JPH0761983A - 三環式化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 四級アンモニウム塩、および該化合物を中間
体とする、医薬上有用な化合物、例えばアンギオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不
全、腎不全および緑内症などの治療薬として有用な三環
式化合物の簡便な製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で表される四級アンモニウム塩を中
間体とすることを特徴とする式（ＩＩ）で表される化合
物の製造法。 〔式中、ＶはＨまたは基−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐを；Ｘ^１，
Ｘ^２は同時に水素を、または一緒になって単結合、ＣＨ
_２，Ｏ，Ｓ等を；Ａはトリアルキルアンモニウム、ジア
ルキルベンジルアンモニウム；Ｎ−メチルピペリジュウ
ム等を；Ｂはベンズイミダゾール−１−イル−；３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル等を；Ｐは
ＣＮ，ＣＯＯＨ，テトラゾリル等を；ｍは１〜３の整数
を；表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、四級アンモニウム塩、
および該化合物を中間体とする、医薬上有用な化合物、
例えばアンギオテンシンＩＩ（以下、ＡＩＩという）受
容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全
および緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物の
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＩＩ受容体拮抗作用を有する式（ｉ）

【０００３】

【化１０】

【０００４】［式中、Ｘは、単結合、ＣＨ₂ 、Ｏ、Ｓ、
ＣＨ₂ Ｏ、ＯＣＨ₂ 、ＣＨ₂ Ｓ、ＳＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ
₂ またはＣＨ＝ＣＨを表し、ｍ、ＰおよびＢは、後述す
る式（Ｉ）および式（II）における定義と同意義を表
す］で表される三環式化合物の製造法に関して、ＥＰ−
Ａ−５４９，３５２に一例が記載されている。しかしな
がら、上記公知法では、工程数が長い、反応操作が煩雑
である、収率が低い、不安定な中間体を経るなどの問題
点を有しており、工業的製造法としては必ずしも適して
いない。また、四級アンモニウム塩と求核試剤との反応
に関して、J. Org. Chem., 51,931(1986)、Heterocycle
s, 24, 2239(1986)、J. Chem. Soc., 1449(1963) およ
びJ. Am. Chem. Soc., 79, 4708(1957) に記載がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な四級アンモニウム塩、および該化合物を中間体とす
る、医薬上有用な化合物、例えばＡＩＩ受容体拮抗作用
を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内症
などの治療薬として有用な三環式化合物の簡便な製造法
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化１１】

【０００８】｛式中、Ｖは、水素または（ＣＨ₂ ）_m −
Ｐ（式中、ｍは、１〜３の整数を表し、Ｐは、シアノ、
カルボキシル、テトラゾリル、シアノ置換フェニル、カ
ルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリル置換フェニ
ルを表す）を表し、Ｘ¹ およびＸ² は、同時に水素を表
すか、Ｘ¹ とＸ² が一緒になって、単結合、ＣＨ₂ 、
Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂ Ｏ、ＯＣＨ₂ 、ＣＨ₂ Ｓ、ＳＣＨ₂ 、Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨを表し、Ａは、

【０００９】

【化１２】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は、低級アルキル、アリルま
たはベンジルを表し、Ｒ² およびＲ³は、同一または異
なって、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｙ
は、ハロゲン、アルコキシスルホニルオキシ、アリール
オキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシを表す）または

【００１１】

【化１３】

【００１２】［式中、Ｗは、水素、低級アルキルまたは
フェニルを表し、Ｚは、ＣＨ₂ 、Ｓ、ＯまたはＮ−Ｕ
（式中、Ｕは、水素、低級アルキル、アリルまたはベン
ジルを表す）を表し、ｎは、１〜３の整数を表し、Ｒ¹
およびＹは、前記と同意義を表す］を表す｝で表される
四級アンモニウム塩［以下、化合物（Ｉ）という。他の
式番号の化合物についても同様である］と、式Ｈ−Ｂ
［式中、Ｂは、

【００１３】

【化１４】

【００１４】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、同一ま
たは異なって、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロ
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル
アミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル
を表し、Ｑ¹ −Ｑ² −Ｑ³ −Ｑ⁴ は、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
ＣＨ₂ −ＣＨ₂ を表す）、

