之活性化的一連串路徑（Siesjo，J· Cereb. Blood Flow Metab. 1， 1 55- 1 85, 1 98 1; Siesjo, J. Neuosurg. 60, 883-908, 1 984; Choi, Trends Neurosci· 11，465-469，1988; Siesjo 和 Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1 9 89 )。如前所述，因爲η N〇S爲鈣依賴性，故認爲經由抑制此類型N 0 S同功型式之異常活性化的N〇S抑制劑，可發揮保護神經細胞之作用（P a w s ο η等，A η n a 1 s Neurol. 32，297-3 1 1，1 992 )。事實上，nN〇S之mRNA量與含有nNOS神經細胞數爲由大鼠局部腦缺血後早期增大開始，其經時變化爲與梗塞巢之出現一致（Zhang等，3^丨11尺65.654，85-95，1 994 )。又，於小鼠局部腦缺血模型中，在至少察見梗塞巢縮小作用之-硝基一 L 一精胺酸（L 一 NA)之用量範圍中，η N〇S活性之抑制率與梗塞巢之縮小率爲呈現相關（Carreau 等，Eur，J. Pharmacol. 256，241-249， 1994 )。再者，於n NOS所襲擊小鼠中，乃報告出其局部腦缺血後所觀察之梗塞巢體積爲比對照組有意義地變小 (Huang 等，Science 265，1 883- 1 885，1994 )。另一方面，由於N〇爲至少一種來自血管內皮鬆弛因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF )之本體，故認爲其參與血管之張力和血流量之調節（Μ ο n c a d a等， Pharmacol. Rev. 43，109-142，1991 )。事實上，若對大鼠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T •1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6- 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 投予高用量之L - N A，則觀察到用量依賴地體血壓上升及腦血流量降低（松居徹等，實驗醫學，1 1，5 5 -6 〇，1 9 9 3 )。於腦中，具備即使體血壓於一定範圍內變動，亦可將腦血流量維持一定之機構（一般稱爲「自我調節機構」）（佐野圭司監修「腦中風實驗手冊」 IPC，247 — 249，1990)。松居等之報告指出此「自我調節機構」無法運作。因此，於腦缺血時，特別是抑制某程度以上之e N 0 S則產生腦血流量降低和體體血壓上升，並使微小循環動態惡化，且最終擴大缺血之病變。又，於e N〇S所襲擊小鼠中，局部腦缺血後所觀察到的梗塞巢爲比對照大，且其在L - N A之投予下則被有意義地縮小（Hung 等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 16，981 -9 87，1 996 )。此報告示出來自e NOS之N〇，恐怕爲透過血管擴張作用和抑制血小板凝集之作用等而對腦組織進行保護。迄今，本發明者等發現已知作爲N ◦ S抑制劑之已知物質L - N A爲具有改善實驗性腦缺血後所發生之腦浮腫、腦梗塞（Nagafuji 等，Neurosci. Lett. 147,159-162， 1 992 ;特開平6 — 1 9 2 0 8 0號公報）、神經細胞壞死 (Nagafuji Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993 )之作用。另一方面，亦報告較高用量之NO S抑制劑對於缺血性腦損傷乃爲無效，或者竟令其惡化（Iadecola 等 J. Cereb. Blood Flow Metab. 14，175- 1 92，1 994 ;長藤壽昭、松居徹，實驗醫學，13，127 - 135，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 等·

、1T 584622 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9 9 5 ; Nagafuji 等，Mol. Chem. Neuropathol. 26，107 -1 5 7，1 995 )。但是，事實上於永久或暫時性腦缺血模型中，報告腦內和血中之N〇或N〇關連代謝產物之變化的論文，其結果全部一致呈現出增大（長藤壽昭，松居徹，實驗醫學，13，127 — 135，1995;仏2&叫1等，Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157，1995 ) 〇關於N 0 S抑制劑對於腦缺血模型之效果呈現相反之報告，其理由認爲係因所使用之N〇S抑制劑對於 η N〇S之選擇性低。事實上，於L 一 N A和N G —硝基一 L —精胺酸甲酯（L — NAME)爲首之現存的NO S 抑制劑中，並未存在對於特定之N 0 S同功型式具有高選擇性抑制作用之物質（Nagafuji等，—111：〇^?〇1^6，1541-1 545，1 995 ; Nagafuji 等，Mol. Chem. Neuropathol. 26， 1 07- 1 57，1 995 )。因此，期望缺血性腦血管損害治療劑爲對於η N〇S具有選擇性的抑制作用。（Nowicki等Eui·· J. Pharmacol. 204，339-340，1991 ; Dawson 等，Proc. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Natl· Acad. Sci· USA 88，6368-637 1，1991 ; Iadecola 等 J· Cereb. Blood Flow Metab. 15，52-59，1 995 ; Iadecola 等 J. Cereb. Blood Flow Metab. 15，378-384，1995 ;長藤壽昭，松居徹，實驗醫學，13，127 - 135， 1 9 9 5 ; Nagafuji 等 Mol. Chem· Neuropathol .26，107 -157，1 995 )。尙，η N 0 S抑制劑亦被提出作爲頭部外傷（〇rug等，J· Biol. Chem. 268，1 5394- 1 5398，1993Mac Kenzie 等， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（6 )

Neuroreport 6，1 789- 1 794，1 995 Mesenge 等，J.

Neurotrauma.13, 11-16，1 996 Wallis 等。Brain Res. 710， 169- 1 77，1996 )、頭痛和疼痛（Moore 等，81\：[· Pharmacol. 102，198-202，1991 ; Olesen· Trends Pharmacol • 15，149-153，1994 帕金森氏病（Youdim 等，Advaces Neurol. 60，259-2 66，1993;SchulZ 等，J· Neurochem. 64， 936-939，1 995 Hantraye 等，Nature medicine 2，1017-1021， 1996 )、阿耳滋海默氏病（Hu 和 El- FaKahany，Neuroreport 4,760-762，1 993 ; Meda 等 Nature 374，647-650，1 995 )、痙攣（Rigaud-Monnet 等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 14， 581-590 ; 1994 )嗎啡耐性依賴（Kolesnikov 等，Eur. J. Pharmacol. 22 1, 399-400，1992 ; Cappendijk 等，

Neurosci Lett. 162，97- 1 00，1 993 )治療劑之可能。另一方面，因爲經由某種細胞激動素和L P S，在巨噬細胞和神經膠質細胞等之免疫擔當細胞和其他細胞中誘導合成i NO S，且所產生之大量的NO爲令血管擴張並且引起致命性的血壓降低，故認爲i N〇S抑制劑對於敗血症休克並非有效（Kilbourn 和 Griffith，J. Natl. Cancer Inst. 84，827-83 1，1 992 ; Cobb 等，Crit. Care Med. 21， 1 26 1 - 1 263，1 993 ; Lorente 等，Crit. Care Med. 21，1287 - 1 295,1 993)。再者，i NOS抑制劑被提出可用於作爲慢性關節風濕病和變形關節症（Farrell等，Ann Rheum. Dis. 51，1 2 1 9- 1 222，1 992 ; Hauselmann 等，FEBS Lett· 352， 36 1 -364，1994; Islante 等，Br. J. Pharmacol. 110，701-706, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 1 993 )、病毒性或非病毒性感染症（Zembvitz and Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 205 1 -205 5,1 992; Koprowski 等，Proc. Natl· Acad. Sci. USA 90，3024-3027，1993 )、糖尿病（Kolb 等，Life Sci. PL213-PL217，1991 )之治療劑。迄今，對於η N O S顯示出某程度選擇性之N〇S抑制劑，已被報告有N ° -環丙基—L 一精胺酸（L — C P A )(L a m e b e r t e 等，E u r · J · P h a r m a c ο 1. 2 1 6，1 3 1 -1 3 4，1 9 9 2 )、L — N A ( Furfine 等，：Biochem. 32，85 1 2-85 1 7，1993 )、S —甲基一L —硫瓜胺酸（L— MIN) ( Narayanan 和 Griffith. J. Med. Chem. 37，8 85 -887，1 994 ; Furfine 等，J.Biol. Chem. 37，885 -887，1 994 ; Furfine 等 J. Biol. Chem.269，26677-26683，1 994 ;W 0 95/096 19 號公報；Narayanan 等，J· Biol. Chem. 270，11103-11110， 1 995 ; Nagafuji 等，Neuroreport 6，1 54 1 - 1 545,1 995 )、 S —乙基-L—硫瓜胺酸（L — EIN) ( Furfine等厂 Biol. Chem.269，26677-26683，1 994 ; W 0 95/09619 號公報；Naryanan 等，J· Biol. Chem. 270,1 1 103- 1 1 1 10，1 995 )、ARL17477 ( Gentile 等，W 0 95/05363 號公報；Zhang 等，J. Cerb· Blood Flow Metab，16，599-604，1996 )。又，對於i N〇S顯示出某程度選擇性之抑制劑已報告有NCl —亞胺乙基一 L 一島胺酸（L — NIO) (Me Call 等，Br. J. Pharmacol. 102，234-238，1991 )、胺基胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 j·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10- 584622 A7 _ B7 五、發明説明（8 ) (A G ) ( Griffith 等，Br. J. Pharmacol. 1 10，963-968， 1 9 9 3 H a s a η 等，E u r. J · P h a r m a c ο 1 · 2 4 9，1 0 1 -1 0 6，1 9 9 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等。發明之惕示本發明之目的爲提供對於腦內主要以構成性存在於神經細胞中且爲鈣依賴性之η N 0 S，或者爲衍生型、表面上爲鈣非依賴性之i Ν 0 S具有抑制作用之可作爲對於腦血管損害（腦出血、蜘蛛膜下出血、腦梗塞〔粉瘤血栓性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症〕、一次性發作腦缺血、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、疼痛（頭痛〔偏頭痛、緊張型頭痛、群發性頭痛、慢性發作頭痛〕）、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、痙攣、嗎啡耐性和依賴、敗血症休克、慢性關節風濕病、變形性關節症、病毒性或非病毒性感染性、糖尿病治療劑之有用的新穎化合物。本發明者等爲了解決此類問題重覆致力硏究，結果發現一般式（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(式中， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 ----____ B7 五、發明説明（9 ) * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1、R 2爲相同或相異表示氫原子，可具有取代基之低烷基、醢基、低院氧羰基、或者亦可共同形成3〜8員環。 R3、 R4爲相同或相異表示氫原子，可具有取代基之低院基，或者亦可共同形成碳數3〜1 〇之單環或縮合環 0 R 5爲表示氫原子、低烷基、醯基、低烷氧羰基。

Xl、X2、X3、X4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基，可具有取代基之低烷基、低烯基、低快基’可具有取代基之低烷氧基，可具有取代基之低烷硫基，可經鹵原子和（或）低烷基取代之苯基、 NX5X6、C ( = 0 ) X 7 , 此處’ X5、X6爲相同或相異表示氫原子，可具有取代基之低院基、醯基，可具有取代基之低烷氧羰基，或者亦可共同形成3〜8員環； X7爲表示氫原子、羥基，可具有取代基之低烷基，可具有取代基之低烷氧基、Ν X 8 X 9 ·, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製此處’ X 8、X 9爲相同或相異表示氫原子，可具有取代基之低烷基，或者亦可共同形成3〜8員環。 Α爲表示可具有取代基之苯環，或可具有取代基且含有1 個以上之氮原子作爲雜原子之5〜6員芳香族雜環基。 n、m爲分別表示〇或1之整數。）所示之芳香族胺衍生物，或其可能的互變異構物、立體異構物、光學活性體及其作爲醫藥所容許之鹽類，對於類型 1之N 0 S等具有抑制作用，且作爲腦血管損害治療劑（ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（10 特別是閉塞性腦血管損害之治療劑）則顯示出顯著的效果，並且完成本發明。 .再者，本發明爲提供依反應路徑（A ) 反應路徑（A ) Χι /N-(CH2)ir々-(CH2),

A丄 (3) X3 χ.

R (2) (1) X3 X4 怂 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所示之製造一般式（1 )化合物之方法，即，訂令一般式（2 )所示之取代苹胺 (式中，

Ri、R2、R3、R4、Χι、X2、Χ3、χ4、n、m 爲同前述所示；R5爲表示氫原子，可具有取代基之低烷基。與一般式（3 )所示化合物反應經濟部中央標準局員工消費合作社印製義定 } 之。述基前去同離 , 示示中表表一式爲爲造 c A L 製法C 方徑之路物應合反化依示供所提 } 亦 1 明 C發式本般’ 一又法方造製之示所適度尺 I張 -紙本準標家 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 炔基、1 —戊炔基、1 一己炔基、2 -丙炔基、2 -丁炔基、2 -戊炔基、2 —己炔基、1 一甲基一 2 —丙炔基、 3〜甲基一 1— 丁炔基、1—乙基一 · 2 —丙炔基等。所謂低烷氧基爲表示直鏈之碳數1〜6烷氧基、分支或環狀之碳數3〜8烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、異己氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。所謂低烷硫基爲表示直鏈之碳數1〜6烷硫基、分支或環狀之碳數3〜8烷硫基，可列舉例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、異丙硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、異己硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基等。所謂醯基爲表示甲醯基以外之烷基部分爲低烷基之烷羰基、芳羰基，可列舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、異丁醯基、異戊醯基、特戊醯基、苄醯基、酞醯基、甲苯醯基等。所謂低烷氧羰基爲表示烷基部分爲低烷基之烷氧羰基，可列舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基、正乙氧羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、異乙氧羰基、環丙氧羰基、異丁氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣. 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •16- 584622 A7 B7 五、發明説明（14 ) 羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基、環庚氧羰基、環辛氧羰基等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂鹵原子爲表示氟/原子、氯原子、溴原子、碘原子〇所謂離去基爲表示鹵原子、三氟甲烷磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基。於 Ri、R2、R3、R4、Xi、X2、X3、X4、 Χ5、Χ6、Χ7、Χ8、Χ9、XlO、Xll、Χΐ2、Χι3 、X i 4中，可具有取代基之低烷基，可具有取代基之低烷氧基，可具有取代基之低烷硫基，可具有取代基之低烷氧羰基中的取代基可列舉鹵原子，亦可經鹵原子或低烷基取代之苯基、環狀之碳數3〜8烷基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製所謂R i和R 2亦可共同形成3〜8員環之環、X 5和 χ6亦可共同形成3〜8員環之環，、X8和X9亦可共同形成3〜8員環之環，X"和可共同形成3〜8員環之環，又13和又14亦可共同形成3〜8員環之環爲表示含有1個以上之氮原子作爲雜原子之雜環，可列舉例如吡咯環、吡唑環、咪唑環、三唑環、氮丙啶環、吖丁啶環、吡咯烷環、哌啶環、哌哄環、嗎福啉環、硫嗎福啉環、吖庚環、吖辛環等。 R3和R4亦可共同形成碳數3〜1 〇之單環或縮合環之環可列舉例如環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、茚滿環、四氫化萘環等。 N X 5 X 6 . N X 8 X 9 . N X 1 0 X 1 1 , N X 1 3 X 1 4 . -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（15 ) 可列舉例如胺基、甲胺基、苄胺基、乙胺基、二甲胺基、乙基甲胺基、吡咯烷一 1 —基、哌啶—1 —基、嗎福啉一 4一基、乙醯胺基、苄醯胺基、N-甲基乙醯胺基、苄醯胺基、第三丁氧羰胺基、N-甲基-第三丁氧羰胺基、吡咯一 1 一基、卩比卩坐一1—基、味哩_1—基、三d坐—1 — 基、氮丙啶一 1 一基、吖丁啶一 1 一基、吡咯烷一 1 一基、呢陡—1 —基、呢哄—1 —基、嗎福琳一 4 一基、硫嗎福啉一 4 一基等。 C ( = 〇）X7可列舉例如甲醯基、羧基、乙醯基、丙醯基、環丁醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、胺甲醯基、N —甲基胺甲醯基、N —乙基胺甲醯基、N， N—二甲基胺甲醯基、N—乙基一N—乙基胺甲醯基、叱咯烷羰基、哌啶羰基、嗎福啉羰基等。

Ri、 R2以氫原子爲較佳。 R3、 R4以氫原子，碳數1〜3之低烷基，碳數3〜 5之單環爲較佳，特別以氫原子、甲基、乙基、環丁基爲較佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 5以氫原子爲較佳。 X!、X2、X3、X4以氫原子、鹵原子，碳數1〜3 之低烷基，碳數1〜3之烷氧基爲較佳，特別以氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基爲較佳。 Α以亦可具有取代基之苯環或吡啶環爲較佳，其中，以經硝基，碳數1〜3之低烷基，碳數1〜3之低烷氧基 •18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（16 ) ’碳數1〜3之低烷硫基所取代之苯環或吡啶環爲更佳，且特別以6 —甲氧基一 3 —硝基苯一2 —基、6 —甲基一 3〜硝基d比卩定一 2 —基、6 —甲氧基—3 —硝基卩比卩疋一 2 一基、4 —甲基吡啶一 2 -基爲較佳。 m、η以m、η共同爲〇之情形中，X 1、X 2、X 3 、X 4以外之取代基之苯核取代基爲間位取代者爲較佳，^! + η = 1之情形中，X i、X 2、X 3、X 4以外之取代基之苯核取代基爲鄰位取代或對位取代者爲較佳。一般式（1 )所示之化合物以2 -（ 3 -胺甲基苯胺基）一 6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、2— (3 —胺甲基苯胺基—6 -甲基—3 —硝基吼d定、2 —（ 3 -胺甲基苯胺基）一 6 —乙基一 3 -硝基吡啶、2 — (3 —胺甲基苯胺基）一 6 —乙氧基一 3 —硝基吡啶、2 —（3 —胺甲基苯胺基）一 6 -甲硫基一 3 —硝基吡啶、2— (3 —胺甲基苯胺基）一 6 —甲基一 3 —硝基苯、2 —（3 —胺甲基苯胺基）一 6 —甲氧基一 3 —硝基苯、2 —（3 —胺甲基一 2 —甲基苯胺基）一6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、2_ ( 4 一胺乙基苯胺基）一 6 —甲氧基—3 —硝基卩比卩定、2 — (3 —（1 一胺基一1—甲基乙基）苯胺基）一 6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、2 -（3 —胺甲基—2 -甲氧基苯胺基）一 6 —甲氧基一3 —硝基吡啶、2 — ( 3 -胺甲基一 4 一氯苯胺基）一 6 —甲氧基_3 —硝基吡啶、2 —（3 一胺甲基一 4 —氟苯胺基）—6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、2 —（3 —胺甲基一2 —乙氧基苯胺基）-6 —甲氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -19- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（17 ) 一 3 —硝基吡啶、2 —（3 —胺甲基一 2 —氯苯胺基）— 6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、2 — (3 —胺甲基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、2 — (3 — (1 —胺基一1—甲基乙基 )苯胺基）一4 —甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基一2 —甲基苯胺基）一 4 —甲基吡啶、2— (3 —胺甲基一 4 一乙基苯胺基）一4 一甲基吡啶、2 — (3 —胺甲基一 4 —乙氧基苯胺基）一4一甲基吡啶、2-（2-胺乙基苯胺基 )一 4 —甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基—2 -氯苯胺基）一 4 —甲基吡啶、2— (3 —（1 一胺基—環丁基）苯胺基）—4 —甲基卩比D定、2 —（4 —胺乙基苯胺基）—4 一甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基一 2 —乙氧基苯胺基）一 4 —甲基吡啶、2 — ( 3 -胺甲基一4 —氯苯胺基）一4 — 甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基一 2 —（正丙氧基）苯胺基 )一 4 —甲基吡啶、2 — (3 —胺甲基一4 —氯一2 —乙氧基苯胺基）一 4 —甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基一2 — 乙氧基一 4 —甲基苯胺基）一4 —甲基吡啶、2 —（3 — 胺甲基一2 —甲氧基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、2 —（3 —胺甲基一 2 —(異丙氧基）苯胺基）一 4 一甲基吡啶爲較佳。尙，於本發明中除了一般式（1 )所示化合物以外，亦包含其所可能的互變異構物、立體異構物、光學活性體及其混合物。一般式（1)所示之本發明化合物可例如如下述合成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •缕.

、1T 584622 A7 B7 五、發明説明（18 x(CH2)e Χι

A-L (2) / \ NH χ3 X4 i5 ⑶ X]<N-(CH2)n卞 CH2)m- >

X3 ^i5 ⑴ X] (CH2)e

Xi X3 M5

A R]2〇H (12)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 584622 A7 B7 五、發明説明（19

Ri2L(15) or R13COX (16) or (R12CO)2〇 (Π)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣.

、1T 一般式（1 )所示之化合物可令一般式（2 )所示化合物作爲起始原料，與一般式（3 )反應而可合成。

Ri、R2、R 3 > R4、R5、Χι、X 2 . X3、X 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、X5、X6、X7、 X8、X9、A、L、n、m、爲分別同前述之定義。即，一般式（1 )所示之化合物爲令一般式（2 )所示化合物與一般式（3 )所示之化合物，於碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等之鹼存在下，視需要添加銅、鈀、鎳等之金屬觸媒及二苯膦基乙烷、二苯膦基丙烷、二苯膦基二茂鐵、2，2 / —雙（二苯 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 584622 Α7 Β7 五、發明説明（20 ) 膦基）一1 ， 1>一雙萘基等之配位子，於不影響反應之溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類、或二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯、1，4 —二鸣烷中’在室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度下反應而合成。較佳爲在三乙胺或二異丙基乙胺存在下，二甲基甲醯胺中’ 6 0 。(：下令其反應，或者於碳酸鉀、第三丁醇鉀或第三丁醇鈉存在下，添加鈀觸媒及二苯膦基二茂鐵或2，2 / -雙（二苯膦基）一 1 ，1 > 一雙萘基之配位子，於乙腈或甲苯中，8 0 °C〜反應混合物之沸點爲止之溫度下反應而合成〇又，一般式（1 )所示之化合物亦可經由令一般式（ 9 )所示之化合物作爲起始原料，與一般式（1 0 )反應而合成。但，於一般式（1 )、一般式（9 )、一般式（1 0 )中 ’Ri、R 2 , R3、r4、Χι、χ2、χ3、χ 4 . χ5、 A、 L、 m、 η爲分別同前述之定義。經濟部中央標準局員工消費合作社印製即’ 一般式（1 )所示之化合物可經由令一般式（9 )所示之化合物與一般式（1 〇 )所示之化合物，於碳酸鉀、三乙胺、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等之鹼存在下，較佳爲於第三丁醇鉀存在下，視需要添加銅、鈀、鎳等之金屬觸媒及二苯膦基乙烷、二苯膦基丙烷、二苯膦基二茂鐵、2’2> -雙（二苯膦基）一雙萘基等之配位子，且較佳爲添加鈀觸媒及二苯膦基二茂鐵之配位子，於不影響反應之溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類 -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 584622 A7 ______B7 五、發明説明（21 ) 、或二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二腭烷中，較佳於甲苯中’室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度，較佳爲8 0 C下反應而合成。一般式（1 )所示之化合物中，A爲可具有取代基之口比0疋環，再者其取代基之一爲低院氧基、低院硫基、 —般式（5 )所示之化合物，亦可令離去基所結合之一般式（4 )作爲起始原料而予以合成。此處’於一般式（4 )、一般式（5 )、一般式（ 12)、一般式（13)、一般式（14)中。

Ri、R2、R*3、R4、Χι、X2、X3、X4、L、m、 η爲分別同前述之定義； R6爲表不硝基、氰基、二氟甲基、C (=G) Χ7等之電子吸引性基； R7、 R8爲分別表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基、三氟甲基、羥基、低烷氧基、低烷基、低烷硫基、N X 5 X 6、 C ( = 〇 ) X 7 ；此處，χ5、χ6、χ7爲分別同前述之定義；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rll爲表不低院氧基、低院硫基、NXigXii ; R 1 2、R 1 〇爲分別表示低院基； X ^ ^爲表示氫原子、低烷基。）即，式（5 )所示之化合物亦可經由令例如式（4 ) 所示之化合物，視需要與對應之一般式（1 2 )、一般式 (13)或一般式（14)所示之化合物，於三乙胺、氫化鈉等之鹼存在下，於不影響反應之溶劑中，例如於二甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7

基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈中，室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度下反應亦可合成。一般式（1 )所示之化合物中，A爲可具有取代基之吡啶環，再者其取代基之一爲低烷基之一般式（丨丨）所不之化合物亦可經由令對應於結合離去基之一般式（4 ) 之低院基二竣酸酯予以球核取代，使得化合物脫羧酸而予以合成。此處，·一般式（4)、一般式（11)中之

Ri、R2、R3、R4、r6、r7、R8、Xi、χ2、X 、X 4、L、m、n爲分別同前述； R 1 4爲表不低院基。即’ 一般式（1 1 )所示之化合物亦可經由令例如一般式（4 )所示之化合物，與視需要對應之低烷基二羧酸酯，於氫化鈉等之鹼存在下，於不影響反應之溶劑中，例如於二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈中，較佳爲二甲基甲醯胺中，室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度，較佳爲於室溫下反應後，硫酸水溶劑中，反應混合物之沸點下反應而合成。此處，所謂低烷基二羧酸酯，可列舉丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二乙酯、異丙基丙二酸二乙酯、正丁基丙二酸二乙酯、異丁基丙二酸二乙酯、第三丁基丙二酸二乙酯、正戊基丙二酸二乙酯等。於一般式（1 )中，A爲可具有取代基之吡啶環，再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#今訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（23 ) 者其取代基之一爲胺基之一般式（7 )所示之化合物，亦可經由令例如對應一般式（6 )中之硝基予以還原而合成〇但，一般式（6 )、-一般式（7 )中之 Ri、 R2、 R3、 R4、 m、 η爲分別同前述之定義；

