SE465675B - Basiska oximetrar, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents
Basiska oximetrar, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE465675B SE465675B SE8400629A SE8400629A SE465675B SE 465675 B SE465675 B SE 465675B SE 8400629 A SE8400629 A SE 8400629A SE 8400629 A SE8400629 A SE 8400629A SE 465675 B SE465675 B SE 465675B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
465 675 )/// (I) \ s och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari n=4, A=trimetylen, R1 och R2 vardera är isopropyl och R är fenyl eller 4-klorfenyl, varvid föreningen med den allmänna formeln (I) har E,E-konfiguration.
Syraadditionssalterna av föreningarna med den allmänna formeln (I) kan vara additionssalter, som bildas med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror, exempelvis hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, acetater, propionater, metansulfonater, p-toluensulfonater, tartrater, succinater, maleater, fumarater, citrater, mala- ter, laktater, etc.
Följande föreningar med den allmänna formeln (I) uppvisar speciellt värdefulla farmaceutiska egenskaper: 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxi- imino)]-cyklohexan; 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-1-[(E)-(3'-diisopropylamino- propoxiimino)]-cyklohexan och faramceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
Enligt ett ytterligare särdrag av föreliggande uppfinning tillhandahållas ett förfarande för framställning av före- ningar med den allmänna formeln (I), vari n=4, A=trimety- ~ len, R1 och R2 vardera är isopropyl och R är fenyl eller 4-klorfenyl, varvid föreningen med den allmänna formeln (I) ~ har E,E-konfiguration och farmaceutiskt godtagbara syraad- ditonssalter därav, vilket förfarande innebär att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln (II) 465 675 (II) med en förening med den allmänna formeln (III) ZR1 Y'^'N (111 \\\ R2 7 eller ett syraadditionssalt därav, vari antingen X är syre eller svavel och Y är en aminooxigrupp med formeln H2N-O- eller X är en hydroxiiminogrupp med formeln =N-OH och Y är halogen och R, n, A, R1 och R2 har ovan angivna betydelser; eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln (II) med en halogenförening med den allmänna formeln (IV) Y-A-nal' (IV) och behandlar den på så sätt erhållna föreningen med den allmänna formeln (V) /\ (CHZMI C=N-Q..A..fla1| (v) __/ H o W-O=O med en amin med den allmänna formeln (VI) 1 a m: / \R2 (VI) 465 675 4 eller ett syraadditionssalt därav, vari Y, X, R, N, R1, R2, A och n har ovan angivna betydelser och Hal' är halogen, och, om så önskas, omvandlar den medelst förfarandet a) eller b) erhållna föreningen med den allmänna formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav eller frigör basen från ett salt.
Uttrycket "halogen" innefattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna.
Enligt en utföringsform av förfarande a) omsättes en före- ning med den allmänna formeln (II), vari X är syre eller svavel, med en förening med den allmänna formeln (III), vari Y är en aminooxigrupp med formeln HZN-0-. Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av ett basiskt kondensa- tionsmedel, såsom en organisk amin (exempelvis pyridin, pikolin eller lutidin). Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel. Som reaktionsmedium kan man före- trädesvis använda aromatiska kolväten (exempelvis bensen eller toluen) eller alifatiska alkoholer (exempelvis metanol eller etanol). Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan 20°C och reaktionsblandningens kokpunkt, företrädes- vis vid 40-80°C. Hydroxiaminderivatet med den allmänna formeln (III) kan även användas i form av ett syraadditions- salt därav; hydrokloriderna kan med speciell fördel användas.
Enligt en annan utföringsform av förfarande a) enligt före- liggande uppfinning omsättes en förening med den allmänna formeln (II), vari X är en hydroxiiminogrupp med formeln =NOH, med en förening med den allmänna formeln (III), vari f Y är halogen. Denna reaktion kan företrädesvis utföras i i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel. För detta ända- » mål kan man använda alkaliamider (exempelvis natrium- eller kaliumamid), alkalihydroxider (exempelvis natrium- eller kaliumhydrid), alkalialkoholater (exempelvis natriummetylat, eller natriumetylat eller kalium- tert. butylat) eller 465 675 5 alkalihydroxider (exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid).
Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel.