【００１５】

【化１５】

【００１６】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、前記と
同意義を表す）、

【００１７】

【化１６】

【００１８】（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は、同一または異
なって、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表
し、Ｒ⁹ は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルまたはヒドロキシメチルを表す）また
は

【００１９】

【化１７】

【００２０】（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、同一または異
なって、水素または低級アルキルを表し、Ｑは、Ｎまた
はＣＨを表す）を表す］で表される化合物とを反応させ
ることを特徴とする、式（ＩＩ）

【００２１】

【化１８】

【００２２】（式中、Ｖ、Ｘ¹ 、Ｘ² およびＢは、前記
と同意義を表す）で表される化合物の製造法に関する。
また、本発明により、式（Ｉ）

【００２３】

【化１９】

【００２４】（式中、Ｖ、Ｘ¹ 、Ｘ² およびＡは前記と
同意義を表す）で表される新規な四級アンモニウム塩が
提供される。

【００２５】式（Ｉ）および式（ＩＩ）の各基の定義に
おいて、低級アルキル、およびハロゲン化低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコ
キシカルボニル、アルコキシスルホニルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシにおけるアルキル部分は、直鎖また
は分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を、シクロアルキルは、炭素数３〜６の、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを包含し、アリールオキシスルホニルオキシお
よびアリールスルホニルオキシのアリール部分は、フェ
ニルまたはナフチルを表す。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【００２６】次に、本発明について詳細に説明する。化
合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は、次の反応工程に従
い製造することができる。

【００２７】

【化２０】

【００２８】［式中、Ｄは、

【００２９】

【化２１】

【００３０】（式中、Ｒ² およびＲ³ は、前記と同意義
を表す）または

【００３１】

【化２２】

【００３２】（式中、Ｗ、Ｚおよびｎは、前記と同意義
を表す）を表し、Ｖ、Ｘ¹ 、Ｘ² 、ＡおよびＢは、前記
と同意義を表す］ 原料化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法［例えばEP-A-54
9,352；Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 12, 219
(1977)；Bull. Soc. Chim. Fr., 185 (1981)］あるいは
それに準じて得ることができる。

【００３３】（工程１）化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ
Ｉ）と当量ないし大過剰の式Ｒ¹ −Ｙ（式中、Ｒ¹ およ
びＹは、前記と同意義を表す）で表される化合物とを、
不活性溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜
４８時間反応させることにより得ることができる。

【００３４】不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢
酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）などが例示される。

【００３５】（工程２）化合物（ＩＩ）は、化合物
（Ｉ）と当量ないし大過剰の式Ｈ−Ｂ（式中、Ｂは、前
記と同意義を表す）で表される化合物とを、必要により
当量ないし大過剰の塩基の存在下、不活性溶媒中、−２
０℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜１２０時間反応
させることにより得ることができる。

【００３６】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、カリウムｔｅｒｔ−アミロキシド、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミンなどが例示される。

【００３７】不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｔ
ＨＦ、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアルコ
ールなどが例示される。

【００３８】化合物（ＩＩ）は、それ自身が最終化合物
である場合もあるが、化合物（ＩＩ）の中でＶが（ＣＨ
₂ ）_m −Ｐである化合物（ＩＩ' ）は、化合物（ＩＩ）
の中でＶが水素である化合物（ＩＩ''）から、また、さ
らに、化合物（ＩＩ' ）の中でＰがカルボキシル、テト
ラゾリル、カルボキシル置換フェニルまたはテトラゾリ
ル置換フェニルである化合物（ＩＩ' −１）は、化合物
（ＩＩ' ）の中でＰがシアノまたはシアノ置換フェニル
である化合物（ＩＩ' −２）から、ＥＰ−Ａ−５４９，
３５２に記載の方法あるいはそれに準じて得ることもで
きる。

【００３９】上述した製法における中間体および目的化
合物は、通常の有機合成で用いる分離精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどに付して取得できるが、特に反応系より直
接析出するものに関しては、濾過操作のみで単離でき
る。それ以外のものでも、さらに適当な溶媒を添加し晶
析させ濾過するか、または減圧濃縮し、残渣として単離
することができる。得られた生成物は、必要に応じて再
結晶などの方法によりさらに精製することができる。

