JPH0761983A - 三環式化合物の製造法 - Google Patents
三環式化合物の製造法Info
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- JPH0761983A JPH0761983A JP5210419A JP21041993A JPH0761983A JP H0761983 A JPH0761983 A JP H0761983A JP 5210419 A JP5210419 A JP 5210419A JP 21041993 A JP21041993 A JP 21041993A JP H0761983 A JPH0761983 A JP H0761983A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 四級アンモニウム塩、および該化合物を中間
体とする、医薬上有用な化合物、例えばアンギオテンシ
ンII受容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不
全、腎不全および緑内症などの治療薬として有用な三環
式化合物の簡便な製造法を提供する。 【構成】 式(I)で表される四級アンモニウム塩を中
間体とすることを特徴とする式(II)で表される化合
物の製造法。 〔式中、VはHまたは基−(CH2)m−Pを;X1,
X2は同時に水素を、または一緒になって単結合、CH
2,O,S等を;Aはトリアルキルアンモニウム、ジア
ルキルベンジルアンモニウム;N−メチルピペリジュウ
ム等を;Bはベンズイミダゾール−1−イル−;3H−
イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−3−イル等を;Pは
CN,COOH,テトラゾリル等を;mは1〜3の整数
を;表わす〕
体とする、医薬上有用な化合物、例えばアンギオテンシ
ンII受容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不
全、腎不全および緑内症などの治療薬として有用な三環
式化合物の簡便な製造法を提供する。 【構成】 式(I)で表される四級アンモニウム塩を中
間体とすることを特徴とする式(II)で表される化合
物の製造法。 〔式中、VはHまたは基−(CH2)m−Pを;X1,
X2は同時に水素を、または一緒になって単結合、CH
2,O,S等を;Aはトリアルキルアンモニウム、ジア
ルキルベンジルアンモニウム;N−メチルピペリジュウ
ム等を;Bはベンズイミダゾール−1−イル−;3H−
イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−3−イル等を;Pは
CN,COOH,テトラゾリル等を;mは1〜3の整数
を;表わす〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、四級アンモニウム塩、
および該化合物を中間体とする、医薬上有用な化合物、
例えばアンギオテンシンII(以下、AIIという)受
容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全
および緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物の
製造法に関する。
および該化合物を中間体とする、医薬上有用な化合物、
例えばアンギオテンシンII(以下、AIIという)受
容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全
および緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物の
製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】AII受容体拮抗作用を有する式(i)
【0003】
【化10】
【0004】[式中、Xは、単結合、CH2 、O、S、
CH2 O、OCH2 、CH2 S、SCH2 、CH2 CH
2 またはCH=CHを表し、m、PおよびBは、後述す
る式(I)および式(II)における定義と同意義を表
す]で表される三環式化合物の製造法に関して、EP−
A−549,352に一例が記載されている。しかしな
がら、上記公知法では、工程数が長い、反応操作が煩雑
である、収率が低い、不安定な中間体を経るなどの問題
点を有しており、工業的製造法としては必ずしも適して
いない。また、四級アンモニウム塩と求核試剤との反応
に関して、J. Org. Chem., 51,931(1986)、Heterocycle
s, 24, 2239(1986)、J. Chem. Soc., 1449(1963) およ
びJ. Am. Chem. Soc., 79, 4708(1957) に記載がある。
CH2 O、OCH2 、CH2 S、SCH2 、CH2 CH
2 またはCH=CHを表し、m、PおよびBは、後述す
る式(I)および式(II)における定義と同意義を表
す]で表される三環式化合物の製造法に関して、EP−
A−549,352に一例が記載されている。しかしな
がら、上記公知法では、工程数が長い、反応操作が煩雑
である、収率が低い、不安定な中間体を経るなどの問題
点を有しており、工業的製造法としては必ずしも適して
いない。また、四級アンモニウム塩と求核試剤との反応
に関して、J. Org. Chem., 51,931(1986)、Heterocycle
s, 24, 2239(1986)、J. Chem. Soc., 1449(1963) およ
びJ. Am. Chem. Soc., 79, 4708(1957) に記載がある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な四級アンモニウム塩、および該化合物を中間体とす
る、医薬上有用な化合物、例えばAII受容体拮抗作用
を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内症
などの治療薬として有用な三環式化合物の簡便な製造法
を提供することにある。
な四級アンモニウム塩、および該化合物を中間体とす
る、医薬上有用な化合物、例えばAII受容体拮抗作用
を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内症
などの治療薬として有用な三環式化合物の簡便な製造法
を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)
【0007】
【化11】
【0008】{式中、Vは、水素または(CH2 )m −
P(式中、mは、1〜3の整数を表し、Pは、シアノ、
カルボキシル、テトラゾリル、シアノ置換フェニル、カ
ルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリル置換フェニ
ルを表す)を表し、X1 およびX2 は、同時に水素を表
すか、X1 とX2 が一緒になって、単結合、CH2 、
O、S、CH2 O、OCH2 、CH2 S、SCH2 、C
H2 CH2 またはCH=CHを表し、Aは、
P(式中、mは、1〜3の整数を表し、Pは、シアノ、
カルボキシル、テトラゾリル、シアノ置換フェニル、カ
ルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリル置換フェニ
ルを表す)を表し、X1 およびX2 は、同時に水素を表
すか、X1 とX2 が一緒になって、単結合、CH2 、
O、S、CH2 O、OCH2 、CH2 S、SCH2 、C
H2 CH2 またはCH=CHを表し、Aは、
【0009】
【化12】
【0010】(式中、R1 は、低級アルキル、アリルま
たはベンジルを表し、R2 およびR3は、同一または異
なって、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、Y
は、ハロゲン、アルコキシスルホニルオキシ、アリール
オキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシを表す)または
たはベンジルを表し、R2 およびR3は、同一または異
なって、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、Y
は、ハロゲン、アルコキシスルホニルオキシ、アリール
オキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシを表す)または
【0011】
【化13】
【0012】[式中、Wは、水素、低級アルキルまたは
フェニルを表し、Zは、CH2 、S、OまたはN−U
(式中、Uは、水素、低級アルキル、アリルまたはベン
ジルを表す)を表し、nは、1〜3の整数を表し、R1
およびYは、前記と同意義を表す]を表す}で表される
四級アンモニウム塩[以下、化合物(I)という。他の
式番号の化合物についても同様である]と、式H−B
[式中、Bは、
フェニルを表し、Zは、CH2 、S、OまたはN−U
(式中、Uは、水素、低級アルキル、アリルまたはベン
ジルを表す)を表し、nは、1〜3の整数を表し、R1
およびYは、前記と同意義を表す]を表す}で表される
四級アンモニウム塩[以下、化合物(I)という。他の
式番号の化合物についても同様である]と、式H−B
[式中、Bは、
【0013】
【化14】
【0014】(式中、R4 、R5 およびR6 は、同一ま
たは異なって、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロ
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル
を表し、Q1 −Q2 −Q3 −Q4 は、N=CH−CH=
CH、CH=CH−CH=CHまたはCH2 −CH2 −
CH2 −CH2 を表す)、
たは異なって、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロ
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル
