Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowych eterów oksymowych o dzialaniu wzmagajacym narkoze, przeciwbólowym i/lub przeciw arytmii.W wegierskim opisie patentowym nr 169 298 przedstawiono nowe, zasadowe etery oksymowe o dzialaniu miejscowym przeciwbólowym, spazmoli- tycznym, przeciwparkinsonizmowym, przeciwepilep- tycznym i przeciwdepresyjnym. Wedlug tego opisu wymienione zwiazki mozna otrzymac zarówno na drodze reakcji odpowiadajacego ketonu lub tionu z pochodna aminoalkilohydroksylaminy albo na drodze reakcji odpowiadajacego oksymu z pochod¬ na chlorowcoalkiloaminy i aminowanie otrzymanej w ten sposób pochodnej chlorowcowej.Obecnie stwierdzono, ze pewne, nowe, zasadowe etery oksymowe wchodzace w zakres ogólnego wzoru z wegierskiego opisu patentowego nr 169298, lecz w nim nie przedstawione wykazuja zakres dzialania zasadniczo rózny od zwiazków opisanych w wymienionym wegierskim opisie patentowym.Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug ni¬ niejszego wynalazku, wykazuja znaczne dzialanie wzmagajace narkoze i dzialanie przeciwbólowe o- bok korzystnego przeciwdzialania arytmii, a rów¬ noczesnie efekt dzialania antagonistycznego rezer- piny charakteryzujacy dzialanie przeciwdepresyjne praktycznie nie wystepuje.W wegierskim opisie patentowym nr 169298 nie przedstawiono dzialania wzmagajacego narkoze, 30 10 15 20 25 2 przeciwbólowego i przeciw arytmii tych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe, zasadowe etery oksymowe o ogólnym wzorze 1, w którym n = 4, 5, 6, przy czym jezeli n oznacza liczbe 4, wówczas R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe trimetylenowa, a R1 i R2 kazdy o- znacza grupe izopropylowa lub razem z sasiednim atomem azotu tworza grupe N-fenylopiperazyno- wa; albo R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa; albo R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe —CH2—CH/CHS/—, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe metylowa; albo R oznacza grupe 4- -chlorofenylowa, A oznacza grupe trimetylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa; albo R oznacza grupe 4-chlorofenylowa, A oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe metylo¬ wa; lub jezeli n oznacza liczbe 5, wówczas R ozna¬ cza grupe fenylowa, A oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 takie same oznaczaja grupy metylowe lub izopropylowe; albo R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe —CH2—CH/CH8/—, a R1 i R2 ozna¬ czaja grupe metylowa; albo R oznacza grupe 3- -chlorofenylowa, A oznacza grupe trimetylenowa, a R1 i R2 razem z sasiednim atomem azotu tworza grupe N-benzylopiperazynowa; lub jezeli n ozna¬ cza liczbe 6, wówczas R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe trimetylenowa, a R1 i R2 kazdy o- znacza grupe metylowa; albo R oznacza grupe fe¬ nylowa, A oznacza grupe etylenowa* a R1 i ,R2 kaz- 141 942141 942 6 Tablica 1 Dzialanie wzmagajace narkoze u myszy 1 Badany zwiazek i otrzymany wg | przykladu nr 1 1 XII III IX VII I I Meprobamat Zwiazek znany A , Zwiazek znany B Zwiazek znany C Zwiazek znany D Zwiazek znany E 1 LD50 mg/kg 2 2000 800 1000 600 800 2000 1100 nie¬ akty¬ wny nieak¬ tywny nieak¬ tywny