Re、R7、r8爲分別表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、羥基、低烷基、低烷氧基、低烷硫基、N X 5 X 6、 C 〇 X 7 ; 此處，X 5、X 6、X 7爲分別同前述之定義；

Xl、X2、X3、X4爲分別表示氫原子、鹵原子，經鹵原子和（或）低烷基所取代之苯基、羥基，可具有取代基之低烷基，可具有取代基之低烷氧基、NX5X6、C Ο X 7 此處，χ5、χ6、χ7爲分別同前述之定義。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 即，一般式（7 )所示之化合物亦可經由令一般式（ 6)所示之化合物，於乙醇、甲醇、醋酸乙酯、醋酸、1 ，4 -二噚烷等之不影響反應之溶劑中，較佳爲乙醇、甲醇中，氫氛圍氣下，室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度，較佳爲室溫下，使用鈀/碳、阮來鎳或氧化鉑作爲觸媒進行接觸還原，或者使用氯化亞鎳或氫硼化鈉等進行還原反應，令硝基予以還原而合成。一般式（1 )中，Α爲可具有取代基之吡啶環，再者其取代基之一爲NRgRio之一般式（8 )所示之化合物，亦可經由令一般式（7 )作爲起始原料而合成。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 此處，一般式（7 )、一般式（8 )、一般式（1 5 )、一般式（1 6 )、一般式（1 7 )中，

Rl、R2、R_3、R4、R6、R7、R8、Rl2、Xi、 X2、 x3、 x4、 L、 m、 η爲分別同前述之定義； R9爲表不氣原子、低院基， R i Q爲表示低烷基、醯基、低烷氧羰基； R 1 3爲表示可經苯基所取代之低烷基； X爲表示鹵原子。即，一般式（8 )所示之化合物可經由令一般式（7 )所示之化合物，與視需要對應之一般式（1 5 )、一般式（1 6 )或一般式（1 7 )所示之化合物，於三乙胺、碳酸鉀等之鹼存在下，於不影響反應之溶劑中，室溫至反應混合物之沸點爲止之溫度，較佳於室溫下反應而合成。於合成上述式（1)、式（5)、式（7)、式（8 )、式（1 1 )所示之化合物時，於此些合成過程中，在一級或二級胺基必須具有保護基之情形中，爲在經適當之樹脂保護後或者在經Green和Wuts. 「、、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」第 2 版，John Wiley & Sons Inc·，第3 0 9頁，1 9 9 1所記載之適當保護基予以保護後，進行各反應。又，視需要可進行脫保護反應。胺基保護基可列舉例如第三丁氧羰基、三氟乙醯基等。胺基之保護反應可經由例如第三丁氧羰基化，於不影響反應之溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類，或二氯甲烷、二甲基甲醯胺、1 ，4 —二卩f烷中，三乙胺、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（25 ) 4 -二甲胺基吡啶等之有機鹼存在下，與二羧酸二-第三丁酯於0 °C至室溫下反應而進行。又，使用Wang Resin之胺基的保護反應可於不影響反應之溶劑中，例如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、1 ，4 一二口萼烷中，4 一甲基嗎福啉、三乙胺、4 一二甲胺基吡啶等之有機鹼存在下，與4 —硝苯氧_基一 Wang Resin ( Tetrahedron Lett·，37，937-940(1 996))於〇 t：至室溫下反應進行。胺基之脫保護反應於例如保護基爲第三丁氧羰基、或保護基爲前述所述之Wang resin之情形中，於不影響反應之溶劑中，例如甲醇、乙醇、1，4 —二鳄烷、二氯甲烷中或在無溶劑中，0 °C至室溫下使用三氟醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸等之脫保護劑予以進行爲較佳，特別於無水條件下，室溫下使用三氟醋酸爲較佳。以一般式（1 )所示之本發明化合物中，其構造中具有不對稱碳者，其純的立體異構物及光學活性體可運用該領域中所公知之方法，例如以光學異構物分離柱之層析法和分級結晶而取得。一般式（1 )所示之本發明化合物的醫藥容許鹽，若爲醫藥上所容許之鹽則無特別限制，可列舉例如與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸等之無機酸鹽、與甲酸、醋酸、反丁烯二酸、酒石酸等之有機酸鹽、與鈉、鉀等之鹼金屬鹽、與鈣、鎂等之鹼土類金屬鹽等。本發明化合物或其鹽可加入適當的賦形劑、輔助劑、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 __ B7 五、發明説明（26 ) 潤滑劑、防腐劑、崩散劑、緩衝劑、黏合劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、著色劑、風味劑或芳香劑等，並作成錠劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑和乳劑、注射劑等形態，且可經口或非經口投予。於腦血管損害之超急性期（立即發作後）、急性期（發作2 , 3曰爲止）、亞急性期（發作後2，3日〜2週後）中，主要爲經由肌肉注射或靜脈注射進行投予。再者，於慢性期（發作後第3週以後）亦可適當的經口投予。本發明化合物或其鹽之投予量可依據患者之體型、年齡、體質、疾病程度、發症後的經過時間等而予以適當選擇，而一般於經口之每1天爲〇·5〜5毫克/個體，於非經口爲1〜1 0毫克/個體。尙，一般因爲即使投予相同用量亦可能使患者之血中濃度大爲不同，故理想爲一邊偵測藥劑之血中濃度，一邊決定對於每患者之藥劑的最適用量。於製劑化成爲內服劑之情形中，其製劑用載體例如以乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、馬鈴薯澱粉或玉米澱粉等之澱粉或澱粉衍生物、纖維素衍生物或如明膠之通常可使用之助劑爲適當，同時可添加例如硬脂酸鎂、石蠘或聚乙二醇之潤滑劑，且可令此些混合物依常法作成顆粒劑、錠劑、膠囊劑等。於製劑化成爲水性製劑之情形中，可例如在注射用蒸餾水中溶解有效量之主成分，且視需要加入抗氧化劑、安定劑、助溶劑、緩衝劑、保存劑等’並於完全溶解後，依 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -29- 584622 五、發明説明（27 ) 常法予以過濾、充塡、密封，並以高壓蒸氣滅菌法、乾熱滅菌法等予以滅菌，則可調製成注射劑。於製劑化成爲冷凍乾燥劑之情形中，可令於注射用蒸餾水中溶解主成分之水溶液，依常法予以冷凍乾燥，或^ 可視需要，添加甘露糖醇、肌醇、乳糖、麥芽糖、蔗糖等之糖或糖醇類或甘胺酸等作爲易進行冷凍乾燥之賦形劑，並依常法進行冷凍乾燥，予以調製。實施例於表1〜表3 7中示出實施例化合物之一覽表。 --------Φ------訂------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30- 584622

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4 A sN c I釐公 7 9 2 X ο 1X 2 584622 A7 B7 五、發明説明（29 )表 2 —η——--rr：- j»· y. ό y. ΰ ϋ G ΰ c 經滴部中央標率局員工消費合作社印製【2概】

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 584622 A7 B7 五、發明説明（30 表3 cr-\ nv

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準標家一國一國 t 用 j適度尺紙 I本 s N c

格，規 4 A X o -讀 584622 A7 B7 五、發明説明（31 表4

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« 準標家國一國 t 用適度尺張 -紙本 4 A s N c I釐公 7 9 2 X ο 21 格 584622 A7 B7 五、發明説明b 表6

* ε 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣【5 s 6 s - (-> •u^s:『"V -rkY =v \^T>iLi*HOM/ fi:<r4.X. ^ ^ a 2IICI ΰ G rs rx rs i i U Π - = j 1 1= 1 C o c -P 〇 o - I C c 1。 ! c o O O = αι,οι,οΜ 1 5 C Ο o o C c o 〇 c o c O C c O O - = wW代位W r^\ rn fn f-^ m r-» n NO ND Vd >0 >6 >0 vb NO sC >〇 NO s0 ιή w% •a *0 *Λ *n 4 11 4-Me 4 NIIMe 4-NIIGl 4-NMe, ¥ 1 4 OH 4-OEl ! 4 II rr rx~ 5 5 s 2 II 5 2 II 2 II u. 2-CI 2 Me 2 Oil 2 0Mc :· 6El 60Mc NO NO >C >c >6 >C 'C >6 w% V1! •Λ •ή Γ« ― ― Α之取代位R <N (N ΓΜ rs rsi fS fM ΓΜ <N fN 04 CM rs fN u： u ί i d z o" z d* z 6 z 6 2 O" 2 O z NO, d 2 NO, i 6 2 N 2 2 2 2 z 2 2 Z 2 2 2 2 2 2 2 >- 〇T u u g Λ fiC u cc 〇T u u a: U oc U u oc U o? U < 5 0 5 5 5 s s 5 s 8 8 e NO p· <n S 2 s 2 s £ oo s «J 'Ν —·3διυ-—·30 —Μ 彡·★ «、 lfie- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ^Γ_>羞） 36 584622 A7

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本紙張尺度適用中關家標準（峰規格 584622 A7 B7 五、發明説明<b5 ) 表8

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7 B 五、發明説明表1 1 -ε\

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7 B 五、發明説明I表1 2 1

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準標家國國中用適度尺張紙本格釐 3 4 584622 A7 B7 五、發明説明4l )

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準標家國國一中用適度尺張紙 I本 s N c

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7 B 五、發明説明i4 ) 表1 7 Γ-ΓΤ· - « 5 5 夸< 奏 ω

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7 B 五、發明説明61表2 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297分釐） 54 584622

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7 B 五、發明説明表2 5 2? lull lull ul si

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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X二/邊） 58 584622 A7 B7 五、發明説明（δ6 ) 表2 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製【6 zs】

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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X·: ^ ) -59 - 584622 A7 B7 五、發明説明（57 ) 表3 0

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7 B 五、發明説明（58 )表3 1 ^ ω luH Dll i 02 ΩΓ np*8 Λ8 Λ8 Λ8 or Λ8 ηα·*8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 nv -c\ (9)

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CZ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X?叩公廣） 62 584622 A7 B7 五、發明説明（6〇表3 3 ¢- s

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J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29：?公釐） 63 584622 A7 B7 五、發明説明（61表3 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣

ε (9) S 4? Ό g S □ □ 5 G M - = ε 〇 o o , o 〇 o O O 〇 o o 〇 o ο ο = - C o o o o o o o o o o o C o o ο ο = •4 = i| = = = = = Q = - = = = = 8" ffi 8* s 8 i 8 S •8" a 8" 8 m i m m m m m m m s 1 ΓΊ m r>< S 3 3 3 5 3 ZZ 3 3 3 3 3 3 & «Λ »Λ •Λ ιΛ «Λ •A •Λ X •Λ •Λ •Λ - o 5 S o m έ 妾 5 5 5 o W ±5 5 5 xr 5 5 5 5 Γχ- 5 5 5 5 5 〇 <N ώ b CN Γχ- S 5 5 5 :· o so >6 >6 N0 >6 n5 r〇r • • • • :- 5 s •0 5 5 5 5 ΓβΤ •Λ ιΛ Γ〇Τ 5 5 5 5 5 JL> nr r« 5 5 £ 1 < rs fNl cs CM CM <N «Ν <N rs <N E! S 1 < <N η <s <s 〇r 2 = — = = 〇r • • • • hJ 0 2 2 2 2 2 2 z 2 z N • • • • >- QC g 〇n u g 〇T u 〇T u 0£ U s U g H- CO to in < s s S •s s s s s s s £ < ε ε ε s m m « ¥d ▼ ▼ I §: § § l· BT* f H § o ly^ 'ZIVHU> —u-lB(r 一 5 I"尹本 «COC- .· - * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2。”公廣）一一 64 - 584622 A7 B7 五、發明説明（62 表3 5

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CZ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 準 i標 i家國國 i中用適 I度尺張纸 4 A s N c X ο I釐公 6 6 584622 A7 B7 五、發明説明（64 表3 7 4! Ό

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J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明色5 ) 實施例1 2 —（ 3 —(二—（第三丁氧羰基）胺甲基）苯胺基）— 3 -硝某吡啶之合成將3 -（二一（第三丁氧羰基）胺甲基）苯胺（ 1.50克）、三乙胺（2.0毫升）、2 —氯一3 —硝基吡啶（1 · 10克）及無水二甲基甲醯胺（15毫升）之混合物於6 0 °C下攪拌2 0小時後，加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘渣以矽膠柱層（展開液；正己烷：醋酸乙酯=3 : 1 )予以精製，取得標題化合物1 · 4 2 克（產率6 9 % )。 'H-NMR (CDC la) 5:1.47(18H，s)， 4 · 8 1 ( 2 Η，s )， 6.83(lH，dd，J=8.3，4.3Hz)， 7.11(lH，d，J=7.9Hz)， 7.34(lH，dd，J=7.9，7.9Hz)， 7.55 — 7.63 (2H，m)， 8.47(lH，dd，J=4.3，1.7Hz)， 8.53(lH，dd，J = 8.3，1.7Hz)， 10.11 (lH，brs) 同實施例1處理，並使用對應之苯胺體或對應之鹵素體，則可取得表3 8〜表4 3所示之化合物。（於表中之本紙張尺度適S中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .gg . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明色6 ) 反應條件之鹼：（1)爲表示三乙胺、（2)爲表示異丙基乙胺。）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

584622 Α7 Β7 五、發明説明^ 表3 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣【8 ε谳】光譜數據〜 m-NMR(CDCI3) (5 1. 47(181f, s). 4. 80(211. s). 6. 77(111. d, J = 9. 2Hz), 7. 16(111, d, J=7. 3Hz), 7. 26-7. 39(311, ra), 8. 23(111, del, J=9. 2, 2. GHz), 9. 08 (III, d, J=2. GHz) 'II-NMR(CDC13) δ 1. 46(1811, s), 2. 57(311, s), 4. 79(2H, s). 6. 66(111, d, J=5. OIIz), 7. 06(111, d, J=7. GHz), 7. 26-7. 33(IH, m), 7. 33(111, dd, J=7. 6, 7. 6IIz), 7. 46(111, s), 8. 18(111, dd,)= 5. 0Hz),9. 14(111, brs) 'II-NMR(CDCI3) 6 1. 46(1811, s). 3. 96(311, s), 4. 80(211, s), 6. 23(111, d, J=9. 2Hz), 7. 10(111, d, J=7. GHz), 7. 32(111, dd, J = 7. 6, 7. GHz), 7. 56(111, d, J=7. Cllz), 7. 60(111, s), 8. 42(111, d, J=9. 2Hz), 10. 63(1H, brs) •H-NMRiCDCIa) δ 1. 45(1811, s)t 3. 85(311, s), 3. 90(311, s), 4. 84 (2H, s), 6. 17(111, cl, J=9. 2Hz), 6. 85(111, (', J=8. 61lz), 7. 34(111, (1, J=2. 3IIz)t 7. 4G(III, eld, J=8. 6, 2. 3Ilz)t 8. 39(111, d, J=9. 2IIz), 10. 50(111, brs) 反応条件 NwX ή *! 鹸;·” ：⑴ 產物 II Z 2= Z Cl 1 2 2= a D〇c2N>^AAN^N^L〇Me II .齒素體. 2 D $ 1 u 1 1 苯胺體^ B〇c2N^jCLNil2 1 B〇c2N^JCLnH2 D〇c2N^j0LNIl2 実施例 00 t-H 卜 rH t-H CNJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 584622 A7 B7 五、發明説明秘表3 9 (Ζ1Ι606Λ ·ρ ·Η1)ονοο·(ΖΗ 0 ·Ζ ·ε.8=ί ·ρρ •llosν(2Η0 ·ΖΛ*Ρ ΊΞΖε .i -211:00=1 ·ρ=)oori ·21 6οο=ί ·Ρ·Ξ)6Ι ·9 *(s=)98 V (二SS Έ ·(_ ·Α=ίσ= )69 r(s ·Ηοο1)9Ι ·21ε .i=i V15S Ί p33s)iNIH- (SJq .Hooogo.(2HGoo=f ·ρ ·Ξ)0Γ8-(2Η0 ·Γ9·8=ί ·ρρ ·Η1 Ki i •(s-HOsvoneGZ .781 ·Α .(2HGoo=i ·ρ Ί58Ι .9 •(SJq ΊΞε·9Q=fe)ZGCo.(S Ί569 Τ •(ΖΗε.ζΛσΊΙΖ )sv(s==G)o{:··21ε i=.l Ί50ε .lp33a3)aw〒= (SJq ·Ι5νζΞ *(2Η9 ·00=【·ρ ·Η0 9·ΤΓοο·(2Η9 ·Α=ί ·ΡΊΞ99.Γ--*(ίΛΊΙΟ^.Α •(ΖΗ9 i ·9 i=.pp ·ΗΙ)9{: A .(2Η9 i = i ·ρ ·Η1)εί .i *(211900 =ί ·ρ ΊΞ0°°9 -(S ·ΗΖ) 18 v(s ΊΙΟΟΙΗΙ 933a3)MW〒r= (1+568V (vB)s=fa2 (S ·Ηοο09Μ -(S ·5Ζ ·Ζ •(s=e)i}i ·ε .(S ·1598ν(2ΗΙΓ8Λ·ρ ΊΞ81 .9 ·219 .i Λ.ρ ·Ξ)90.Γ(2Η9 .i ·β ·ΑΛ·ρρ ·Η0 1Ζ ·Γ(Ζ1Ι6 1=ί ·ρ ·Η1) Ξν2『8=ί Ί) Ί50νοο·(55·Η1)εΕ Ό1«ο(Μ3α3)ΜΙ-= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0) s:*« (0:--½ (I) V 霉

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A B7 IΊ明説明3 發40、表五辑截辘来 (1+359 (V3SW 丨 as (s Ί18Ι) ； Γ(21Ι·ΤΓ·5Λ·1 Ί32;··2ικΙΛ=ί Ί Ί30ΓΓΟ•(s==C)ZG ·ε .(S ·ΗΖ)ί!οον(2ΗΖ .G=f ·ρ Ί59Γ9Qscoi •ρ Ί5 86 .9 •E-llos.I—oc .i^llrz ·9 ·8 = ί ·ρρ ΊΞSTi ·21ζ 6=ί ·ρ .ΗΙ)βεοο·(2η ·Η1)Η01 S>338)ηι'ιι (1+=ε)68ε (VE)sw-avd (s=:G)5r2lG ·9=ί ·1 ·ΗΖ)1°°Ζ -216 ·9 .6 ·9 = ί ΊΡ ·ΗΖ)6ε .ε .(S ·1596 ·ε -(SJCTHlus ·Γ( 2Η600Λ·ρ ΊΞΖΖ .9 ·219οο=ί ·ρ·11ζ) 1Ζ ·Α .(211900=1 ·ρ ·ΗΖ) 09.5Η6ΟΟΛ ·ρ .15ZK8.(SJq=)z901 Ρ (Μ3α3)ΗΗ〒Η- (1-4-½) 9s(VE)sw—avJ (S ·1Ι6)9Κ.(5 Ί596 C -(S ·Ηε)90 V2I9 S =ί .p Ί56Ζ v(SJq=)9i V21Zτί ·ρ ΊΞεζ ·9 ·2Ιεοο Λ .ρ=)06 ·9 (i ·ζ ·εοο=.ρρΞ)ο°ζ ·21ζ ·6=ί ·ρ ΊΞ Η'8·(2Η0.ζ = ί p=)99oc*(SJqΞοζ .二<o33s)iN—= (l+,wus(vs)s〒avd (5Λ」π·Η9)8ε Ί *(s=6)S9 Ί -(S •1586 Έ .(S.HIUG .^216.8=( ·ρ Ί5ΖΖ .9QH6 ·νί ·ρ Ίΐ ΟΖΖ V21G ·卜=ί vilos.iQHG >ί *1s=:l)sv(s ·1Ξ S9 v21Goo=i .Ρ.Ξ) IVoo/SJq ·1589ol«o(M3s)g〒Irr -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3"« ω *

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85 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） =z

1 -h- 584622 A7 B7 五、發朋説明紗) 表4 1 (l+36^(VE)s〒a2 (二 181)91Q.ISSC z .(nsZGCo-(S ΊΙΖ) 9A v(2HGoo=i ·ρ ·Ξ) IZ *(s==OZG ·9 .(s .Hiuc .i *(s ·ΗΙ )5r(2HGoo=i •P.HIovoc.oq ΊΞ09ol<o33s)i〒H· (s=81)93 *(s-l5s εQ=fz)sV21Z ·6=ί ·ρΞ)νζ .9 -219.8 Λ ^ ^ ^ .= 0 sv2lzTi ·ρ=)lToo*(SJq •HOSolioqGayiN'r- (一+5SS (v3s〒cq£ 281)9:-(s ·15°°ε •(s *HC)S v(s=:Z)SV2IZ G = i ·ρ ΊΞ9Ζ .9 .219 i =ί .p *111)96 .9 -(2=9 .i .G i=i ·ρρ *H1)Z1 .r(2HG .i=i ·ρ -111) ZKOO.(2HZ ·6=ί p-hosoo^jcthosiip'gs^nm'i, (ι+=ε)68ε (VE)s〒avd (s=G)6C Ί^HG ·9=ί ·1=)6°°ζ ·2Ι6 ·9 ·6 ·9=ί ΊΡ •15GC r(s=) 18 cQi *155 V21Z ·β=Γ.Ρ Ί50Ζ .9 .21ε ·Α=ί ·ρ ΊΞ1Ζ ·5.ΗΖ)9Ζ ^丨1"!511{:1>:上30 εοον21ζΤΓΡ ·=) ΙΤ8 ·3ίΓΞ)ί5Ό1<ο(Μ3α3)ΗΝ〒Η- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s"« 0)*·* (一) "s (一)-« i —o, w:

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z^uoo vi =2:/ u ΐ寸谳】本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7^ - 584622

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7 B 明説明發4 \ 表五 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣光譜數據 'H-NMR(CDCI3) <5 10. 59(111, brs), 8. 40(111, d, J=9. 2Hz), 7. 57 (III, (1, J=2. 0Hz), 7. 46(111, dd, J=7. 9, 2. OIIz), 7. 11 (1H, d, J = 7. 9IIz), G. 21 (111, d. J=9. 2IIz), 4. 75(111, brs), 4. 33(211, d, J = 5. GHz), 3. 96(311, s), 2. 32(311, s), 1. 47(911. s) 'II-NMRCCDCIj) 6 10. 53(111, brs). 8. 41 (III, d, J=9. 2Hz), 7. 67 (111, d, J=8. 9Hz), 7. 52-7. 43 (111, m), 7. 05(111, dd, J=9. 2, 8. 9 Hz), 6. 23(111, (1, J=9. 2IIz), 4. 92(111, brs), 4. 38(211, tl, J=6. 3 Hz), 3. 94(311, s), 1. 45(911, s) •H-NMRiCDCIj) δ 11. 24(111, brs), 8. 46(111, d, J=8. 9Ilz), 8. 43 (III, (1. J=7. 9IIz)f 7. 11 (III, dd, J=8. 3, 7. 9IIz), 6. 93(IH, d. J = 8. 3IIz), 6. 25(111, d, J = 8. 91Iz), 4. 93(211, s). 4. 04(311, s), 3. 96(211, q, J=6. 9Hz), 1. 52(311, l, J=6. 9!lz), 1. 45(1811, s) •H-NMRiCDClj) δ 1. 47(1811, s), 2. 26(311, s), 4. 80(211, s). 6.59(111, d, J=8. GHz), 6. 97(111, s), 7. 14-7. 2! (311, id), 7. 3G( III, dd, J=7. 6, 7. GHz), 8. 10(111, d, J=8. GHz) 反応条件缠 m 銮 '—✓ 轚產物㈣n II A- ㈣ H 鹵素體 1 〇2NXl Cl N OMe a ft d ° 苯胺體 BocHrO0LNH2 B〇c2N^jQlNH2 OE( n b〇Cin〜A^NIIi 実施例 LO 1-H ◦ r-H 00 T—i ---------- (請先閱讀背面：之注意事項再填寫本頁)

、1T 一格規 4 A \—-/ Ns C 準標家國國 I中用適度尺張紙一本

|釐公 7 9 2 X 74 584622 Α7 Β7 五、發明説明（π .)表4 3 經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣【Co寸術】光譜數據 •I卜NMR(CDC13) (5 1· 4G(18H, s)，3· 74(311· s)，4. 79(2H，s)· 6. 34(1H, (Id, J=9. 6, 2. 6IIz), G. 57(111, dd, J=2. 61iz), 7. 14- 7. 20(211, m), 7. 24(111, s), 7. 37(111. dd, J = 7. G, 7. 6Hz), 8. 18( 1H, d, J=9. 6Hz),9. 77(111, brs) 'H-NMR(C0C13) δ 1. 44(1811, s), 3. 70(3(1, s). 3. 86(311, s), 4. 81 (2H. s). 6. 27(111, del, J = 9. 6, 2. 6Hz), 6. 33 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 6. 89(111, d, J = 8. 3Hz), 7. 03(111, d, J = 2. 0Hz), 7. 11 (III, dd, J=8. 3, 2. 0Hz), 8. 16(111, d, J=9. 6Hz), 9. 66(111, s) 反応条件藿 s 缠產物 i 0 1 a i 0 u 〇 /鹵素體. 。:χχΜ· 苯胺體 B〇c2nJ〇LniI2 b〇c2n^AANH2 1 実施例 cn r-H o 寸 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 584622 A7 B7 五、發明説明實施例2 _2 -（ 3 -胺甲基苯胺基）一 3 -硝某批啶·鹽酸鹽之合經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 將實施例1所得之化合物（9 5 · 2毫克）及三氟醋酸（2毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶於甲醇（3毫升），並於室溫下加入氯化氫之1，4 —二鸣烷溶液（4當量，〇 . 5毫升）且於減壓下濃縮。再者，將所得之殘渣面乙醇-醋酸乙酯再結晶，取得標題化合物5 6 · 7毫克（產率9 4 % )。 'H-NMR (DMSO-de) 5:4.03(2H，q，J = 5.6Hz), 7.03(lH，dd，J=8.2，4.3Hz)， 7.28(lH，d，J=7.6Hz)， 7.42(lH，dd，J=7.6，7.6Hz)， 7 · 7 4 ( 1 H，s )， 7.75(lH，d，J = 7.6Hz)， 8.46(3H，brs)， 8.50-8.60(2H，m)， 1 0 · 0 0 ( 1 H，s ) 同實施例2處理，使用對應之反應劑，則可取得表 4 4〜表6 2所示之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -76- 584622 A7 __B7 五、發明説明（74 ) 表4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