【００４０】また、化合物（Ｉ）は、水あるいは各種溶
媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付
加物も本発明に包含される。

【００４１】本発明により得られる化合物（Ｉ）および
化合物（ＩＩ）の代表例を第１表に示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【実施例】

【００４４】実施例１ １−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−イルメチル）−１−メチルピペリジ
ニウムヨージド （化合物Ｉａ−１）

【００４５】２−ピペリジノメチル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１７１ｇ）
を酢酸エチル（１．６４Ｌ）に溶解し、ヨードメタン
（４６．５ｍｌ）を加えた。内温４０℃で８時間攪拌し
た後、２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（９６５ｍ
ｌ）を加えた。さらに１５℃まで冷却し、２時間攪拌し
た。析出物を濾取し、ジクロロメタン（９６０ｍｌ）で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物（２４６ｇ、９７
％）を得た。

【００４６】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４５０、３
２７１、１５９３、１４９５、１３４８、９３７、７５
８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．４−
１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−２．０（ｍ，４
Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、
３．２５−３．４（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｓ，２
Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．３
（ｍ，６Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）３０７（Ｍ−１２７）⁺

【００４７】実施例２ １−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−イルメチル）−１−エチルピペリジ
ニウムヨージド （化合物Ｉａ−２）

【００４８】ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて、目的化合物（２
６．１％）を得た。

【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３２９４、１
６１８、１５９１、１５０８、１３４４、７５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．３１
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．７
（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．９７
（ｓ，４Ｈ）、３．０５−３．３５（ｍ，８Ｈ）、４．
３５（ｓ，２Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ）、
６．９５−７．２（ｍ，６Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）３２１（Ｍ−１２７）⁺

【００５０】実施例３ １−アリル−１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イルメチル）ピペリジニ
ウムブロミド （化合物Ｉａ−３）

【００５１】ヨードメタンの代わりにアリルブロミドを
用いる以外は、実施例１の方法に準じて、目的化合物
（８７．７％）を得た。

【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４２９、１
５９３、１５１０、１４９３、１４４２、１３４４、９
４３、７５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．３５
−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．９５（ｍ，４
Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、３．１−３．２５（ｍ，
４Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．
４２（ｓ，２Ｈ）、５．６−５．８（ｍ，２Ｈ）、６．
１−６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，
１Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ，６Ｈ）、８．７１
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）３３３（Ｍ−８０）⁺

【００５３】実施例４ １−ベンジル−１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イルメチル）ピペリジ
ニウムブロミド （化合物Ｉａ−４）

【００５４】ヨードメタンの代わりにベンジルブロミド
を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、目的化合物
（定量的）を得た。

【００５５】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４４５、１
７３５、１５９３、１５３５、１４９７、１３５０、１
０４７、７６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．２５
−１．５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．１（ｍ，４
Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、３．０−３．２５（ｍ，
４Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２
Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９５−
７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、
８．６８（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）３８３（Ｍ−８０）⁺

【００５６】実施例５ ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（化合物ＩＩａ−１）

【００５７】２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３６．５５ｇ）をＤＭ
Ｆ（３６５．５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（５．
６２ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。この混合物
に、実施例１で得られた化合物Ｉａ−１（９５．０ｇ）
およびＤＭＦ（７３．１ｍｌ）を加え、内温４０℃で８
時間攪拌した。室温まで冷却後、蒸留水（１７５．４ｍ
ｌ）を滴下し、氷冷下２時間攪拌した。析出物を濾取
し、ＤＭＦ−蒸留水混合物（１：１）（９１．４ｍｌ）
および蒸留水（９１．４ｍｌ）で各３回洗浄後、減圧下
乾燥することにより、目的化合物の粗生成物（５２．０
ｇ）を得た。これをクロロホルム（３１２ｍｌ）に加熱
下溶解し、活性炭（５．２ｇ）を加え、３０分間加熱還
流した。活性炭を熱時濾過し、クロロホルム（２０８ｍ
ｌ）で洗浄後、得られた濾液および洗浄液の混合溶液に
酢酸エチル（１０４１ｍｌ）を滴下し、氷冷下２時間攪
拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル（２６０ｍｌ）で
洗浄後、減圧下乾燥し、目的化合物（３６．７ｇ、４
５．９％）を得た。