Reaktionsmediet beror på det använda basiska kondensations- medlet. Om alkaliamider eller alkalihydrider användes, kan reaktionen utföras i ett aromatiskt kolväte (exempelvis bensen eller toluen). Om ett alkalialkoholat användes som basiskt kondensationsmedel, kan företrädesvis den alkohol som motsvarar alkoholatet tjäna som reaktionsmedium. Om alkalihydroxider användes som basiskt kondensationsmedel, kan reaktionen företrädesvis utföras i ett vattenhaltigt medium. Halogenalkylaminen med den allmänna formeln (III) kan även användas i form av ett syraadditionssalt, i synnerhet som hydrokloriden. Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan 20°C och reaktionsblandningens kokpunkt, företrädesvis vid 30-60°C.
I det första steget av förfarandet b) omsättes en förening med den allmänna formeln (II) med ett halogenderivat med den allmänna formeln (IV). Reaktionen kan företrädesvis utföras i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel. För detta ändamål kan man använda exempelvis alkaliamider (exempelvis natrium- eller kaliumamid), alkalihydrider (exempelvis natrium- eller kaliumhydrid) eller alkali- metaller. Reaktionen kan företrädesvis utföras i ett inert organiskt lösningsmedel. Reaktionsmediumet beror på det använda basiska kondensationsmedlet. Om alkaliamider eller alkalihydrider användes som basiskt kondensationsmedel, kan företrädesvis aromatiska kolväten (exempelvis bensen, toluen, xylen eller kumol) tjäna som reaktionsmedium. Om en alkalimetall användes som basiskt kondensationsmedel kan reaktionen företrädesvis utföras i en lägre alifatisk alkohol (exempelvis metanol eller etanol).
I det andra steget av förfarandet b) omsättes föreningen med den allmänna formeln (V) med en amin med den allmänna formeln (VI) eller ett syraadditionssalt därav. Amineringen utföres företrädesvis under tryck i en autoklav. 465 675 Isoleringen och reningen av föreningarna med den allmänna formeln (I) kan utföras medelst i och för sig kända metoder.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) kan omvandlas till sina syraadditionssalter medelst i och för sig kända metoder. Saltbildning kan utföras företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel.
De vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning använda utgångsmaterialen är kända eller kan framställas medelst metoder, som är analoga med de som avslöjas i den brittiska patentskriften 1 493 222.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) uppvisar värde- fulla narkospotentierande, antianginala, analgetiska och antiarrytmiska egenskaper. Den farmakologiska aktiviteten hos de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning på- visas medelst följande standardprovningar. 1) Akut toxicitet hos möss Den akuta toxiciteten bestämdes på vita möss av han- och honkön tillhörande CFLP-stammen. Kroppsvikten hos djuren uppgick till 18-24 g. Testföreningen administrerades oralt i en dos av 20 ml/kg. Efter behandling placerades djuren i en musbox och hölls på ströavfall vid rumstemperatur.
Djuren hade fri tillgång till musfoder och kranvatten.
Efter behandlingen observerades djuren under en period av 4 dagar och toxicitetsdata fastställdes medelst den grafiska metoden. 2) Analgetisk verkan på möss Till möss administrerades intravenöst 0,4 ml 0,5% ättik- syra. Efter 5 minuter räknades de karaktäristiska kramp- reaktionerna under en period av 5 minuter. 465 675 7 Testföreningen administrerades oralt en timme före admini- streringen av ättiksyra. Aktiviteten uttryckes i % av de data som erhölls för kontrollgruppen. Resultaten återges i Tabell I.
Tabell I Analgetisk verkan på möss Testförening LD50 mg/kg ED50 mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr l 1100 45 24,2 Paracetamol 510 180 2,8 Referensförening F 1750 inaktiv i en dos av 350 mg/kg Referensförening A 250 inaktiv i en dos av 50 mg/kg Referensförening G 325 inaktiv i en dos av 65 mg/kg Tabell I visar att den analgetiska verkan av den nya före- ningen med den allmänna formeln (I) är flera gånger kraf- tigare än den hos det kommersiellt tillgängliga medlets Paracetamol. A andra sidan uppvisar de kända föreningar som specifikt avslöjas i det brittiska patentet 1 493 222 icke några analgetiska egenskaper. 3) Antiarrgtmisk verkan på råttor Den antiarrytmiska verkan bestämdes på råttor (både av han- och honkön; kroppsvikt 160-200 g) medelst det modifierade testet enligt Marmo et al. [Marmo et al.: Arzneimittel- forschung (Drug Research) gg, 12 (1970)). Akonitin admini- strerades intravenöst i form av en bolusinjektion. EKG- avvikelserna följdes under 5 minuter medelst en standard II metod. Testföreningen administrerades intravenöst 2 minuter före tillsatsen av akonitin. Testresultaten återges i Tabell II. 465 675 Tabell II Antiarrytmisk verkan på råttor Procentuell inhibition Dos mg/kg i.v. av akonitin Testförening Exempel nr 3 1 86,2 Lidokain 4 23,5 Data i Tabell II visar att den nya föreningen enligt före- liggande uppfinning uppvisar en kraftigare antiarrytmisk verkan än Lidokain. Denna effekt uppträder både vid in- travenös och peroral administrering.
