HU188250B

HU188250B - Process for producing of basical oxim-ethers

Info

Publication number: HU188250B
Application number: HU83414A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Budai; Tibor Mezei; Laszlone Lay; Lujza Petoecz; Katalin Graser; Kiszelly Enikoe Szirtne; Ferencne Szabo
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu
Priority date: 1983-02-08
Filing date: 1983-02-08
Publication date: 1986-03-28
Also published as: GB8403233D0; YU21984A; SU1353774A1; FR2540493A1; PL246099A1; CH660004A5; NL8400376A; DK160299C; FI840500A0; FR2540493B1; AU2424884A; CA1247103A; ES544287A0; DK160299B; GB2134904B; PL141942B1; FI840500A; ATA36984A; ES529565A0; BE898835A

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás narkózispotencírozó, fájdalomcsillapító és/vagy antiarrithmiás hatással rendelkező új (I) általános képletű bázikus oximéterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

A) ha n jelentése 4, úgy

AJ R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport vagy-a szomszédos nitrogénatommal együtt N-feníl-piperazino-csoportot képeznek; vagy

A₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R‘ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; vagy

A₃) R jelentése fenilcsoport, A jelentése —CH₂— CH(CH₃)-csoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

A₄'t R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; vagy

Á_s) R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

B) ha n jelentése 5, úgy

Bj) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² azonos és jelentésük metil- vagy izopropilcsoport; vagy

B,) R jelentése fenilcsoport, A jelentése —CH₂— CH(CH₃)-csoport és R* és R² jelentése metilcsoport; vagy

B₃) R jelentése 3-kIór-fenil-csoport, A jelentése trimetiléncsoport és R' és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt N-benzil-piperazino-csoportot képeznek; vagy

A-N ^VR²

CH

I

R

188 250

C) ha n jelentése 6, úgy

C,) R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

C₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 5, R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport, úgy az (I) általános képletű vegyület, Ζ,Ε-konfigurációjú és a többi esetben E,E-konfigurációjú.

Találmányunk narkózispotencirozó, fájdalomcsillapító és/vagy antiarrithmiás hatással rendelkező új bázikus oxim-éterek előállítására vonatkozik.

A 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban helyiérzéstelenítő, görcsoldó, antiparkinson, antiepileptikus és antidepresszáns hatású bázikus oximétereket írtak le. E vegyületek előállítása az említett magyar szabadalmi leírás szerint a megfelelő keton vagy tion és amino-alkil-hidroxilamin-származék reakciója, vagy a megfelelő oxim és halogén-alkilamin-származék reagáltatása, majd a keletkező halogén-származék aminálása útján történik.

Azt találtuk, hogy a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírás általános képlete alá tartozó, azonban ott ténylegesen nem ismertetett bizonyos bázikus oxim-éterek a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban közölt vegyületektől eltérő hatásspektrummal rendelkeznek. így ezek az új vegyületek jelentős narkózispotencirozó, és fájdalomcsillapító hatást mutatnak kedvező antiarrithmiás hatás mellett, ugyanakkor az antidepresszáns hatásra jellemző rezerpin antagonista hatás gyakorlatilag megszűnik. A 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban a vegyületek narkózispotencirozó, fájdalomcsillapító és antiarrithmiás hatásáról említés sem történt.

Találmányunk tárgya eljárás narkózispotencírozó, fájdalomcsillapító és/vagy antiarrithmiás hatással rendelkező (I) általános képletű bázikus oximéterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

A) ha n jelentése 4, úgy

A,) R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport és R' és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt N-fenil-piperazino-csoportot képeznek; vagy

A₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; vagy

A₃) R jelentése fenilcsoport, A jelentése — CH₂—CH(CH₃)-csoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

A₄) R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelentése trimetiléncsoport és R’ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; vagy

Á₅) R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

B) ha n jelentése 5, úgy

II,) R jelenlése fenilcsoport, A jelentése etilén?

csoport és R¹ és R² azonos és jelentésük metil- vagy izopropilcsoport; vagy

B₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése —CH₂—CH(CH,)-csoport és R¹ és R² jelentése metilcsoport; vagy

B₃) R jelentése 3-klór-fenil-csoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt N-benzil-piperazino-csoportot képeznek; vagy

C) ha n jelentése 6, úgy

C₃) R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

C₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 5, R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport, úgy az (I) általános képletű vegyület Z,E-konfigurációjú és a többi esetben E,E-konfigurációjú oly módon, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával reagáltatunk (mely képletekben R, n, A, R¹és R² jelentése a fent megadott; X jelentése oxigénvagy kénatom és Y jelentése H₂N—O— képletű amino-oxi-csoport, vagy X jelentése =N—OH képletű hidroxi-imino-csoport és Y jelentése halogénatom); vagy

b) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű halogén-származékkal reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba (mely képletekben R, n, R¹, R², A, X és Y jelentése a fent megadott és Hal' jelentése halogénatom);

majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk.