【００５８】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３３１３、２
９７８、１５９２、１４４９、１４４５、１３３７、７
４４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．３１
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０および２．６
３（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，
１Ｈ）、６．６−７．１（ｍ，８Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）３８２（Ｍ）⁺

【００５９】実施例６ ２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール１−イルメチル）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物
ＩＩａ−２）

【００６０】実施例１で得られた化合物Ｉａ−１（４．
０ｇ）、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール（１．０４ｇ）、炭酸カリウム（１２．
８ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、８０℃で
１０時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾過し、
濾液にジクロロメタンを加え希釈した。飽和重炭酸ナト
リウムで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリ
エチルアミン（１０／１０／１）］で精製し、目的化合
物（１．０５ｇ、２８．７％）を得た。

【００６１】融点 １０４．５−１０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）０．８７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−１．７（ｍ，
４Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．
００（ｂｒｓ，４Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１
１（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．１（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）３９６（Ｍ）⁺

【００６２】実施例７ １−メチル−１−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
−２−イルメチル）ピペリジニウムヨージド （化合物
Ｉｂ）

【００６３】２−ピペリジノメチル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンの代わりに２
−ピペリジノメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン（１．１５ｇ）を用いる以外は、実施例１の方法に準
じて、目的化合物（１．３３ｇ、７７．７％）を得た。

【００６４】融点 １７８．５−１７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．５−
２．０（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．３−
３．５（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、６．０１
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝
１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５−７．１５（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）３０５（Ｍ−１２７）⁺ 元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＩＮ₂ として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ５８．２１ ６．０７ ６．０４ 計算値（％） ５８．３４ ５．８３ ６．４８

【００６５】実施例８ ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩｂ−１）

【００６６】化合物Ｉａ−１の代わりに実施例７で得ら
れた化合物Ｉｂ（１．３３ｇ）を用いる以外は、実施例
５の方法に準じて、目的化合物（０．６７ｇ、５７．２
％）を得た。

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３３００、２
９７８、１６１２、１５８８、１４７７、１３８６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．３３
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９および２．６
４（おのおのｓ，計ｌ６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．１６
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝
１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．２（ｍ，８Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）３８０（Ｍ）⁺

【００６８】実施例９ １−メチル−１−（４−アニリノベンジル）ピペリジニ
ウムヨージド （化合物Ｉｃ）

【００６９】２−ピペリジノメチル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンの代わりに４
−（ピペリジノメチル）ジフェニルアミン（４．０ｇ）
を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、目的化合物
（６．０１ｇ、９８．０％）を得た。

【００７０】融点 １３４−１３６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．５−
２．０（ｍ，６Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４−
３．７（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．９−
７．４（ｍ，９Ｈ） ＭＳ（ＳＩＭＳ；ｍ／ｚ）２８１（Ｍ−１２７）⁺ 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＩＮ₂ として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ５５．９０ ６．３３ ６．５６ 計算値（％） ５５．８９ ６．１７ ６．８６

【００７１】実施例１０ ４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ジフェニル
アミン （化合物ＩＩｃ−１）

【００７２】化合物Ｉａ−１の代わりに実施例９で得ら
れた化合物Ｉｃ（２．０ｇ）を用いる以外は、実施例５
の方法に準じて、目的化合物（１．５１ｇ、８６．５
％）を得た。

【００７３】ＩＲ（ｎｅａｔ；ν，ｃｍ^-1）３２６０、
２９８０、２９３８、１６７１、１５９９、１１７８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．３２
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０および２．６
３（おのおのｓ，計ｌ６Ｈ）、２．８３（ｑ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．８５−
７．３（ｍ，１０Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）３５６（Ｍ）⁺

【００７４】参考例１ ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物
ＩＩａ−５）

【００７５】

【化２３】

【００７６】（式中、Ｔｒは、トリチルを表す） （工程Ａ） ５−シアノメチル−２−（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩａ−３）