I Tabell III jämföras den antiarrytmiska verkan av en representativ förening enligt föreliggande uppfinning med motsvarande verkan hos en mycket aktiv förening, som specifikt avslöjas i det brittiska patentet 1 493 222.
Testet har utförts såsom avslöjas i samband med Tabell II.
Tabell III Antiarrytmisk verkan på råttor Testförening LD50 mg/kg Procentuell Terapeu- i.v. akonitin- tiskt inhibition, index EDso Ing/kg Exempel 2 12,50 0,54 23,14 Referensförening G 21,19 2,00 10,59 Data ovan visar att den nya föreningen enligt föreliggande uppfinning är överlägsen det kända derivatet både vad gäller den absoluta dosen och det terapeutiska indexet. f/I 465 675 9 4) Antianginal verkan på råttor Provningarna utfördes på råttor av hankön med en kroppsvikt av 180-220 g. Djuren narkotiserades med kloralesuretan (70/700 mg/kg ip.). EKG registrerades med nålelektroder medelst standard II metoden. Den antianginala verkan provades medelst metoden enligt Nieschultz (Arch. int.
Pharamacodyn. låg, 147 [1966]). Experimentell koronarinsuf- ficiens inducerades med Glanduitrin (4 NE/kg iv.) på 10-12 djur med varje dos. Resultaten visas i Tabellerna IV och V.
Tabell IV Testförenina Dos ma/kg iv. Inhibition % Exempel nr 1 o,s 72,0 2 0,5 57,0 Premylamin 2,0 32,0 Referensförening G 3,0 ineffektiv (ringa försämring) Referensförening G 4,0 ineffektiv (ringa försämring) Tabell V Antiarrytmisk verkan på råttor vid peroral administrering Testförening Dos mg¿kg Inhibition § 2 50 55,2 Referensförening G 60 4,6 Lidokain 60 0 Av Tabell V framgår att föreningen enligt Exempel 2 utövar en avsevärd inhibition även vid oral administrering, medan de kända föreningarna G och Lidokain är ineffektiva i liknande doser. 465 675 10 Ovan angivna data visar att föreningarna enligt förelig- gande uppfinning utövar en utmärkt antianginal verkan, som är flera gånger kraftigare än verkan av Prenylamin.
Referensföreningen G visar icke antianginal verkan i de provade doserna och den till och med försämrar den ex- B perimentellt inducerade korronarinsufficiensen.
Vid ovan angivna provningar användes följande referensföre- ningar: Meprobamat=2-metyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dikarbamat; Paracetamol=4-hydroxiacetanilid; Lidokain=N,N-dietyl-2,6-dimetylacetanilid; Referensförening A=2-bensyl-1-(3'-dimetylaminopropoxiimino)- cyklohexan (exempel 34 i brittiska patentet 1 493 222); Referensförening F=1-(3'-dimetylaminopropoxiimino)-2-(p- metoxibensal)-cyklohexan (exempel 41 i brittiska patentet 1 493 222); Referensförening G=2-bensal-1-(2'-diisopropyl-amíno-etoxi- imino)-cykloheptan (exempel 14 i brittiska patentet 1 493 222).