【寸寸m】 Μ m 宋 . II Ί3 —. Ξ· α Ξ LO ^ cn cso 。.卜·· C^3 v 2= Ξ to · ^ S 3 ' 2 -cr · sf κ V C： C>0 CO 0 C- 〇 - 寸^\ ^ i ^ 〇〇 σ» CO . ^ ^ CS4 S =一 CO - «〇 Q 卜· s: 7 -C c S g s § 2 -； tx _ 1 ° S i c— era =Λ 令乂：s 0 t^3 CO ^ 々·云卜· c 乂卜·上 5 =Λ Ξ ⑦ 參、✓ 6 "°· Ξ s II 一· w 的〜 = = <=>· cf X •一· 2= ^ ^ CN3 · /*^s c- w ^ « Λ s CS4 ro ^ CO K c^-* \3 ^ °! c〇 Es S ^ ^ m 〇· Λ . 卞· ‘ 〇· Q - -〇 Ξ ^ N-^ s CO f . — · Cs3 一 0。臣卜g卜· Q ^ ^ ^ 1 S -- s ^ ^ = g上Ξ·云 _ cf 二-· 1 · CO 卜 ^ S — ^ . II CO ^ h CNJ . .=：Ό 卜 C3 一- 乂一 Ξ „ w 5 - S ⑦· ^ ex； " —· . ·—» *—* 石c = —·二·° =.= >W^ 卜 CO OO . O 卜 . tS3 ，，S od 八 . - s ^ Q CO 6 g Λ ^ • — to ^ "〇 cps* =Ό Π ΰ ' —^ *TD 〇^-σ ^ s • — C/3 ^0 卜.二=· Q 乂 CO 一 7 S od 二 g S β 泽一 μ Ξ e ^ 5=. f Ξ - § ;=卜·〜· 、>✓ 攀 -<r 乂卜一 P〇 OO c-· s cn ;t-* 乂 tsa n c/3 S —-卜· *° k Λ = e 、-SS· ^ 〇d 5〆· 5 —·。=Γ 卜；S 一參 CO 、^ 3卜· Ξ ^ ς£5_ OO* t ^ ^ C? X3· . Ξ s· Ξ· H S c卜· CO · CO· CO "5 ^ ^ 5； ^* ; 〇〇· 7 S Λ 0 〇"s 1 od - S 1» = ^ 〜 —* — t/3 j- ffi 33 士 — 卜一 m =^ «s S .一^. s C^§ ZK 〇 2 3 = h zs q 9 ^ MM Μ 0ΨΛ Z zs =1 \ Z ZK z •N 1 Q-1 zs I 2 2S 1 CQ 1 z= q z I ，逞 1 « 寸 00 o rH (M t-H 準標家國國中用適度尺張紙本

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釐公 7 9 2 X 7 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584622 A7 B7 五、發明説明（75 ) 表4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

【9 S】光譜數據 1 •H-NMRiDMSO-de) δ 2. 3G(3H, s)t 3. 97(2Ht q, 1=5. 6Hz), 6. 91 (1H, d, J = 5. 0Hz). 7. 19(1H, d, J=7. 6Hz)t 7. 34(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 55(111, d, J = 7. 6Hz), 7. 63(111, s), 8. 20(111, d, J=5. 0Hz), 8. 48(3H, brs), 9. 08(111, s) 'H-NMR(DMS0-d6) 6 2. 26(3H, s), 3. 56(311, brs), 4. 03(211, q, J=5. 6Hz), 6. 96(1H, d, J=5. 9Hz), 7. 30-7. 38(3H, m), 7. 48(1H, dd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 53(1H, s), 8. 58(3H, brs), 10. 23(lHt brs) •H-NMRCDMSO-de) δ 3. 92(3H, s), 4. 03(2H, s), 6. 41 (1H, d, J = 9. 2Hz), 7. 31 (1H. d, J=7. 9Hz), 7. 45(1H, dd, J = 7. 9, 7. 9Hz), 7. 77-7. 87 (ZH, ra). 8. 46(1H, d, J=9. 2Hz), 8. 48(3H, brs), 10. 49(1H, brs) 'H-NMRCDMSO-de) 6 3. 83(3H, s), 3. 98(ZH, s), 6. 33(1H, dt J=8. 6Ilz), 7. 09 (1H, d, J=7. 3Hz), 7. 36(1H, dd, 1=7. 3, 7. 3Hz), 7. 61 (1H, d, 1=7. 3Hz), 7. 63 (1H. d. J=8.6Hz),7. 76(1H, s) 產物 z zs s K1 1公旨1 «1 i 2 ZS ΰ z. _ K o ft =1 反応剤 Me H 2： 2= η 11 実施例1 r-H oo o CM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（_ Μ規格（2丨0X歸楚） 584622 A7 __B7五、發明説明（76 )表4 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

【9寸«】 :光譜數據 •H-NMRCDMSO-de) δ 3. 86(311, s), 3. 89(3Ht s), 3. 98(2H, s), 6. 36(111, d, J=8. 9Hz), 7. 12(1H, d, J=8. 9Hz), 7. 71 (1H, s), 7. 77(1H, d, J=8. 9Hz), 8. 31 (3H, brs), 8. 43OH, d, J=8. 9Hz), 10. 42(1H. s) ^I-NMRiDMSO-de) δ 1. 19(3H, l, J=7. 6Hz), 2. 70(211, q, 1=7. GHz), 3. 94( 3Ht s), 4. 04(2H, s), 6. 40(111 d, J=9. 2Hz), 7. 31 (1H, d, J=8. 61Iz), 7. 71 ( 1H, d, J = l. 3Hz), 7. 84(1H, dd, J=8. 6, 1. 3Hz). 8. 40(311, brs), 8. 46(111, d, J=9. 2Hz), 10. 50(1H, s) •H-NMRiDMSO-dg) δ 1. 22(3H, l. J=7. 3Hz), 2. 59(211, q. J = 7. 3Hz), 3. 63( 4H, s), 3. 94(3H, s), 6. 42(1H, d, J=9. 2Hz), 7. 29-7. 44 (5H, ra), 7. 52(111, s), 8. 05(111, d, J=8. 6Hz), 8. 47(1H, dt J=9. 2Hz), 8. 68(3H, brs). 10. 55 (1H· s) 'H-NMRCDMSO-de) δ 4. 03(2H, s), 7. 05(1H, d, J=8. 6Hz), 7. 35(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 47(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 62(!H, s), 7. 73(1H, d. J=7. GHz ),8. 48(3H, brs), 8. 57(1H, d, J=8. 6Hz), 10. 15(1H. s) 產物 Με0.γ^02Ν 丄 OMe HCI 11 o z. z= 丫^ HCI 人 Me 1 Q 0 z zs n 反応剤 1 z zs .:¾ » H b〇〇iNvjCin)Qlci H 1実施例1 CM csi CSi 00 CO (請先閱讀背面之注彖事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ -79 - 584622 A7 B7 五、發明説明（77 ) 表4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

U寸術】光譜數據 ^-NMRiDMSO-dj) δ 2. 93(3Ht s), 4. 04(2H, s), 6. 19(1H, d, )=9. 2I：z). 7. 24(1H, d, J=7. 6IIz), 7. 44(111, del, J=7. 6, 7. GHz), 7. 80(1)1, s), 7. 98( 1H, d, J=7. GHz), 8. 10(1H, d, J=9. 2Hz) •H-NMRiDMSO-de) 6 1. 17(3H, l, J=7. 3Hz), 3. 40(2H, q, J=7. 3Hz), 4. 01 ( 2H, qt J=5. 3Hz). 6. 06(1H, brs), 6. 19(IH, d, J=9. 2Hz), 7. 26(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 42(1H, dd, J=7. 3, 7. 3Hz)f 7. 77(1H, s), 7. 93(111, d, J=7. 3IIz ),8. 09(1H, d, J=9. 2Hz), 8. 52(3H· brs). 10. 98(1H, s) ί 1 1_ ，H_NMR(DMSO-de) δ 0. 92(3H, U=7. 3Hz)· 1. 55-1. 63(2H, m)· 3. 29-3. 40 (2H, in), 4. 01 (2H, q, J=5. 3Hz), 6. 10(1H, brs), 6. 21 (1H, d, 1=9. 2Hz), 7. 27(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 41 (1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 73(1H, s), 7. 97( 1H, df 1=7. 6Hz), 8. 09(1H, d, J=9. 2Hz), 8. 53(3H, brs), 10. 98(1H, s) •H-NMRiDMSO-dj) δ 3. 19(6H, s), 4. 01 (2H, s), 6. 40(1H, d, J=9. 6Hz), 7. 26(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 42(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 75(1H, s), 7. 88( 1H, d, J=7. 6Hz), 8. 21 (111, d, J=9. 6Hz), 8. 46(3H, brs), 10. 78(1H. s) 產物 H § rf z zs y 2 X MU H 1 z z za ^ i X 反応剤 -jxa"E, II 11 1実施例1 O CO CSJ CO CO CO (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - 584622 A7 B7 、經.濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（78 ) 表4 8

m 12 II N K II —T3 CSJ —· 乂 CO 03 CT5 — 卜〇〇〇〇 si Λ ^ 〇 «〇· Ξ S Ξ S Ξ ^ · -CO C*- x~s cn · Y\ c〇* Q -〇 " s 5 < 二卜· 00 〇 II - -Q ，· Ξ c〇 *σ 〒云二 S - § ^ 3 Cd ΙΛ 罕 S 〇〇· 苎卜· 一· II · II ^ X-N. • N · •σ 5： -σ —·<〇—· in 5 Λ云一 CO • SC · S S s 卜· s -05 ^ - V ffi - ^ S ? ^ ffi CO 50 〇 -cd 0¾ 1., Q 乂却Λ —· t>3 卜：!：- 35 e -v § - CO 一 …°°· ^o <〇 Ίλ ς- § v = 1 〜w s - -〇 g i ^ : ^Γ"" 卜卜卜 σ> oo cd 丄 CD CD S 0¾ CO CO· q V ^ — 卜· ?-S： ^ 〇 ffi -^ ;卜· 00 · § s 5亡 CO ^ ί〇 -σ f 3 S -i卜· ϊ ^ Z —· =s = 守乂 — 卜 C/3 w 一 0¾ r— jd ^ · · cd 2 = S S •° - OO —· Q rJ 乂 —^ 〇 _ CO ，·含〇〇一· sc·上 c〇 — · .n-^ TZ3 e ?= to 卜· w 〇> . CO d 2 一· ;g 00 CO · · • /**N ΪΕ·卜 S Big s ”·卜· CO = Λ 5 - 7卜· c Q3 e s “ ξ g CO·;二 g 丨丨 c/5 i K 〇 m ohQ-I zs ΰ z M fS X 2：S si Q υ zs ^ 2. ?5 S ti « /~v 气 8 zs S 5* 辰 a^yi z=( za S n 1夕 ΖΚ q z 1 Q U 2K X i 0 S i^8 zs q z i 锨 00 co 〇寸 CM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（410X 297公釐） 81 584622 A7B7 -經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（79 表4 9

【6寸«】 m 截 S5 II II · cr -σ 一· TD CTi § Ξ i to ·—* CO v〇 · ，卜· =·. ^ · o S： 5- e ^ c〇 co · 〇 .. ^ ^ 二 g ;”· c-· ；5 w u 云C：二卜· ^ ^ Λ · =· 二-Q· 5 S s 一 Q ^ i ^ i -^ sn ^ --Ξ - Ξ Xw/ · · S - Έ § 1 ΞΙ i -： S 1 CO CD 55 r-* 〇〇* y—s X-N S E 0¾ ϊ= cd ^ 上s Ϊ g — 卜 · 。· s Q s = 的卜· w 泛·《3· So w t-： CD s Λ - 寸· ·〇· Q °° EC· * S^l CO寸·寸 ^ ^ od -· iQ mym ^ ^ = •^卜· 〇〇· i Λ λ S Τ3 s K = rv^ S w w 〒G荔 5s 卜’ od =Λ °° · ^ S G co 一· od ^ S -00 c- Q -云' N: τ i - ° K -〇 C κ ^ s — -Τ-Γ · w CO ΙΛ M-f · 却土一 d 5 •二卜s 二· 5 寸· =K寸· 〇〇 Q s 7 = . CO 〇 · ai —T Λ 40 一· 〇· ^ ^ ί=ί ? K O 〇 -— 〇〇 ^ ~ 〇 c^- ς〇 w . 泰 i，q 〒s茺 =i od II tn ^ ' =·= ，二。· SS 守 . C卜· S 0 卜 u· 节 · J2 . ^ . = 芝一〇γϊ w to . r— SS c— 〇sj '-〇〇· ΙΛ . . Λ V ^ cf 一· g =S od G « Λ S云-· 令兮 w ;卜· c ^ - cn K ^ ° C S «> cr> . - ^ ^ <〇 *〇卜· 9 ' =Λ Ξ· Ύ ^ - Ο 〇 cn cd ΟΤ5 一 —·⑦ § -； Ξ 〇 1 q s；乂 g SC . C/3 〒ω卜=· rr 〇〇 χ-ν 1— m Ξ ύ z zs n y z K s z za 11 o 2 ZS II Ο 0 U ZS η 5 1 _ _ i Z 2= l 4» Z 2= °q z I i z z= % Λ «1 1 0 υ ζ= 2 1 闺 Μ VTN 卜 LO r—( CO 卜卜 00 ο r-H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 82 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) 表5 0 【0 9«】光譜數據 •H-NMRCDMSO-de) δ 2. 28(3H, s), 4. 03(2H, s), 6. 75(1H, d, J=8. 9Hz), 7. 08(1H, s)t 7. 27-7. 36(2H, m), 7. 42-7. 49 (2H, ra), 8. 04 (IH. d, J=8. 9 Hz), 8. 30(3H, brs),9. 40(1H, s) H-NMR(DMS〇-d6) ό 3. 77(3H· s). 4· 05(2H, q· J=4. 6Hz). 6. 53(1H. dd. J = 9. 2, 2. 3Hz), 6. 60(1H, d, J=2. 3Hz), 7. 34(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 39(IH, d, J=7. 6Hz)t 7. 48(1H, dd, J=7. 6, 7. GHz), 7. 54(1H, s), 8. I5(IH, d, J=9. ? Hz), 8. 46(3H, brs),9. 65(lHt s) 1 'H-NMR(DMS0-d6) δ 10. 43(1H, brs), 8. 40(3H, brs), 8. 28(111, d, J=8. 9 Hz), 7. 87(IH, s), 7. 62-7. 54(1H. in), 7. 41 (1H, dd, J=7. 9, 7. GHz). 7. 22 (1H. d, J=7. 6Hz), 6. 61 (1H, d. J=8. 9Hz), 4. 06(3H, s), 4. 01 (2H, brs) FAB-MS (ro/z) 275 (M*+l) 'H-NMR(DMS0-ds) <5 10. 34(1H, brs), 8. 43(1H, d, J=8. 9Hz), 8. 42-8. 20 (4H, in), 7. 77(111, dd, J=5. 0, 4. 6Hz), 7. 32(1H, d. J=4. 6Hz). 6. 33(111, d, J=8. 9Hz), 4. 11 (2H, s), 3. 72(3H, s), 2. 29(3H, s) FAB-MS (ra/z) 289(M*+1) 產物〇 0 z za ΰ s s II II o z zx —s 反応剤 0 2 ZS 2 1 B〇c2N^O.NXX〇Me H 1 II 実施例 rH ΙΛ r-H CO L〇 rH • 卜 LO 00 ΙΩ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •譬·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 83 - 584622 A7 B7五、發明説明（81 ) 表5 1 截鎵辘米 (一+s寸 Κ (z/aosfavd (e.lss6 .τιζ ·ζ ·(曰·lsoz ·?§·00*(s ·Ιδ々6·ε *(s Ήζ )εζ V(2HCVJ·6Λ ·ρ ·ΗΙ)0Κ9 -(SJq ·Ηι)5·Γ(ε·ΗΖΚΑ .Α-Ζ0·8·(ε·5)8Ζco-9roo·21ζ ·6=ί ·ρ •HaLnrooQJq=)zs01 ? op-osl)i〒H 一 (Ι+=ε)68ζ (VB)SH 丨 8Vd 219 ·ΑΛΊ ·ΗΖ)ε6·ζ •(εΉΖ)ε;·Τ9ΙΈ·(5 Ήε)ζ6 ·ε •(ΖΗβοοΛ ·ρ ·Η1)9ε·9 -216 .νί ·Ρ·ΗΖ)8Ζ ·£QH6 ·Ζ=ί ·ρ ·ΗΖ)69 1 •(SJq ·Ηε)86 .i •(zgooH.p Ή!)5οοίι)09oIP(voswa)i〒H_ (I+*w)soc (VE)s〒a£ (s ·Η9)86·ε ·(&〇=)〇〇0 ν(2Η6οοΛ ·ρ •Ηι)οοε ·9 ·(£·=)0「i 丨 SI ·ζ .(ZHSiHi ·Ρ·ΗΙΗ9 r(SJq ·§εεοο *(2Η6οο=ί ·Ρ ·Η09 了°°.(s ·Ηι)2·8 ·(&0·ΗΙ)90 ΊΙ 9 (f osmlsWN-H- (I+=s)sco(VB)SHIavd (s ·Η9)εv(s ΉΓΟ) l6coiu)ir9JLr9 •(e-Huse .i 丨vzoo=.pp llOiriQffil)9i .i .(IsaHG .i=i VHOS .i •(ZHZ ·6=ί ·ρ ΉΙ)9Κ8QJq ·Ηε)κοο·<5 .Hl)zs01 S> (*p-oswec^w〒H 一 (請先閱讀背面，之注意事項再填寫本頁) —ο § 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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zsxwe I 9寸 CSJ9 唧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29^^ ) -84 - 584622 A7 B7 五、發明説明（82 表5 2

【CNls^】光譜數據 ^NMRCDMSO-de) δ 10. 49(1H, s), 8. 45(111, d, J=8. 9Hz), 8. 35(3H, brs), 7. 68(1H, s), 7. 61 (1H, s), 7. 12(1H, s), 6. 40(1H, d, J=8. 9Hz), 3. 99(2H, s), 3. 95 (3H, s), 2. 36 (3H, s) FAB-MS (m/z) 289 (MHl) -NMR(DMS0—d6) (5 10· 20(1Η· brs)· 8· 43(1Η· (U=9. 2Ilz)· 7. 95(3H, brs), 7. 50(1H, dd, J=7. 9, 1. 7Hz), 7. 40-7. 25(3H, m), 6. 30(111. d, J=9. 2 Hz), 3. 58(3H, s),3. 03-2. 88(4H, m) FAB-MS (m/z) 289 (MHl) 'H-NMRCDMSO-d^ <5 11. 09(1H, s), 8. 58~8. 53(111, m), 8. 51 (1H, d, J=9. 2 Hz), 8. 40(3H, brs), 7. 32-7. 28(2H, m), 6. 46(111, d, J=9. 2Hz), 4. 11 (2H, s), 4. 01 (3H, s), 3. 84(3Ht s) FAB-MS (ra/z) 305(Mf+l) •H-NMRCDMSO-de) δ 10. 51 (1H, brs), 8. 50(3H, brs), 8. 47(1H, d, J=9. 2Hz ),7. 93-7. 89 (2H, in), 7. 55(1H, d, J=9. 2Hz), 6. 43(1H, d, J=9. 2Hz), 4. 14 (2H, s)t 3. 93 (3H, s) FAB-MS(id/z) 309(Mf+I) 產物 o ^ ' 2： ZS i 1 4) i A =£ i n-i =1 o Z 2：= 乏s mm 反応剤 «> i 0 . 2 2S n BocIIN^^J H 1 B〇c2N_i^NI^X〇Me 0Me» H 実施例 CO o 寸寸 LO CD CjD CD 寸 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CN 準標家國國中用適度

釐公 97 2 X 5 8 584622 A7 B7 五、發明説明（83 表5 3

【COLOS m m is ε cn 一· 〇〇 CN3 CO CT> 乂卜 oo V岂 oo 卜 . o s _ -^ od ^ UO K- 〇〇 C： - 0¾ 兰。： LO 〇寸〇〇· 2 C^T Y -〇* s " § a g CO ^ 〒卜· ffi· ;;G II ^ o • 一 -O S3· 节 3 ^ - 〇 s: ^ ^ ^ s CO cn «3 •上Π 2 ::二 5 a e - S T。· 一· 卜· 參 00 —· S -5 〇〇 CO n: ^ Λ ^ · 麵〇 T〒 — ΙΛ 23 .c〇 c^j 一 ^ Γ^· CO • cn ^ CO ς-兰； 1 = S 5 = cti o i °°·— =Λ CO · w ·〇〇Ti -”=: od C CS3 csj · cn* 2 ^ Λ s =· ^卜· e 二卜· 〇〇· S :· 5 〇〇· Ό =* 秦 - eo EC Σ2 - S JS ·—· .U3 寸_ Ξ 一乂 . t«3 S 3 -〇 ^ 〇,* 2卜· Λ ^ Λ χ3 ^ -ό s： Τ = 〇 S S g S CO S CO·; m ^ ^ 1 ⑺ CO ;兰卜· to 〇〇 Is- to 1 s 乂卜-WO -= • — oo sc ⑺ CO cn · • 卜3 卜 = • CO "H ^ ^ -Λ - e e ΙΛ S 00 °° C CO 06 to · ;0 s CO 〜K· ^rT 參 co 山〇 s CO CN4 ^ = CO· -ir X <〇 e〇： 3：· -σ 1 巴 i u〇 rC 1 a s 0〜d 、^ · · ^ "e Q 〒Ξ Ξ m s . o 0 z"严 s 1 = 0 z zs Ό ^ == Ο 0 Z 2S S 5 «1 S p z= q g j 1¾ 4J 1 0 z z= £ 1 i 0 z z= 守i z" 1 ο ! 0 ζ ζ= ι 轚 rnm ± 0 zs q 2 ! m 遐卜 CD 00 iD rr CO 寸 0 卜 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂尺張紙本 I.说規 A4 \—/ S N C /\ 準標家國一國I财適

|釐公 7 9 2 X 6 8 584622 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（84 ) 表5 4 【寸9谳】 m m is ① · 卜· ：=;· 一· 乂 - e 1 S =·，CO * y = Q CO ^ CO 〇6 卜· 《Λ· ^ cc* ^ 一· II ^ ^ =: __- CS3 .—r 〇 3 - ^ CO - 二卜·= 一· - — ·—1 χ-Ν c: ^ ^ 〇〇 S ^ od - =Λ q ^ "d =· ς- ξ s 1 w CTi 〇 LO · C/2 to CD Q卜·； ^ c<3 Crf ^ ^ CO CO f = r= ο Λ CO CO p-T ^r LO cd CO -^ CO _ 卜.豸 1 W Lrt p— ^ CO co* mrnmm « CO '<-✓ CN4 CSi LO O CO 乂 ς〇 tn esa s ^ 3 ai i 二丄 = 二、。W F — 7 - = ：s3 S = == 〇 - «-ra 00 ^ Λ ^ ¥ 5 = S δ H ^ eo ^--n l>:亡〇〇· ; G . n · ^ = ΙΛ co m II S 〆一· =A - ^ -d"= Ci . 〇〇 S= esa OO i〇卜 0» 卜· 5 1 ^ s ⑺一· 一 g 3 Λ CO · ^ OO ·〇 ^ 2； · · so 1 卜=—· ^ ✓-C ^ CO 鬆侧 4> _ P 2= q u ^ zs =1 2S _q II A z 1 2= q 2 1 2= $ Z I W\ r-H 卜 CO 卜寸卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 87 584622 A7 B7 五、發明説明（85 ) 表5 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製【si 光譜數據 •H-NMRCDMSO-de) δ 3. 78(3H, s), 3. 98(2H, s), 6. 33(1H, d, J=8. 2IIz), 7. 18(111, d, J=7. 6Hz), 7. 35(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 57(111, d, J=7. 6Hz ),7. 69(1H, s), 7. 84(1H, d, J=8. 2Hz), 8. 16(1H, s), 8. 37(3H, brs) ^^(DMSO-de) 6 3. 81 (3H, s), 3. 98(2H, s), 7. 17(111, d, J = 7. 6Hz), 7. 21 (1H, d, J=7. 6Hz), 7. 25 (1H, dd, J=9. 2, 3. 0Hz), 7. 32 (1H, s ), 7. 38 (1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz)t 7. 39(1H, d, J=9. 2Hz), 7. 57(111, d( J=3 OIIz), 8. 36(3H, brs), 9.02(1H, s) 1 H-NMR(DMS0-d·) <5 2· 18(3Η· s), 3· 87(2Η· s)· 6. 58(1H, d. J=7. 9Hz). 6. 63(1H, s), 6. 87(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 18(1H, ddt J=7. 6, 7. 6Ilz), 7. 32 (1H, dd, J = 7. 9, 7. 9Hz), 7. 62(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 80(111, d, J = 7. 9Hz), 8. 12(1H, s), 8. 28(3H, brs) 41 -NMR(DMS0-dfi) δ 2. 40(3Η· s)· 4. 05(2H, q. J=5. 3Hz)· 6· 93(111· d· J = 6. 3Hz), 7· 14(1Η· s), 7. 34-7· 39(2Η· in), 7. 49(1Η· dd· J=7. 6· 7. 6Hz). 7. 62(1H, s), 8. 02(1H, d, J=6. 3Hz), 8. 59(3H, brs), 10. 83(IH. brs) 產物 o 0 u zs _ o §1 'Z zx s S K za fs S 反応剤 — II B(kIINv^^nA^ 11 2 zs q z 実施例 ΙΩ CO 卜卜卜 00 卜 (請^/¾:讀背面之注意事項再填寫本頁) A4 S N C /^Λ 準標家國 i國 I中用適度尺