を表し、Q1 −Q2 −Q3 −Q4 は、N=CH−CH=
CH、CH=CH−CH=CHまたはCH2 −CH2 −
CH2 −CH2 を表す)、
【0015】
【化15】
【0016】(式中、R4 、R5 およびR6 は、前記と
同意義を表す)、
同意義を表す)、
【0017】
【化16】
【0018】(式中、R7 およびR8 は、同一または異
なって、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表
し、R9 は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルまたはヒドロキシメチルを表す)また
は
なって、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表
し、R9 は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルまたはヒドロキシメチルを表す)また
は
【0019】
【化17】
【0020】(式中、R10およびR11は、同一または異
なって、水素または低級アルキルを表し、Qは、Nまた
はCHを表す)を表す]で表される化合物とを反応させ
ることを特徴とする、式(II)
なって、水素または低級アルキルを表し、Qは、Nまた
はCHを表す)を表す]で表される化合物とを反応させ
ることを特徴とする、式(II)
【0021】
【化18】
【0022】(式中、V、X1 、X2 およびBは、前記
と同意義を表す)で表される化合物の製造法に関する。
また、本発明により、式(I)
と同意義を表す)で表される化合物の製造法に関する。
また、本発明により、式(I)
【0023】
【化19】
【0024】(式中、V、X1 、X2 およびAは前記と
同意義を表す)で表される新規な四級アンモニウム塩が
提供される。
同意義を表す)で表される新規な四級アンモニウム塩が
提供される。
【0025】式(I)および式(II)の各基の定義に
おいて、低級アルキル、およびハロゲン化低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコ
キシカルボニル、アルコキシスルホニルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシにおけるアルキル部分は、直鎖また
は分岐状の炭素数1〜6の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を、シクロアルキルは、炭素数3〜6の、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを包含し、アリールオキシスルホニルオキシお
よびアリールスルホニルオキシのアリール部分は、フェ
ニルまたはナフチルを表す。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
おいて、低級アルキル、およびハロゲン化低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコ
キシカルボニル、アルコキシスルホニルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシにおけるアルキル部分は、直鎖また
は分岐状の炭素数1〜6の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を、シクロアルキルは、炭素数3〜6の、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを包含し、アリールオキシスルホニルオキシお
よびアリールスルホニルオキシのアリール部分は、フェ
ニルまたはナフチルを表す。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【0026】次に、本発明について詳細に説明する。化
合物(I)および化合物(II)は、次の反応工程に従
い製造することができる。
合物(I)および化合物(II)は、次の反応工程に従
い製造することができる。
【0027】
【化20】
【0028】[式中、Dは、
【0029】
【化21】
【0030】(式中、R2 およびR3 は、前記と同意義
を表す)または
を表す)または
【0031】
【化22】
【0032】(式中、W、Zおよびnは、前記と同意義
を表す)を表し、V、X1 、X2 、AおよびBは、前記
と同意義を表す] 原料化合物(III)は、公知の方法[例えばEP-A-54
9,352;Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 12, 219
(1977);Bull. Soc. Chim. Fr., 185 (1981)]あるいは
それに準じて得ることができる。
を表す)を表し、V、X1 、X2 、AおよびBは、前記
と同意義を表す] 原料化合物(III)は、公知の方法[例えばEP-A-54
9,352;Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 12, 219
(1977);Bull. Soc. Chim. Fr., 185 (1981)]あるいは
それに準じて得ることができる。
【0033】(工程1)化合物(I)は、化合物(II
I)と当量ないし大過剰の式R1 −Y(式中、R1 およ
びYは、前記と同意義を表す)で表される化合物とを、
不活性溶媒中、0℃から用いた溶媒の沸点で、0.1〜
48時間反応させることにより得ることができる。
I)と当量ないし大過剰の式R1 −Y(式中、R1 およ
びYは、前記と同意義を表す)で表される化合物とを、
不活性溶媒中、0℃から用いた溶媒の沸点で、0.1〜
48時間反応させることにより得ることができる。
【0034】不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢
酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン(THF)などが例示される。
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢
酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン(THF)などが例示される。
【0035】(工程2)化合物(II)は、化合物
(I)と当量ないし大過剰の式H−B(式中、Bは、前
記と同意義を表す)で表される化合物とを、必要により
当量ないし大過剰の塩基の存在下、不活性溶媒中、−2
0℃から用いた溶媒の沸点で、0.1〜120時間反応
させることにより得ることができる。
(I)と当量ないし大過剰の式H−B(式中、Bは、前
記と同意義を表す)で表される化合物とを、必要により
当量ないし大過剰の塩基の存在下、不活性溶媒中、−2
0℃から用いた溶媒の沸点で、0.1〜120時間反応
させることにより得ることができる。
【0036】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA)、カリウムtert−ブト
キシド、カリウムtert−アミロキシド、リチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミンなどが例示される。
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA)、カリウムtert−ブト
キシド、カリウムtert−アミロキシド、リチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミンなどが例示される。
【0037】不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、T
HF、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアルコ
ールなどが例示される。
ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、T
HF、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアルコ
ールなどが例示される。
【0038】化合物(II)は、それ自身が最終化合物
である場合もあるが、化合物(II)の中でVが(CH
2 )m −Pである化合物(II' )は、化合物(II)
の中でVが水素である化合物(II'')から、また、さ
らに、化合物(II' )の中でPがカルボキシル、テト
ラゾリル、カルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリ
ル置換フェニルである化合物(II' −1)は、化合物
(II' )の中でPがシアノまたはシアノ置換フェニル
である化合物(II' −2)から、EP−A−549,
352に記載の方法あるいはそれに準じて得ることもで
きる。
である場合もあるが、化合物(II)の中でVが(CH
2 )m −Pである化合物(II' )は、化合物(II)
の中でVが水素である化合物(II'')から、また、さ
らに、化合物(II' )の中でPがカルボキシル、テト
ラゾリル、カルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリ
ル置換フェニルである化合物(II' −1)は、化合物
(II' )の中でPがシアノまたはシアノ置換フェニル
である化合物(II' −2)から、EP−A−549,
352に記載の方法あるいはそれに準じて得ることもで
きる。
【0039】上述した製法における中間体および目的化
合物は、通常の有機合成で用いる分離精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどに付して取得できるが、特に反応系より直
接析出するものに関しては、濾過操作のみで単離でき
る。それ以外のものでも、さらに適当な溶媒を添加し晶
析させ濾過するか、または減圧濃縮し、残渣として単離
することができる。得られた生成物は、必要に応じて再
結晶などの方法によりさらに精製することができる。