A leírásban használt „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók előnyösen: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, illetve ecetsav, propionsav, metán-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, citromsav, almasav, tejsav stb.

A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 2-(E)-fenil-metilén-l-[(E)-(3'diizopropil-amino-propoxi-imino)]-ciklohexánt vagy savaddíciós sóit állítjuk elő.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás egyik foganatosítási módja szerint X helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet Y helyén H₂N—O— képletű amino-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba. A reakciót előnyösen bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen szerves aminokat, különösen piridint, pikolint vagy lutidint alkalmazhatunk. A reakciót inért oldószerben végezzük el. Reakció-21

188 250 közegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) vagy alifás alkoholokat (előnyösen metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen mintegy ⁵40-80 ’C-on dolgozhatunk. A (III) általános képletü hidroxilamin-származékot savaddíciós sója előnyösen hidrokloridja - alakjában is felhasználhatjuk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás másik ¹⁰foganatosítási módja szerint X helyén =NOH képletű hidroxi-imino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen bázikus kondenzá- ¹⁵lőszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifém-amidokat (pl. nátrium-amidot vagy kálium-amidot), alkálifém-hidrideket (pl. nátriumhidridet vagy kálium-hidridet), alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, káli- ²⁰um-tercier-butilátot) vagy alkálifém-hidroxidokat, (pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A reakciót inért szerves oldószerben hajthatjuk végre. A reakcióközeget a bázikus kondenzálószertől függően választjuk meg. így al- ²⁵kálifém-amidok vagy alkálifém-hidridek felhasználása esetén a reakciót aromás szénhidrogénekben (pl. benzolban vagy toluolban) hajthatjuk végre. Amennyiben bázikus kondenzálószerként alkálifém-alkoholátokat alkalmazunk, a reakcióközeg ³⁰szerepét előnyösen az alkoholátnak megfelelő alkohol tölti be. Alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén előnyösen vizes közegben dolgozhatunk.

A (III) általános képletű halogén-alkil-amint savaddíciós sója - előnyösen hidrokloridja - alakjában 35 is alkalmazhatjuk. A reakciót 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen mintegy 30 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmányunk szerinti b) eljárás első lépésében -40 egy (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletü halogén-származékkal reagáltatunk. A reakciót előnyösen bázikus kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. alkálifémamidokat (pl. nátrium-amidot vagy kálium- <45 amidot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet, kálium-hidridet) vagy alkálifémeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben végezhetjük el. A reakcióközeget a felhasznált bázikus kondenzálószertől függően választjuk e50 meg. Alkálifém-amidok vagy alkálifém-hidridek felhasználása esetén a reakcióközeg szerepét előnyösen szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol, kumol) tölthetik be. Alkálifémek felhasználása esetén előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholban £55 (előnyösen metanolban vagy etanolban) dolgozhatunk. A (IV) általános képletü kiindulási anyagot savaddíciós sója - előnyösen hidrokloridja - alakjában is felhasználhatjuk.

A találmányunk szerinti b) eljárás második lépé- ,θθ sében a keletkező (V) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az aminálást előnyösen nyomás alatt autoklávban végezhetjük el.

Az (I) általános képletü vegyületek izolálását és ₆₅ tisztítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká, A sóképzést inért szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre.

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek, illetve a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatók elő.

Az (I) általános képletű új vegyületek - mint már említettük - értékes narkózispotencírozó, fájdalomcsillapító és antiarrithmiás hatással rendelkeznek. A gyógyászati hatékonyságot az alábbi standard tesztekkel határozzuk meg.

7. Akut toxicitás egéren

Az akut toxicitást CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli fehér egerekkel végezzük el. Az állatok testsúlya 18-24 g, a teszt-vegyületet orálisan 20 ml/kg térfogatban adagoljuk. Az állatokat kezelés után műanyag egérdobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tarjuk. Az állatok standard egértápot és csapvizet ad libitum kapnak. Az állatokat kezelés után 4 napon át figyeljük meg és toxicitási adatokat grafikus módszerrel határozzuk meg.