【００７７】実施例５で得られた化合物ＩＩａ−１（５
５．４ｇ）を酢酸（５００ｍｌ）に溶解し、１０℃に冷
却後、シアン化カリウム（１１ｇ）およびパラホルムア
ルデヒド（４．６ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応液を１０規定水酸化ナトリウム水溶液（９００
ｍｌ）、氷（１Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）の混
合溶液にゆっくり加えた。有機層を０．１規定水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル／トリエチルアミン（１０／１０／
１）］で精製し、目的化合物（３９ｇ、６４％）を不定
形固体として得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８およ
び２．６２（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、４．５
０（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．
３（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４２２（Ｍ）⁺

【００７９】（工程Ｂ） ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン（化合物ＩＶａ−１）

【００８０】工程Ａで得られた化合物ＩＩａ−３（８．
６５ｇ）、塩化トリ−ｎ−ブチルすず（２０ｍｌ）、ナ
トリウムアジド（４．８ｇ）およびトルエン（２５０ｍ
ｌ）の混合物を、１００〜１１０℃で４日間加熱還流し
た。氷冷後、水（１５０ｍｌ）および１０規定水酸化ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、４規定塩酸水溶液を用いｐＨ＝５に調整し
た。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、固体
（７．４ｇ）を得た。得られた固体（７．４ｇ）をジク
ロロメタン（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン
（２．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、トリチルクロリド
（４．８８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加
え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル（１／３）］で精製し、目的化合物
（９．０７ｇ、６２．５％）を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６およ
び２．６２（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、５．１
９（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）６．６−７．５
（ｍ，２２Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）７０６（Ｍ）⁺

【００８２】（工程Ｃ） ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン（化合物ＩＶａ−１）

【００８３】実施例５で得られた化合物ＩＩａ−１（１
０．０ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、５
−クロロメチル−Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール
（１６．９ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（５．２７ｇ）をそれぞれ１／９ずつ、２時間かけて分
割投与した。３０分間攪拌後、酢酸エチル（３３０ｍ
ｌ）を加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭（２．０ｇ）を加え、５
０℃で３０分間攪拌した。活性炭を濾過後、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチル（８５ｍｌ）に溶解し、
イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加え、室温で２
時間、氷冷下４時間攪拌した。析出した結晶を濾取した
後、減圧下乾燥し、目的化合物（１４．２ｇ、７６．８
％）を白色固体として得た。本工程で得られた化合物
は、ＮＭＲなど分析データが工程Ｂで得られた化合物と
一致した。

【００８４】（工程Ｄ） ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物
ＩＩａ−４）

【００８５】工程Ｂまたは工程Ｃで得られた化合物ＩＶ
ａ−１（４３．６ｇ）、４規定塩酸水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（２００ｍｌ）およびジオキサン（３００ｍ
ｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去した後、水および１０規定水酸化ナトリウム水溶液で
希釈し、ｐＨ＝１２に調整した。析出物を濾取した後、
アセトンから再結晶し、目的化合物（１８．２ｇ、６４
％）を白色固体として得た。

【００８６】融点 ２５０℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；δ，ｐｐｍ）１．１８
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６
Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０
９（ｓ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｓ，
２Ｈ）６．７８−７．２０（ｍ，８Ｈ） 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₈ として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ７０．１７ ６．２５ ２３．８０ 計算値（％） ６９．８０ ６．０８ ２４．１２

【００８７】参考例２ ２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール１−イルメチル）−５−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩ
ａ−６）

【００８８】

【化２４】

【００８９】（式中、Ｔｒは、前記と同意義を表す） （工程Ａ） ２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール１−イルメチル）−５−シアノメ
チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン （化合物ＩＩａ−５）

【００９０】化合物ＩＩａ−１の代わりに、実施例６で
得られた化合物ＩＩａ−２（１．０４ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ａの方法に準じて、目的化合物
（０．８２ｇ、７１．７％）を得た。

【００９１】ＩＲ（ｎｅａｔ；ν，ｃｍ^-1）３３００、
２９５８、２９２８、２２５０、１４９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）０．８６
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−２．０（ｍ，
４Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．
０−３．２（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．
５４（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．６−
７．３（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４３４（Ｍ）⁺

【００９２】（工程Ｂ） ２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール１−イルメチル）−５−（Ｎ−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン （化合物ＩＶａ−２）