Enligt ett ytterligare särdrag av föreliggande uppfinning tillhandahàlles farmaceutiska kompositioner med speciellt narkospotentierande, antianginal, analgetisk och/eller antiarrytmisk verkan, vilka kompositioner som aktiv be- ståndsdel innefattar en förening med den allmänna formeln (I), där substituenterna har samma definition som beskrivits ovan, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav i blandning med inerta, sedvanliga fasta eller flytande bärare. De farmaceutiska kompositionerna kan beredas i former, som är lämpliga för oral (exempelvis tabletter, piller, överdragna piller, dragéer, kapslar) s eller parenteral (exempelvis injicierbara lösningar) administrering. Som inert bärare kan man exempelvis använda stärkelse, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, talk, kalciumkarbonat, laktos, polypropylenglykol, etc. 4-65 675 ll De faramceutiska kompositionerna enligt föreliggande upp- finning kan framställas medelst inom den farmaceutiska industrin i sig kända metoder genom blandning av den aktiva bestándsdelen med lämpliga inerta bärare och, om så er- fordras, andra additiv och beredning av blandningen i en form som är användbar för direkt medicinskt bruk.
Enligt en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahålles användningen av föreningarna med den allmänna formeln (I) och farmaceutiska godtagbara syra- additonssalter därav inom terapin, speciellt som narkos- potentierande, analgetiska och/eller antiarrytmiska medel.
Enligt ytterligare en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahâlles ett sätt för narkospotentiering och för behandling och profylax av smärta och arrytmi hos människor genom administrering av de farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning till patienterna.
Uppfinningen àskàdliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel.
Exempel 1 Framställning av 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-1-[(E)-3'- di'so ro amino ro oxiimino c klohexan I en apparat försedd med en omrörare inväges 50 ml vatten, 40 g natriumhydroxid och 10 g kaliumhydroxid. Efter full- bordad upplösning tillsättes en lösning av 23,57 g (0,1 mol) 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-cyklohexan-1-on-(E)-oxim i 30 ml dimetylsulfoxid och 15,65 g (0,1 mol) 1-brom-3- klorpropan vid 50-60°C. Reaktionsblandningen får stå vid denna temperatur under några timmar. Den övre oljefasen separeras (vikt 26,5 g) och 100 ml dimetylformamid och 20,2 g (0,2 mol) N,N-diisopropylamin tillsättes. Blandningen omröres 5 timmar vid 100°C, hälles på 200 g iskylt vatten och extraheras med bensen och bensenskiktet tvättas neutralt 465 675 12 och índunstas. På så sätt erhåller man 32,05 g av den önskade föreningen i form av en blekgul olja i ett utbyte av 85%. 2-(E)-butendioatet (1/1) smälter vid 87-95°C.
Analys för formeln C26H37ClN205 (493,06): beräknat: C% = 63,34, H8 = 7,56, Cl% funnet: Ci = 63,28, H! = 7,6 , Cl% U.V.:Å~max = 280 nm (6 =17456) 7,19, N% 7,15, Nå 5,68: 5,63.
Smältpunkten för 2-(E)-butendioat/vatten (1/1/1)-saltet uppgår :in 117-119°c.
Analys för formeln C26H39C1N2O6 (511,05): beräknat: C% = 61,10, 8% = 7,69, Cl% funnet: CS = 61,15, 3% = 7,73, -Cli 6,94, N% 6,95, N! ll II 5,43.
Exempel 2 Framställning av 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diiso- propglamino-propgxiimíno)]-cyklohexan Man förfar i enlighet med Exempel 1 med undantag av att 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-l-on-(E)- oxim användes som utgångsmaterial. På så sätt erhåller man 28,47 g av den önskade föreningen i ett utbyte av 83,1%. 2-(E)-butendioat (1/1)-saltet smälter vid 129-131°C.
Analys för formeln C26H38N205 (458,61): beräknat: C! 68,09, Ht = 3,35, Ng = 5,10; funnet: C! 67,94, Hg = 3,47, N; , 5,15_ U.V.:)smax = 275 nm (g =14195) Exempel 3 Framställning av 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diiso- ro amino ro oxiimino -c klohexan I en apparat försedd med en omrörare inväges S0 ml vatten, 40 g natriumhydroxid och 10 g kaliumhydroxid. Efter full- 5,48: 465 675 13 bordad upplösning tillsättes en lösning av 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-1-on-(E)-oxim i 30 ml dimetyl- sulfoxid, varefter 23,55 g (0,11 mol) l-diisopropy1amino-3- klorpropan-hydroklorid tillföres i flera portioner. Under tillsatsen stiger temperaturen till 50-55°C. Reaktionsbland- ningen underkastas en efteromsättning vid rumstemperatur under några timmar, hälles i 150 g iskylt vatten och extraheras med bensen. Pâ så sätt erhåller man 31,99 g av den önskade föreningen i ett utbyte av 93,4%. 2-(E)-butendioatet (1/1) smälter vid 128,5-131,5°C.