¥ 公 7 9 2 X 8 8 584622 A7 B7 五、發明説明（86 ) 表5 6

η U 15 t>3 CN3 CO CO vd Μ Η ·—» —. σ Κ Π： ν Ο Ο ⑦ 〇 ς〇· 〇〇乂乂〇0 的 S 5' 泛s w卜· 5/3 ^ ^ κ·—.的 e 5 --Si 。ο α 守〇 «ο 7卜·- ό - Q S ϊ= =· ^ α e 苄S s =k od =二Γ = w ^ 〇一〇 CO w CO d 5卜· y-s Γ— s -。 S 2 2 3 §〇<〇-= • 7 - 7 ο ⑺卜· *-» «Ο · w . - r--* Q ^ 〇 d 兗 Ξ —· 茺 d o Q 二 Λ S -二―卜-豸 .Sf ^~N —Ξ g cn g i Ξ5 d Q O ^ ^ <> 一· K· CO· = O Ji «λ co -〇* S ^ -= S ό Q ^ 戔一 s ° =^ Λ . II N · S TD co 一· LO ^ It 一 *—> Cs3 . cr . 一· 卜 ?〇乂一 Ξ · —EC ”· e LfD ⑺ · =V CO CO CO oo · _ CO C- G • · Ue CN3 J3 .^ . /"N · S co SC — — 53· 一卜 CO CO w CO · co · 〇 csa co — 心s - κ-Ν · f § O ^ oo ^ ^ e = °°. S ^ 2 〒s在 ς〇 ς〇* II O CO 一·⑺· <〇· ^ Λ csj ^Ιο -σ* H 土 =· "I - g G 卜· 〇〇· 35 χ-s e S ， — 内 Π： ^ cd 〇 -；Λ S Q ·〇·卜· S Ξ Q ^ ^ _ -^ Cd - 一· CO· Λ 〇 2 g =·二 S ^ • II un> 〇 — *~i CO 一 «〇 c?卜•乂 · · C/D S： u. ·〇 Cs3 C^3 J3 I = g ε ^ ^ E ^ ^ ^ sw^ · h CO 轰三 T3*· OO· 〒 S s· 乂 * —— Ν rr c- w κ 侧 ZS zs 〇 2： 5 £ za 中 ii zs ㈣ <S 辰 2= κ < ¢2 2S £ I zs 中 z. ? CQ zs 2 n σ> 卜寸 o 00 寸 rH 00 c^ 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 视 Μ \—/ S Ν C /\ 準標家國國中用適度尺張紙本

釐一祕 9 2 X 9 8 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（87 表5 7 U 9«】光譜數據 •H-NMRCDMSO-de) δ 1. 40(3Η, l. J=6. 9Ι1ζ), 2. 38(311, s). 3. 99(211, q, J = 5. 3Hz), 4. 13(211, q, J=6. 9Hz), 6. 87(1H, d, J=6. 3Hz), 7. 03(1H, s), 7. 15 (1H, dt J=8. 9Hz), 7. 33(1H, dd, J=8. 9, 1. 7Hz), 7. 51 (1H, d, J = l. 7Hz), 7. 94(1H, d, J=6. 3Hz), 8. 48(3H, brs), 10. 72(1H, brs) 'H-NMR(DMSO-d6) δ 2. 37(3H, s), 2. 88-3. I0(4H, in), 6. 88(1H, d, J = 6. 6 Hz), 6. 95(1H, s), 7. 39-7. 50(4H, m), 7. 89(1H, d, J=6. 6Hz), 8. 12(3H, brs), 10. G9(1H, brs) •H-NMRCDMSO-de) δ 2. 39(3H, s), 4. 19(2H, q, J=5. 0Hz), 6. 93(1H, d, J = 6. 3Hz), 6. 98(111, s), 7. 48-7. 68(3H, m), 7. 97(1H, d, J=6. 3Hz), 8. 71 ( 3H, brs), 10. 56(1H, brs) 'H-NMR(DMSO-d6) δ 2. 35 (3H, s), 2. 49 (3H, s), 4. 05 (2H, q, J = 5. 3Hz), 6. 82(1H, s), 7. 00(1H, s), 7. 33-7. 38(2H, m), 7. 48(1H, dd, J=7. 6, 7. GHz ),7. 56(1H, s), 8. 58(3H, brs), 10. 30(1H, brs) 產物 zs jr s 内 «Ν Z.X si zs 千 is rs _ zs =1 反応剤 zs .1 1 zs z Me B〇cHN_0^jQlMe 実施例 CO 00 寸寸 00 寸 ΙΛ 00 CD 00 寸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^/^) __ 9〇 584622 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（88 ) 表5 8 【009® m m 15 LT3 E CO O to ^ 云〇〇· 、 N»-/ CSJ 〆 xj- CS3 mmm CO Γ— CO 卜·； d II CO II h ^ c?卜·力· 參 · 2U co Csj —^ Π： c〇 c— w o οό Ξ 〇〇 ;卜· 5 . 兗Q = .=〇， Λ «D· C 一· Λ 卜： =Q -=g _ S - ^ • s •兰 *—· CT^ 〇·卜· Ξ Λ II w ^ 3 ' § Λ a ? “ g 。· =· 一 e Λ 〇 ^ cd cn u-, 25 cr ” JQ 〒=-卜 · =· ;c ; e • E 却 S· 参 0"> =-C 00 CO CNO 乂 w 令 t>3 〇 .=： Γ— CO csi tii to • CO II E· ' € =^ si 卜 =· c N — 〇 c· ^ ° 1 一 oo LO · · ^—· C^· s • . CO CN5 · ;S Ξ g CO K cd S — II · *—» c^- LO . . 00^3^ “ =·= ci, - 40 ^ 卜 cva 卜“ .⑦ -jo — ◦·◦—· ^ ^ 3 广i E 卜，守 Ύ ^ ^ °°. S 3 ' Ξ =s g ^ · s ^ rv^ CN4 CO U, i π ，兗，CSJ ^ W ro · CO C/3 II 一 -Q =w W Ξ S od ^ 乂 - N ¥目 53 ^〇 3 Λ LC0 —X3· ? Ξ 卜 °〇 csa • c—· -<—N ^ 乂 ffi 60 CO —· — ⑺ c-c〇 ^ <^™v x-s 0*1-1 00 〇 -Q § Ξ Ξ g…二 2： - «3 1 Q Ο - S — Ji cso . 二〜2 σ - g 5^- CO =·二 °°· 〇〇· "1 s = ，-N · — C/5 卜 S5 lo ⑺ CO M s g - -u,· -* Ξ CS3 II w N 卜· “ s Ξ Λ 2 i ^ ^ ^ ^ 3= Λ —-〇 C3 —· ^ ^ ^ 5 ^ ^ s *—* ud ^ od • ··«-— ·—* 二 ^〇 σ = 一一-卜· «0 ? ^ ^ ΐ S § ^ ' =s . jl 3 r 3 = i c ? c f s = s =«〇· c 卜· 侧 s々 Z.X Λ Μ Μ «S㈣ zs i> si zs δι ZS ψ li 辰 zs q 1 n zs % I 2K e 1 zs 中 z 1 逞卜 00 00 00 CJi 00 寸 o σ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇Χΐ7公釐）_ 91 - 584622 A7B7 五、發明説明（89 ) 表5 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製娜 m m is II to h = cn 參 CO oo ，〇 = II — c ' ; ΙΛ Ό ¢/3 m = ^ 60 c =- ^ oo CO N LO ^ ：=： · <T5 CO c^· LO· 乂 OO’ Λ ：S ; • O e-a 〒安 S CO· d ^ . II 寸 OO « II · ，·二 ' -s = qc K 兮 ^ ° .w 寸 oo — 寸 · ，= ^-N Ο <〇 ^ . = ^ -〇 >~~* i ·〇 S2 — 一 E ^ S ^ C<3 C^- S = · -Q i - =· r to 一 — ** . n3 °： Ξ 5 =w N ^ CO π卜· Q Q -S 2 ^ 5¾ r-* w tr> oo ^ Λ 卜· 〇〇 .II - =? s 二：rf «5 〇 ο Λ 寸·茭*〇· § s s ο 00 卜· oo C- . ⑺· Λ S ^〇 -σ S=f ς- ξ 5 1 ^ Γ— Ο CT> · CO — 卜 §穴5 caci ST S 00 =f S C-： =〇〇 Λ ^ S - cd 〇卜· . d Λ Q 麵 Lm 〇·〇··〇 C^— ^-f u = CO ►—» • co 〇〇 *〇 CO CO *C3 =·卜· °〇 C 5 5 S g云 ^ 卜· 一· ^ CO 〇* ^ ^ ΐ d 7 h 上与：§· ^ == ai ^ O ^ ίζ 〇 S ^ y CO κ-C - t〇 s E ? ；· S I ^ 00 e τ Di — 10 目二…· , —c- s ;卜· c II . II S • — · w 。 —· CV3 一· iC ^ί4 ·-*· w … w S 一·二 to ~ CO - cn - 亡卜· i2 ^ cn·二 U3 !== "li O ^ ^ Ξ CS3 52 w Ξ ^ — tri 〇卜 cn ，· 1:0 卜：^ ^ - Λ Ξ ^ ^ ^ e S = ^ c〇卜· c.二 " s 乂 CO ^ Q i ' Ξ· Q =- T ^ K w g s 〇 s 1 S oo 1 2 ：： i 1 to CO CO 5s oo ^ oo* m zx ft Is 〇 u zs Ά u J m mm 0¾ q II w Z i-Q-8 za q 〇 2 s a 2S • 1 W 1 U 2S Ά 2 1 S:= q 2 — 1 i〇J z= q 2 I rH 05 CN3 cn CO c^ A4 S NC 準標家國國中用適

9 2 X ¥ 2 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 584622 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 表6 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺紐【0 9術】辗截 ιρπκν 撫乂 Ν —- ^ S 3 S 卜· U3 • ΐ卜· 卜· · cf Λ S "〇 ^ CO Ό — Ο 00 d S卜： S卜：g s =- ^ ^ 二 C- ο： ^ d Λ ^ Ξ CO · tc ^ S ^ ^ s - —卜· 5 csa · «τ* ^ s ζ ^ Q ζ ι - ό Λ ·〇 ^ οο . - 3S Ό ΙΛ e κ w ^ g ^ =6 ;兰乂亡 = s s e ^ ^ -^ CO » "^3 · · cr ss ^ 53 w S Lf3 · g ‘上 -^ -: 麯 ^mmrn 一 C C «=» . c〇 00 〇〇 π 广： ^ :· ' 乂 Ό Ξ CO . V-^ -= CO 茭c寸二5卜· 卜d Q· ：2 - f 二 Λ 3 i Λ Ξ CO · · W SE *T3 SC O s =- 〇〇> < CD cts S 运二· 一· 1 CO C^- C/D 苎 CO· 乂 i ^ c〇 ^ u. s -° T § s s 卜· od £ °° l〇· 3 Λ -气卜· § Q —3= csa c^a 4 〇乂 H t/3 *—» EC O* w K* LO 二 CO v-^ d s <5 卜· ^"N · ^ ^ ^ i s- | = *° § = Ξ· ctf 50 w 菱卜·二丄乂〇· =r s ^ II ^ 1 ·—» ΙΛ • «〇 ? od 2Π c: E CN3 =· ^ CV3 c^ cn • σ> i - «ο ό 的· II 卜· e § s s 寸·卜· ✓-S B S · s - q cva · «-. V -° 〇 ό —· T - H 〇 •卜》 e s八· z - -° i ◦· =· ^ to CO 侧 y z 5 = z ZX S S 2 U S X «> zs s s z "£ « 2S s =Z M a t> 1 0 q £ I o 0 z za n 1 V 2S q 1 ft « z= Ά s M4 w & 堤 LO CD σ^ rH o LO CSJ o ld CN ,\ 準標家國國中用適

VI 97 2 -X 3 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 584622 A7 B7 五、發明説明（91 ) 表6 1 戡鐮|5米 (SJq *Hl)oi01 ·( s」q ·Ηε)sco·2ΓΟ·9=ί ·Ρ ·Η56 V(2H°Z=.P *Hl) 19 V20V9 ·8 Λ·ρρ ·ΗΙ)9ε .i *(2Η9οο=.ρ ·Η0ΑΓΑ *(s ·Ηι)ζο ·Γ(ΖΗε ·9Λ·ρ Ί【ι) SV2I9νΛ=ίσ·ΗΖ)66co-(s ·ΗΓΟ)οοοο·ε·(5 •ISoocoesjpo.GasiN'Il (SJq •Ho 10 ·二· (SJq •lesve-HOoozoo—scoQHG *S=i *P -HI)S°°.(S .H088 v(s ·Η1)ε°°Γ(ΞΉΖ)3 .ils.i ·(00ΉΙ)εζ ν316ιΛΛ ·ρ ·ΗΙ U6 ·9 ίι) 19 ·9QHCOιΛ=ίσ·ΗΖ)66Έ·(5=3570338^11 (ΖΗε.νί Ί ·Ηε)9Α Ό ·(曰 ΉΖ )H:II09 ·一 *(s ·ΗΓΟ)0ΤΓ(ΖΗ9 ·9=ί VHCNa)ie.r(2Hco.s=icr=)90 ) ^ .= 0 s ^ .= 0 Ξ -1 ^ -s )9ε ·Ι9 ·Γ(2Ηε ·9Λ·Ρ ·ΗΙ)^“ •(SJq-He^oo&Qp-osweywNi-

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so lusls 經濟部中央標準局員工消費合作社印製【I 9術】

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9 0S ΐ ZLo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公章）—94 一 584622 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（92 ) 表6 2 【CX19術】

m m 15 - 1 · t/3 O CO =·卜·二 CO 參才 S 2 oo· "： - ^ ^ =-i S -^ ° 〜· 5 Ξ· • c〇 ^ s ; s -日.卜· Λ芎$ ' σι ns 一·一完 =f V s s - Ξ c〇 • —Q 二-^ ^ ^ CO -〇 TD to · -rT 1 II 卜= 〇 ·—* -^ Cf S - 2 s S Ξ ? S Ξ ^ =CO i σ> u u -σ ' =· ^ C： o — 0¾ to · 卜 CO X s: CO 一 jQ g 茺卜· G 5 ; =· ”· 曰 G 06 Ξ S S二〜· u- c^a · Λ卜· G Ξ da = ^ c〇 s - s si”： <〇 K q 3 H吉 1 CO S -· § 戔s — LO · oi · i "= I B= ffi LTD =^ cf …卜=· CD * ?3 || w :· $ S z ^ ^ § ^ ^ -== i Η H CO · e 15 ^ 〇〇心寸⑦ 〇〇· '兰上 * -〇 cq -S Λ g Ξs < t〇卜怎 · to · — Ξ § ^ ^ ^ Z ^ ^ U ^ ^ 7 :·:-= 〇 T — · ^ ^ 二，尝S “茺 1 ^： g -* m ZX ai £ ^ zs li zs 6-~« li n s 2= 2 i I z= z. i zs z i 锨 CM LO r-H L〇 CO 寸 LO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 一 95 - 584622 A7 B7 五、發明説明（93 ) 實施例3 3 -胺基—2 — (3 —(二—（第三丁氣羰基）胺甲基）苯胺基）吡啶之合成將實施例1所得之化合物（1 · 4 1 )克、1 0 %鈀 /碳（170毫克）、甲醇（60毫升）及醋酸乙酯（ 3 0毫升）之混合物於氫氛圍氣下，室溫中拌攪1日。將反應混合物過濾後，於減壓下濃縮濾液。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液：正己烷：醋酸乙酯二2 : 1 )予以精製，取得標題化合物1 · 1 5克（產率8 8 % )。 'H-NMR (CDC la) 5:1.45(18H，s)， 3.40(2H，brs) ，4.75(2H，s)， 6.20(lH，brs)， 6.77(lH，dd，J=7.6，5.0Hz)， 6.84 — 6.90(lH，m)， 7.00(lH，dd，J=7.6，1.3Hz)， 7 · 1 3 ( 1 H，s )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.19 — 7.23(2H，m)， 7.82(lH，dd，J = 5.0，1.3Hz)，同實施例3處理，使用對應之反應劑，則可取得表 6 3所示之化合物。 -96- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（Μ 表6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺張 -紙本【CoS】光譜數據 'H-NMR(CDCI3) δ 1. 45(18H, s), 3. 38(2H, brs), 4. 74(2H, s)t 6. 35(111, brs ),6. 83(1H, d, J=8. 9Hz), 6. 86(1H, d( J=7. 6Hz), 6. 98(111, dd, J=8. 9, 2. 6Hz ),7. 10(111, s), 7. 12(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 20(1H, dd, J = 7. 6, 7. 6Hz), 7. 79( 1H, d, J=2. 6Hz) lI卜NMR(CDC13) δ 1. 44(18H. s)· 2. 22(3H· s), 3. 41 (211· brs). 4· 73(21, s), 6. 11 (1H, brs), 6. 72(1H, d, J=5. 0Hz), 6. 85(1H, d, J=7. GHz), 7. 01 (1H, s), 7. 07(1H, d, J=7. 6Hz), 7. Z0(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 72(iH, d, J=5. 0Hz) I'H-NMR^DClj) δ 1. 44(18H, s), 3. 88(3H, s), 4. 76(2H, s), 6. 15(1H, d, J = 8. 3Hz), 6. 74(IH, brs), 6. 86(1H, d, J=7. 8Hz), 7. 06(111, d, J=8. 3IIz), 7. 23 (1H, dd, J=7. 8, 7. 8Hz), 7. 36(1H, s), 7. 49(lH;d, J=7. 8Hz) ^-NMRiCDClj) (5 7. 35(1H, s), 7. 30-7. 23 (2H, in), 6. 92-6. 87(1H, ra), 6. 31 (1H, brs), 6. 21 (1H, s), 6. 05(1H, s), 4. 81 (lHt brs), 4. 30(2H, d, J=5. 6Hz) ,3. 89 (3H, s),Z. 22(3H, s), 1.46(911, s) 'H-NMR(CDC13) 6 1. 46(9H, s), 2. 17(3H, s), 3. 91 (3H, s), 4. 31 (2H, d, J = 5. 6Hz), 4. 80(1H, brt), 6.13(1H, s), 6. 18(1H, d, J=7. 9Hz), 6. 89(111, d, J = 7. 3Hz)( 7. 21-7. 30(2H, m), 7. 49(IH, d, J=7. 3Hz), 7. 62(1H, s) 產物 B.NjaNi7NH2 II H B〇clNjClKI^L〇Me Me Boc,,NvJ^KJl^〇Me OMe Η X Me 反応剤 B..N^aNx7N〇i H i H II .Oil OMe ΌΗ 実施例 r-H rH LO ?-H rH LO 寸 LO in 寸 A Ns c /l\ 準標家國國中用 I適

Q 2 X

釐I 一 ^ I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 584622 A7 B7五、發明説明（95 ) 實施例5 3 —甲胺基一 2 —（3 —（二一（第三丁氧羰基）胺甲某 )苯胺基）吡啶之合成於實施例3所得之化合物（8 8 · 5毫克）、甲基碘 (1 5微升）及二甲基甲醯胺（2毫升）之混合物中，加入氫化鈉（含量60%，10毫克），並於室溫中攪拌4 曰。於反應混合物中加入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；正己烷：醋酸乙酯=2 : 3 )予以精製，取得標題化合物 19· 3毫克（產率21%)。 'H-NMR (CDC la) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 8 2 2 3 9 0 5 Η Η Η Η Η Η Η

Η ) 8 S S Γ

s 5 S 例施 2 I 基胺甲 I 3

S 4 Η

S Η m ζ Η J J d Ια d d ζ ζ Η Η 成合之啶批 \ϊ/ 基胺苯基甲胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -98 - 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（96 ) 以實施例5所得之化合物作爲起始原料，令與實施例 2同樣地反應後，將反應混合液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠柱層析（展開液；氯仿：甲醇二1 0 : 1 )予以精製，則可定量取得標題化合物。 'H-NMR (CDC Is) 5:1.69(2H，brs)， 2.85(3H，s) ，3.53(lH，brs)， 3.81(2H，s) ，6.08(lH，brs)， 6.84 — 6.94(3H，m)， 7.〇5(lH，d，卜 7.6Hz)， 7 · 1 2 ( 1 H，s )， 7.22(lH，dd，J=7.6，7.6Hz)， 7.76(lH，dd，J=4.6，2.〇Hz)，實施例7 2 —乙胺基一2 — (3 —(二一（第二丁氧锻基）胺甲基 )苯胺基）吡啶之合成以實施例3所得之化合物作爲起始原料，使用乙基碘作爲反應劑，並同實施例5處理，則可取得標題化合物（產率5 4 % )。 'H-NMR (CDC la) (5:l-28(3H’t’J=7.3Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -99 - 584622 五 A7 B7

基-3—硝基吡啶之合成、發明説明（97 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋將實施例2 7所得之化合物（7 7 . 〇毫克）、碳酸鉀（89毫克）、甲胺·鹽酸鹽（22 . 0毫克）及乙腈 (2毫升）之混合物於6 0 °C中攪拌6小時後，於減壓下濃縮反應混合物。於所得之殘渣中加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；正己烷：醋酸乙酯=2 : 1 )予以精製，取得標題化合物7 1 . 0 毫克（產率9 3 % )。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.43(18H，s)， 3.03(3H，d，J=4.3Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） -100 - A7 B7 五、發明説明（98 ) 4 · 8 1 ( 2 Η，s )， 5.93(lH，d，J=8.9Hz)， 6.98 — 7.80(5H，m)， 8.20 — 8.42(lH，m)， 10.81 (lH，brs) 同實施例2 9處理，使用對應之胺體則可取得表6 4 所示之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂

經濟部中央標準局負工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1〇1 - 584622 A7

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明) 表6 4 【表6 4 .】 — 実施例苯胺體產物 J光讃數據f 3 1 NHjEtHCl NHEt Boc^JCL^ H i〇2 ^-NMRCCDCU) δ 1. 32(3H, t, J=6. 9Hz)f 1. 43( 18H, s), 3. 38-3· 52(2H, in)· 4. 81 (2H· s), 5. 92( 1H, d, J=9. 2Hz), 6. 97-7. 78 (5H, m), 8. 26 (1H, d, J=9. 2Hz),10. 79(lH,brs) 3 3 NH/PnHCl NHnPr _J〇L 力 H io2 Ή-NMR(CDC13) (5 1· 00(3H, t, J=7. 3Hz), 1. 43( 18H, s), 1. 62-1. 80 (2H, m), 3. 22-3. 44(2H, m), 4. 81 (2H, s), 5. 93(111 d, J=6. 5Hz). 6. 95-7. 83( 5a m), 8. 20-8. 37 (1H, m), 10. 80 (1H, brs) 3 5 NHMe2.HCl NMe2 B〇c2N^X^nAJ h u ^-NMRCCDClg) δ 1. 46(18H, s), 3. 19(6H, s), 4. 78 (2R s), 6. 08(1¾ d, J=9. 6Hz), 7. 04 (1H, d, 1=7. 6Hz), 7. 29(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 58( 1H, s), 7. 59(1H，d,J=7· 6Hz), 8. 28(1H, d,J=9. 6 Hz), 10. 8K1H, brs) (_先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 〜’公之一 584622 A7 B7 五、發明説明（1〇〇) 實施例3 7 i 一氯—2 - (3 -第三丁氧羯胺甲基）苯胺基）菸酸之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成將 3 — (二 — ( 第三丁毫克 ) 2 ，6 — —* 氯 Μ 酸異丙基乙胺 (6 4 毫克 ) 及混合液加熱迴流 3 曰後 > 於矽膠柱層析 (展開液 9 二氯 m 製取得標題化合物 2 4 1 Η - N M R (] Μ ： D ： S 〇 5 : 1 • 4 4 ( 9 Η S 4 • 1 4 一 4 • 2 6 ( 2 6 • 7 2 (1 Η d J 6 • 8 9 (1 Η d ϊ J 7 • 0 9 (1 Η b r S 7 • 2 6 (1 Η d d j 7 • 5 1 (1 Η s ) 1 7 • 7 1 (1 Η d ， J 8 • 2 2 (1 Η d J 實施例 3 9 2 一 ( 3 — (二 -一 ( 第二丁 6 _ 甲氧基吡啶之合成將 3 ___ (二 _ ( 第二丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）氧羰基）胺甲基）苯胺（81 (90%，53 毫克）、二一 1 ’ 4 一二噚烷（1毫升）之減壓下濃縮。將所得之殘渣以甲烷··甲醇二2 0 ·· 1 )予以毫克（產率2 5 % )。 —d 6 ) )， Η，m )， =7 . 9 Η z )， =7 · 6 Η z )， )，】 = 7·6，7·6Ηζ)，經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ ~ 7 . 6 H z )， =7 . 9 H z ) 氧羰基）胺甲基）苯胺甲）— 氧羰基）胺甲基）苯胺（50 -103- 584622 A7 B7 五、發明説明（101 ) 毫克）、四（三苯膦）鈀（18毫克）、碳酸鉀（24毫克）、2 —氯一 6 —甲氧基吡啶（25毫克）及甲苯（3 毫升）之混合物於氮氣流下，1 6小時加熱迴流後，加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：己烷=1 : 4 )予以精製，取得標題化合物5 4 · 5毫克（產率8 2 % )。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.45(18H，s)， 3.91(3H，s) ，4.77(2H，s)， 6.19(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.36(lH，brs)， 6.39(lH，d，J = 7.9Hz)， 6.93(lH，d，J=6.9Hz)， 7.23 — 7.30(3H，m)， 7.39(lH，dd，J = 7.9，7.9Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同實施例3 9處理，使用對應之苯胺體及對應之鹵素體，則可取得表6 5〜7 3所示之化合物（表中之反應條件之鈀（Pd) ： (1)爲表示四（三苯膦）鈀、（2) 爲四（二亞苄基丙酮）二鈀，鹼：（1)爲表示第三丁醇鉀、（2 )爲第三丁醇鈉、（3 )爲碳酸鉀、配位子（ ligand ) : (1)爲表示二苯膦基二茂鐵、（2)爲2， 2 / -雙（二苯膦基）—1，1 > 一雙萘基。）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1〇4 - 584622 五、發明説明（l〇2)表6 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 【S 9谳】光譜數據 «H-NMR δ (CDC13)1. 47(1811, s), 4. 78(211, s), 6. 71(111, brs ),6. 81 (1H, dd, J=7. 6, 4. 3Hz), 7. 02(111, d, J=7. 6IIz), 7. 29 (111, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 43(111, s), 7. 49 (1H, d, J = 7. 6Hz ),7. 79(1H, d, J=7. 6Hz), 8. 33(1H, d, J=4. 3Hz) 'H-NMRiCDCIj) δ 1. 45(1811, s), 3. 88(311, s), 3. 97(311, s), 4. 78(2Ht s), 6. 14(111, d, J=8. 8Hz)t G. 95(111, d, J=7. GHz), 7. 26(111, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 59(111, d, J=7. GHz), 7. 66( 1H, s), 8. 10(1H, d, J=8. 8Hz), 10. 42(1H, brs) •H-NMRCCDClj) δ 8. 27(1H, d, J=8. 9IIz), 7. 45-7. 30(311, m), 7. 16-7. 06(2H, m), 6. 32(1H, d, J = 8. 9Hz), 4. 79(211, s), 4. 09(3H, s), 1. 46(18H, s) •H-NMRCCDClj) δ 11. 00(1H, brs), 8. 46(1H, d, J=9. 2Hz), 8. 28(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 28(1H, dd, J=8. 3, 7. 9Hz), 6. 99 (1H, d, J=7. 9Hz), 6. 28(1H, d, J=9. 2Hz), 4. 95(211, s), 3. 95 (3H, s), 1.46U8H, s) 反応条件 δ 〇 · · s w · · S w · · Ξ S s * Μ物 q i a i 1 ? m 鹵素体 R OMe C02Me 苯胺体 Β〇〇2Ν.^θΐΝΠ2 b〇^vJ〇lni!2 b—-/0^Nh2 B〇c2nJQIn1I2 実施例 rH 寸 CO eg CSJ 寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2f ‘螫）_ 1Q5 584622 五、發明説明（103)表6 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 【9 9谳】光譜數據 •H-NMRiCDClj) δ 7. 38(111, brs), 7. 34-7. 27 (211, πι), 6. 96(111, d, J=6. GHz), 6. 89(1H, s), 6. 74(1H, s), 6. 51(111, s), 4. 83(1H .brs), 4. 31 (2H, dt J=5. 6Hz), 3. 94(311, s), 3. 90(3H, s), 1. 46 (9H, s) •H-NMRCCDCIj) 6 8. 27(1H, d, J=5. 6Hz), 7. 58(1U s), 7. 55( 1H, d, J=7. 9Hz), 7. 28(111, dd, J=7. 9, 7. 3Hz), 7. 10(1H, brs), 6. 94(1H, d, J=7. 3Hz), 6. 61 (1H, d, J=5. 6Hz), 4. 83(111, brs), 4. 32(2H, d, J=5. 6Hz), 2. 42(3H, s), 1. 47(9H, s) •H-NMRiCDCIj) δ 1. 39(3H, t, J=6. 9Hz), 1. 47(18H, s), 4. 39( 2H, q, J = 6. 9IIz), 4. 79(2H, s), 6. Z0(1H, d, J = 8. 9Hz), 7. 1 1 ( HI, d, J = 7. GHz), 7. 32(111, dd, J = 7. 6, 7. 6Hz), 7. 53(111, s), 7. 57(1H, d, J=7. 6Hz), 8. 41 (IH, d, J=8. 9Hz), 10. 61 (1H. brs) 'H-NMRiCDClj) δ 1. 4G(18H, s), 3. 90(3H, s), 4. 77(2H, s), 6. 22(1H, d, J=8. 6Hz), 6. 73(1H, brs), 6. 99(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 26(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 44(1H, s), 7. 49(111, d, J=7. 6 Hz), 7. 66(1H, d, J=8. 6Hz) 反応条件 Pd ·· (2) 鹼:：⑵ 配位子：（2) Pd : (2) 鹼“：⑴ 配位子：（1) w o · · 2 # Pd : (1) T) 產‘！ i i q z n zs q s 1 B〇c2N^ClN)l^〇Ei II 0 u zs z I 鹵素體 C02Me Λ Cl N OMe G 〇2Nrx Cl N OEl »0. •苯胺體 β—』Χη2 BocHN^j0LNHi B〇c2N^jCLNii2 B〇c2N〜j0LNll2 m 実施例 ro CO 寸 CM in CN3 寸 o CM 寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^公i ) — 1〇6 584622 A7 B7 五説明（104) ΈίΓΗΟΟε .6 *(ΝΗ0 ·ε=ί ·ρ ΊΙΟΞ.i -(2119 .i ·9 .i=i *PP ΊΙ1)Κ .i -(5=1) CZ v(s Ί5 91 v(nl Ί5ΖΙ .ils v(Mq ·ΗΙ)8οον2Ι 6 .s = i *p=)sv(s Ί5ε8·εQ==G)93 P (-T3s)iN-p (SJq Ί55 •(ZHG ·Α=ί ·ρ Ί1 一 U6 T2I9 .νί ·ρ ·1Ξε·ττ·Α -219 1 ·9 .i Λ ·ρρ ·ΗΙ)ίπ .卜-(2HG i .G inf Ί)ρ Ίιοοοο ·/, -(9 .i=f ·ρ ·Ηι) i°°9 *(s ·Ξ)99 ·9 _(2HG .i=i ·ρ ·Ξ)2.9 -OJq ίιι)08·γ(ζη 6 s"rp .15 s v(s={:)§·ζ ·(二一GnlioCGs^I'I, (i ·9Λ·ρ ·ΗΙ)90οο·Ξ·Ι5ιΓΟ·Α 丨 οζ ·ζ ·3Ιε .i=f ·ρ ΊΞ60 .i ·( SJX3=)H ·9 •(ηΞΟΑ.Ο ·2ο·9Λ ·ρ ΊΞ99 .9 .(SJq ·Ηι) 66 ν(二一εηζ.ζ -(219)3·1 -(S Ί5ίε 1<0338)戔〒= 21°9=ί ·ρ .= cg .« -¾ ^ ^ --1 .T- ^ .=0 s ·9 .(s=089 ·9 ·21°9=ί ·ρ ΊΞοοίτίΓΈίι=)zs ·9¾ •HIU8 .了 U ν(ω ΊΞ09.τ5ν(5 ·11ε)9ζ ν(ε ·ΗΖ)ζοοΊ -99 Ί .(25^.2^·Α=ί Ί Ί5Ζ6οΡ33s)hh〒h, 8二繼 s " Ξ

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本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210 X 297么2 : - 107 - 584622 A7 B7 五、發明説明（1〇5)表6 8 1 (I ·9=ί ·ρ ·15ζοod.(s ·Η1》Ζ ν(ι·2,?.ρρ •Ηοοοι 1 .(ΖΗΟΑΛ -P.HOGG .9 *(2Η9 ·卜=ί ·ρ ·Η1)09 ·9 *(2Η o.s=.p ΊΞΖ9 .9 ·(&0ΊΗΗΖ ·9 ;SJq ·ΗΙ)ΙΖ ·9 ·(00Ί5εοο·寸 •(nlcoz v(nsGI Ζ ·(&0·Η8Ι)9Ιί>(-Γ3α3)§Ν-ΗΙ 21C ·9=ί *P ·1Ι0Η>od·οηΏ9ζ ·ΤΗ·Α •(s=)s ·9 ·21ε ·9=ί ·ρ ΊΞ99 ·9 -(SJq ΊΙ1)νκ9dJq · HI) ii ·Γ21ε s=icr=)??v2lf:,i=fcr=)s ·ζ ·(&0= )sz z 5==6)91 -2ic .i=i ·1 ·Ηε)εζ Ί«ο33α3)ΗΗΝ'Γ (ZH C S=i ·ρ ΊΞ ιοοο·(ΞΊΙΖΚΖ ·卜丨 91c-·•(ZIlgooA·ρ ·Ηι)ε°°9 •(ΖΗε S=i ·ρ ΊΞ 19.9 *(s=)s ·9 .(SJq Ί31ΓΟ.9 ·0」ς ·ΗΙ )20^219 9=.105^^216.9=.10590^(0100 )ζζ ·Ζ -(055. 一·2IG ·9=ί Ί Ί55·ι Ρ (M3S) BIN'一一 21CO·9=ί ·ρ ·ΗΙ)ε°8·(ω=)si ·Τ99 ·5= )8Ζ 0.ΞΚ1 1110 ·Α -(SJCl ΊΞ98·9Q·Η089 ·9 •2lc.s=i P •HosdoJq -111)82. ·Γ(Ε ·ΗΖ)Κ?9Ζ ·ε .(ε Ί598 Ζ-ΟΟΑ ·ζ .(S ·15ζζ ·Ζ Ί16)?Ί 9 (M3a3)s〒H- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 S"蘧 8: pj s -frl (ο " i 8-2 8"if^@ 3-¾ 8:2 o)"rf^lg 8V :繼 s:Ξ 蓉侧

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製拄«® as 、Ν, as as as 【89谳】 as ι ε寸 £2/ =z/ ,13 /ZHUOa CS3C0呀 /ZHUoca /23 εCoTr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（) — 1〇8

ZKUOCQ 寸Co寸 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1〇6) 表6 9

【6 9S

光譜數據 'II-NMR(CDCI3) δ 1. 46(911, s), 2. 29(311, s), 1 42(211, d, J = 5. 6 Hz), 4. 96(111, brl), 6. 66(111, d, J=5. OIIz), 6. 69(111, s), 6. 81 (III, brs), 7. 02(111, d, J=7. 31Iz), 7. 23(111, dd, J = 7. 3, 7. 3Hz ),7. 96(111, d, J=7. 3Hz), 8. 12(111, d, J=5. OIIz) 'JI-NMRCCDCij) δ I. 36(911, brs), 1. 80-i. 95(111, m), 2. 01-2. 17(111, m), 2. 45-2. 60 (411, m), 5. 09(111, brs), 6. 56(11!, brs), G. 57(111, d, J=5. 3Ilz). 6. 70(111, s). 7. 11 (III, d, J = 7. 3 Hz), 7. 22-7. 31 (311, m), 8. 05(111, d, J=5. 3IIz) •H-NMRaDCU) δ 1. 44(911, s), 2. 25(311, s), 2. 72-2. 79 (211, m), 3. 32-3. 42 (211, m), 4. 56(111, brl), 6. 47(111, brS), 6. 56( III, (1, J=4. 9Iiz), 6. 65(111. s), 7. 10-7. 19(211, m), 7. 22-7. 30( 211, m),8. 05(111, d, J=4. 9IIz) •H-NMRCCDCIa) δ 1. 40(311, l, J=fi. 9ΙΙζ), 1. 44(1811. s). 2. 28( 311, s), 3. 91 (211, q. J=G. 9IIz), 4. 89(211, s), 6. 60(111, d, J=5. 0 Hz), 6. 68(111, s), 6. 77(111, s), 6. 79(111, (I, J = 7. 9IIz), 7. 05( 111, dd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 77(111, d, J=7. 9Ilz), 8. 09(111, d, J = 5. OIIz) 反応条件 Pd : (2) 驗：⑴ 配位子：（1) Pd : (2) 鹼··：：⑴ 配位子：（i) Pd :⑵ 鹼:;·：⑴ 配位子：⑴ Pd : (2) 鹼、:⑴ 配位子：⑴ 產物 .今 5 zs % u Me 力 II Me B〇c2nJ^nI^ Αεί 11 鹵素体占占占苯胺体 Βοο,,Ν^φΐΝΠ2 Cl _ BocHN^ClNn2 BocnOClNn2 B〇C2NVsJ〇LnHj OEt 実施例 to CO CD CO 卜 CO 00 CO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X2H备釐）一 1〇9 — 584622 A7 B7 五、發明説明（l〇7) 表7 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製錄

光譜數據 •H-NMRCCDCIj) δ 1. 44(1811, s), 2. 26(311, s), 4. 88(211, s), 6. 45(111, brs), 6. 59(1H, d, J=5. 3Ilz), 6. 62(111, s). 7. 08(111, s), 7. 25-7. 29(211, in), 8. 05(111, d, J=5. 3IIz) •H-NMRiCDC^) 6 1. 45(1811, s), 3. 93(311, s), 4 78 (211, s), 6. 22(111, cl, J=8. 6IIz), 7. 00(111, s), 7. 03(111, d. J = 7. 6IIz), 7. 29(111, (Id, J=7. 6, 7. GHz), 7. 46(111, d, J=7. GHz), 7. 54(111, s), 7. 62(1H, d, J=8. 6Hz) ,H-NMR(CDC13) δ 1. 47(911, s), 4. 32(211, d, J=5. GHz), 4. 86( III, brs), 6. 71 (1H, dd, J=7. 6, 5. OIIz), 6. 97(111, d, J=7. 6Ilz), 6. 98(111, s), 7. 30(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Ilz), 7. 52-7. 60(311, ra). 8. 12(1H, dd, J=5. 0, i. 7Hz) 'II-NMRiCDCIj) δ 1. 47(911, s), 3. 89(311, s), 3. 98(311, s), 4. 32 (211, d, J=5. 4Hz), 4. 81 (1H, brl), G. 15(111, d, J=8. 5IIz), 6. 96 (III, dt J=8. 3Hz), 7. 28(111, dd, J=8. 3, 8. 3!Iz), 7. 57(111, d, J = 8. 3Hz), 7. 77(111, s), 8. 11(1H, d, J=8. 5IIz)t 10. 47(111, s) 反応条件 Pd : (2) 鹼：⑴ 配位子：（1) Pd : (1) 鹼Γ :⑶ Pd : (2) 鹼 u : (2) 配位子：ω 產物i 25 Z η _jCLaXXMe q z pm OMe B〇cHnJ>n^ 11 C02Me 鹵素体 η :χχΜ. ϋ ΰ OMe C02Me 苯胺体 B〇c2nJO.nHi B〇c2N^jCLNli2 B〇c丨丨N^j0LN丨丨2 BocHN^JQLn 丨丨 ^ 実施例 co 〇 CM (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1 A 5 N C /\ 準標家國國中用適 584622 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 表7 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺 |張 -紙本 Μ Μ '15 cn . Cn3 · to II 卜 h 參一· ^ ZZ to =s CO w «£> ^ · CN3 ^ c· S .CT5 C/D 八一· Λ w E s = w 一- w »—· C^3 a ° —· S * · ~ Q = O J3 CO 3 -- —· c^- s w 1 2r O LfD 1 — r= «3 卜· 幻〇必 W d d C 二 ^ CO ^ 〇d S i ; —· Π =亡 5 7 ^ s 〇 ? - 一 ·《· Λ ”二卜· · $二Λ尸二〜。· Ξ 5，二 »W -.. 〜Ϊ2 〇一〜：· S ; Q Ξ 一， -w - 5= 芑2 2 3 « CO ^ ^ ” -卜·· 40 兰〇· 2 — 一· s 亡 g c 5 一 s § S s Λ t? g — «5·石 ' ψ ^ ^ =： i jg jg 〇 Ξ • ⑺—· C/3 LTD =Λ ^ S石一· c^a -卜 oo 二 · 一 ✓"S -O 5 * ΙΛ CO 5/5 «D cs；一- . II 5 S ―一 o —·=」 ^ = = • ✓一鲁 ^ CO ΙΛ •令 O II -cd ° 一--卜· ^ 00 Q 乂 S5 w - ^ 3 ^ - - § 籲 —· oo 一一 w " °〇 40 口二· ^ 3 - Ξ ^ 1 q 3 ^· e = S § ^ ^ z — · ·—· 1 〇〇 · =—:S ? <0.1 . ^-v. O ^-N «〇曰 un to 二=. < 云石e ; “ 一· CO 5/5 It 5 〜Ξ.二一 ◦ c 工 3 s -= 一· CD 二 §:· = ：：· tC ^ ^ ΙΛ S= -^ 〇 • · Γ— -Τ ά Λ —· CS5 CO · e - 3 命 CO · Μ -;2 二 2 一二曰S完 Z i ^ 1? 一一 ^*N S 二—Ε· ·°· y c- =* s= =* S u〇 W w S . ^ 00 0¾ •T CN3 «λ 〇 ==c-· C-： cd Q w · W ••屮 ··，…赵 Ξ鑪圇 Q w ·· W ••屮 Ξ ,繼 IS 3 S ί ·· ·，赵 2 ^ ® s s i •Ί s ^ ^ 一鬆 m V ZS q Q « ζ= Ά 1 zs S 2 1 z= ol 1 艇联嗯 V S 占 tl u 2 β c 占 m 狴 Z I •J!4 2 q z I rf 2 z 1 A l Η 5挑 ττ 00 05 o 0¾ O o L〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A Ns /\ 準標家國國中用

X _ϊ 584622 A7 B7 五、發明説明（1〇9) 表7 2 锻鎵鎞米 (ZHCfi VHC)90 Ί *(s ΊΙΟΟΟ^Ί -onssi .T06 Ί *(s=) oorr(2H9 ·9=ί V158I ·ε -(s Ί506 V21CO.s=i ·ΡΞ)69 .9 •(s-ilos·9 ·(一 u ·ΗΖ)ί;·9-εοο·9 ·216 V6 ·卜Λ ·ρρ ΊΙ1)90 ·Α .216 i=i ·ΗΟ08ι>-··(ΖΗε βΛ·ρ ΊΞ60ΟΟΡ (二 3α3)ΜΗΙ- (ΖΗΟ ·9Λ·ρ ·ΙΙ10Ι00·(ΖΗ6ΟΟ'Λ ·ρ ·Η1ο°8·(2Η6·8Λ ·ρ •H0CNJ1 .r(SJq ·Η〇Η ·9 .(ΖΗΟΐί ·ρ ·ΗΙ)Ζ9·9Q-Iooos ·9 ·( l」q=)s ·ν ·2Ι9 .s=i ·ρ=)SV(2HG ficrlsse -(S ==es Ζ -(s .1091 -(ZHG ·9=ί ·二593 p33s)i 〒一I 一 21C S=f ·ρ ·ΗΙ)εοο·21ζ ·8=ί ·ρ ·ΗΙ)27,QHZ ·8=ί •ρ .15S .9 -(S ·Ξ) 19 ·9 ·21ε ·9=ί ·Ρ=)8S ·9 -(SJq ΊΞ9Α > •(ZHOLOHi ·ρ Ί1ζ)6ε V21G ·9Λ·σ·=)οο8·Γ(5 -He) 9C ·Ζ -(S •Ηε)9ζ Ζ *(s ·Η6)93 ·(1 ·9=ί ·二5S· 一<033§§〒= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ}«^^ s":f:^3s S?:蜜 s "Pd (ο "Ι^^ΒΘ S"蓮 s : pj a s二繼 8- Ξ

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 as £2/ -Muo as lis =2

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-------J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2T/，A-;f) 584622 A7 B7 五表没説明（11〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I

光譜數據 'II-NMRaDCIj) δ 8. 10(111, d, J=5. 3Hz), 7. 80(111, d, J = 7. 3 Hz), 7. 06(111. dd, J=8. 6, 7. 3IIz), 6. 8! (Ill, s), G. 77(111, d, j=8. 6IIz), 6. 69(111, s), 6. 60(111, d, J=5. 3IIz), 4. 89(211, s), 3. 75(311, 5),2.28(311, s), I. 45(1811, s) •H-NMRiCDCIj) δ 8. 09(111, d, J=5. 3IIz), 7. 74 (IH, d, J=7. 6IIz ),7. 04(111, dd, J=8. 6, 7. 6Hz), 6. 80(111, d, J=8. GHz), 6. 74( 111, s), 6. 67(111, s), G. 58(111, d, J=5. 3IIz), 4. 88(211, s), 4. 19 1 -4. 07(111, in), 2. 27(311, s)f 1. 43(1811, s), 1. 29(oH, d, J = 6. 3 Hz) 反応条件 Pd : (2) 鹼：⑴ 配位子：〇) Pd : (2) 鹸:⑴ 配位子：（1) 產物 Me ( Me —JpL力鹵素體 . 々 a 苯胺體 BocHN^jpiNH2 OMe 1 BOCHN^JCP^ 丨丨 2 0!Ργ 実施例〇 ΙΩ CNi LO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X aj j 3 584622 A7 ----------B7五、發明説明（mi ) 4 5 一3 —胺甲基苯胺基）—6 —甲氣某菸鹼酸.鹽酸鹽將貫施例4 3所得之化合物（3 7毫克）、氫氧化鉀 (96毫克）、水（2毫升）及1，4 一二nf院（2毫升 )之混合物於6 0 °C下加熱攪拌2小時。反應混合物冷卻後’加入2當量鹽酸使呈酸性，並以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得之殘渣同實施例2處理，則可定量取得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de)5:3,95(3H，s)， 4·〇1 (2H，brs)， 6.27(lH，d，J=8.6Hz)， 7.14(lH，d，J=7.6Hz)， 7.39(lH，dd，J = 8.3，7.6Hz)， 7 · 7 1 ( 1 H，s )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製例施 II -I > ， s J J s \ly Γ ，， Γ s ID IQ d Ku , ， , ，， Η H Η Η H 1 1 113(( (((56 0 4 0 7 0 z Z Η Η 2 基胺苯基甲胺啶I Dth 基硝 - 3 I 基甲 I 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） _彳^ 584622 A7 ____B7 五、發明説明（Ή2 ) 鹽酸鹽之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製將實施例 4 4 6 所得之化合物 ( 1 1 8 毫克 ) 濃鹽酸 ( 1 毫升 ) 及水 ( 2毫升 )之混合液於 1 2 0 °C 中加熱攪拌 4 小時〇將反應混合物放入冰水中以飽和碳酸氫鈉使呈 Ρ Η 8 後，以醋酸乙酯萃取〇有機層以飽和食鹽水洗淨後以 Μ 水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮〇將所得之殘渣溶於甲醇 ( 2 毫升 )，並於室溫下加入氯化氫之 1 > 4 — 一 m 院溶液 ( 4 當量， 0 .5 毫升 ) > 且於減壓下濃縮反應混合物〇殘渣由甲醇 — 醋酸乙酯再結晶取得標題化合物 ( 6 1 % ) 〇 1 Η - -] Μ Μ ] R (D M S ( d —d 6 ) (5 ； 2 • 4 9 ( 3 Η， s )， 4 • 0 4 ( 2 Η Q ， J =5 • 6 Η Z ) y 6 • 9 0 ( 1 Η d， J =8 • 6 Η Z ) 7 • 2 7 ( 1 Η d ， J =7 • 9 Η Z ) j 7 • 4 2 ( 1 Η d d ， J - 7 • 9 y 7 • 9 Η Ζ ) 7 7 7 ( 1 Η s ) 5 ( ( ( 9 6 15 0 8 3 4 · • · · 7 8 8 1

Η Η H

H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TJ s TJ ， Γ ， d b d 7 8 Z Η Ζ Η s 31 5 例施本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -115-

五、發明説明（113 ) ~ ^^〜L-3 —胺甲基苯胺基）—6 乙基一 3 —硝基吡啶· 之合成以實施例4 4 7所得之化合物作爲起始原料，同實施例5 2處理，則可取得標題化合物（產率8 5 % )。 (DMSO-de) 0:1.24(3H，t，J 二 7·3Ηζ)， 2.79(2H，q，J = 7.3Hz)， 4.02(2H，q，J = 5.〇Hz)， 6.92(lH，d，J=8.6Hz)， 7.26(lH，d，J = 7.6Hz), 7.43(lH，dd，J=7.6，7.6Hz)， 7 · 7 5 ( 1 H，s )， 7.9〇(iH，d，J = 7.6Hz)， 8.41(3H，brs)， 8.48(lH，d，J=8.6Hz)， 1 〇 · 1 0 ( 1 H，s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼ 訂 i# 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製實施例4 4 3 i一（3 —（第三丁氧羰胺甲基）苯胺基）—6 —甲氧某異菸酸之合成於實施例4 2 3所得之化合物（5 3 · 8毫克）及甲醇（3毫升）之混合物中加入2當量氫氧化鈉水溶液（1 毫升）。反應混合物於室溫下攪拌4小時後，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入醋酸乙酯，並以水萃取。水層以2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116- 584622 A7 ______B7 五、發明説明（114 ) 當量鹽酸作成ρ Η 1後，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，取得標題化合物47 · 3毫克（產率90%)。 'H-NMR (CDC 13) U.49(lH，d，J=7.9Hz)， 7 · 4 5 ( 1 Η，s )， 7.28(lH，dd，J = 7.9，7.3Hz)， 6 · 9 8 ( 1 Η，s )， 6.93(lH，d，J=7.3Hz)， 6 · 7 6 ( 1 Η，s )， 4.92(lH，brs)， 4.31(2H，d，J = 5.6Hz)， 3.95(3H，s) ，1.46(9H，s) 實施例4 4 4 2 —丄3 —(第三丁氧羰胺甲基）苯胺基）—4 —羥甲基一 6 —甲氧基吡啶之合成經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 於實施例4 2 3所得之化合物（1 5 5 . 3毫克）、四氫呋喃（4毫升）及甲醇（2毫升）之混合物中加入氫硼化鋰（1 3毫克）。反應混合物於室溫下攪拌1週後，加水並於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 1 )予以精製，取得標題化合物 :本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公117^ 584622 Α7 Β7 五、發明説明（115 6 8 Η 0 7 6 6 6 4 C 產C κίνR 克Μ3Ν · 1 - 7 率 C118，，， ( . · Η Η Η D^CO 1 1 οο Μ ; _ - ((( 毫 Ν 8 3 2 8 9 丄 9 4 1 5

6 D Η 2 8 s s S %o c 3 S 2 H H 6 4 λ—/ x)y 2 8 m m 4 8 , S \)/ Γ s bΗ Η Η 2 /IV 9 2 Η 3 /(\ο 9 3 d s zH 6 5 5 4

H s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 4 4 例施 2 2 3 第胺苯基甲胺基氧經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D — 3 —硝基吡啶一 6 —基）丙二酸二甲酯之合成於實施例2 7所得之化合物（1 5 0毫克）、丙二酸二甲酸（5 0毫克）及二甲基甲醯胺（3毫升）之混合液中加入氫化鈉（含量6 0 %，1 5毫克）。反應混合物於室溫下攬拌3小時後，加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；正己烷：醋酸乙酯= 又 2 : 1 )予以精製，取得標題化合物1 2 3毫克（產率 6 8%)。 'H-NMR (CDC 13) 5 ·· 1 · 4 7 ( 1 8 Η ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -118- 584622 A7 B7 五、發明説明（116 4 6 7 7 7 7 8 7 6 ( 6 Η，s ) 9 1 ( 1 Η，s ) 9 5 ( 1 Η，d， Ο 8 ( 1 Η，d， 3 2 ( 1 Η，d d 4 4 ( 1 Η，s ) 6 8 ( 1 Η，d， 5 4 ( 1 Η ，d ， 4 · 8 1 ( 2 Η，s )， -8 . 6 Η z )， -7 . 9 Η z )， J = 7.9，7.9Hz) 7 · 8 .