【００９３】化合物ＩＩａ−３の代わりに、工程Ａで得
られた化合物ＩＩａ−５（０．６０ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ｂの方法に準じて、目的化合物
（０．８９ｇ、６７．０％）を得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）
０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−１．
７（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ）、２．９−３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２
Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、
６．７−７．４（ｍ，３７Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）９６２（Ｍ）⁺

【００９５】（工程Ｃ） ２−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−イミダゾール１−イルメチル）−５−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イルメチル）−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩ
ａ−６）

【００９６】化合物ＩＶａ−１の代わりに、工程Ｂで得
られた化合物ＩＶａ−２（０．８９ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ｄの方法に準じて、目的化合物
（０．３６ｇ、８１．８％）を得た。

【００９７】融点 １０９−１１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４００、２９２８、１５
７７、１４９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）０．８２
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，
４Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，４
Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、
５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．３５（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４７８（Ｍ）⁺ 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₇ Ｏ・０．５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６１．４５ ６．１２ ２０．０２ 計算値（％） ６１．６６ ６．００ ２０．１３

【００９８】参考例３ ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩｂ−３）

【００９９】

【化２５】

【０１００】（式中、Ｔｒは、前記と同意義を表す） （工程Ａ） ５−シアノメチル−２−（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物
ＩＩｂ−２）

【０１０１】化合物ＩＩａ−１の代わりに、実施例８で
得られた化合物ＩＩｂ−１（０．６７ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ａの方法に準じて、目的化合物
（０．６９ｇ、９３．４％）を得た。

【０１０２】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４００、２
９２２、１５９３、１４８８、１０６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．３２
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８および２．６
４（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−
７．３５（ｍ，８Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４１９（Ｍ）⁺

【０１０３】（工程Ｂ） ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＶ
ｂ）

【０１０４】化合物ＩＩａ−３の代わりに、工程Ａで得
られた化合物ＩＩｂ−２（０．３５ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ｂの方法に準じて、目的化合物
（０．４１ｇ、６９．７％）を得た。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）
１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６およ
び２．６３（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．３
３（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７−７．３５（ｍ，２３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）７０４（Ｍ）⁺

【０１０６】（工程Ｃ） ２−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン （化合物ＩＩｂ−３）

【０１０７】化合物ＩＶａ−１の代わりに、工程Ｂで得
られた化合物ＩＶｂ（０．４１ｇ）を用いる以外は、参
考例１の工程Ｄの方法に準じて、目的化合物（０．１６
ｇ、５９．８％）を得た。

【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）３４５０、１
６０９、１４８７、１３８８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．０１
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８および２．５
９（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，
２Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、６．７５−７．２５（ｍ，６Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４６２（Ｍ）⁺ 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₈ ・０．７５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６８．２２ ５．７０ ２３．０３ 計算値（％） ６８．１２ ５．８２ ２３．５４

【０１０９】参考例４ ４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ジフェニルアミン
（化合物ＩＩｃ−３）

【０１１０】

【化２６】

【０１１１】（式中、Ｔｒは、前記と同意義を表す） （工程Ａ） Ｎ−シアノメチル−４−（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）ジフェニルアミン （化合物ＩＩｃ−２）

【０１１２】化合物ＩＩａ−１の代わりに、実施例１０
で得られた化合物ＩＩｃ−１（１．５１ｇ）を用いる以
外は、参考例１の工程Ａの方法に準じて、目的化合物
（１．２３ｇ、７３．３％）を得た。

【０１１３】ＩＲ（ｎｅａｔ；ν，ｃｍ^-1）３４５０、
２９７６、２９３３、２２４０、１７３６、１７０２、
１６１０、１５９６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．３３
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９および２．６
２（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，
２Ｈ）、６．８５−７．２（ｍ，８Ｈ）、７．２５−
７．３５（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）３９５（Ｍ）⁺

【０１１４】（工程Ｂ） ４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イルメチル）
ジフェニルアミン （化合物ＩＶｃ）

【０１１５】化合物ＩＩａ−３の代わりに、工程Ａで得
られた化合物ＩＩｃ−２（１．２３ｇ）を用いる以外
は、参考例１の工程Ｂの方法に準じて、目的化合物
（１．３７ｇ、６２．４％）を得た。