合物は、通常の有機合成で用いる分離精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどに付して取得できるが、特に反応系より直
接析出するものに関しては、濾過操作のみで単離でき
る。それ以外のものでも、さらに適当な溶媒を添加し晶
析させ濾過するか、または減圧濃縮し、残渣として単離
することができる。得られた生成物は、必要に応じて再
結晶などの方法によりさらに精製することができる。
【0040】また、化合物(I)は、水あるいは各種溶
媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付
加物も本発明に包含される。
媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付
加物も本発明に包含される。
【0041】本発明により得られる化合物(I)および
化合物(II)の代表例を第1表に示す。
化合物(II)の代表例を第1表に示す。
【0042】
【表1】
【0043】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。
す。
【0044】実施例1 1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,
f]アゼピン−2−イルメチル)−1−メチルピペリジ
ニウムヨージド (化合物Ia−1)
f]アゼピン−2−イルメチル)−1−メチルピペリジ
ニウムヨージド (化合物Ia−1)
【0045】2−ピペリジノメチル−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(171g)
を酢酸エチル(1.64L)に溶解し、ヨードメタン
(46.5ml)を加えた。内温40℃で8時間攪拌し
た後、20℃まで冷却し、ジクロロメタン(965m
l)を加えた。さらに15℃まで冷却し、2時間攪拌し
た。析出物を濾取し、ジクロロメタン(960ml)で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物(246g、97
%)を得た。
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(171g)
を酢酸エチル(1.64L)に溶解し、ヨードメタン
(46.5ml)を加えた。内温40℃で8時間攪拌し
た後、20℃まで冷却し、ジクロロメタン(965m
l)を加えた。さらに15℃まで冷却し、2時間攪拌し
た。析出物を濾取し、ジクロロメタン(960ml)で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物(246g、97
%)を得た。
【0046】IR(KBr;ν,cm-1)3450、3
271、1593、1495、1348、937、75
81 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.4−
1.75(m,2H)、1.75−2.0(m,4
H)、2.92(s,3H)、3.00(s,4H)、
3.25−3.4(m,4H)、4.46(s,2
H)、6.7−6.8(m,1H)、7.0−7.3
(m,6H)、8.65(s,1H) MS(SIMS;m/z)307(M−127)+
271、1593、1495、1348、937、75
81 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.4−
1.75(m,2H)、1.75−2.0(m,4
H)、2.92(s,3H)、3.00(s,4H)、
3.25−3.4(m,4H)、4.46(s,2
H)、6.7−6.8(m,1H)、7.0−7.3
(m,6H)、8.65(s,1H) MS(SIMS;m/z)307(M−127)+
【0047】実施例2 1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,
f]アゼピン−2−イルメチル)−1−エチルピペリジ
ニウムヨージド (化合物Ia−2)
f]アゼピン−2−イルメチル)−1−エチルピペリジ
ニウムヨージド (化合物Ia−2)
【0048】ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用
いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物(2
6.1%)を得た。
いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物(2
6.1%)を得た。
【0049】IR(KBr;ν,cm-1)3294、1
618、1591、1508、1344、7591 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.31
(t,J=7.1Hz,3H)、1.35−1.7
(m,2H)、1.7−1.9(m,4H)、2.97
(s,4H)、3.05−3.35(m,8H)、4.
35(s,2H)、6.65−6.75(m,1H)、
6.95−7.2(m,6H)、8.61(s,1H) MS(SIMS;m/z)321(M−127)+
618、1591、1508、1344、7591 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.31
(t,J=7.1Hz,3H)、1.35−1.7
(m,2H)、1.7−1.9(m,4H)、2.97
(s,4H)、3.05−3.35(m,8H)、4.
35(s,2H)、6.65−6.75(m,1H)、
6.95−7.2(m,6H)、8.61(s,1H) MS(SIMS;m/z)321(M−127)+
【0050】実施例3 1−アリル−1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ[b,f]アゼピン−2−イルメチル)ピペリジニ
ウムブロミド (化合物Ia−3)
ンゾ[b,f]アゼピン−2−イルメチル)ピペリジニ
ウムブロミド (化合物Ia−3)
【0051】ヨードメタンの代わりにアリルブロミドを
用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(87.7%)を得た。
用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(87.7%)を得た。
【0052】IR(KBr;ν,cm-1)3429、1
593、1510、1493、1442、1344、9
43、7561 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.35
−1.65(m,2H)、1.7−1.95(m,4
H)、2.96(s,4H)、3.1−3.25(m,
4H)、3.91(d,J=6.9Hz,2H)、4.
42(s,2H)、5.6−5.8(m,2H)、6.
1−6.25(m,1H)、6.65−6.75(m,
1H)、6.95−7.25(m,6H)、8.71
(s,1H) MS(SIMS;m/z)333(M−80)+
593、1510、1493、1442、1344、9
43、7561 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.35
−1.65(m,2H)、1.7−1.95(m,4
H)、2.96(s,4H)、3.1−3.25(m,
4H)、3.91(d,J=6.9Hz,2H)、4.
42(s,2H)、5.6−5.8(m,2H)、6.
1−6.25(m,1H)、6.65−6.75(m,
1H)、6.95−7.25(m,6H)、8.71
(s,1H) MS(SIMS;m/z)333(M−80)+
【0053】実施例4 1−ベンジル−1−(10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ[b,f]アゼピン−2−イルメチル)ピペリジ
ニウムブロミド (化合物Ia−4)
ベンゾ[b,f]アゼピン−2−イルメチル)ピペリジ
ニウムブロミド (化合物Ia−4)
【0054】ヨードメタンの代わりにベンジルブロミド
を用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(定量的)を得た。
を用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(定量的)を得た。
【0055】IR(KBr;ν,cm-1)3445、1
735、1593、1535、1497、1350、1
047、7651 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.25
−1.5(m,2H)、1.85−2.1(m,4
H)、2.96(s,4H)、3.0−3.25(m,
4H)、4.47(s,2H)、4.61(s,2
H)、6.65−6.75(m,1H)、6.95−
7.25(m,6H)、7.4−7.6(m,5H)、
8.68(s,1H) MS(SIMS;m/z)383(M−80)+
735、1593、1535、1497、1350、1
047、7651 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.25
−1.5(m,2H)、1.85−2.1(m,4
H)、2.96(s,4H)、3.0−3.25(m,
4H)、4.47(s,2H)、4.61(s,2
H)、6.65−6.75(m,1H)、6.95−
7.25(m,6H)、7.4−7.6(m,5H)、
8.68(s,1H) MS(SIMS;m/z)383(M−80)+
【0056】実施例5 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン
(化合物IIa−1)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン
(化合物IIa−1)
【0057】2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン(36.55g)をDM
F(365.5ml)に溶解し、水酸化リチウム(5.