2. Narkózispotencírozó hatás egéren

20-24 g testsúlyú egereknek intravénásán 40 ml kg Hexobarbitált adagolunk. Az alvásidőt a kezelt és kontroli-csoportok állatainál mérjük. Potencírozó hatásként a kontroli-csoport átlagának 2,5-szeresét elérő alvás időtartamot tekintjük és az ED,,, értékeket ennek alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

7. Táblázat

Narkózispotencírozó hatás egéren

Teszt-	LD₅₀	EDj₀	Terápiás
vegyület	mg/kg	mg/kg	index
Példaszám
14.	2000	10	200.0
5.	800	40	20.0
11.	1000		500.0
9.	600	23	26.0
8.	800		30.4
1.	2000	200	10.0
Meprobamate 1100	260	4.

A referens-vegyület B referens-vegyület C referens-vegyület D referens-vegyület E re ferens-venviilel ing kg dózisban hal.lsl.lklU 140 mg kg dózisban hatástalan 100 mg kg dózisban halasiakul 320 ing kg dózisban halasiakul 170 ing kg dózisban hatástalan

188 250

A fenti adatokból látható, hogy míg a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a kereskedelmi forgalomban levő Meprobamátnál szignifikánsan erősebb narkózispotencírozó hatással rendelkeznek, addig a 169 298 Isz. magyar sza- ⁵badalmi leírásban ismertetett vegyületek az alkalmazott dózisokban nem mutatnak narkózispotencírozó hatást.

3. Fájdalomcsillapító hatás egéren ¹⁰

Egereknek intraperitoneálisan 0,4 ml 0,5%-os ecetsavat adagolunk, majd 5 perc elteltével a jellegzetes „Writhing” (rángatózó) reakciókat 5 perces időtartamon át megszámoljuk. A vizsgálandó ve- ¹⁵gyületet az ecetsav beadása előtt egy órával orálisan adagoljuk, a hatást a kontroli-csoport állatainál kapott érték százalékában fejezzük ki.

A kapott eredményeket a II. Táblázatban foglaljuk össze: 20

H. Táblázat

Fájdalomcsillapító hatás egéren

Teszt- vegyület	LD₅₀ mg/kg	ÉÉúo mg/kg	Terápiás index	25
Példa-szám
2,	740	43	17,2
3.	1100	45	24,4
1.	>2000	200	>10,0	30
11.	1000	150	6,7
10.	400	58	6,9
Paracetamol	510	180	2,8
F referens-	1750 350 mg/kg dózisban hatástalan	35
vegyület
A referens-	250 50 mg/kg dózisban hatástalan
vegyület
G referens-	325 65 mg/kg dózisban hatástalan
vegyület				40

A II. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek fájdalomcsillapító hatása a kereskedelmi forgalomban levő Paracetamolét többszörösen felülmúlja. ⁴⁵Ezzel szemben a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító hatással nem rendelkeznek.

4. Antiarrithmiás hatás patkányokon

Az antiarrithmiás hatás Marmo és tsai módosított módszere szerint [Marmo E. és tsai: Arzneimittelforschung (Drug Research) 20, 12 (1970)] ⁵⁵160 200 g testsúlyú vegyesnemű patkányokon vizsgáljuk. Az aconitint bólus injekció formájában intravénásán adagoljuk. Az EKG-elváltozásokat standard II. elvezetésben 5 percig követjük.

A teszt-vegyületet 2 perccel az aconitin beadása előtt intravénásán adagoljuk. A kapott eredményeket a III. Táblázatban foglaljuk össze:

	IH. Táblázat
Antiarrithmiás hatás patkányon
^Teszt-vegyület	Dózis mg/kg iv.	Aconitin hatás %-os gátlása
6.	1	86,2
13.	2	39,2
14.	2	35,3
5.	4	. 34,7
10.	4	57,6
Lidocain	4	23,5

A fenti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek erősebb antiarrithmiás hatással rendelkeznek, mint a Lidocain.

A IV. táblázatban a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek egyik előnyös képviselője és a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egyik vegyület antiarrithmiás hatását hasonlítjuk össze. A tesztet a 111. táblázat előtt ismertetett módon végezzük el.