H H 0.18(lH，brs) 同實施例4 4 6處理，使用對應之氯體及對應之反應劑，則可取得表7 4所示之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ·

、1T

經濟部中决標枣趵只工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119- 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（W 表7 4 【寸卜撇】光譜數據 •H-NMRiCDCIa) δ 1. 15-1. 23(611, m), i. 47(1811, s), 1. 85(311, s), 4. 10-4. 40(411, in), 4. 8i (2H, s), 6. 97(111, d, J=8. 9IIz), 7. 07(111, d, J=7. GHz), 7. 31 (HI, dd, J=7. 6, 7. CHz), 7. 34(111, d, J = 2. OIIz), 7. 62-7. 69(111, m), 8. 51 (III, d, J=8. 9IIz)t 10. 17(111, brs) •H-NMRiCDCIa) δ 1. 47(911, s), 2. 53(311, s), 4. 35(211, cl, J=5. GHz ),4. 85(111, brl), 6. 68(111, d, J=8. 9IIz), 7. 10(211, d, J=7. 61lz), 7. 34(1H, dd, J=7. 6, 7. 6IIz), 7. 52(111, d, J=7. 6IIz), 7. 60(111, s), 8. 27(111, dt J=8. 9Hz), 10. 45(111, brs) 產物 MevC(C02FJ)2 D〇c2nJD.nAJ 11 NOj 1 BocIINvjClN)QlSMe II 反応剤 O rn I MeSII 苯胺體 Ό Z 2= $ 1 人 c 丨 Η I実施例卜寸 CO 寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584622 A7 __B7 五、發明説明（118 ) 實施例4 4 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-（ 3 —(第三丁氧羰胺甲基）苯胺基）一 4 一甲基吡啶之合成將3 -（二一（第三丁氧羰基）胺甲基）溴基苯（ 260毫克）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（42毫克）、二苯膦基二茂鐵（50毫克）、第三丁氧鉀（102毫克 )、2—胺基一 4 一甲基吡啶（108毫克）及甲苯（ 1 0毫升）之混合物於氮氣流下，8 0 °C中加熱攪拌2 2 小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯、水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷= 1 : 1 )予以精製，取得標題化合物2 9 . 2毫克（產率 10%)。 'H-NMRCCDCla) 5:1.46(9H，s)， 2 · 2 6 ( 3 Η，s )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.30(2H，d，J = 5.9Hz)， 4.90(lH，brs)， 6.59(lH，d，J = 5.〇Hz)， 6.60(lH，s) ，6.68(lH，s)， 6.94(lH，d，J=6.3Hz)， 7.21 — 7.31 (3H，m)， 8.06(lH，d，J = 5.0Hz) -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 kl B7 五、發明説明（119 ) 同實施例4 4 9處理，使用對應之胺體則可取得表 7 5所示之化合物。表7 5 【表7 5] --------φ_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例苯胺體產物光譜數據 4 5 0 Me H2N丄N丄Me Me B〇cHN^jCLNjl^Me Η ^MRCCDClj) δ 1.46(9as),2. 22(3 H,s),2. 40(3¾ s),4. 30(2R d, J=5. 6 . Hz), 4. 83(1H, brt), 6. 43(1H, brs), 6. 47(1H, s), 6. 53(1H, s), 6. 93(1H, d, J=7. 3Hz), 7. 19-7.29 (3H m) 4 5 1 Et B〇cHNvj0xNJl^ Η 'H-NMRCCDC^) δ 1. 21 (3E t, J=7. 6Hz ),1. 46 (9H, s), 2. 56 (2H, q. J=7. 6Hz ),4. 30(2H, d, J = 5. 6Hz), 4. 83(1H, brt), 6. 54(1H, brs), 6. 61(1H, d, J = 5. 0Hz)f 6. 69(1H, s), 6. 91-6. 95(1H, m), 7. 18-7. 3K3H, in), 8. 09(1H, d,J = 5. 0Hz) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) 實施例4 R ?2 — ( 3 —(第^Γ氧線胺甲基）苯胺基）—6 —甲氧基菸酸之合成以實施例I 4 4 2所得之化合物作爲起始原料，同例4 5處理，則可取得標題化合物（產率9 2 % )。 1H-NMR (CDC I3-CD3OD) 實施 5 ： 1 • 4 6 ( 9 Η s )， 3 · 9 9 ( 3 Η S ) ， 4 . 3 0 ( 2 Η S ) 6 . 1 6 ( 1 Η d > J = 8 .6 Hz )， 6 _ 9 4 ( 1 Η d J = 7 .8 Hz )， 7 . 2 8 ( 1 Η d d ，J = 7 · 8， 7 . 7 · 5 8 ( 1 Η d y J = 7 .8 Hz )， 7 · 7 3 ( 1 Η s ) > 8 . 1 6 ( 1 Η d J = 8 • 6 Hz ) 放電構件4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

濟部中央準員工消費合作社印製 2 — （3 —(第二丁氧幾胺甲基）苯胺基）一6 —甲氧基菸醯胺之合成於實施例4 5 2所得之化合物（4 4毫克）、三乙胺 1 8毫克）及四氫呋喃（2毫升）之混合物中，室溫下，加入氯甲酸乙酯（14 · 3毫克），並於室溫中攬拌15 分鐘。於室溫下，對反應混合物吹入氨氣，於室溫中攪拌 5分鐘後，於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -123- 584622 kl B7 五、發明説明(121 ) 氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘澄以製備性薄層層析（展開液；甲醇：二氯甲烷=1 : 2 〇 )予以精製，取得標題化合物1 0毫克（產率1 1 % )0 'H-NMR (DMSO-de) 5:1.39(9H，s)， 3 · 9 2 ( 3 Η，s )， 4.12(2H，d，J = 5.9Hz)， 6.20(lH，d，J=8.6Hz)， 6.85(lH，d，J=7.6Hz)， 7.24(lH，dd，J = 7.6，7.6Hz)， 7·32 — 7.40(2H，m)， 7.61(lH，s) ，8.01(lH，brs)， 8.1〇(lH，d，J=8.6Hz) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製實施例4 5 4 2 — (3 —（第三丁氧羰胺甲基）苯胺基）一 3 —羥甲基 —6 —甲氧某吡啶之合成乂於實施例4 5 2所得之化合物（3 0 0毫克）、三乙胺（1 0 1毫克）及四氫呋喃（8毫升）之混合液中，冰冷下加入氯甲酸乙酯（1 09毫克）之四氫呋喃溶液（1 毫升）並於0 t中攪拌1 5分鐘。將反應混合物過濾後， -124 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（122 ) 於冰冷下，將氫硼化鋰之四氫呋喃溶液（2 Μ，0 · 8毫升）加至濾液中。反應混合物於0 °C中攪拌3 0分鐘後，冰冷下，加入1當量氫氧化鈉水溶液。再者，將反應混合物於0 °C中攪拌5分鐘後，加入乙醚及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯··二氯甲烷 =1 : 10)予以精製，取得標題化合物199毫克（產率 6 9 % ) 〇 'H-NMR (CDC 13) 5:1.46(9H，s)， 3 · 9 3 ( 3 Η，s )， 4.31(2H，d，J = 5.6Hz)， 4.67(2H，d，J = 5.6Hz)， 4.79(lH，brs)， 6.15(lH，d，J=7.9Hz)， 6.89(lH，d，J=7.6Hz)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ- 7.21- 7 .31(3 H，m)， 7.48(lH，d，J=7.6Hz)， 7.64(lH，brs)， 7.70(lH，brs) 實施例4 5 6 2 -（_3 —（桌二丁氧滕胺甲基）苯胺基）—6 —甲氧基吡啶- 3 -卡巴醛之合成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -125- 584622 A7 B7 五、發明説明（123 ) 將實施例4 5 4所得之化合物（2 4毫克）、四氧化錳（4 0毫克）及苯（8毫升）之混合物於室溫下攪拌2 曰。將反應混合物過濾後，於減壓下濃縮濾液。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：二氯甲烷=1 : 2 0 )予以精製，取得標題化合物1 4毫克（產率5 9 % )° 'H-NMR (CDC Is) 5:1.47(9H，s)， 4 · Ο 1 ( 3 Η，s )， 4.33(2H，d，J = 5.6Hz)， 4.82(2H，brt)， 6.24(lH，d，J=8.3Hz)， 7.00(lH，d，J=7.6Hz)， 7.30(lH，d，J=7.6，7.6Hz)， 7.61(lH，d，J=7.6Hz)， 7.71(lH，d，J=8.3Hz)， 7.72(lH，s)，9.67(lH，s), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 · 9 5 ( 1 H，s ) 奮施例4 7 2 *" " \ 一（ 3 —胺甲基苯胺基）一 4 —羥甲基一 6 -甲氩某吡啶·二鹽酸鹽之合成於實施例4 2 3所得之化合物（1 0 9 · 5毫克）、四氫呋喃（4毫升）及甲醇（1毫升）之混合物中加入氫 -126- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（124 ) 硼化鋰（1 9毫克）。反應混合物於室溫中攪拌4 4小時後，加入2當量鹽酸並於減壓下濃縮。將所得之殘渣令以鹼性矽膠柱層析（展開液；甲醇：二氯甲烷=1 : 1 9 ) 。於所得之精製物及甲醇（3毫升）之混合物中加入氯化氫之1，4 —二啤烷溶液（4當量，0 · 3毫升），並於減壓下濃縮。將所得之殘渣由甲醇-醋酸乙酯再結晶，取得標題化合物4 8毫升（產率5 8%)。 'H-NMR (MDSO-de) 5:9.18(lH，brs)， 8.39(3H，brs) ，7.78(1H，S), 7.61(lH，d，J=7.9Hz)， 7.29(lH，dd，J=7.9，7.9Hz)， 7.08(lH，brs)， 7.02(lH，d，J=7.3Hz)， 6.47(lH，s) ，6.11(lH，s)， 4 · 4 2 ( 2 H，s )， 3.94(2H，q，J = 5.6Hz)，經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 3 . 8 7 ( 3 H，s ) 實施例5 0 7 2 -（3 —（第三丁氧羰胺甲基）苯胺基）一 5 —甲某噻哗之合成於丙醛（72微升）、氯仿（1毫升）及1，4 一二鳄烷（1毫升）之混合物中加入溴（5 2微升）。反應混 -127- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ______Β7 ______ 五、發明説明（125 ) 合物於室溫中攪拌3 0分鐘後，加入N -（3 -（第三丁氧羰胺甲基）苯基）硫脲（2 6 2毫克）、丙酮（2毫升 )及三乙胺（0 · 1 4毫升）。將反應混合物加熱迴流 3 · 5小時後，於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣令以鹼性矽膠柱層析（展開液；二氯甲烷：甲醇=9 9 : 1 )予以精製，取得標題化合物7 9 . 2毫克（產率2 7%)。 'H-NMR (CDC 13) 5:7·30 — 7·22(4Η，ιη)， 7.17(lH，d，J=7.6Hz)， 6.91(lH，d，J = l.〇Hz)， 4 · 9 4 ( 1 Η，b r* s )， 4.30(2H，d，J = 5.6Hz)， 2.34(3H，d，J = l.〇Hz)， 1 · 4 7 ( 9 H，s ) 實施例5 0 8 2 — (3 —胺甲基苯胺基）一5 —甲基噻唑之合成將實施例5 0 7所得之化合物（7 3毫克）及三氟醋酸（5毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠柱層析（展開液；二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5 )予以精製，取得標題化合物 34 .5毫克（產率67%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -128- 584622 A7 B7 五、發明説明（126

R M N - H ΓΟ

IX 7 2 7 5 6

c D d 71— f f 9- f f f c (- Η Η Η Η Η H 2 1—- 1± 1 CN3 oo CXI 3 /l\ /(V Γν /IV Γν /(V

00 J J J Η ， J S ，， \)y ， Γ d d s d b m Η Η Η Η

z z Z ζ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例施 9 2 基甲胺羰氧丁三第

基胺苯I 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製口坐之合成實施例5 1 1 2 — (3 -（二—（第三丁氧羰基）胺甲基）苯胺某）— 5 -甲基噚唑之合成於3 —（二一（第三丁氧羰基）胺甲基）苯胺（ 200毫克）、二甲胺基吡啶（1 6 6毫克）及二氯甲烷 (1 0毫升）之混合物中，冰冷下加入硫光氣（4 5微升 )，並於室溫下攪拌5小時。反應混合物於減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯··正己烷=1 : 3)予以精製，取得N — (3 -（二—（第三丁氧羰基）胺甲基）苯基）異硫氰酸酯。將所得之化合物（1 9 3毫克）、1 一疊氮基一丙烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -129- 584622 A7 B7 五、發明説明（127 ) —2 —酮（81毫克）、三苯膦（217毫克）及二氯甲烷（5毫升）之混合物於室溫中攪拌1 5小時後，於室溫下加入草酸（1 1 5毫克）。將反應混合物於6 0 t中力口熱攪拌3 0分鐘後，於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加入醋酸乙酯和2當量氫氧化鈉水溶液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 1 0 )予以精製，取得標題化合物7 8毫克（產率3 3% )° 'H-NMR (CDC 13) 5:1.45(18H，s)， 2.25(3H，d，J = l.〇Hz)， 4 · 7 2 ( 2 Η，s )， 6.51(lH，d，J = l.〇Hz)， 6.91(lH，d，J=7.6Hz)， 7.15(lH，bi*s)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7·22 — 7.26 (lH，m)， 7.25(lH，dd，J=7.6，7.6Hz)， 7.40(lH，d，J=7.6Hz) 同實施例5 1 1處理，使用對應之反應劑則可取得表 7 6所示之化合物。 -130- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584622

A P 五、發明説明丨表7 6 【表7 6】実施例體產物光譜數據 5 12 OEt Me -iNJpLNi^ 0Et H lH-NMR(CDCl3) δ 1. 43(18H, s), 1. 46( 3E t, J=6. 9Hz),2. 27(3R d, J=L0Hz), 3. 93(2H, q, J = 6. 9Hz), 4. 88(2H, s). 6. 52(1H, d, J = l. 0Hz)t 6. 77(1H, d, J = 7.6Hz),7.08(lH，dd, J=7. 6, 7.6Hz). 7. 19(ia s),8.02(ia d, J=7. 6Hz) 5 13 Me Me Me ^-NMRCCDCla) δ 1. 44(18H； s), 2. 21( 3¾ s),2. 24(3^ s),4. 82(2¾ s), 6. 48( 1R s), 6. 88(1¾ d, J=7. 9Hz), 7. 19(1H, dd，J=7. 9, 7· 9Hz), 7. 77(1H d，J=7· 9Hz ) ^5 14 nh2 Me H Ή二NMR(CDC13) (5 1. 44(18H，s)，2. 23( 3¾ s), 3. 79(3¾ s),4. 80(2R s), 6. 46( 1H，s), 6. 81(1H，d, J=8. 9Hz), 6. 97(1H d, J=2. 3Hz)f7. 45(1H, dd, J=8. 9f 2. 3Hz ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π i· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 __B7 五、發明説明（129 ) 實施例5 1 5 2 -（3 -胺甲基）苯胺基）一 5 —甲基噚唑·三氟醋酸鹽之合成將實施例5 1 1所得之化合物（2 9 2毫克）及三氟醋酸（2毫升）之混合物於室溫下攪拌2小時後，於減壓下濃縮。所得之殘渣由乙醇-醋酸乙酯一正己烷再結晶，取得標題化合物1 1 9毫克（3 8 % )。 1H — NMR (MDS〇— άθ) 5:2.24(3H，s)， 3.98(2H，d，J = 5.6Hz)， 6 · 5 9 ( 1 H，s )， 7.00(lH，d，卜 7.3Hz)， 7.32(lH，dd，J = 7.3，7.3Hz)， 7.53(lH，d，J=7.3Hz)， 7 · 6 7 ( 1 H，s )， 8.16(3H，brs)， 1 0 · 0 8 ( 1 H，s ) 同實施例5 1 5處理，使用對應之反應劑則可取得表 7 7所示之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -132- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 584622 A7 7 Β 五、發明説明（Μ ) 表7 7 [表 7 7] 実施例反応剤產物光譜數據·-? 5 16 Me B〇c2NjClNXi> OEt H Me 0EtH cf3co2h O-NMECOMSO-dj) δ 1. 37 (3H, t, J=6. 9 Hz), 2. 24(3H, s), 3. 89 (2H, q, J=6. 9 Hz), 4. 05(2H q, J=5.6Hz),6. 63(1R s), 7. 08(1H, d，J=7. 9Hz), 7· 15(1H， dd, J=7· 9. 7. 9Hz), 8. 13(111 d,J=7. 9 Hz),8. 18(3H,brs),9. 33(lRbrs) 5 17 Me L H Me H2NvjCiNA^ L H CFjCOjH Ή-ΝΜΕ(ϋΜ50-(36) δ 2. 22(3H, s). 2. 23 (3H, s),4. 05(2Eq, J=5. 6Hz), 6. 60( 1H, s), 7. 12(1H, d, J=7. 9Hz), 7· 24( lRdd, J=7.9, 7.9Hz), 7.75 (lH，d,J = 7.9Hz),8. 18(3R brs), 9. 40(1H, brs ) 5 18 Me H H：DaNif cf3co2h h O-NMRCDMSO-dg) δ 2. 22 (3ϋ s), 3. 80 (3H, s),3. 94(2E q, J=5. 6Hz), 6.55( 1H, s)t 7. 02(1H, d, J=8. 9Hz), 7. 54( 1H, dd, J=8.9, 2. 3Hz), 7. 59 (1H, d, J = 2. 3Hz),8. 00(3Rbrs),9. 87(1^ s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^/*5 9 584622 A7 B7 五、發明説明（131 ) 眚施例5 2 a_ 9 一（ 3 —胺甲基苯胺基）—3，5 -二硝基吡啶之合成將3 —胺基苄胺（6 9 6毫克）、二甲胺基吡啶（ 674毫克）、3 -硝苯氧幾基—Wang Resin (2 · 8克，Tetrahedron Lett.，Vol. 37，937(1996))及四氫咲喃（ 6 0毫升）之混合物於室溫下攪拌2 4小時後，將其過濾。所得之樹脂以二甲基甲醯胺、水、乙醇、二氯甲烷依序洗淨後，於減壓下乾燥，取得3 -胺基苄胺羰基一 Wang Resis 〇將所得之樹脂（1 0 0毫克，0 · 0 7 1莫取）、碳酸鉀（100毫克）、2 —氯一 3，5_二硝基吡啶（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 72毫克）、醋酸鈀（II) (16毫克）、二苯膦基二茂鐵（7 9毫克）及乙腈（9毫升）之混合物於氮氛圍氣下，8 0 t中攪拌後，將其過濾。所得之樹脂以二甲基甲醯胺、水、甲醇、二氯甲烷依序洗淨後，於減壓下乾燥，並加入三氟醋酸，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾後，於減壓下濃縮濾液。於所得之殘渣中加水入及醋酸乙酯。水層以醋酸乙酯洗淨後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以 S e p — P a k R Plus C 1 8 Cartridges ( Waters製）予以精製，取得標題化合物1 · 7毫克（8 % )° 'H-NMR (CDsOD) 5:4.16(2H，s)， 7.35(lH，d，J=7.9Hz)， -134- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（|32 ) 7.53(lH，dd，J = 7.9，7.9Hz)， 7.75(lH，d，J=7.9Hz) ， 7 · 8 Ο ( 1 Η，s )， 9.25(lH，d，J=2.4Hz)， 9.30(lH，d，卜 2·4Ηζ) 同實施例5 2 3處理，使用對應之氯體則可取得表 78〜表80所示之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼ J·, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -135- 584622 A7 B7 五、發明説明（\β) 表7 8 【表7 8] 夂τα—— NOj τ +氯體- 'ΝΗ2 2)TFa 1) Pd(0Ac)2 DPPF K2C〇3 甲苯vN2 產物經濟部中央標準局員工消費合作社印製実施例氯體產物、，光譜數據 5 2 4 Me ncA CI^N^Me Me H2NJ〇LNI^Me H •H-NMR^OD) 2. 35 (3E s), 2. 44 (3R s), 4. 13(2R s), 6.78(1¾ s), 7. 19-7. 50(3E m)，7.72(iad, J=2. 0Hz) 5 2 5 CN 力 CN 'H-NMRCCDjOD)! 18(2¾ s), 7. 33-7. 46(4 E m). 7. 51 (1H, d，J=7. 6Hz), 7. 64(1R dd, J=7. 6, 7. 6Hz)t8. 45(1¾ dt J=5. 0Hz) 5 2 6 O-NMRO^ODH· 17(2a s), 7. 29(1H，d, J= 8. 7Hz), 7. 34(IK d, J=7. 6Hz), 7. 39 (1H. s), 7. 53 (1H d, J=7. 6Hz), 7. 64 (1H, dd, J= 7. 6, 7. 6Hz), 8. 04(111, dd, J=8. 7, 2. 0Hz), 8. 6l(ia d, J=2. 0Hz) 5 2 7 C02Et ncA CI^N^Me C02Et H2NjD.NljlMe H O-NMRiCDsOD) 1. 47(3¾ t, J=7. 3Hz), 2. 56 (3Ht s), 4. 14(2H, s), 4. 48 (2H, Q, J = 7. 3 Hz), 7. 27(1H, d, J=7. 9Hz), 7. 30(1H, s), 7. 46(iadd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 74(111 s), 7. 75 (1H, d, J=7. 9Hz) 5 2 8 C〇：H 力 co2h H2N^j〇LNj^i !H-NMR(CD30D)4. 12(2H, s), 7. 02-7. 12( 2H, m), 7. 26(1H, d, J=5. 2Hz), 7. 37-7. 42 (2H, m),7. 81(1H, s),8. 18(1H. d, J = 5. 2 Hz) ---------裝------tT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（,CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