62g)を加え、室温で15分間攪拌した。この混合物
に、実施例1で得られた化合物Ia−1(95.0g)
およびDMF(73.1ml)を加え、内温40℃で8
時間攪拌した。室温まで冷却後、蒸留水(175.4m
l)を滴下し、氷冷下2時間攪拌した。析出物を濾取
し、DMF−蒸留水混合物(1:1)(91.4ml)
および蒸留水(91.4ml)で各3回洗浄後、減圧下
乾燥することにより、目的化合物の粗生成物(52.0
g)を得た。これをクロロホルム(312ml)に加熱
下溶解し、活性炭(5.2g)を加え、30分間加熱還
流した。活性炭を熱時濾過し、クロロホルム(208m
l)で洗浄後、得られた濾液および洗浄液の混合溶液に
酢酸エチル(1041ml)を滴下し、氷冷下2時間攪
拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル(260ml)で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物(36.7g、4
5.9%)を得た。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン(36.55g)をDM
F(365.5ml)に溶解し、水酸化リチウム(5.
62g)を加え、室温で15分間攪拌した。この混合物
に、実施例1で得られた化合物Ia−1(95.0g)
およびDMF(73.1ml)を加え、内温40℃で8
時間攪拌した。室温まで冷却後、蒸留水(175.4m
l)を滴下し、氷冷下2時間攪拌した。析出物を濾取
し、DMF−蒸留水混合物(1:1)(91.4ml)
および蒸留水(91.4ml)で各3回洗浄後、減圧下
乾燥することにより、目的化合物の粗生成物(52.0
g)を得た。これをクロロホルム(312ml)に加熱
下溶解し、活性炭(5.2g)を加え、30分間加熱還
流した。活性炭を熱時濾過し、クロロホルム(208m
l)で洗浄後、得られた濾液および洗浄液の混合溶液に
酢酸エチル(1041ml)を滴下し、氷冷下2時間攪
拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル(260ml)で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物(36.7g、4
5.9%)を得た。
【0058】IR(KBr;ν,cm-1)3313、2
978、1592、1449、1445、1337、7
441 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.31
(t,J=7.6Hz,3H)、2.60および2.6
3(おのおのs,計6H)、2.81(q,J=7.6
Hz,2H)、5.35(s,2H)、6.06(s,
1H)、6.6−7.1(m,8H) MS(EI;m/z)382(M)+
978、1592、1449、1445、1337、7
441 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.31
(t,J=7.6Hz,3H)、2.60および2.6
3(おのおのs,計6H)、2.81(q,J=7.6
Hz,2H)、5.35(s,2H)、6.06(s,
1H)、6.6−7.1(m,8H) MS(EI;m/z)382(M)+
【0059】実施例6 2−(2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−10,11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(化合物
IIa−2)
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−10,11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(化合物
IIa−2)
【0060】実施例1で得られた化合物Ia−1(4.
0g)、2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール(1.04g)、炭酸カリウム(12.
8g)およびDMF(20ml)の混合物を、80℃で
10時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾過し、
濾液にジクロロメタンを加え希釈した。飽和重炭酸ナト
リウムで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル/トリ
エチルアミン(10/10/1)]で精製し、目的化合
物(1.05g、28.7%)を得た。
0g)、2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール(1.04g)、炭酸カリウム(12.
8g)およびDMF(20ml)の混合物を、80℃で
10時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾過し、
濾液にジクロロメタンを加え希釈した。飽和重炭酸ナト
リウムで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル/トリ
エチルアミン(10/10/1)]で精製し、目的化合
物(1.05g、28.7%)を得た。
【0061】融点 104.5−106℃1 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)0.87
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.7(m,
4H)、2.56(t,J=7.8Hz,2H)、3.
00(brs,4H)、4.46(s,2H)、5.1
1(s,2H)、6.7−7.1(m,7H) MS(EI;m/z)396(M)+
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.7(m,
4H)、2.56(t,J=7.8Hz,2H)、3.
00(brs,4H)、4.46(s,2H)、5.1
1(s,2H)、6.7−7.1(m,7H) MS(EI;m/z)396(M)+
【0062】実施例7 1−メチル−1−(5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン
−2−イルメチル)ピペリジニウムヨージド (化合物
Ib)
−2−イルメチル)ピペリジニウムヨージド (化合物
Ib)
【0063】2−ピペリジノメチル−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンの代わりに2
−ピペリジノメチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピ
ン(1.15g)を用いる以外は、実施例1の方法に準
じて、目的化合物(1.33g、77.7%)を得た。
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンの代わりに2
−ピペリジノメチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピ
ン(1.15g)を用いる以外は、実施例1の方法に準
じて、目的化合物(1.33g、77.7%)を得た。
【0064】融点 178.5−179℃1 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.5−
2.0(m,6H)、3.05(s,3H)、3.3−
3.5(m,4H)、4.57(s,2H)、6.01
(d,J=11.9Hz,1H)、6.09(d,J=
11.9Hz,1H)、6.5−7.15(m,7H) MS(SIMS;m/z)305(M−127)+ 元素分析 C21H25IN2 として C H N 実測値(%) 58.21 6.07 6.04 計算値(%) 58.34 5.83 6.48
2.0(m,6H)、3.05(s,3H)、3.3−
3.5(m,4H)、4.57(s,2H)、6.01
(d,J=11.9Hz,1H)、6.09(d,J=
11.9Hz,1H)、6.5−7.15(m,7H) MS(SIMS;m/z)305(M−127)+ 元素分析 C21H25IN2 として C H N 実測値(%) 58.21 6.07 6.04 計算値(%) 58.34 5.83 6.48
【0065】実施例8 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5H−ジ
ベンゾ[b,f]アゼピン (化合物IIb−1)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5H−ジ
ベンゾ[b,f]アゼピン (化合物IIb−1)
【0066】化合物Ia−1の代わりに実施例7で得ら
れた化合物Ib(1.33g)を用いる以外は、実施例
5の方法に準じて、目的化合物(0.67g、57.2
%)を得た。
れた化合物Ib(1.33g)を用いる以外は、実施例
5の方法に準じて、目的化合物(0.67g、57.2
%)を得た。
【0067】IR(KBr;ν,cm-1)3300、2
978、1612、1588、1477、13861 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.33
(t,J=7.6Hz,3H)、2.59および2.6
4(おのおのs,計l6H)、2.81(q,J=7.
6Hz,2H)、5.28(s,2H)、6.16
(d,J=11.9Hz,1H)、6.26(d,J=
11.9Hz,1H)、6.6−7.2(m,8H) MS(EI;m/z)380(M)+
978、1612、1588、1477、13861 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.33
(t,J=7.6Hz,3H)、2.59および2.6
4(おのおのs,計l6H)、2.81(q,J=7.