nieak¬ tywny nie¬ akty¬ 1 ED50 mg/kg 3 10 40 2 23 22 200 240 wda- dawce w dawce w dawce w dawce w dawce wny 1 Wskaznik terapeutyczny 4 200,0 20,0 500,0 26,0 36,4 10,0 4,2 50 mg/kg 140 mg/kg 100 mg/kg 320 mg/kg 170 mg/kg Z danych przedstawionych w tablicy 1 wynika, ze nowe zwiazki wykazuja znacznie silniejsze wzmo¬ zenie narkozy niz zwykle stosowany Meprobamat, a znane zwiazki zwlaszcza opisane w wegierskim opisie patentowym nr 169293 nie wykazuja dziala¬ nia wzmagajacego narkoze w stosowanych dawkach. 3) Dzialanie przeciwbólowe u myszy. Myszom po¬ dawano dozylnie 0,4 ml 0,5% kwasu octowego. Po 5 minutach obserwowano charakterystyczne reak¬ cje skrecania sie z bólu w czasie 5 minut. Badany zwiazek podawano doustnie jedna godzine przed podaniem kwasu octowego. Dzialanie badanych zwiazków wyrazono w procentach danych otrzyma¬ nych dla grupy kontrolnej. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Dzialanie przeciwbólowe u myszy Badany zwiazek 1 Z przykladu nr II III I IX VIII j Paracetamol Znany zwiazek F Znany zwiazek A Znany zwiazek G LDft0 mg/kg 740 1100 2000 1000 400 510 1750 250 325 ; ED,0 mg/kg 43 45 200 150 58 180 nieaktywr 350 mg/k nieaktywn 50 mg/kg nieaktywn 65 mg/kg Wskaznik terapeutyczny 17,2 24,2 10,0 6,7 6,9 2,8 y w dawce g y w dawce y w dawce 10 15 25 30 35 40 45 50 55 zwykle stosowanego Paracetamolu, a znane z we¬ gierskiego opisu patentowego nr 169298 zwiazki nie wykazuja dzialania przeciwbólowego. 4) Dzialanie przeciw arytmii u szczurów. Dzia¬ lanie przeciw arytmii okreslano na szczurach (za¬ równo meskich jak i zenskich o ciezarze ciala 1Ó0— —200 g) za pomoca zmodyfikowanego testu Marmo i wspólpracowników [Marmo i wspólprac. Arznei- mittelforschung (Badania leków) 20, 12 (1970)]. Ako- nityne podawano dozylnie w postaci iniekcji bolus.Dewiacje EKG nastepowaly w czasie 5 minut w standardowej metodzie II. Badane zwiazki poda¬ wano dozylnie 2 minuty przed podaniem akonity- ny. Wyniki badan podsumowano w tablicy 3.Tablica 3 Badanie dzialania przeciw arytmii u szczurów 1 Badany zwiazek z przykladu nr IV XI XII III VIII Lidokaiha Dawka dozylna mg/kg 1 2 2 4 4 4 Procent hamowania dzialania akonityny 86,2 39,2 35,3 34,7 57,6 23,5 Dane z tablicy 3 wskazuja, ze nowe zwiazki wy¬ kazuja silniejsze dzialanie przeciw arytmii niz Li- dokaina. Dzialanie to bylo identyczne przy poda¬ waniu leku zarówno dozylnym jak i doustnym.W tablicy 4 przedstawiono wyniki dzialania prze¬ ciw arytmii reprezentatywnego zwiazku wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku z bardzo aktyw¬ nym zwiazkiem opisanym w wegierskim opisie pa¬ tentowym nr 169298.Badania prowadzono w sposób analogiczny do przedstawionego powyzej w tablicy 3.Tablica 4 Dzialanie przeciw arytmii u szczurów Badane zwiazki Z przykla¬ du IV Zwiazek znany G LD50 mg/kg (dozylna) 12,50 21,19 Procentowe hamowanie dzialania akonityny ED50 mg/kg 0,54 2,00 Wskaznik terapeutyczny 23,14 10,59 Z danych przedstawionych w tablicy 2 wynika, ze dzialanie przeciwbólowe nowych zwiazków o o- gólnym wzorze 1 jest kilkakrotnie silniejsze niz 65 Powyzsze dane wskazuja, ze nowy zwiazek wy¬ twarzany sposobem wedlug wynalazku w porów¬ naniu ze znanym zwiazkiem jest