IV. Táblázat

Antiarrithmiás hatás patkányon

Teszt- vegyület	LD₅₀ mg/kg i.v.	Aconitin %-os ED₅₀mg/kg i.v.	Terápiás index
4.	12,50	0,54	23,14
G
referens-
vegyület	21,19	2,00	10,59

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület tehát mind az abszolút dózist, mind a terápiás indexet tekintve felülmúlja a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett, antiarrithmiás hatás tekintetében leghatékonyabb molekula hatását.

A teszt-vegyületek antiarrithmiás hatását orális adagolás mellett is meghatározzuk. A kísérletet patkányon végezzük el és a kapott eredményeket az V. táblázatban foglaljuk össze

V. Táblázat

Antiarrithmiás hatás patkányon per os adagolással

Teszt-vegyület példa-száma:	Dózis mg/kg	Gátlás %
4.	50	55,2
G referens vegyület Lidocain	60 60	4,6 0
A fentiekből	látható, hogy a 4. példa szerinti

vegyület orális adagolás esetében is jelentős gátlást mutat, míg az ismert G vegyület és a referens anyagként felhasznált Lidocain a megfelelő dózisokban hatástalan. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények tehát orális adagolás mellett is jelentős antiarrithmiás hatást fejtenek

188 250 ki, ellentétben a referens vegyülettel, illetve az intravénás adagolás mellett legerősebb antiarrithmiás hatást kifejtő rokonszerkezetű ismert vegyülettel.

Az (1) általános képletü vegyületek előnyös dózisait az alábbiakban ismertetjük:

Antiarrithmiás kezelés esetében a napi hatóanyag-dózis általában 0,25-40 mg/kg, előnyösen 1—20 mg/kg, célszerűen három részletben beadagolva.

Fájdalomcsillapító kezelés esetében a napi ható- ¹⁰anyag-dózis általában 1-70 mg/kg, előnyösen 5-30 mg/kg, célszerűen három részletben adagolva.

Narkózispotencírozó kezelés esetében a napi hatóanyag-dózis általában 0,1-40 mg/kg, előnyösen 0,5-20 mg/kg, célszerűen három részletben adagol- ¹⁵va.

A fenti dózis-tartományok tájékoztató jellegűek és az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásának megfelelően kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.

A teszteknél az alábbi referens anyagokat alkalmazzuk :

Meprobamate = 2-metil-2-n-propil-l,3-propándiol-dikarbamát.

Paracetamol = 4-hidroxi-acetanilid. 25

Lidocaine = N,N-dietil-amino-2,6-dimetiI-acetanilid.

A referens-vegyület = 2-benzil-l-(3'-dimetilamino-propoxi-imino)-ciklohexán (162 298 lsz. magyar szabadalmi leírás, 34. példa). ³⁰

B referens-vegyület = l-[2'-metil-3'-)4-metilpiperazinil-propoxi)-imino]-2-(p-metoxi-benzil)ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás,

26. példa).

C referens-vegyület = l-[2'-metil-3'-(dimetil- 35 amino)-propoxi-imino]-2-(o-metoxi-benzál)-ciklohexán. (169 298 l.sz magyar szabadalmi leírás, 21. példa).

D referens-vegyület = 2-(p-kIór-benziI)-l-[3'(4-metil-piperazinil)-propoxi-imino]-ciklohexán 40 (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás 44. példa).

E referens-vegyület = l-(3'-dimetil-aminopropoxi-imino)-2-(p-klór-benzil)-ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 45. példa).

F referens-vegyület = l-(3'-dimetil-amino- 45 propoxi-imino)-2-(-p-metoxi-benzál)-ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 41. példa).

G referens-vegyület = 2-benzál-l-(2'-diizopropil-amino-etoxi-imino)-cikloheptán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 14. példa). 50

A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekböl és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikból a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetünk gyógyászati készítményeket. E készítmények a ha- 55 tóanyagon kívül inért, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket orális (pl. tabletta, drazsé, kapszula stb.) vagy parenterális (pl. injekció) adagolásra alkalmas formában állít- 60 hatjuk elő. Inért hordozóanyagként pl. keményítőt, magnézium-sztearátot, polivinil-pirrolidont, talkumot, kalcium-karbonátot, tejcukrot, vizet, polipropilénglikolt stb. alkalmazhatunk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

/. példa

2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-(4'-fenil-pipeiazinilpropoxi-imino )-ciklohexán

Keverővei felszerelt készülékbe bemérünk 50 cm’ vizet, 40 g nátrium-hidroxidot és 10 g káliumhidroxidot. Teljes oldódás után 20,1 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metiIén-ciklohexán-l-on-(E)-oxim 2(1 cm³ dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd több részletben 32,73 g (0,105 mól) N-fenil-N'-(3-klórpropil)-piperazin diklórhidrátot adunk hozzá. E közben a reakcióelegy hőmérséklete 50 - 55 °C-ra emelkedik. Ezt követően néhány órán át szobahőmérsékleten utóreagáltatjuk, majd 150 g jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk.