6Hz,2H)、5.28(s,2H)、6.16
(d,J=11.9Hz,1H)、6.26(d,J=
11.9Hz,1H)、6.6−7.2(m,8H) MS(EI;m/z)380(M)+
【0068】実施例9 1−メチル−1−(4−アニリノベンジル)ピペリジニ
ウムヨージド (化合物Ic)
ウムヨージド (化合物Ic)
【0069】2−ピペリジノメチル−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンの代わりに4
−(ピペリジノメチル)ジフェニルアミン(4.0g)
を用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(6.01g、98.0%)を得た。
ドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンの代わりに4
−(ピペリジノメチル)ジフェニルアミン(4.0g)
を用いる以外は、実施例1の方法に準じて、目的化合物
(6.01g、98.0%)を得た。
【0070】融点 134−136℃1 H−NMR(DMSO−D6 ;δ,ppm)1.5−
2.0(m,6H)、3.10(s,3H)、3.4−
3.7(m,4H)、4.76(s,2H)、6.9−
7.4(m,9H) MS(SIMS;m/z)281(M−127)+ 元素分析 C19H25IN2 として C H N 実測値(%) 55.90 6.33 6.56 計算値(%) 55.89 6.17 6.86
2.0(m,6H)、3.10(s,3H)、3.4−
3.7(m,4H)、4.76(s,2H)、6.9−
7.4(m,9H) MS(SIMS;m/z)281(M−127)+ 元素分析 C19H25IN2 として C H N 実測値(%) 55.90 6.33 6.56 計算値(%) 55.89 6.17 6.86
【0071】実施例10 4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ジフェニル
アミン (化合物IIc−1)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ジフェニル
アミン (化合物IIc−1)
【0072】化合物Ia−1の代わりに実施例9で得ら
れた化合物Ic(2.0g)を用いる以外は、実施例5
の方法に準じて、目的化合物(1.51g、86.5
%)を得た。
れた化合物Ic(2.0g)を用いる以外は、実施例5
の方法に準じて、目的化合物(1.51g、86.5
%)を得た。
【0073】IR(neat;ν,cm-1)3260、
2980、2938、1671、1599、11781 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.32
(t,J=7.6Hz,3H)、2.60および2.6
3(おのおのs,計l6H)、2.83(q,J=7.
6Hz,2H)、5.39(s,2H)、6.85−
7.3(m,10H) MS(EI;m/z)356(M)+
2980、2938、1671、1599、11781 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.32
(t,J=7.6Hz,3H)、2.60および2.6
3(おのおのs,計l6H)、2.83(q,J=7.
6Hz,2H)、5.39(s,2H)、6.85−
7.3(m,10H) MS(EI;m/z)356(M)+
【0074】参考例1 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物
IIa−5)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物
IIa−5)
【0075】
【化23】
【0076】(式中、Trは、トリチルを表す) (工程A) 5−シアノメチル−2−(2−エチル−5,7−ジメチ
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIa−3)
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIa−3)
【0077】実施例5で得られた化合物IIa−1(5
5.4g)を酢酸(500ml)に溶解し、10℃に冷
却後、シアン化カリウム(11g)およびパラホルムア
ルデヒド(4.6g)を加え、室温で24時間攪拌し
た。反応液を10規定水酸化ナトリウム水溶液(900
ml)、氷(1L)およびジクロロメタン(1L)の混
合溶液にゆっくり加えた。有機層を0.1規定水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル/トリエチルアミン(10/10/
1)]で精製し、目的化合物(39g、64%)を不定
形固体として得た。
5.4g)を酢酸(500ml)に溶解し、10℃に冷
却後、シアン化カリウム(11g)およびパラホルムア
ルデヒド(4.6g)を加え、室温で24時間攪拌し
た。反応液を10規定水酸化ナトリウム水溶液(900
ml)、氷(1L)およびジクロロメタン(1L)の混
合溶液にゆっくり加えた。有機層を0.1規定水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキサ
ン/酢酸エチル/トリエチルアミン(10/10/
1)]で精製し、目的化合物(39g、64%)を不定
形固体として得た。
【0078】1H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)
1.31(t,J=7.4Hz,3H)、2.58およ
び2.62(おのおのs,計6H)、2.77(q,J
=7.4Hz,2H)、3.06(s,4H)、4.5
0(s,2H)、5.36(s,2H)、6.8−7.
3(m,7H) MS(EI;m/z)422(M)+
1.31(t,J=7.4Hz,3H)、2.58およ
び2.62(おのおのs,計6H)、2.77(q,J
=7.4Hz,2H)、3.06(s,4H)、4.5
0(s,2H)、5.36(s,2H)、6.8−7.
3(m,7H) MS(EI;m/z)422(M)+
【0079】(工程B) 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]ア
ゼピン(化合物IVa−1)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]ア
ゼピン(化合物IVa−1)
【0080】工程Aで得られた化合物IIa−3(8.