齋明説明（\>u) 表7 9 【表7 9] 実施例氯體產物光譜數據^ 5 2 9 •H-NMR^OD)! 15 (2R s), 6. 87 (1H, d, J= 8. 7Hz), 7. 14(1H, d, J=7. 4Hz), 7. 43 (1H, dd,J=7. 4, 6. 9Hz),7. 53(1R d. J=6. 9Hz), 7. 98(1H, s), 8. 11 (1H, J=8. 7, 2. 1Hz), 8. 81 (1R d, J=2. 1Hz) 5 3 0 =矿 HjNxci7COiH lH-NMR(CD30D)4. 16(2R s), 7. 22(1H d, J= 7. 9Hz), 7. 47 (IE dd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 65 (lH，d，J=7.9Hz), 7.92(1H，S)，8·22(1H， d,J=2. 0Hz),8. 69(1R d, J=2. 0Hz) 5 3 1 co2h co2h 1H-NMR(CD30D)2. 49 (3H, s), 4. 12(2H, s), 7. 05(1H, d, J=6. 2Hz), 7. 15(1H, s), 7. 25 (IE s),7. 38-7. 42(2ϋ m), 7. 72(1H, s) ；32 J〇L. ci^n^co2h ^-NMRCCDjOD)! 14(2H, s), 6. 82(1H, d, J= 8. 9Hz), 7. 10(1H, d, J=6. 6Hz), 7. 41-7. 45 (2H, m), 8. 02 (1H, s), 8. 11 (IE dd, J=8. 9； 2. 0Hz),8. 78(iad, J=2. 0Hz) 5 3 3 Me h2NjCln々 H conh2 1H-NMR(CD3OD)2. 50 (3H, s), 4. 12(2H, s), 6. 84(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 20(1H, d, 1=7. 0 Hz), 7. 40(1H, dd, J=7. 0, 7. 0Hz), 7. 74- 7. 80(2H, m),7. 87(1H, d, J=7. 6Hz) 5 3 4 HSNJ>NJprc， H CONHj Ή一NMR(CD30D)4. 15(2ϋ s), 7. 21 (1H, d，J= 7. 6Hz), 7. 46(1H，dd，J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 61 (1H, d, J=7. 6Hz), 7. 75(1H, s), 8. 11 (1H, d, J=2. 6Hz), 8. 35 (1H, d,J=2. 6Hz) 浪尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（21()><297公4 584622

A7 B7五、發明説明（、p$)表8 0 【表8 0】実施例氯體產物光譜數據.. 5 3 5 conh2 cl^X^LOMe CONH： H2NJ〇lNJi^L〇Me H ^NMR(CD30D)4· 00(3H，s), 4. 12(211 s)， 6.58(1H, d, J = 1.0Hz), 6. 8K1H, d, 1 = 1. 0 Hz), 7. 09(1H, d, J=6. 9Hz), 7. 37-7. 43 ( lH,m),7. 53(lRd, J=6. 9Hz), 7. 83(1H, s) 5 3 6 H conh2 ^-NMRaDjOD)! 15(2H, s), 6. 83-6. 89 ( 1H, m), 6. 96 (1H, dd, 1=7. 6, 3. 9Hz), 7. 21 (IE d, J=7. 6Hz), 7. 46 (1H, dd, J=7. 6, 7. 6 Hz), 7. 62(1Z d, J=7. 6Hz), 7. 76(1H, s), 8. 02(1H, dd,J=7. 6, 1. 6Hz),8. 37(1R dd, J=3. 9, 1. 6Hz) 5 3 7 jr ^MR^OD)! 12(2¾ s), 6. 82(1H, d, J = 9. 0Hz), 7. 08(1H, d, J=7. 6Hz), 7. 38(1H, dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 50(1¾ d, J=7. 6Hz), 7. 71(lRdd, J=9.0,2. 3Hz)，7.90(ias), 8.22(1¾ d, J=2. 3Hz) 5 3 8 »c, O-NMRCCDjOD)! 13(2H, s), 7. 16(1H, d, J = 7. 6Hz),7. 43(1R dd, J=7. 6, 7. 6Hz), 7. 64 (1H, d, J=7. 6Hz), 7. 84(1H, s), 7. 87(1H, d, J=2. 3Hz)f8. 10(lHd, J=2. 3Hz) 5 3 9 H2Nj0.gjQLMe ,H-NMR(CD30D)2. 48 (3H, s), 4. 13(2H. s), 6. 72-6. 80 (2H, m), 7. 35-7. 42 (1H, m), 7. 44(1H, s), 7. 51-7. 60(1H, m), 7. 68(1H, .dd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 74(1H, s) 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS)A4規格（210x297公釐）

• ml -- -- - I HI 1^1 -in. 訂 i# 584622 ΑΊ __Β7 五、發明説明（136 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者’於下列示出迄今反應所使用之化合物中，新穎化合物之實施例2 5 e、實施例4 1 7 e、實施例5 0 0 b、實施例5 1 9 e、實施例5 2 0 d、本發明5 3 8 e 及實施例5 4 2 a之合成法。實施例2 5 e 2 -（5 -胺基—2 —乙基苯基）—2 —（第三丁氧幾胺基）茚滿之合成〔實施例2 5 a〕 3 —胺甲基一 4 _乙基硝基苯之合成於3 —氯甲基一4 —乙基硝基苯（4 · 0克）及二甲基亞碾（5 0毫升）之混合物中，加入氰化鈉（9 8 2毫克）。反應混合物於室溫中攪拌3小時後，加入醋酸乙酯、正己烷及水。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，則可定量取得標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 8 0 4 8 5 7 8 4 1 3 3

Η Η Η Η H H Q s

t J J 7 7 Ζ Η ζ Η d d

J J 8 8

z H Z Η

H z -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（137 ) HM Μ 2 5 b ]

MlM — 2 -（ 2 —乙基—5 —硝苯某）節滿之合成於實施例2 5 a所得之化合物（3 · 0克），α， -二氯一鄰一二甲苯（4· 15克）及二甲基亞硕（ 2〇〇毫升）之混合物中加入第三丁醇鉀（3 · 55克） ’並於室溫中攬拌3小時後，加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮’取得標題化合物（1 · 36克）（產率29%)。 'H-NMR (CDC la) 占：1.45(3H，t，J=7.6Hz)， 3.11(2H，q，J=7.6Hz)， 3.61(2H，d，J = 15.5Hz)， 3.91(2H，d，J = 15.5Hz)， 7·25- 7.33 (4H，m)， 7-53(lH，d，J = 9.2Hz)， 8 · 12 - 8 · 16 (2H，m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔實施例2 5 c〕 2 -（2 -乙基一 5 —硝苯基）一 2 -節滿醯胺之合成於實施例2 5 b所得之化合物（1 · 1 6克）及醋酸乂 (1 0毫升）之混合物中，依序加入水（2毫升）、濃硫酸（2 0毫升）。將反應混合物加熱迴流1 3小時後，冷卻，並放入冰水中，以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，取 -140- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（138 ) 得標題化合物（870毫克）（產率71%)。 'H-NMR (CDC 13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5:1.35(3H，t，J=7.6Hz)， 2.82(2H，q，J=7.6Hz) ’ 3 . 36 (2Η» d» 1 = 15 ,9Hz) ’ 3.95(2H，d，J = 15.9Hz)， 5.13(lH，brs)， 5.43(lH，brs)， 7· 15 — 7.25 (4H，m)， 7.49(lH，d，J=8.3Hz)， 8.08(lH，dd，J=8.3，2.3Hz)， 8.17(lH，d，J=2.3Hz) 〔實施例2 5 d ] 2 —(第三丁氧羰胺基）一 2 — —乙基—5 -_j§苯基 )gg滿之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製於實施例2 5 c所得之化合物（8 1 5毫克）及第三丁醇（1 2毫升）之混合液中加入四醋酸鉛（1 · 4 0克 )。將反應混合物加熱迴流3小時並冷卻後，加入水且以醋酸乙酯-乙二醇予以萃取。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；氯仿）予以精製，取得標題化合物（6 2 0 毫克）（產率6 2 % )。 'H-NMR (CDC la) -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（139 ) (5:1.30(3H，t，J=7.6Hz)， 1 · 3 1 ( 9 Η，s )， 2.93(2H，q，J=7.6Hz)， 3.55(2H，d，J = 15.9Hz)， 3.63(2H，d，J = 15.9Hz) ’ 5 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7.20-7.29 (4H，m)， 7.40(lH，d，卜 8·6Ηζ)， 8.05(lH，dd，J=8.6，2.6Hz)， 8.32(2H，d，J = 2.3Hz) 〔實施例2 5 e〕 2 -（5 —胺基一 2 -乙基苯基）一 2 -（第三丁氧羰胺基）Si?滿之合成以實施例2 5 d所得之化合物作爲起始原料，並同實施例3處理，則可取得標題化合物（產率9 7 % )。 'H-NMR (CDC 13) δ ·· 1 · 2 3 ( 3 Η ， t ， J = 7 · 6 Η z )， 1 · 3 0 ( 9 Η，s )， 2.74(2H，q，J=7.6Hz)， 3.48 — 3.67(6H，m)， 5 · 0 2 ( 1 H，s )， 6.56(lH，dd，J=8.3，2.3Hz)， 6.74(lH，d，J = 2.3Hz)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -142- 584622 A7 _ B7 _________ _________ 五、發明説明（MO ) 7.〇3(lH，d，J=8.3Hz)， 7·15 — 7.24(4H，m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1 7 e ILi二（3 —胺基一 2 —乙氧基苯基甲基）亞胺基二羧酸二二A三丁酯之合成丄實施例4 1 7 a〕 1二乙氧基一 3 —硝基苯甲酸乙酯之合成於3 -硝基水楊酸（5 · 0克）、甲基碘（1 1毫升 )及二甲基甲醯胺（2 0 0毫升）之混合物中加入碳酸鉀 (9 · 4克）。反應混合物於6 0 °C下攪拌4 · 5小時後 ’加水，以並以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 1 )予以精製，取得標題化合物5 · 6 6克（產率8 7%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R M N I H

D

z H 6 2

IX

H d d

Η HHH

d d Q Q

J J

J J ζ ζ Η Η z Z Η Η -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（141 ) l-43(3U^t^J=6.9Uz)， 1-42(3H^t^J=7.3Hz) 丄复嵐例4 1 7 b〕氧基- 3 -硝某苄醇之合成於實施例4 1 7 a所得之化合物（1 1 7毫克）、四氫呋喃（5毫升）及甲醇（2毫升）之混合物中加入氫硼化鋰（1 0 · 7毫克）。反應混合物於室溫下攪拌1 5小時後，加入並於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入2當量鹽酸，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 ·· 2 )予以精製，則可定量取得標題化合物。 'H-NMR (CDC la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 5:7.77(lH，d，J = 7.9Hz)， 7.67(lH，d，J=7.3Hz)， 7.22(lH，dd，J = 7.9，7.3Hz)， 4 · 8 0 ( 2 H，s )， 4.08(2H，q，J = 6.8Hz)， 2.1〇(lH，brs)， 1.44(3H，t，J=6.8Hz) 〔實施例4 1 7 c〕 2 -乙氧基一 3 —硝基苄基溴之合成 -144- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（142 ) 於實施例4 1 7 b所得之化合物（3 · 1 3克）、四溴化碳（5 · 26克）及二氯甲院（1〇〇毫升）之混合物中，冰冷下加入三苯膦（4 · 1 6毫克）。反應混合物於冰冷下攪拌3 0分鐘後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 9)予以精製，取得標題化合物3 · 5 9克（產率8 7 % )。 'H-NMR (CDC 13) 5:7.78(lH，dd，J=7.9, 1 · 7 Η z )， 7 .65 (lH,dd, J — 7 .6» 1 .7Hz)， 7.20(lH，dd，J = 7.9，7.6Hz)， 4 · 5 7 ( 2 H，s )， 4.17(2H，q，J=6.9Hz)， 1.49(3H，t，J=6.9Hz) 〔實施例4 1 7 d〕經濟部中央標準局員工消費合作社印家 N -（ 2 —乙氧基一3 —硝苯基甲基）亞胺基二羧酸二一第三丁酯之合成將亞胺基二羧酸二一第三丁酯（3 · 23克）、二甲基甲醯胺（5 0毫升）及氫化鈉（0 · 5 7克）之混合物於冰冷下攪拌1小時後，於冰冷下加入實施例4 1 7 c所得之化合物（3 · 51克）及二甲基甲醯胺（20毫升）之混合物。反應混合物於室溫下攪拌1 4小時後，加入2 當量鹽酸，並以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水 -145- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（143 ) 洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 9 )予以精製，取得標題化合物5 · 09克（產率95%) 〇 'H-NMR (CDC la) 5:7.72(lH，dd，J=7.9， 1 · 3 Η z )， 7.38(lH，dd，J=7.3，1.3Hz)， 7.17(lH，dd，J = 7.9，7.3Hz)， 4 · 9 1 ( 2 H，s )， 4.06(2H，q，J = 6.9Hz), 1.45(18H，s)， 1.44(3H，t，J = 6.9Hz) 〔實施例4 1 7 e〕 N —（ 3 —胺基一2 —乙氧基苯基甲基）茆胺基二羧酸一第三丁酯之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實施例4 1 7 d所得之化合物（5 · 0 9克）、氯化亞鎳·六水合物（61毫克）及甲醇（130毫升）之混合物中加入氫硼化鈉（1 · 4 6克）。反應混合物於室溫下攪拌2 0分鐘後，加入2當量鹽酸，且其次以飽和碳酸氫鈉水溶液使呈P Η 8後，於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加水，並以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -146- 584622 A7 _ B7__ 五、發明説明（144 ) 渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 4 ) 予以精製，取得標題化合物（產率8 5 % )。 'H-NMR (CDC la) 占：6.86(lH,dd，J=7.9， 7.6Hz)， 6.63(lH，dd，J=7.6，1.0Hz)， 6.53(lH，dd，J = 7.9，l.〇Hz)， 4 · 8 5 ( 2 H，s )， 3.90(2H，q，J=6.9Hz)， 3.74(2H，brs)， 1.43(18H，s)， 1 · 4 1 ( 3 H，t，J = 6 · 9 H z ) 實施例Fi Π 0 b i 一（5 —胺基一2 —(吡唑一 1_基）苯基甲基）胺甲 I第三丁酯之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔實施例5 0 0 a〕 N — （5 —硝基一2 — (D比哗一 1—基）苯基甲基）亞g安基二羧酸第三丁酯之合成於吡唑（1 · 0克）及二甲基亞碼（5 0毫升）之混合物中，冰冷下加入氫化鈉（0 · 5 4克）。反應混合物於冰冷下攪拌1小時後，加入N -（ 2 -氟一 5 -硝苯基甲基）亞胺基二羧酸二一第三丁酯（5 · 0克）之二甲基 -147- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（145 ) 亞硕（5 0毫升）溶液。反應混合物於室溫下攪拌1 5小時後，加水，並以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 4 )予以精製，取得標題化合物（產率7 3 % )。 'H-NMR (CDCla) 5:8·22 — 8·19(2Η，ηι)， 7.79 — 7.78(2H，m)， 7.50(lH，d，J=9.6Hz)， 6.53(lH，dd，J = 2.3，2.0Hz)， 4.95(2H，s) ，1.46(18H，s) 〔實施例5 0 0 b〕 N -（5 —胺基一2 —（吡唑一1 一基）苯基甲基）胺甲酸第三丁酯之合成經濟部中央標率局員工消費合作社印製於實施例5 0 0 a所得之化合物（4 · 1 5 )、氯化亞鎳·六水合物（0 · 183克）及甲醇（300毫升）之混合物中加入氫硼化鈉（2 · 4 3克）。反應混合物於室溫下攪拌5 5分鐘後，加入2當量鹽酸令反應液呈酸性，且其次加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液呈鹼性，並於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加水，並以醋酸乙酯予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘渣由醋酸乙酯-正己烷再結晶，取得標題化合物（產率8 9 % )。 -148- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明纟46 ) Η 0 7 7 7 9 Η d

J ζ Η 7— CO CO ο IX 00 IX CXI 50864608 II II Η J -I } II } J J IX ， J s J S , ， Γ\ , Γ , Γ dd3ddbdb ，， 9-9-999 Η Η · Η Η Η Η Η ζ ζ Η Η ο 3 2 8 m ο 3 Z Η Ζ Η ζ 3 Η 4 Η s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 9 第基甲胺羰氧 4 氯 21 之胺苯某氣乙經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XAJ包例 5 1 a〕 L·溴一 4 一氱一 2 —氟硝基苯之合成於4 一氯—2 -氟硝基苯（1 · 00克）、硫酸銀（ 1 · 9 5克）及濃硫酸（5毫升）之混合物中，冰冷下加入溴（0 · 3 2毫升），並於〇 t：下攪拌3 0分鐘後，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物放入冰水中，並以乙醚萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，則可取得標題化合物 1 . 38 克（產率 95%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -149- 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（147 ) 'H-NMR (CDC la) 5:7.47(lH，d，J = 9.9Hz)， 8.37(lH，d，卜 7.3Hz) 〔實施例5 1 9 b〕 5 —溴一 4 一氯一 2 —氟—3 —(三氟甲羰胺甲基）硝基苯之合成將實施例5 1 9 a所得之化合物（2 0 4毫克）、N 一羥甲基一2，2，2 —三氟乙醯胺（115毫克）及 1 0 %發烴硫酸（1 . 6毫升）之混合物於8 0 °C中攪拌 1 0小時。反應混合物冷卻後放入冰水中，並以乙醚萃取。有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 3 )予以精製，取得標題化合物85 · 1毫克（產率28%)。 'H-NMR (CDC la) 5:4.86(2H，d，J=4.0Hz)， 6.73(lH，brt)， 8.39(lH，d，卜 7.3Hz) 〔實施例5 1 9 c〕 5 —溴一 3 —（第三丁氧羰胺甲基）—4 一氯一 2 —氟硝基苯之合成將實施例5 1 9 b所得之化合物（6 0 1毫克）、濃 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #丨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -150- 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（148 ) 硫酸（3毫升）及甲醇（1 2毫升）之混合物加熱迴流1 小時。反應混合物於減壓下濃縮後，加入2當量氫氧化鈉水溶液使呈鹼性，並以二氯甲烷（2 0毫升）萃取。於室溫下將二羧酸二第三丁酯（4 1 4毫克）及2當量氫氧化鈉水溶液（1 0毫升）加至有機層，並於室溫攪拌2小時。有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所所之殘渣以矽膠柱層析（展開液；氯仿）予以精製，取得標題化合物4 0 2毫克（產率 6 6%)。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.49(9H，s)， 4.57 — 4.66 (2H，m)， 5 · Ο 1 ( 1 Η，b r t )， 8.31(lH，d，J=7.6Hz) 〔實施例5 1 9 b〕 5 —溴一3 —（第三丁氧羰胺甲基）一 4 一氯一2 —乙氧基硝基苯之合成於實施例5 1 9 c所得之化合物（2 0 0毫克）、乙醇（3 6微升）及四氫呋喃（5毫升）之混合物中，冰冷下，加入氫化鈉（含量6 0 %，2 5毫克）。反應混合物於0 °C攪拌2小時後，加入水及乙醚。有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -151 - 584622 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（149 ) 烷=1 : 4 )予以精製，取得標題化合物1 9 7毫克（產率 9 2 % )。 'H-NMR (CDC la) 5 : 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 1.47(3H，t，J = 6.9Hz)， 4.08(2H，q，卜 6·9Ηζ)， 4.62(2H，d，卜 5·9Ηζ)， 4.93(lH，brt)， 8 · 1 Ο ( 1 Η，s ) 〔實施例5 1 9 e〕 3—(第二丁氧幾胺甲基）—4 —氯—2 —乙氧基苯胺之合成以實施例5 1 9 d所得之化合物作爲起始原料，同實施例3處理，則可取得標題化合物（8 6 % )。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.44(3H，t，卜 7·3Ηζ)， 1 . 4 5 ( 9 Η > s ) ，3.78(2H，brs)， 3.92(2H，q，J=7.3Hz)， 4.47(2H，d，J = 5.3Hz)， 4.91(lH，brt)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •參衣. i#, 6 • 6 3 ( 1 Η， d， J = 8.1 3 H z ) 6 • 9 4 ( 1 Η ， d ， J =8 · < 3 H z ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -152- 五 _ 、發明説明（150 A7 B7

駿) 一 2 —乙氣例5 2 0 — 6 - a 2 -( —甲基苯胺 )苯酚之合 5 —甲 5 2〜硝基苯酚作爲起始原料，同實施例 4 5 b處理，目|丨初* w , /、j可取得標題化合物（1 6 % )。 H〜NMr(Cid 5 : 2 · 5 7 ( 3 4 · 6 7 ( 2 Η， 6 · 8 9 ( 1 Η， 7 · Ο Ο ( 1 Η， 8 · Ο Ο ( 1 Η , 1 1 · 2 3 ( 1 η Η d d b d 6 · 3 Η 8 . 6 Η 8 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參衣· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1AA例 5 2 0 h」

合成將實施例5 2 0 a所得之化合物（1 ο 0毫克）、碳酸鉀（99 · 4毫克）、水（1 · 〇毫升）及甲醇（ 6 · 0毫升）之混合物於室溫中攬拌3小時後，加入二碳酸第三丁酯（1 5 7毫克）。反應混合物於室溫攪拌3 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -153- 584622 A7 B7 五、發明説明（151 ) 分鐘後，於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入飽和食鹽水並以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯 :正己烷=3 : 1 7 )予以精製，取得標題化合物（產率 7 0%)。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.43(9 H，s)， 2 · 5 5 ( 3 Η，s )， 4.44(2H，d，J=6.3Hz)， 5.17(lH，br*s)， 6.82(lH，d，J = 8.6Hz)， 7.94(lH，d，J=8.6Hz)， 1 1 · 1 1 ( 1 H，s ) 〔實施例5 2 0 c ] 且一（第三丁氧羰胺甲基）一 2 —乙氧基一 4 一甲基硝基苯之合成經濟部中央標率局員工消費合作社印製將實施例5 2 0 b所得之化合物（3 5 0毫克）、碳酸絶（404毫克）、二甲基甲醯胺（1 5毫升）及甲基碘（0 · 4毫升）之混合物於6 0 °C下攪拌2小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯及水。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正已烷=2 : 8 )予以精製，則可定量取得標題化合物。 -154- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（152 ) 'H-NMR (CDC 1 5 1 2 4 4 4 7 7 .4 4 ( 9 Η s 4 8 ( 3 Η 4 9 ( 3 Η Ο 3 ( 2 Η 4 1 ( 2 Η 8 6 ( 1 Η Ο 3 ( 1 Η 7 2 ( 1 Η

J t S )， Q，J = 6 d，J = 5 b r s )， d，J = 8 d ， J 二 8 .9 H z • 9 H z • 6 H z .6 H z .6 H z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔實施例5 2 0 d〕 3 —（第三丁氧羰胺甲基）—2 —乙氧基一 4 —甲基苯胺之合成以實施例5 2 0 c所得之化合物作爲起始原料，同實施例3處理，則可得標題化合物（9 2 % )。 'H-NMR (CDC 13) 5 ： 1 . 4 3 ( 3 Η 1 . 4 4 ( 9 Η，s 3.61 ( 2 Η 3 . 8 9 ( 2 Η 4 . 3 4 ( 2 Η 4 . 7 0 ( 1 Η 6 . 6 1 ( 1 Η 6 . 7 5 ( 1 Η t ，J = 6 · 9 Η ζ )，，2.26(3H，s)， b r s )， q,J = 6.9Hz)， .3 Η z d ，J 二 b r s )， d，J = 7 · 9 H z d ， J = 7 · 9 H z -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584622 A7 B7 五、發明説明（153 ) 實施例5 3 8 e N..— (3 —胺基一 2 —(正丙氧I)苯基甲基）亞胺基二羧酸第三丁酯之合成〔實施例5 3 8 a〕 3—7硝.基-2 —(正丙氧基）苯I酸正丙酯之合成以3 -硝基水楊酸作爲起始原料，使用正丙基碗作爲反應劑，並同實施例4 1 7 a處理，取得標題化合物（產率 2 9 % )。 'H-NMR (CDC la) 占：7.98(lH，dd，J=7.6, 1 ' 7 H z )， 7.87(lH，dd，J=7.9，1.7Hz)， 7.24(lH，dd，J=7.9，7.6Hz)， 4.3l(2H，t，J = 6.9Hz)， 4.05(2H，t，J=6.9Hz)， 1·9〇 — 1.71(4H，m)， 1.08 — 0. 97(6H，m) 〔皇 l例 5 3 8 b〕 1二iJl基一 2 —（正丙氣某）苄醇之合成以實施例5 3 8 a所得之化合物作爲起始原料，同實施例4 1 7 b處理，則可取得標題化合物（產率7 Q % ) --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

Jm 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -156- 584622 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（154 ) 'H-NMR (CDC la) 5:7.76 (lH，dd，卜 8.3， 1.3Hz)， 7.68(lH，dd，J=7.3，1.3Hz)， 7.21(lH，dd，J=8.3，7.3Hz)， 4 · 8 Ο ( 2 Η，s )， 3.96(2H，t，J=6.9Hz)， 2.13(lH，brs)， 1.91 — 1.77(2H，m)， 1.04(3H，t，J = 7.3Hz) 〔實施例5 3 8 c〕 3 -硝基一 2 —（正丙氧基）苄基溴之合成以實施例5 3 8 b所得之化合物作爲起始原料，同實施例4 1 7 c處理，則可取得標題化合物（產率9 5 % ) 〇 'H-NMR (CDC la) 5:7.77(lH，dd，J=7.9， 1 . 3 Η z )， 7.64(lH，dd，J=7.9，1.3Hz)， 7.19(lH，dd，J=7.9，7.9Hz)， 4 · 5 7 ( 2 H，s )， 4.05(2H，t，J = 6.6Hz)， 1.96 — 1.83(2H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -157- 584622 A7 B7 五、發明説明（155 ) 7 ·

Hz 1 · 0 7 ( 3 Η 〔實施例5 3 8 d N -（3 -硝基一 2 -（正丙氧基）苯甲基）亞胺_ 酸二-第三丁酯之合成羧以實施例5 3 8 c所得之化合物作爲起始原料，胃胃施例4 1 7 d處理，則可取得標題化合物（產率6 % ) 請 kj 閱讀背 'H-NMR (CDC 1 (5 7 7 4 7.70(lH，dd，J = 7.9Hz)， d d，J = 7 · 9，1 d d，J = 7 · 9，7 s )， t，J = 6.6Hz)