Nyeredék: 33,09 g (82%) cím szerinti vegyület.

A klórhidrát 189,5-193,5 °C-on olvad.

Analízis a CjsH^CINjO (440,04) képlet alapján: számított: C: 70,97%, H: 7,79% Cl: 8,06% N. 9,55%;

mért C: 70,97% H: 7,98% Cl: 7,94% N: 9,46%.

2. példa

2-(E)-(m-klőr-fenil-metilén}-1 - J (Ei -(4’-henzilpiperazinil-propoxi-imino) J-cikloheptán

Az 1. példa szerinti készülékbe bemérünk 50 cm³vizet és 50 g kálium-hidroxidot. Teljes oldódás után 24,97 g (0,1 mól) 2-[(E)-(m-klór-fenil-metilén)]cikloheptán-l-on-(E)-oxim 25 cm³ acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá. 1 órán át 60 °C-on történő utóreagáltatást követően 35,72 g (0,11 mól)

N-benzil-N'-G-klór-propilj-píperazin-díklórhidrátot adagolunk hozzá apró részletekben. A teljes mennyiség beadagolása után 60 “C-on néhány órát reagáltatjuk, 100 g tört jégre öntjük, diklóretánnal extraháljuk, majd a szerves fázist oldószermentesítjük.

Nyeredék: 36 g (79,8%) cím szerinti vegyület.

A 2-(E)-buténdioát (½) 196-199 “C-on olvad. Analízis a C₃₅H₊₂C1N₃O (684.20) képlet alapján: számított: C: 61,44% H: 6,18% Cl: 5.18% N: 6,14%;

mért C: 61,58% H: 6.34% Cl: 5.21% N: 6,24%.

U.V.: = ^{274 nm} (ε = 137006)

J. példa

2-[(E)-(p-klór-fenil nicti/cn < / / /US dii:o propd-amina-prapaxi-ímino)/-ciklohexán

Keverővei felszerelt készülékbe bemérünk 50 cm’ vizet, 40 g nátrium-hidroxidot és 10 g káliumhidroxidot. Teljes oldódás után 23.57 g (0.1 mól) 2-[(E)-(p--klór-fenil-metilén)]-ciklohe\án- l-on-(I:)oximot, 30 cm³ dimetil-szulfoxidot és 15.65 g (0.1 mól) l-bróm-3-klór-propánt 50 60 °C-on adunk a reakcióelegyhez, majd néhány órán át ezen a hő-5188 250 mérsékleten tartjuk. A felső olajos fázist elválasztjuk (súlya: 26,5 g), 100 cm³ dimetil-formamidot és 20,2 g (0,2 mól) Ν,Ν-diizopropil-amint adva hozzá, 100 °C-on 5 órán át reagáltatjuk, majd 200 g jeges vízre öntjük, benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot neutrálisra mossuk és bepároljuk.

Nyeredék: 32,05 g (85%) cím szerinti vegyület halványsárga olaj.

A 2-(E)-büténdioát (¼) 87-89,5 °C-on olvad. Analízis a C₂₆H₃₇C1N₂O₅ (493,06) képlet alapján: számított: C: 63,34% H: 7,56% Cl: 7,19 % N: 5,68%;

mért: C: 63,28% H: 7,6% Cl: 7,15% N: 5,63%.

II. V.: X_ma, = 280 nm (ε = 17456)

A 2-(E)-buténdioát - víz (1/1/1) só 117-119 °C-on olvad.

Analízis a C₂₆H₃₉C1N₂O₆ (511,05) képlet alapján: számított: C: 61,10% H: 7,69% Cl: 6,94% N: 5,48%;

mért: C: 61,15% H: 7,73% Cl: 6,95% N:

5,43%.

4. példa

2-(E) -fenil-metilén-1-[ (E)-( 3'-diizopropil-aminopropoxi-imino ) J-ciklohexán

20,13 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexánl-on-(E)-oximból kiindulva, a 3, példa szerint járunk el.