65g)、塩化トリ−n−ブチルすず(20ml)、ナ
トリウムアジド(4.8g)およびトルエン(250m
l)の混合物を、100〜110℃で4日間加熱還流し
た。氷冷後、水(150ml)および10規定水酸化ナ
トリウム水溶液(20ml)を加えた。水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、4規定塩酸水溶液を用いpH=5に調整し
た。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、固体
(7.4g)を得た。得られた固体(7.4g)をジク
ロロメタン(150ml)およびトリエチルアミン
(2.5ml)の混合溶媒に溶解し、トリチルクロリド
(4.88g)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加
え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキ
サン/酢酸エチル(1/3)]で精製し、目的化合物
(9.07g、62.5%)を得た。
65g)、塩化トリ−n−ブチルすず(20ml)、ナ
トリウムアジド(4.8g)およびトルエン(250m
l)の混合物を、100〜110℃で4日間加熱還流し
た。氷冷後、水(150ml)および10規定水酸化ナ
トリウム水溶液(20ml)を加えた。水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、4規定塩酸水溶液を用いpH=5に調整し
た。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、固体
(7.4g)を得た。得られた固体(7.4g)をジク
ロロメタン(150ml)およびトリエチルアミン
(2.5ml)の混合溶媒に溶解し、トリチルクロリド
(4.88g)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加
え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出溶媒:ヘキ
サン/酢酸エチル(1/3)]で精製し、目的化合物
(9.07g、62.5%)を得た。
【0081】1H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)
1.25(t,J=7.4Hz,3H)、2.56およ
び2.62(おのおのs,計6H)、2.71(q,J
=7.4Hz,2H)、3.00(s,4H)、5.1
9(s,2H)5.32(s,2H)6.6−7.5
(m,22H) MS(EI;m/z)706(M)+
1.25(t,J=7.4Hz,3H)、2.56およ
び2.62(おのおのs,計6H)、2.71(q,J
=7.4Hz,2H)、3.00(s,4H)、5.1
9(s,2H)5.32(s,2H)6.6−7.5
(m,22H) MS(EI;m/z)706(M)+
【0082】(工程C) 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]ア
ゼピン(化合物IVa−1)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]ア
ゼピン(化合物IVa−1)
【0083】実施例5で得られた化合物IIa−1(1
0.0g)のDMF(120ml)溶液に、氷冷下、5
−クロロメチル−N−トリフェニルメチルテトラゾール
(16.9g)およびカリウムtert−ブトキシド
(5.27g)をそれぞれ1/9ずつ、2時間かけて分
割投与した。30分間攪拌後、酢酸エチル(330m
l)を加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭(2.0g)を加え、5
0℃で30分間攪拌した。活性炭を濾過後、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチル(85ml)に溶解し、
イソプロピルエーテル(200ml)を加え、室温で2
時間、氷冷下4時間攪拌した。析出した結晶を濾取した
後、減圧下乾燥し、目的化合物(14.2g、76.8
%)を白色固体として得た。本工程で得られた化合物
は、NMRなど分析データが工程Bで得られた化合物と
一致した。
0.0g)のDMF(120ml)溶液に、氷冷下、5
−クロロメチル−N−トリフェニルメチルテトラゾール
(16.9g)およびカリウムtert−ブトキシド
(5.27g)をそれぞれ1/9ずつ、2時間かけて分
割投与した。30分間攪拌後、酢酸エチル(330m
l)を加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭(2.0g)を加え、5
0℃で30分間攪拌した。活性炭を濾過後、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチル(85ml)に溶解し、
イソプロピルエーテル(200ml)を加え、室温で2
時間、氷冷下4時間攪拌した。析出した結晶を濾取した
後、減圧下乾燥し、目的化合物(14.2g、76.8
%)を白色固体として得た。本工程で得られた化合物
は、NMRなど分析データが工程Bで得られた化合物と
一致した。
【0084】(工程D) 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物
IIa−4)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物
IIa−4)
【0085】工程Bまたは工程Cで得られた化合物IV
a−1(43.6g)、4規定塩酸水溶液(50m
l)、水(200ml)およびジオキサン(300m
l)の混合物を、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒留
去した後、水および10規定水酸化ナトリウム水溶液で
希釈し、pH=12に調整した。析出物を濾取した後、
アセトンから再結晶し、目的化合物(18.2g、64
%)を白色固体として得た。
a−1(43.6g)、4規定塩酸水溶液(50m
l)、水(200ml)およびジオキサン(300m
l)の混合物を、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒留
去した後、水および10規定水酸化ナトリウム水溶液で
希釈し、pH=12に調整した。析出物を濾取した後、
アセトンから再結晶し、目的化合物(18.2g、64
%)を白色固体として得た。
【0086】融点 250℃以上1 H−NMR(DMSO−d6 ;δ,ppm)1.18
(t,J=7.4Hz,3H)、2.49(s,6
H)、2.69(q,J=7.4Hz,2H)、3.0
9(s,4H)、5.23(s,2H)5.31(s,
2H)6.78−7.20(m,8H) 元素分析 C27H28N8 として C H N 実測値(%) 70.17 6.25 23.80 計算値(%) 69.80 6.08 24.12
(t,J=7.4Hz,3H)、2.49(s,6
H)、2.69(q,J=7.4Hz,2H)、3.0
9(s,4H)、5.23(s,2H)5.31(s,
2H)6.78−7.20(m,8H) 元素分析 C27H28N8 として C H N 実測値(%) 70.17 6.25 23.80 計算値(%) 69.80 6.08 24.12
【0087】参考例2 2−(2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(1H−
テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物II
a−6)
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(1H−
テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物II
a−6)
【0088】
【化24】
【0089】(式中、Trは、前記と同意義を表す) (工程A) 2−(2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−シアノメ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,
f]アゼピン (化合物IIa−5)
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−シアノメ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,
f]アゼピン (化合物IIa−5)
【0090】化合物IIa−1の代わりに、実施例6で
得られた化合物IIa−2(1.04g)を用いる以外
は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(0.82g、71.7%)を得た。
得られた化合物IIa−2(1.04g)を用いる以外
は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(0.82g、71.7%)を得た。
【0091】IR(neat;ν,cm-1)3300、
2958、2928、2250、14931 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)0.86
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−2.0(m,
4H)、2.56(t,J=8.9Hz,2H)、3.
0−3.2(m,4H)、4.47(s,2H)、4.
54(s,2H)、5.13(s,2H)、6.6−
7.3(m,7H) MS(EI;m/z)434(M)+
2958、2928、2250、14931 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)0.86
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−2.0(m,
4H)、2.56(t,J=8.9Hz,2H)、3.
0−3.2(m,4H)、4.47(s,2H)、4.
54(s,2H)、5.13(s,2H)、6.6−
7.3(m,7H) MS(EI;m/z)434(M)+
【0092】(工程B) 2−(2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(N−ト
リフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピ
ン (化合物IVa−2)
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(N−ト
リフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)−1
0,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピ
ン (化合物IVa−2)
【0093】化合物IIa−3の代わりに、工程Aで得
られた化合物IIa−5(0.60g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(0.89g、67.0%)を得た。
られた化合物IIa−5(0.60g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(0.89g、67.0%)を得た。
【0094】1H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)
0.84(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.
7(m,4H)、2.51(t,J=7.8Hz,2
H)、2.9−3.1(m,4H)、3.91(s,2
H)、4.82(s,2H)、5.17(s,2H)、
6.7−7.4(m,37H) MS(EI;m/z)962(M)+
0.84(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.