• 3 7 ( 1 H • 1 6 ( 1 H • 91 ( 2 H • 9 4 ( 2 H —1 · 8 0 ( 2 H ，m ) 4 5 ( 1 8 H 0 5 ( 3 H， 7 · 3 Η z ) 3 t t 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔實施例5 3 8 e〕 N — ( 3 —胺基—2 -（正丙氧基）苯甲基）亞胺_ 酸二-第三丁酯之合成羧以實施例5 3 8 d所得之化合物作爲起始原M 施例4 1 7 e處理，則可定量取得標題化合物。 'H-NMR (CDC la) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -158- 584622 A7 ——〜 _!Z___ 五、發明説明（156 ) 0:6.86(lH，dd，J==：7.9， 7 · 6 Η z )， 6.63(lH，d’J=7.9Hz)， 6.52(lH，d，J=7.6Hz), 4 · 8 5 ( 2 H，s )， 3.78(2H’t’J = 6.6Hz)， 3.74(2H，brs)， 1·89-1·75(2Η’；〇^)， 1.43(18H，s)， 1.07(3H,t,J = 7.3Hz) 實施例5 4 2 a N〜（3 —胺基一 2 -（異丙氧基）苯甲基）亞胺基二殘酸二-第三丁酯之合成以3 -硝基水楊酸作爲起始原料，並使用異丙基碘作爲反應劑，同實施例4 1 7 a〜4 1 7 e處理，則可取得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 看衣· 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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H d d d d s 5

J J Η m z Z Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -159- 584622 Α7 Β7 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（157 ) 3.69(2H，brs)， 1.42(18H，s)， 1.31(6H，d，卜 6·3Ηζ) 試驗例試驗例1 檢討本發明化合物對於迄今所熟知之三種Ν ◦ S同功型式之抑制作用。依下列之順序調製各粗製酵素樣品（Nagafuh等， Neuroreport 6，1 54 1 - 1 545，1 995 ) 0 η N 0 S之粗製酵素製品爲依下列之順序調製。將未經處理之Sprague Dawley ( S D )系大公鼠（體重3 0 0 〜4 0 0克）斷頭，且立即取出全腦，並於冰上分取出大腦皮質。其次，加入5倍量之5 OmM Tris-HCL， ImM DTT(pH7.4)溶液，均質3分鐘，並以 1，0 0 0 X g離心1 0分鐘。將所得之上淸液以 1 0 0，0 0 0 X g離心6 0分鐘，且將最後所得之上淸液的可溶性細胞質餾分視爲η N〇S之粗製酵素樣品。 i Ν〇S之粗製酵素樣品爲依下列之順序調製。對大鼠腹腔內投予L P S ( 1 〇毫克/公斤），並於6小時後經心地灌流含有1 0 U /m 1肝素之生理食鹽水後，摘出肺。其次，加入5倍容量之5 0 m M Tris-HCL ^ 1 m Μ DTT(ρΗ7·4)溶液，均質3分鐘，並以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -#裝· 、11 —0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -160- 584622 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（158 ) 1，0 0 0 X g離心1 0分鐘。此次令所得之上淸液以 1 〇 0，Ο Ο Ο X g離心6 0分鐘，且將最後所得之上淸液的可溶性細胞質餾分視爲i N〇S之粗製酵素樣品。 e N〇S之粗製酵素樣品爲依下列之順序調製。將牛肺動脈血管內皮細胞株（C P A E )於含有2 0 %FBS之MEM培養基中培養。數曰後，以0·25% 胰蛋白酶，ImM EDTA溶液令其由燒瓶剝離，並添加適量的FBS後，以1，OOOrpm離心10分鐘。於沈澱之細胞中適量加入不含鈣和鎂之磷酸緩衝溶液（ p Η 7 . 4 )，並於1，OOOrpm下離心10分鐘。重覆相同操作將細胞洗淨後，加入含有1 % Trton X -100 和 ImM DTT 之 50mM Tris-Hcl ( ρ Η 7 . 4 )，於冰中放置1小時。其次，均質3分鐘後，重覆攪拌並放置於冰中3 0分鐘。將最後以1 0 0，0 0 0 X g離心6 0分鐘所得之上淸液視爲e N 0 S之粗製酵素樣品。 N〇S活性基本上爲依據本發明者等報告之方法，藉由定量受質之一之L 一〔 3H〕精胺酸至反應產物之一之 L 一〔 3 Η〕瓜胺酸之變換量予以測定（Nagafuji等，in Brain Edema IX ( Ito 等，eds·) 60，285-288 頁，1994; Nagafuji 等，Neuroreport 6，1 54 1 - 1 545，1 995 )。反應液爲由ΙΟΟηΜ L -〔3H〕精胺酸、精製酵素樣品（10〜3〇ug/ml蛋白），1 · 25mM CaCl2、 ImM EDTA， 10微克/毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 春衣.

、1T 1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -161 - 584622 A7 B7 五、發明説明（|59 )

Calmodulin, 1 0 // M FAD，10//M FMN，50 m M Tris-HCl (pH7 · 4)所構成，並於其中力卩入本發明之化合物，或對照化合物。加入L 一〔 3 Η〕精胺酸開始反應，並於3 7 °C培養 1 0 分鐘後，加入 2m 1 之 50mM Tris-HCl ( ρ Η 5.5) ，lmN EDTA，並放置於水中令反應停止。令反應溶液通過陽離子交換樹脂柱（Dowex AG 50 WX-8，Na+型式，3.2毫升），使未反應殘存之受質L 一〔3 Η〕精胺酸與反應產物L 一〔 3 Η〕瓜胺酸分離。將此溶離液和再以指定量蒸餾水通入柱中所得之溶離液放入微玻璃小瓶，回收L 一〔 3 Η〕瓜胺酸。其後，加入閃爍劑，並以液體閃爍計數器測放射能量，定量L -〔 3 Η〕瓜胺酸。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nNOS和eNOS之活性爲由Ca C 12和 C a 1 m 〇 d u 1 i η非存在下所檢測之活性，減去C a C 1 2和 Calmodulin存在下所檢測之活性而算出。i N〇S之活性爲在C a C 1 2和Calmodulin非所測得。粗製酵素樣品中之蛋白濃度爲使用Bio-Rad公司之

Micro Assag Kit而決定。實驗全部爲進行三重覆。表8 1中示出試驗化合物對於各N 〇 S同功型式之 I C 5 〇値（抑制5 0 %活性所必須之濃度）和作爲表示選擇性指標之各I C 5 0値之比。 -162- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 584622 A7 B7 五、發明説明（160 ) 表8 1 經濟部中央標準局負工消費合作社印製試驗化合物對於三種N 0 S同功型式之抑制作用和選擇性實施例編抑制作用選擇性號或對照 IC50(nM) iNOS/ eNOS/ eNOS 化合物 nNOS iNOS eNOS nNOS nNOS iNOS 18 22.6 916.7 322.4 41 14 0.14 52 79.8 N.D. 1476.7 — 19 — 53 86.1 N.D. 6624.3 — 77 — 57 70.8 N.D. 947.4 — 13 — 61 126.0 N.D. 1614.9 — 13 — 151 126.2 N.D. 679.3 — 5 — 153 29.8 N.D. 586.1 — 20 — 458 20.8 N.D. 403.1 — 19 — 460 111.7 N.D. 1244.3 — 11 — 462 16.4 N.D. 257.2 — 16 — 465 31.2 N.D. 1000.0 — 32 — 466 35.5 N.D. 421.0 — 12 — 467 19.6 N.D. 274.6 — 14 — 468 56.3 N.D. 2481.0 — 44 — 469 40.0 N.D. 994.0 — 25 — 478 61.6 N.D. 447.5 — 7 — 479 66.9 N.D. 802.0 — 12 — 481 78.1 N.D. 1984.5 — 25 — 482 50.5 N.D. 1348.6 — 27 — 483 65.4 N.D. 711.0 — 11 — 484 69.2 N.D. 1264.2 — 18 — 485 54.4 1774.9 2882.4 32 53 1.6 488 39.9 N.D. 297.9 — 8 — 489 22.1 N.D. N.D. — — — 490 18.1 N.D. 347.5 — 19 — 491 45.8 N.D. 1768.0 — 39 — 506 29.1 N.D. 1292.7 — 45 — 521 19.5 N.D. 485.2 — 25 — 522 19.7 N.D. 398.4 — 20 — 541 25.9 N.D. 712.6 —— ί 28 — 543 12.5 N.D. 249.8 — 20 — L-NA 16.9 3464.3 68.2 205.0 4.0 0.02 (注）「N · D」爲意指未測定，而「一」爲意指無法算出。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .Aw%.. .... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 163- 584622 A7 ~- _B7_—___ 五、發明説明（161 ) 產業上之可利用性本發明化合物爲顯示出優異的η N 0 S抑制活性或 ί Ν 〇 S抑制活性，且可用於作爲腦血管損害（腦出血、 _蛛膜下出血、腦梗塞〔粉瘤血栓性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症〕、一次性發作腦缺血、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、疼痛〔偏頭痛、緊張型頭痛、群發性頭痛、 fe性發作頭痛〕〕、帕金林氏病、阿耳滋海默氏病、痙攣、嗎啡耐性和依賴、敗血症休克、慢性關節風濕病、變形性關節症、病毒性或非病毒性感染症、糖尿病之治療劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標率局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -164-

Claims

5、申請專利範圍第86 1 1 9687號申請專利範圍修正本中文申請專利範圍修正本民國93年3月3日修正 1 · 一種一般式（1 )之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類

(式中， Ri、 R2爲相同或相異表示氫原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之院基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至之烷基，甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀院羰基、苯羰基，直鏈之碳數 1至6之烷氧羰基，支鏈之碳數3至8之烷氧羰基，或者亦可共同形成含有1至3個作爲雜原子之氮原子的3至.8 員雜環； R 3 , R4爲相同或相異表示氫原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8 之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基，或者亦可共同形成環丙環、環丁環、環戊環、環己環、環庚環、環辛烷、茚環、萘滿本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584622 A8 B8 C8 D8 、申請專利乾圍 xs. · 壞， R5爲表示氫原子、直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀烷羰基、苯羰基、直鏈之碳數 1至6之烷氧羰基，支鏈之碳數3至8之烷氧羰基； Xi、X2、X3、X4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基；環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8 之烷基、直鏈之碳數2至6之烯基，支鏈之碳數3至8之烯基、直鏈之碳數2至6之炔基，支鏈之碳數3至8之炔基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至 6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，由環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3.至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷硫基，支鏈之碳數3至8之烷硫基，可經鹵原子和（或）直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至6之烷基取代之苯基、NX5X6、C ( = 〇）Χ7，此處，Χ5、Χ6爲相同或相異表示氫原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584622 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至 8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基.、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀烷羰基、苯羰基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6 之烷氧羰基，支鏈之碳數3至6之烷氧羰基，或者亦可共同形成含有1至3個作爲雜原子之氮原子的3至8員雜環 X7爲表示氫原子、羥基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8 之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3 至6之烷基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N X.8 X 9 ；此處，Χ8、Χ9爲相同或相異表示氫原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至 8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基，或者亦可共同形成含有1 本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 584622 A8 B8 C8 _ . _ D8 六、申請專利範圍至3個雜原子之氮原子的3〜8員環； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A爲表示可具有取代基之苯環，或可具有取代基之下示芳香族雜環：吡略環、吡p坐環、吡咯一 1 一氧化物環、吡唑一 1 一氧化物環、咪唑環、咪唑一 3 -氧化物環、哼唑環、噻唑環、吡啶環、吡啶一 N —氧化物環、嗒哄環、嗒d井一 1 一氧化物環、嘧啶環、嘧啶一 1，3 -二氧化物環、毗畊、吼畊一 1 ，4 —二氧化物環等， A中取代基，爲羥基、鹵原子、硝基、氰基、三氟甲基、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之烷基、碳數1至 6之烷硫基、或N X i 〇 X i !、C (=〇）X ! 2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，X1Q、Xh爲相同或相異表示氫原子，此處，χ5 、Xe爲相同或相異表示氫原子，可具有由_素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數 3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀烷羰基、苯羰基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至 8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷氧羰基，支鏈之碳數3至6之烷氧羰基，或者亦可共同形成含有 1至3個作爲雜原子之氮原子的3至8員雜環； Xl2爲表不氫原子、經基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 584622 ABICD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數 3至6之烷基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基’環狀之碳數3至8之院基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基 ' N X 1 3 X 1 4 ；此處，χ13、χ14爲相同或相異表示氫原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3 至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基，或者亦可共同形成含有 1至3個雜原子之氮原子的3〜8員環； η、m爲分別表示〇或1之整數）。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中， Χ!、X2、Χ3、Χ4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至6之烷基、直鏈之碳數2至6之烯基，支鏈之碳數3至6之烯基、直鏈之碳數2至6之炔基，支鏈之碳數3至6之炔基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

584622 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6 之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基，可具有取由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至 8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷硫基，支鏈之碳數3至8之烷硫基，可經鹵原子和（或）直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基取代之苯基、NX5X6、C ( = 〇 ) X 7 ； Α爲可具有取代基之苯環或吡啶環； (X5、X6、X7與A中取代基之內容係與申請專利範圍第 1項之定義相同）。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中，A爲可具有取代基之芳香族雜環（除了可具有取代基之吡啶環以外）； (A中取代基之內容係與申請專利範圍第1項之定義相同 )° 4 .如申請專利範圍第1項所述之化合物或其作爲醫藥所.容許之鹽類，其中 R 1爲氫原子， R2爲氫原子、直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至6之烷基、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀烷羰基、苯羰基、直鏈之碳數 1至6之烷氧羰基，支鏈之碳數3至6之烷氧羰基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 請先閲讀背之注意事項再 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584622 A8 B8 C8 D8

^、申請專利範圍 A爲可具有取代基之苯環； (A中取代基之內容係與申請專利範圍第項之定義相同 5 .如申請專利範圍第2項所述之化合物或其作胃_ 藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中，A爲可具有取代基之Dtt π定環； (A中取代基之內容係與申請專利範圍第}項之定義彳目胃 )° 6 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其作胃_ 藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中， R 1、R 2爲氯原子； R 5爲氫原子； X 1 ^ X 2 . X 3 ' X4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6.之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至 6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基，可具有由鹵素原子，可受鹵素原子、直鏈之碳數1至6之烷基、支鏈或環狀之碳數3至8之烷基所取代之苯基，環狀之碳數3 至8之烷基所選出之取代基之直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基、或NX5X6; Α爲可具有取代基之苯環，可具有取代基之吡啶環，可具有取代基之嘧啶環，可具有取代基之哼唑環，可具有取代基之噻唑環；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）請先閲之注訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584622 六、申請專利範圍 (X 5、X 6與A中取代基之內容係與申請專利範圍第丄項之定義相同）。 6 7 ·如申請專利範圍第6項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（i )中，A爲可具有取代基之苯環，可具有取代基之吡啶環； (A中取代基之內容係與申請專利範圍第1項之定義相同 )° 8 .如申請專利範圍第1〜7項中任一項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中，R 3 、R4爲相同或相異表示氫原子、直鏈之碳數1至6之院基 ’或者亦可共同形成環丙環、環丁環、環戊環、環己環、環庚環、環辛烷、茚環、萘滿環。 9 .如申g靑專利範圍第1〜7項中任一項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中， X】、X2、X 3 , X4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子、直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之燒基’可經苯基取代之直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基、或NX5X6; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此處.，X 5、X 6爲相同或相異表示氫原子，可經苯基取代之直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀院類基、苯鑛基，或者亦可共同形成含有1至 3個作爲雜原子之氮原子的3至8員雜環。 1〇·如申請專利範圍第1或6項所述之化合物或其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210父29<7公釐） 584622 A8 B8 C8 _D8 六、申請專利範圍作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1)中，A爲可具有取代基之苯環，可具有取代基之吡啶環，又其取代基爲硝基、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之烷基、碳數1 至6之烷硫基。 1 1 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（i )中， X!、X2、X3、X4爲相同或相異表示氫原子、鹵原子、直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基、直鏈之碳數1至6之烷氧基，支鏈之碳數3至8之烷氧基、NX 5 X 6 ; 此處，Χ5、Χ6爲相同或相異表示氫原子、直鏈之碳數1 至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基、甲醯基、碳數1至6之直鏈烷羰基、碳數3至8之支鏈或環狀烷羰基、苯羰基，或者亦可共同形成含有1至3個作爲雜原子之氮原子的3至8員雜環。 1 2 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項所述之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類，其中一般式（1 )中， m、 η爲〇；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X !、X 2、X 3、X 4以外之苯環上取代基爲間位取代。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜7項中任一項所述之化合物或其作爲醫藥作爲所容許之鹽類，其中一般式（1 ) 中， m + η 爲=1 ; X 1、X 2、X 3、X 4以外之苯環上取代基爲鄰或對位取代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公董1 二9: 584622 吡啶、 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〇 1 4 .如申請專利範圍第1項所述之化合物或醫藥所容許之鹽類，其爲選自下列任一項， 2 —（3 —胺甲基苯胺基）一6 —甲氧基一 3 —硝基 2 — (3 —胺甲基苯胺基）一 6 —甲基一 3 —硝基吡請先閱 D定、 2_ (3 —胺甲基苯胺基）一6 —乙基一 3 —硝基吡 Π定、面之注項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —（3 —胺甲基苯胺基）一 6 —乙氧基一 3 —硝基吡啶、 2 — (3 —胺甲基苯胺基）一 6 —甲基硫基一 3 —硝基吡啶、 2 — (3 —胺甲基苯胺基）一6 —甲基一 3 —硝基苯 2 — (3 —胺甲基苯胺基）—6 —甲氧基一 3 —硝基苯、 2 — （3 —胺甲基一 2 —甲基苯胺基）一 6 —甲氧基一 3 —硝基吼卩定、 2 —（4 一胺乙基苯胺基）—6 —甲氧基一 3 —硝基吡π定、 2 — (3 - （1 一胺基一 1—甲基乙基）苯胺基）一 6 —甲氧基一 3 —硝基吡啶、 2 — (3 —胺甲基一 2 —甲氧基苯胺基）—6 —甲氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 584622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8X、申請專利範圍基一 3 -硝基卩It π定、 2 — (3 —胺甲基—4 一氯苯胺基）一6 —甲氧基一 3 -硝基卩It卩疋、 2 — （3 —胺甲基一 4 —氟苯胺基）一 6 —甲氧基— 3 —硝基吡啶、 2 — （3_胺甲基一 2 —乙氧基苯胺基）一6 —甲氧基一 3 _硝基吼陡、 2 — (3 —胺甲基—2 —氯苯胺基）一 6 —甲氧基— 3 —硝基吡啶、 2 — ( 3 —胺甲基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2—(3—（1一胺基一1一甲基乙基）苯胺基）— 4 —甲基吡啶、 2 — (3 —胺甲基一 2 —甲基苯胺基）一4 —甲基口比 2 — （3 —胺甲基—4 —乙基苯胺基）一4 —甲基吡 2_ (3 —胺甲基一 4 —乙氧基苯胺基）—4 —甲基 2 —（ 2 —胺乙基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2 — (3 —胺甲基一 2 —氯苯胺基）—4 —甲基吡啶 2 — (3— (1 —胺基一環丁基）苯胺基）一 4 一甲請先閱之注意事

頁訂口定、 D定、吡啶基吡啶、 2 —（ 4 一胺乙基苯胺基）一 4 —甲基吡啶、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -η- m 584622 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 2 一（3 —胺甲基一 2 —乙氧基苯胺基）一4 一甲基口比陡、 2 — (3 —胺甲基一 2 -氯苯胺基）一 4 一甲基d比π定、 2 —（3 —胺甲基一 2 -（正丙氧基）苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2 —（3 —胺甲基—4 一氯一 2 —乙氧基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2 — （3 —胺甲基一 2 —乙氧基一 4 —甲基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2 — （3 —胺甲基一 2 —甲氧基苯胺基）一 4 一甲基吡啶、 2 —（3 —胺甲基一 2 —（異丙氧基）苯胺基）一4 —甲基吡啶所構成之化合物群。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·. —種η N〇S (—氧化氮合成酶）抑制用醫藥組合物，其爲含有一般式（1 )(式中，R i、、r 2、r 3 、尺4、R5、X!、χ2、χ3、χ4、打、A 爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 1 6 · —種腦血管損害治療用醫藥組合物，其爲含有 —般式（1)(式中，R!、r2、R3、r4、κ·5、Χι 、X 2、X 3、X 4、 n、m、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）r12 - 584622 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍爲有效成分。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項所述之治療用醫藥組合物，其中腦血管損害之病型爲腦出血。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項所述之治療用醫藥組合物，其中腦血管損害之病型爲蜘蛛膜下出血。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項所述之治療用醫藥組合物，其中腦血管損％之病型爲腦梗塞。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項所述之治療用醫藥組合物，其中腦梗塞之亞病型爲粉瘤血栓性梗塞。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項所述之治療用醫藥組合物，其中腦梗塞之亞病型爲腔隙梗塞。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9項所述之治療用醫藥組合物，其中腦梗塞之亞病型爲心原性栓塞症。 2 3 ·如申請專利範圍第1 6項所述之治療用醫藥組合物，其中腦血管損害之病型爲一次性發作腦缺血（ T I A )。 2 4 ·如申請專利範圍第1 6項所述之治療用醫藥組合物，其中腦血管損害之病型爲腦浮腫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 · —種頭部外傷治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，R!、R2、R3、R4、R5、X!、 x 2、X 3、X 4 . η、m、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 2 6 · —種脊椎損傷治療用醫藥組合物，其爲含有一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 584622 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍般式（1) C 式中 ’R!、R2.R3.R4.R5.X1, X 2、X 3、X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 2 7 · —種鎭痛用醫藥組合物，其爲含有一般式（1 )(式中，Ri、R2、r3' r4、r5、Xi、x 2 x x 3 、X4、n、m、A爲與申g靑專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 2 8 ·如申請專利範圍第2 7項記載之治療用醫藥組合物，其中疼痛之病型爲偏頭痛。 2 9 ·如申請專利範圍第2 8項記載之治療用醫藥組合物，其中頭痛之亞病型爲偏頭痛。 3 〇 ·如申請專利範圍第2 8項記載之治療用醫藥組合物，其中頭痛之亞病型爲緊張型頭痛。 3 1 ·如申請專利範圍第2 8項記載之治療用醫藥組合物’其中頭痛之亞病型爲群發頭痛及慢性發作性頭痛。 3 2 · —種帕金森氏病治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、X 2、X 3 ' X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲臀藥所容許之鹽類作爲有效成分。 3 3 · —種阿耳滋海默氏病治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，R. !、R2、R3、Ri R5、 X 1、X 2、X 3、X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第1 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4現格（210x 297公董 1 I4 ' ~~ 584622 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 34 · —種抗痙攣用醫藥組合物，其爲含有一般式（ 1)(S*，R1、R2、R3、R4、r5、Xi、X2、 X 3 ' X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第丄項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 3 5 . —種對於嗎啡耐性和依賴之治療用醫藥組合物 ’其爲含有一般式（1)(式中，Ri、r2、R3、R4、 R5、 Xi、 X2、 X3、 X4、 n、 m、 A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）.所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 3 6 . —種敗血症休克治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，R!、R2、R3、r4、r5、Xl 、X 2、X 3、X 4 . n、m、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7 · —種慢性關節風濕病治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中’Rh r2、 R3、 r4、 r5、 X i、X 2、X 3、X 4、n、m ' A爲與申請專利範圍第1 項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 3 8 · —種變形性關節症治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，R!、R2、R3、r4、r5、本紙張尺度適用中國國家標準（CN.S ) A4規格（210χ297公董） 584622 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 X i、X 2、X 3、X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第1 項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 3 9 · —種病毒性或非病毒性感染症治療用醫藥組合物，其爲含有一般式（1)(式中，Ri、r2、r3、r4 、：R 5、X !、X 2、X 3、X 4、η、m、A 爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 4 0 . 式（1 )(式中，R 、X 3、 X 4、 η 種糖尿病治療用醫藥組合物，其爲含有一般、Rs、r3、r4、r5、Xi、χ2 、A爲與申請專利範圍第1項之定義相同）所示之化合物或其作爲醫藥所容許之鹽類作爲有效成分。 4 1 · 一種製備如申請專利範圍第1項所述化合物之方法，其爲以反應路徑（A ) 反應路徑（A )

請先閲讀背面之注意事項^^ :寫本頁) 裝- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J-(c+)(2) X3X^

K^(CH^i(CH2)lI R2 ^ m χ3 (1) 5 〔式中，一般式（1)、（2) (3)中， X !、X 2、X 3、X 4、n、m、A爲與申請專利範圍第1 項之定義相同； R 5爲表示氫原子，直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀 A s IN J 平冬既 Si τ /TJ y 2 X ο 584622 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍之碳數3至8之烷基； L爲表示離去基〕。 4 2 . —種製備如申請專利範圍第.1項所述化合物之方法，其爲以反應路徑（B ) 反應路徑（B )

A-NH. L (10) X, Xn(c〇 R, 尽3 ,Α (請先閲讀背面之注 ⑴ χ3 〔式中，一般式（1)、（2) (3)中，Ri、R2、Rs、R4、 X x、X 2、X 3、X 4、η、m、A爲與申請專利範圍第1 項之定義相同； R5爲表示氫原子，直鏈之碳數1至6之烷基，支鏈或環狀之碳數3至8之烷基； L爲表示離去基〕。 ----裝意事項\. 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）