Nyeredék: 28,47 g (83,1%) cím szerinti vegyület.

A 2-(E)-buténdioát (¼) só 129-131°C-on olvad. Analízis a C₂₆H₃₈N₂O₅ (458,61) képlet alapján: számított: C: 68,09% H: 8,35% N: 6,10%; mért: C: 67,94% H: 8,47% N: 6,15%.

U.V.: X_max = 275 nm (ε - 14196)

5. példa

2-(7.) -fenil-me lilén-1 -[ (E)~( 2' -diizopropil-aminoetoxi-imino ) ]-cikloheptán

21,53 g (0,1 mól) 2-(Z)-fenil-metilén-cikloheptán-l-on-(E)-oximból és 23,55 g (0,11 mól) 1-diizopropil-amino-3-klór-propán-hidrokloridból indulunk ki, amelyet keverővei felszerelt készülékbe mérünk. Ezután 150 cm³ xilolt és 18,9 g (0,35 g) nátrium-metilátot adunk hozzá, a keverőt elindítjuk és atmoszférikus nyomáson 30 cm³ xilolos metilalkoholt kidesztillálunk. Ezt követően néhány órán át forraljuk a reakcióelegyet, majd 200 g jeges vízre öntjük és a xilolos fázist oldószermentesítjük. Nyeredék: 31,3 g (91,4%) cím szerinti vegyület, halványsárga olaj.

A 2-(E)-buténdioát (’/i) só 117-120°C-on olvad. Analízis a C₂₆H₃₈N₂O₅ (458,6) képlet alapján: számított: C: 68,09% H: 8,35% N: 6,11%; mért: C: 68,03% H: 8,44% N: 6,13%.

U.V.: = 358 nm (ε = 11182)

6. példa

2-(E) -fenil-metilén-l-f (E)-( 3'-diizopropil-aminopropoxi-imino ) J-ciklohexán

20,13 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán!-on-(E)-oximból és 23,55 g (0,11 mól) 1-diizopropil-amino-3-klór-propán hidrokloridból indulunk ki és az 1. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 31,99 g (93,4%) cím szerinti vegyület.

A 2-(E)-buténdioát (¼) só 128,5-131,5°C-on olvad. Analízis a C₂₆H₃₈N₂O₅ (458,61) képlet alapján: számított: C: 68,09% H: 8,35% N: 6,10%; mért: C: 68,28% H: 8,35% N: 6,28%.

U.V.:X max = 275 nm (ε = 14196)

7. példa

2-f ( E)-(p-klór-fenil-metilén) ]-!-[-( E)-(3’diizopropil-amino-propoxi-imino) J-ciklohexán

23,57 g (0,1 mól) 2-[(E)-(p-klór-fenil-metilén)]ciklohexáp-l-on-(E)-oximból és 23,55 g (0,11 mól) l-diizopropil-amino-3-klór-propán-hidrokloridból kiindulva, egyébként az 1. példa szerint járunk el. Nyeredék: 35,63 g (94,5%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát (¼) só 87-89,5°C-on olvad. Analízis a C₂₆H₃₇C1N₂O_S (493,06) képlet alapján: számított: C: 63,34% H: 7,56% Cl: 7,19% N: 5,68%;

mért: C: 63,30% H: 7,54% Cl: 7,13% N:

5,60%.

U.V.: X_mai = 280 nm (ε = 17456)

8. példa

2-(E)-fenil-metilén-l-f (E)-( 2'-dimetil-amino-2'metil-1-etoxi-imino) ]-cikloheptán

2,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrid 50 cm³ vízmentes toluolos szuszpenziójához állandó keverés közben, 85 °C-on hozzácsepegtetünk 21,53 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-cikloheptán-1 -ón-(E)-oxim 200 cm³ vízmentes toluollal készült oldatát. 2 óra forralás után 16,6g (0,105 mól) 2-dimetil-amino-2-metil1-klór-etán 30 cm³ vízmentes toluollal készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez. További 6 óra forralás után a 30 °C-ra hűtött oldatot 100 cm³vízzel mossuk, majd 15 g (0,1 mól) borkősav vizes oldatával (vagy 0,15 mól híg vizes sósav-oldattal) extraháljuk. A vizes oldatot ammónium-hidroxiddal pH 10-ig lúgosítjuk és az olajosán elváló bázist diklór-etánnal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a nyeredék: 20,49 g (68,2%) halványsárga olaj. A 2-(E)-buténdioát (¼) só 121-123°C-on olvad. Analízis a C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,51) képlet alapján : számított: C: 66,32% H: 7,75% N: 6,73%; mért: C: 66,48% H: 7,95% N: 6,70%.