Analys för formeln C26H38N205 (458,61)= beräknat: cs = 68,09. H! = 8.35. Ni = 6,10: fllhnêtä Ca = 68,28, Hg = 8:35: N* = 6128' mvüàmax = 215 nn (snusa) Exempel 4 Framställning av 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-1-[(E)-(3'- diisooroovlaminopronoxiimino)1-cvklohexan Man förfar enligt Exempel 1 med undantag av att 23,57 g (0,1 mol) 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-cyklohexan-1-on- (E)-oxim och 23,55 g (0,11 mol) 1-diisopropylamino-3-klor- propan. HCl användes som utgångsmaterial. På så sätt erhåller man 35,63 g av den önskade föreningen i ett utbyte av 94,5%. 2-(E)-butendioatet (1/1) smälter vid 87-89,5°C.
Analys för formeln C26Hà7ClN2oS (493,05); beräknat: CS = 53,34, Hi 7,56, Cl! funnet: Ci = 63,30,. HS 7,54, Clt u.v.=A max = zao mn (un-ass) 7119) = 7:13: Ni = 5,60.
Claims (7)
1. Föreningar med den allmänna formeln (I) 3 //,f“““~\\\\ 1 e R C142) n c=N-o-A-N / 2 L / \ R (I) C I CH I R vari n=4, A=trimetylen, R1 och R2 vardera är isopropyl och R är fenyl eller 4-klorfenyl, varvid föreningen med den allmän- na formeln (I) har E,E-konfiguration, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Föreningen 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-1-[(E)-(3'-diiso- propylaminopropoxiimino)]cyklohexan och farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
3. Föreningen 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diisopropyl- aminopropoxiímino)]cyklohexan och farmaceutiskt godtagbara syraadditíonssalter därav enligt krav 1.
4. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) ¿CH2) C=N-O-A-N \\_ 2 \'_*___,¶/ R FH R vari n=4, A=trimetylen, R1 och R2 vardera är isopropyl och R är fenyl eller 4-klorfenyl, varvid föreningen med den allmän- na formeln (I) har E,E-konfiguration, 10 15 20 25 30 35 f; 465 675 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln (II) Czx \\\\__"%____,,// (II) ca R med en förening med den allmänna formeln (III) /Rl \R2 Y-A-N (III) eller ett syraadditionssalt därav, vari antingen X är syre eller svavel och Y är en aminoxigrupp med formeln H2N-0- eller X är en hydroxiiminogrupp med formeln =N-OH och Y är halogen och R,n,A,R1 och R2 har ovan angivna betydelser; eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln (II) med en halogenförening med den allmänna formeln (IV) Y-A-nal' (IV) och behandlar den på så sätt erhållna föreningen med den allmänna formeln (V) L __/ 465 675 fi'- 10 15 20 25 30 35 med en amin med den allmänna formeln (VI) ßl HN (VI) \ Rz eller ett syraadditionssalt därav vari Y,X,R,n,R1,R2 och A har ovan angivna betydelser och Hal' är halogen, och att man, om så önskas, omvandlar den medelst förfarandet a) eller b) erhållna föreningen med den allmänna formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav eller frigör basen ur ett salt.
5. Förfarande enligt metoderna a) och b) enligt krav 4 för framställning av 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diisopropyl- aminopropoxiimino)]-cyklohexan och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k na t därav, att man använder motsvarande utgångsmaterial.
6. Förfarande enligt metoderna a) och b) enligt krav 4 för framställning av 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-1-[(E)-(3'-di- isopropylaminpropoxiimino)]-cyklohexan och syraadditionssal- ter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använ- der motsvarande utgàngsmaterial.