7(m,4H)、2.51(t,J=7.8Hz,2
H)、2.9−3.1(m,4H)、3.91(s,2
H)、4.82(s,2H)、5.17(s,2H)、
6.7−7.4(m,37H) MS(EI;m/z)962(M)+
【0095】(工程C) 2−(2−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(1H−
テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物II
a−6)
−1H−イミダゾール1−イルメチル)−5−(1H−
テトラゾール−5−イルメチル)−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物II
a−6)
【0096】化合物IVa−1の代わりに、工程Bで得
られた化合物IVa−2(0.89g)を用いる以外
は、参考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物
(0.36g、81.8%)を得た。
られた化合物IVa−2(0.89g)を用いる以外
は、参考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物
(0.36g、81.8%)を得た。
【0097】融点 109−110℃ IR(KBr;ν,cm-1)3400、2928、15
77、14931 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)0.82
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.4(m,
4H)、1.5−1.7(m,2H)、2.49(t,
J=7.8Hz,2H)、3.1−3.3(m,4
H)、4.41(s,2H)、5.09(s,2H)、
5.22(s,2H)、6.7−7.35(m,7H) MS(EI;m/z)478(M)+ 元素分析 C25H28ClN7 O・0.5H2 Oとして C H N 実測値(%) 61.45 6.12 20.02 計算値(%) 61.66 6.00 20.13
77、14931 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)0.82
(t,J=7.3Hz,3H)、1.2−1.4(m,
4H)、1.5−1.7(m,2H)、2.49(t,
J=7.8Hz,2H)、3.1−3.3(m,4
H)、4.41(s,2H)、5.09(s,2H)、
5.22(s,2H)、6.7−7.35(m,7H) MS(EI;m/z)478(M)+ 元素分析 C25H28ClN7 O・0.5H2 Oとして C H N 実測値(%) 61.45 6.12 20.02 計算値(%) 61.66 6.00 20.13
【0098】参考例3 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIb−3)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIb−3)
【0099】
【化25】
【0100】(式中、Trは、前記と同意義を表す) (工程A) 5−シアノメチル−2−(2−エチル−5,7−ジメチ
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(化合物
IIb−2)
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(化合物
IIb−2)
【0101】化合物IIa−1の代わりに、実施例8で
得られた化合物IIb−1(0.67g)を用いる以外
は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(0.69g、93.4%)を得た。
得られた化合物IIb−1(0.67g)を用いる以外
は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(0.69g、93.4%)を得た。
【0102】IR(KBr;ν,cm-1)3400、2
922、1593、1488、10671 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.32
(t,J=7.5Hz,3H)、2.58および2.6
4(おのおのs,計6H)、2.79(q,J=7.5
Hz,2H)、4.41(s,2H)、5.39(s,
2H)、6.61(d,J=11.9Hz,1H)、
6.72(d,J=11.9Hz,1H)、6.85−
7.35(m,8H) MS(EI;m/z)419(M)+
922、1593、1488、10671 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.32
(t,J=7.5Hz,3H)、2.58および2.6
4(おのおのs,計6H)、2.79(q,J=7.5
Hz,2H)、4.41(s,2H)、5.39(s,
2H)、6.61(d,J=11.9Hz,1H)、
6.72(d,J=11.9Hz,1H)、6.85−
7.35(m,8H) MS(EI;m/z)419(M)+
【0103】(工程B) 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物IV
b)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物IV
b)
【0104】化合物IIa−3の代わりに、工程Aで得
られた化合物IIb−2(0.35g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(0.41g、69.7%)を得た。
られた化合物IIb−2(0.35g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(0.41g、69.7%)を得た。
【0105】1H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)
1.32(t,J=7.6Hz,3H)、2.56およ
び2.63(おのおのs,計6H)、2.71(q,J
=7.6Hz,2H)、5.14(s,2H)、5.3
3(s,2H)、6.55(d,J=11.9Hz,1
H)、6.66(d,J=11.9Hz,1H)、6.
7−7.35(m,23H) MS(EI;m/z)704(M)+
1.32(t,J=7.6Hz,3H)、2.56およ
び2.63(おのおのs,計6H)、2.71(q,J
=7.6Hz,2H)、5.14(s,2H)、5.3
3(s,2H)、6.55(d,J=11.9Hz,1
H)、6.66(d,J=11.9Hz,1H)、6.
7−7.35(m,23H) MS(EI;m/z)704(M)+
【0106】(工程C) 2−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIb−3)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)−5H−ジベンゾ
[b,f]アゼピン (化合物IIb−3)
【0107】化合物IVa−1の代わりに、工程Bで得
られた化合物IVb(0.41g)を用いる以外は、参
考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物(0.16
g、59.8%)を得た。
られた化合物IVb(0.41g)を用いる以外は、参
考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物(0.16
g、59.8%)を得た。
【0108】IR(KBr;ν,cm-1)3450、1
609、1487、13881 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.01
(t,J=7.5Hz,3H)、2.28および2.5
9(おのおのs,計6H)、2.64(q,J=7.5
Hz,2H)、5.24(s,2H)、5.35(s,
2H)、5.91(br s,2H)、6.54(br
s,2H)、6.75−7.25(m,6H) MS(EI;m/z)462(M)+ 元素分析 C27H26N8 ・0.75H2 Oとして C H N 実測値(%) 68.22 5.70 23.03 計算値(%) 68.12 5.82 23.54
609、1487、13881 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.01
(t,J=7.5Hz,3H)、2.28および2.5
9(おのおのs,計6H)、2.64(q,J=7.5
Hz,2H)、5.24(s,2H)、5.35(s,
2H)、5.91(br s,2H)、6.54(br
s,2H)、6.75−7.25(m,6H) MS(EI;m/z)462(M)+ 元素分析 C27H26N8 ・0.75H2 Oとして C H N 実測値(%) 68.22 5.70 23.03 計算値(%) 68.12 5.82 23.54
【0109】参考例4 4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)ジフェニルアミン
(化合物IIc−3)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)ジフェニルアミン
(化合物IIc−3)
【0110】
【化26】
【0111】(式中、Trは、前記と同意義を表す) (工程A) N−シアノメチル−4−(2−エチル−5,7−ジメチ
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)ジフェニルアミン (化合物IIc−2)
ル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
メチル)ジフェニルアミン (化合物IIc−2)
【0112】化合物IIa−1の代わりに、実施例10
で得られた化合物IIc−1(1.51g)を用いる以
外は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(1.23g、73.3%)を得た。
で得られた化合物IIc−1(1.51g)を用いる以
外は、参考例1の工程Aの方法に準じて、目的化合物
(1.23g、73.3%)を得た。
【0113】IR(neat;ν,cm-1)3450、
2976、2933、2240、1736、1702、
1610、15961 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.33
(t,J=7.6Hz,3H)、2.59および2.6
2(おのおのs,計6H)、2.82(q,J=7.6
Hz,2H)、4.45(s,2H)、5.41(s,
2H)、6.85−7.2(m,8H)、7.25−
7.35(m,2H) MS(EI;m/z)395(M)+
2976、2933、2240、1736、1702、
1610、15961 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.33
(t,J=7.6Hz,3H)、2.59および2.6
2(おのおのs,計6H)、2.82(q,J=7.6
Hz,2H)、4.45(s,2H)、5.41(s,
2H)、6.85−7.2(m,8H)、7.25−
7.35(m,2H) MS(EI;m/z)395(M)+
【0114】(工程B) 4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
ジフェニルアミン (化合物IVc)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(N
−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イルメチル)
ジフェニルアミン (化合物IVc)
【0115】化合物IIa−3の代わりに、工程Aで得
られた化合物IIc−2(1.23g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(1.37g、62.4%)を得た。
られた化合物IIc−2(1.23g)を用いる以外
は、参考例1の工程Bの方法に準じて、目的化合物
(1.37g、62.4%)を得た。
【0116】1H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)
1.30(t,J=7.4Hz,3H)、2.60およ
び2.64(おのおのs,計6H)、2.81(q,J
=7.4Hz,2H)、5.12(s,2H)、5.3
7(s,2H)、6.8−7.3(m,25H) MS(EI;m/z)680(M)+
1.30(t,J=7.4Hz,3H)、2.60およ
び2.64(おのおのs,計6H)、2.81(q,J
=7.4Hz,2H)、5.12(s,2H)、5.3
7(s,2H)、6.8−7.3(m,25H) MS(EI;m/z)680(M)+
【0117】(工程C) 4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)ジフェニルアミン
(化合物IIc−3)
[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1
H−テトラゾール−5−イルメチル)ジフェニルアミン
(化合物IIc−3)
【0118】化合物IVa−1の代わりに、工程Bで得
られた化合物IVc(1.37g)を用いる以外は、参
考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物(0.67
g、78.3%)を得た。
られた化合物IVc(1.37g)を用いる以外は、参
考例1の工程Dの方法に準じて、目的化合物(0.67
g、78.3%)を得た。
【0119】IR(KBr;ν,cm-1)2920、1
614、1597、1513、14971 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.12
(t,J=7.5Hz,3H)、2.49および2.5
7(おのおのs,計6H)、2.70(q,J=7.5
Hz,2H)、5.15(s,2H)、5.31(s,
2H)、6.75(d,J=8.9Hz,2H)、6.