U.V.: X_maI = 262 nm (ε = 17595)

188 250

9. példa

2-( E) -fenil-metilén-1-[ (E)-( 2'-dimetil-amino-2'metil-I-etoxi-imino ) J-ciklohexán

20,13 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexánl-on-(E)-oximból és 16,6 g (0,105 mól) 2-dimetilamino-2-metil-l-klór-etánból kiindulva, egyébként a 2. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 26,9 g (93,9%) cím szerinti vegyület.

A 2-(E)-buténdioát (¼) só 113-117 °C-on olvad. Analízis a C^H^NjOs (402,48) képlet alapján: számított: C: 65,64% H: 7,51% N: 6,96%; mért: C: 65,98% H: 7,60% N: 7,00%.

U.V.: X_max = 273 nm (ε = 13475)

13. példa

2-( Ej-fenil-metilén-1-[ (E)-(2'-diizopropil-aminoetoxi-imino) J-ciklohexán

20,13 g (0,1 mól) 2-(E)-feniI-metiIén-ciklohexánl-on-(E)-oximból és 22,02 g (0,11 mól) 1-diizopropil-amino-2-klór-etán hidrokloridból kiindulva, egyébként a 2. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 30,99 g (94,3%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát (¼) só 103-104 ’C-on olvad. Analízis a CmH^NjOs (444,58) képlet alapján; számított: C: 67,54% H: 8,16% N: 6,30%; mért: C: 67,54% H: 8,34% N: 6,34%.

U.V. X_max = 275 nm (ε = 17304)

10. példa

2~(E)-fenil-metilén-1-[ (E)-( 2'-diizopropil-aminoetoxi-imino) J-ciklooktán

22,93 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-ciklooktánl-on-(E)-oximból és 22,02 g (0,11 mól) 1-diizopropil-amino-2-klór-etánból kiindulva, egyébként az 5. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 33,22 g (93,2%) cím szerinti Vegyület.

A hidroklorid só 159-161 °C-on olvad.

Analízis a C₂₃H₃₇C1N₂O (393,0) képlet alapján: számított: C: 70,29% H: 9,47% Cl: 9,02% N: 7 13%· mért:’ C: 69,78% H: 9,32% Cl: 9,11% N: 7 32%

Ú.V.:<_X = 276 nm (ε = 14170)

14. példa

2-[ ( E)-(p-klór-fenil-metilén)]-l-[( E)-(2'-dimetil-amino-etoxi-imino) J-ciklohexán

23,57 g (0,1 mól) 2-[(E)-(p-klór-fenil-metilén)]ciklohexán-l-on-(E)-oximból és 12,24 g (0,105 mól) l-dimetil-amino-2-klór-etánból kiindulva az 1. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 28,60 g (93,2%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát (¼) só 169-171 ’C-on olvad. Analízis a C₂₁H₂₇C1N₂O₅ (422,92) számított: C: 59,64% H: 6,44% Cl: 8,38% N: 6,62%;

mért: C: 59,42% H: 6,38% Cl: 8,27% N:

6,67%.

U.V.: L_max = 275 nm (ε = 19292)

11. példa

2-( E)-fenil-metilén-1-[ ( E)-( 3'-dimetil-aminopropoxi-imino) J-ciklooktán

22,93 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-ciklooktánl-on-(E)-oximból és 17,39 g (0,1 mól) 1-dimetilamino-3-klór-propán hidrokloridból kiindulva, 3,9 g (0,1 mól) nátrium-amid felhasználásával, a 8. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 19,14 g (63,7%) cím szerinti vegyület.

A 2-(E)-buténdioát (’/i) só 136-139 ’C-on olvad. Analízis a C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,52) képlet alapján: számított: C: 66,32% H: 7,75% N: 6,73%; mért: C: 66,74% H: 7,96% N: 6,65%.

U.V.: k_max = 276 nm (ε = 14395)

12. példa

2-(E) -fenil-metilén-1-[ (E)-( 2'-dimetil-aminoetoxi-imino ) J-cikloheptán

21,53 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metilén-cikloheptán-l-on-(E)-oximból és 18,07 g (0,105 mól) 1-dimetil-amino-2-klór-etán-hidrokloridból kiindulva a 2. példa szerint járunk el.