7. Farmaceutiska kompositioner med speciellt narkospotentie- rande, analgetisk och/eller antiarrytmisk verkan, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de som aktiv bestånds- del innefattar en förening med den allmänna formeln (I) 'i 465 675 vari n=4, A=trímetylen, R1 och R3 vardera är isopropyl och R är fenyl eller 4-klorfenyl, varvid föreningen med den allmänna formeln (I) har E,E-konfiguration, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditíonssalt därav i blandning med lämpliga inerta, fasta eller flytande farma- ceutiska bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83414A HU188250B (en) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | Process for producing of basical oxim-ethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8400629D0 SE8400629D0 (sv) | 1984-02-07 |
| SE8400629L SE8400629L (sv) | 1984-08-09 |
| SE465675B true SE465675B (sv) | 1991-10-14 |
Family
ID=10949510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8400629A SE465675B (sv) | 1983-02-08 | 1984-02-07 | Basiska oximetrar, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727074A (sv) |
| JP (1) | JPS59172454A (sv) |
| AT (1) | AT389872B (sv) |
| AU (1) | AU562028B2 (sv) |
| BE (1) | BE898835A (sv) |
| CA (1) | CA1247103A (sv) |
| CH (1) | CH660004A5 (sv) |
| DE (1) | DE3404481A1 (sv) |
| DK (1) | DK160299C (sv) |
| ES (2) | ES8606258A1 (sv) |
| FI (1) | FI78682C (sv) |
| FR (1) | FR2540493B1 (sv) |
| GB (1) | GB2134904B (sv) |
| GR (1) | GR81458B (sv) |
| HU (1) | HU188250B (sv) |
| IL (1) | IL70885A (sv) |
| NL (1) | NL8400376A (sv) |
| PH (1) | PH20863A (sv) |
| PL (1) | PL141942B1 (sv) |
| SE (1) | SE465675B (sv) |
| SU (1) | SU1353774A1 (sv) |
| YU (1) | YU21984A (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| DE3620166A1 (de) * | 1986-06-14 | 1987-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU169298B (sv) * | 1974-09-24 | 1976-11-28 | ||
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
-
1983
- 1983-02-08 HU HU83414A patent/HU188250B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-03 BE BE1/010952A patent/BE898835A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 PH PH30201A patent/PH20863A/en unknown
- 1984-02-06 CH CH546/84A patent/CH660004A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT0036984A patent/AT389872B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 DK DK054684A patent/DK160299C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 YU YU00219/84A patent/YU21984A/xx unknown
- 1984-02-07 SE SE8400629A patent/SE465675B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 GB GB08403233A patent/GB2134904B/en not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70885A patent/IL70885A/xx unknown
- 1984-02-07 FR FR8401833A patent/FR2540493B1/fr not_active Expired
- 1984-02-07 CA CA000446931A patent/CA1247103A/en not_active Expired
- 1984-02-07 AU AU24248/84A patent/AU562028B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 FI FI840500A patent/FI78682C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 NL NL8400376A patent/NL8400376A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-07 PL PL1984246099A patent/PL141942B1/pl unknown
- 1984-02-08 GR GR73746A patent/GR81458B/el unknown
- 1984-02-08 JP JP59021513A patent/JPS59172454A/ja active Pending
- 1984-02-08 ES ES529565A patent/ES8606258A1/es not_active Expired
- 1984-02-08 US US06/578,286 patent/US4727074A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-08 DE DE19843404481 patent/DE3404481A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-08 SU SU843702235A patent/SU1353774A1/ru active
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544287A patent/ES8604122A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030187033A1 (en) | Anthranilamides and methods of their use | |
| PL164167B1 (pl) | Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL | |
| DE10060807A1 (de) | Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CH638186A5 (de) | Neue pyridinyl-aminoalkylaether. | |
| US3103516A (en) | J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta- | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| SE465675B (sv) | Basiska oximetrar, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| US4055665A (en) | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines | |
| DE2800316A1 (de) | Oximether enthaltende arzneimittel zur bekaempfung von ulcera, oximether und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2107892C3 (de) | Dibenzothiophenderivate und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| EP0134795B1 (de) | Neue 2- (n-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-bzw.pyrrolidin-3-carbonyl))-amino-derivate | |
| US4055650A (en) | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US3228976A (en) | 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds | |
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| US3988454A (en) | Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use | |
| US3704240A (en) | 3-substituted-4-hydroxy - 2 - substituted imino - 4 - phenyl-5-thiazolidine alkyl carboxylic acids and their alkyl esters | |
| US3884954A (en) | 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo{8 a,d{9 cyclooctenes | |
| IE49997B1 (en) | Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(aminomethyl)-(1,1'-biphenyl)-2-ol compounds;processes for their production;and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| JPS58110549A (ja) | 置換アルケンアミド類またはフエニルアルケンアミド類とその製法および用途 | |
| DE3907512C2 (de) | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4020096A (en) | 10,11,Dihydro-N-alkoxycarbonyl-10,10,11,11-tetrafluoro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-methylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8400629-5 Effective date: 19940910 Format of ref document f/p: F |