znacznie lepszy w odniesieniu do absolutnej dawki oraz wskaznika terapeutycznego.W powyzszych badaniach jako znane zwiazki sto¬ sowano: Meprobamat = 2-metylo-2-n-propylo-l,3-propano- diolodikarbaminian; Paracetamol = 4-hydroksyacetanilid; Lidokaina = N,N-dietylo-2,6-dirrietyloacetanilid;141 942 7 Znany zwiazek A = 2-benzylo-l-/3'-dimetyloami- nopropoksyimino/cykloheksan (przyklad 34 wegier¬ skiego opisu patentowego nr 169298); Znany zwiazek B = l-[2'-metylo-3'-/4"-metylopi- perazynylo/-propoksyimino]-2-/p-metoksybenzylo/- -cykloheksan (przyklad 26 wegierskiego opisu pa¬ tentowego nr 169298); Znany zwiazek C = l-/2'-metylo-3'-dimetyloamino- propoksyimino/-2-/o-metoksybenzylideno/-cyklohek- san (przyklad 21 wegierskiego opisu patentowego nr 169298); Znany zwiazek D = 2-/p-chlorobenzylo/-l-[3'-/4"- -metylopiperazynylo/-propoksyimino]-cykloheksan (przyklad 44 wegierskiego opisu patentowego nr 169298); Znany zwiazek E = l-/3'-dimetyloaminopropoksy- imino/-2-/p-chlorobenzylo/-cykloheksan (przyklad 45 wegierskiego opisu patentowego nr 169298); Znany zwiazek F = l-/3'-dimetyloaminopropoksy- imino/-2-/p-metoksybenzylideno/-cykloheksan (przy¬ klad 41 wegierskiego opisu patentowego nr 169298); Znany zwiazek G = 2-benzylideno-l-/2'-diizopro- pyloaminoetoksyimino/-cykloheptan (przyklad 14 wegierskiego opisu patentowego nr 169298).Srodki farmaceutyczne majace szczególne dzia¬ lanie wzmagajace narkoze, przeciwbólowe i/lub przeciw arytmii zawieraja jako skladnik czynny zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie lub je¬ go farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem w mieszaninie z obojetnymi, uzytecznymi nosnikami stalymi lub cieklymi.Srodki farmaceutyczne przygotowuje sie w po¬ staci odpowiedniej do podawania doustnego, np. tabletek, pigulek, powleczonych pigulek, drazetek, kapsulek, albo do podawania pozajelitowego, np. roztworów do iniekcji. Jako obojetne nosniki moz¬ na stosowac, np. skrobie, stearynian magnezu, po- liwinylopirolidon, talk, weglan wapnia, laktoze, gli¬ kol polipropylenu itp.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie znanymi w przemysle metodami per se przez zmieszanie skladnika czynnego z odpowiednimi o- bojetnymi nosnikami i w razie potrzeby innymi dodatkami i poddanie mieszaniny obróbce konco¬ wej, uzyskujac postaci odpowiednie do bezposred¬ niego zastosowania w medycynie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sto¬ suje sie w lecznictwie, zwlaszcza jako czynniki wzmagajace narkoze, przeciwbólowe i/lub przeciw arytmii do leczenia i zapobiegania bólom i arytmii u ludzi przez podawanie ich pacjentom w postaci srodków farmaceutycznych.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 2-[/E/-fenylometyle- no]-l-[/E/-/4r-fenylopiperazynylopropoksyimino/]-cy¬ kloheksanu.Do urzadzenia wyposazonego w mieszadlo wpro¬ wadza sie 50 ml wody, 40 g wodorotlenku sodu i 10 g wodorotlenku potasu. Po rozpuszczeniu sklad¬ ników, dodaje sie roztwór 20,1 g (0,1 g mola) 2- -/E/-fenylqmetylenocykloheksan-l-ono-/E/-oksymu 8 w 30 ml dimetylosulfotlenku, a nastepnie dodaje 32,73 g (0,105 mola) dichlorowodorku N-fenylo-N'- -/3-chloropropylo/-piperazyny w kilku porcjach.Podczas dodawania wartosc temperatury wzrasta 5 do 50—55°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w czasie kilku godzin, do zakonczenia reakcji, po czym wlewa do 150 g wody oziebionej lodem i ekstrahuje benzenem. O- trzymuje sie 33,09 g zadanego zwiazku z wydaj- io noscia 82tyo. Chlorowodorek ma temperature top¬ nienia 189,5—193,5°C.Analiza dla CMHMC1N|0 (440,04): Obliczono: C°/* = 80,97, !!