82(d,J=8.9Hz,2H)、6.9−7.2
(m,6H) MS(EI;m/z)438(M)+ 元素分析 C25H26N8 として C H N 実測値(%) 68.27 6.13 25.10 計算値(%) 68.47 5.98 25.55
614、1597、1513、14971 H−NMR(CDCl3 ;δ,ppm)1.12
(t,J=7.5Hz,3H)、2.49および2.5
7(おのおのs,計6H)、2.70(q,J=7.5
Hz,2H)、5.15(s,2H)、5.31(s,
2H)、6.75(d,J=8.9Hz,2H)、6.
82(d,J=8.9Hz,2H)、6.9−7.2
(m,6H) MS(EI;m/z)438(M)+ 元素分析 C25H26N8 として C H N 実測値(%) 68.27 6.13 25.10 計算値(%) 68.47 5.98 25.55
【0120】
【発明の効果】本発明により、四級アンモニウム塩を中
間体とする、医薬上有用な化合物、例えばAII受容体
拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全およ
び緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物および
その中間体の簡便な製造法が提供される。
間体とする、医薬上有用な化合物、例えばAII受容体
拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全およ
び緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物および
その中間体の簡便な製造法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 213/74 223/22 233/68 233/70 235/06 235/24 AEQ 295/12 Z 403/06 223 471/04 107 Z (72)発明者 大島 悦男 アメリカ合衆国メリーランド州20852ロッ クビル263コングレッショナル#712 (72)発明者 金井 文彦 東京都町田市旭町3−6−6 (72)発明者 熊沢 利昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1194−83
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 {式中、Vは、水素または(CH2 )m −P(式中、m
は、1〜3の整数を表し、Pは、シアノ、カルボキシ
ル、テトラゾリル、シアノ置換フェニル、カルボキシル
置換フェニルまたはテトラゾリル置換フェニルを表す)
を表し、X1 およびX2 は、同時に水素を表すか、X1
とX2 が一緒になって、単結合、CH2 、O、S、CH
2 O、OCH2 、CH2 S、SCH2 、CH2 CH2 ま
たはCH=CHを表し、Aは、 【化2】 (式中、R1 は、低級アルキル、アリルまたはベンジル
を表し、R2 およびR3は、同一または異なって、低級
アルキルまたはシクロアルキルを表し、Yは、ハロゲ
ン、アルコキシスルホニルオキシ、アリールオキシスル
ホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシを表す)または 【化3】 [式中、Wは、水素、低級アルキルまたはフェニルを表
し、Zは、CH2 、S、OまたはN−U(式中、Uは、
水素、低級アルキル、アリルまたはベンジルを表す)を
表し、nは、1〜3の整数を表し、R1 およびYは、前
記と同意義を表す]を表す}で表される四級アンモニウ
ム塩と、式H−B[式中、Bは、 【化4】 (式中、R4 、R5 およびR6 は、同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、
ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、カ
ルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Q
1 −Q2 −Q3 −Q4 は、N=CH−CH=CH、CH
=CH−CH=CHまたはCH2 −CH2 −CH2 −C
H2 を表す)、 【化5】 (式中、R4 、R5 およびR6 は、前記と同意義を表
す)、 【化6】 (式中、R7 およびR8 は、同一または異なって、水
素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、R9
は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイルまたはヒドロキシメチルを表す)または 【化7】 (式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素
または低級アルキルを表し、Qは、NまたはCHを表
す)を表す]で表される化合物とを反応させることを特
徴とする、式(II) 【化8】 (式中、V、X1 、X2 およびBは、前記と同意義を表
す)で表される化合物の製造法。 - 【請求項2】 式(I) 【化9】 (式中、V、X1 、X2 およびAは前記と同意義を表
す)で表される四級アンモニウム塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5210419A JPH0761983A (ja) | 1993-08-25 | 1993-08-25 | 三環式化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5210419A JPH0761983A (ja) | 1993-08-25 | 1993-08-25 | 三環式化合物の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0761983A true JPH0761983A (ja) | 1995-03-07 |
Family
ID=16589007
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5210419A Withdrawn JPH0761983A (ja) | 1993-08-25 | 1993-08-25 | 三環式化合物の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0761983A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998028257A1 (fr) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'amine aromatiques ayant une action inhibitrice a l'egard des nos |
WO2005082904A1 (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤 |
WO2008096829A1 (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 3環系化合物 |
US8486980B2 (en) | 2008-08-06 | 2013-07-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compound |
-
1993
- 1993-08-25 JP JP5210419A patent/JPH0761983A/ja not_active Withdrawn
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998028257A1 (fr) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'amine aromatiques ayant une action inhibitrice a l'egard des nos |
KR100559816B1 (ko) * | 1996-12-24 | 2006-03-10 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Nos 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 |
WO2005082904A1 (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤 |
US8507484B2 (en) | 2004-02-26 | 2013-08-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Preventive and/or therapeutic agent for neutrophilic inflammatory diseases |
WO2008096829A1 (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 3環系化合物 |
EP1988091A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-11-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Tricyclic compounds |
EP1988091A4 (en) * | 2007-02-07 | 2011-04-27 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | TRICYCLIC CONNECTIONS |
JP4866901B2 (ja) * | 2007-02-07 | 2012-02-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
US8242151B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
US8486980B2 (en) | 2008-08-06 | 2013-07-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compound |
US9475805B2 (en) | 2008-08-06 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compound |
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