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）
１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０およ
び２．６４（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．３
７（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，２５Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）６８０（Ｍ）⁺

【０１１７】（工程Ｃ） ４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ジフェニルアミン
（化合物ＩＩｃ−３）

【０１１８】化合物ＩＶａ−１の代わりに、工程Ｂで得
られた化合物ＩＶｃ（１．３７ｇ）を用いる以外は、参
考例１の工程Ｄの方法に準じて、目的化合物（０．６７
ｇ、７８．３％）を得た。

【０１１９】ＩＲ（ＫＢｒ；ν，ｃｍ^-1）２９２０、１
６１４、１５９７、１５１３、１４９７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；δ，ｐｐｍ）１．１２
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９および２．５
７（おのおのｓ，計６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，
２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．
８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９−７．２
（ｍ，６Ｈ） ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）４３８（Ｍ）⁺ 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₈ として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） ６８．２７ ６．１３ ２５．１０ 計算値（％） ６８．４７ ５．９８ ２５．５５

【０１２０】

【発明の効果】本発明により、四級アンモニウム塩を中
間体とする、医薬上有用な化合物、例えばＡＩＩ受容体
拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全、腎不全およ
び緑内症などの治療薬として有用な三環式化合物および
その中間体の簡便な製造法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/74 223/22 233/68 233/70 235/06 235/24 ＡＥＱ 295/12 Ｚ 403/06 ２２３ 471/04 １０７ Ｚ (72)発明者 大島 悦男 アメリカ合衆国メリーランド州20852ロッ クビル263コングレッショナル＃712 (72)発明者 金井 文彦 東京都町田市旭町３−６−６ (72)発明者 熊沢 利昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1194−83

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｖは、水素または（ＣＨ₂ ）_m −Ｐ（式中、ｍ
   は、１〜３の整数を表し、Ｐは、シアノ、カルボキシ
   ル、テトラゾリル、シアノ置換フェニル、カルボキシル
   置換フェニルまたはテトラゾリル置換フェニルを表す）
   を表し、Ｘ¹ およびＸ² は、同時に水素を表すか、Ｘ¹
   とＸ² が一緒になって、単結合、ＣＨ₂ 、Ｏ、Ｓ、ＣＨ
   ₂ Ｏ、ＯＣＨ₂ 、ＣＨ₂ Ｓ、ＳＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ ま
   たはＣＨ＝ＣＨを表し、Ａは、 【化２】 （式中、Ｒ¹ は、低級アルキル、アリルまたはベンジル
   を表し、Ｒ² およびＲ³は、同一または異なって、低級
   アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｙは、ハロゲ
   ン、アルコキシスルホニルオキシ、アリールオキシスル
   ホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリー
   ルスルホニルオキシを表す）または 【化３】 ［式中、Ｗは、水素、低級アルキルまたはフェニルを表
   し、Ｚは、ＣＨ₂ 、Ｓ、ＯまたはＮ−Ｕ（式中、Ｕは、
   水素、低級アルキル、アリルまたはベンジルを表す）を
   表し、ｎは、１〜３の整数を表し、Ｒ¹ およびＹは、前
   記と同意義を表す］を表す｝で表される四級アンモニウ
   ム塩と、式Ｈ−Ｂ［式中、Ｂは、 【化４】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、同一または異なっ
   て、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、
   ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、カ
   ルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｑ
   ¹ −Ｑ² −Ｑ³ −Ｑ⁴ は、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｃ
   Ｈ₂ を表す）、 【化５】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、前記と同意義を表
   す）、 【化６】 （式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は、同一または異なって、水
   素、低級アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ⁹
   は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバ
   モイルまたはヒドロキシメチルを表す）または 【化７】 （式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、同一または異なって、水素
   または低級アルキルを表し、Ｑは、ＮまたはＣＨを表
   す）を表す］で表される化合物とを反応させることを特
   徴とする、式（ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｖ、Ｘ¹ 、Ｘ² およびＢは、前記と同意義を表
   す）で表される化合物の製造法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ） 【化９】 （式中、Ｖ、Ｘ¹ 、Ｘ² およびＡは前記と同意義を表
   す）で表される四級アンモニウム塩。