Nyeredék: 28,99 g (92,2%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát (¼) só 86-88 ’C-on olvad. Analízis a C₂₄H_MN₂O₅ (430,53) képlet alapján: számított: C: 66,95% H: 7,96% N: 6,51%; mért: C: 67,12% H: 8,06% N: 6,46%.

U.V.: Z_max = 264 nm (ε = 16395)

15. példa

2-f (E)-(p-klór-fenil-metilén) ]-l-[ ( E)-( 2' -dimetil-amino-etoxi-imino ) J-ciklohexán

22,7 g (0,1 mól) 2-[(E)-(p-klór-fenil-metilén)]ciklohexán-l-on, 17,7 g (0,1 mól) dimetil-aminoetoxi-imin hidroklorid, 150 cm³ vízmentes etilalkohol és 75 cm³ piridin elegyét 3 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot meglúgosítjuk, és a bázist éterrel extraháljuk, majd az ét eres oldatot oldószermentesítjük.

Nyeredék: 27,34 g (89,1%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát (¼) só olvadáspontja 169-171 ’C.

Analízis a C₂iH₂₇C1N₂O₅ (422,92) képlet alapján: számított: C: 59,64% H: 6,44% Cl: 8,38% N: 6,62%;

mért: C: 59,59% H: 6,40% Cl: 8,33% N:

6,60%.

U.V : k_max = 275 nm (ε = 19292)

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás narkózispotencirozó, fájdalomcsillapító és/vagy antiarrithmiás hatással rendelkező (1) általános képletű bázikus oxim-éterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előáHítására (mely képletben

A) ha n jelentése 4, úgy

A,) R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimeli7

188 250 léncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt N-fenil-piperazino-csoportot képeznek; vagy

Á₃) R jelentése fenilcsoport, A jelentése —CH₂—CH(CH₃)—csoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

A₄) R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport; vagy

A_s) R jelentése 4-klór-fenil-csoport, A jelenbe etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

B) ha n jelentése 5, úgy

B_t) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² azonos és jelentésük metil- vagy izopropilcsoport; vagy

B₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése —CH₂—CH(CH₃)-csoport és R ¹ és R² jelentése metilcsoport; vagy

B₃) R jelentése 3-klór-fenil-csoport, A jelentése trimetílén csoport és R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt N-benzil-piperazino-csoportot képeznek; vagy

C) ha n jelentése 6, úgy

Cj) R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön metilcsoport; vagy

C₂) R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsopört;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 5, R jelentése fenilcsoport, A jelentése etiléncsoport és R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport, úgy az (I) általános képletű vegyület Z,E-konfigurációjú és a többi esetben Ε,Ε-konfigurációjú) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával reagáltatunk (mely képletekben R, n, A, R¹és R² jelentése a fent megadott; X jelentése oxigénvagy kénatom és Y jelentése H₂N—O-képletű amino-oxi-csoport, vagy X jelentése =N—OH képletű hidroxi-imino-csoport és Y jelentése halogénatom); vagy

b) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű halogén-száramzékkal reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba (mely képletekben R, n, R¹, R², A, X és Y jelentése a fent megadott és Hab jelentése halogénatom);

2. Az. 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az ?< helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és Y helyén H₂N—O képletű amino-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület reakcióját bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük el.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként piridint alkalmazunk.

4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben végezzük el.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként alifás alkoholokat, előnyösen etanolt alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az X helyén =N—OH képletű hidroxi-iminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és az Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület reakcióját bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük el.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-amidot, alkálifém-hidridet vagy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátot alkalmazunk.

8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aromás szénhidrogénben, előnyösen xilolban vagy toluolban végezzük el.

9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes közegben végezzük el.

11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el.

12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük el.

13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.

14. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás 2-j(E)fenil-metilén]-1 -[(E)-(3'-diizopropi!-amino-propo<i-imino)]-ciklohexán és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R jelentése fenilcsoport, A jelentése trimetiléncsoport, R¹ és R² jelentése külön-külön izopropilcsoport, n jelentése 4, és X, Y és Hal' jelentése az 1. igénypontban megadott.

15. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen narkózispotencírozó, fájdalomcsillapító és/ vagy antiarrithmiás hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti eljárással elöállí-81