•/• = 7,79, Cl°/o =8,06,.N*/o = 9,55; 15 Znaleziono: C°/o = 70,97, H8/* = 7,98, Cl«/o = 7,94„ NVt = 9,46.Przyklad II. Wytwarzanie 2[/E/-/m-chlorofe- nylo-metyleno/]-l-[/E/-/4'-benzylopiperazynylopropo- ksyimino/]-cykloheptanu. 20 Do urzadzenia opisanego w przykladzie I wpro¬ wadza sie 50 ml wody i 50 ml wodorotlenku pota¬ su. Po rozpuszczeniu dodaje sie 24,97 g (0,1 mola 2-[/E/-/m-chlorofenylometyleno/]-cykloheptan-l-ono/ /E/-oksymu w 25 ml acetonitrylu. Po zakonczeniu 25 reakcji w temperaturze 60°C w czasie 1 h dodaje sie malymi porcjami 35,72 g (0,11 mola) dichloro¬ wodorku N-benzylo-N'-/3-chloropropylo/-piperazyny, Po dodaniu, mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 60°C w czasie kilku godzin do za- 80 konczenia reakcji i wlewa do 100 g rozdrobnionego lodu, ekstrahuje dichloroetanem i faze organiczna odparowuje sie. Otrzymuje sie 36 g zadanego zwiaz¬ ku z wydajnoscia 79,8^/c Sól (1/2) kwasu 2-/E/-bu- tenodikarboksylowego tego zwiazku ma tempera- 35 ture topnienia 196—199°C.Analiza dla wzoru CssH^ClNsO (684,20); Obliczono: C*/o = 61,44, H*/o = 6,18, Clf/t = 5,18, N°/o = 6,14; Znaleziono: C°/o = 61,58, H«/o = 6,34, CIV* = 5,21, 40 Ntyo = 6,24.U.V.: 3tmax = 274 nm(e = 137006) Przyklad III. Wytwarzanie 2-[/Z/-fenylomety- leno]-l-[/E/-/2'-diizopropyloaminoetoksyimino/]-cy¬ kloheptanu 45 Do urzadzenia wyposazonego w mieszadlo wpro¬ wadza sie 21,53 g (0,1 mola) 2-/Z/-fenyloetylenocy- kloheptan-l-ono^(E)-oksymu oraz 22,02 g (0,11 mo¬ la) chlorowodorku l-diizopropylo-2-chloroetanu. Do mieszaniny dodaje sie 150 ml ksylenu oraz 18,9 g 50 (0,35 g) metanolu sodu, wlacza mieszadlo i odder stylowuje pod cisnieniem atmosferycznym 30 ml mieszaniny ksylenu i metanolu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w czasie kilku godzin, wlewa do 200 g rozdrobnionego lodu. Faze ksylenu wydziela 55 sie i odparowuje. Otrzymuje sie 31,3 g zadanego produktu w postaci oleju barwy jasnozóltej z wy¬ dajnoscia 91,4°/o. Sól kwasu 2-/E/-butanodikarboksy- lowego (1/1) ma temperature topnienia 117—120°C.Analiza dla wzoru CteHwN205 (458,6): 60 Obliczono: CVt = 68,09, H«/t = 8,35, NV# = 6,11; Znaleziono: CV«= 67,92, H«/o = 8,42, N*/t = 6,07.U.V.: *max = 258 nm (e = 11182) Przyklad IV. Wytwarzanie 2-t[/E/-fenylomety- leno]-1-[/E/-3'-diizopropyloaminopropoksyimino/]- 65 -cykloheksanu141 942 9 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 20,13 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocykloheksan- -l-ono-/E/-oksymu i 23,55 g (0,11 mola) chlorowo- dorku l-diizopropyloamino-3-chloropropanu. Otrzy¬ muje sie 31,99 g zadanego produktu z wydajnoscia 93,4i/». Sól kwasu 2-/E/-butenodikarboksylowego (1/1) ma temperature topnienia 128,5—131,5°C.Analiza dla wzoru C26HWN205 (458,61): Obliczono: C°/f = 68,09, H°/o = 8,35, H°/o = 6,10; I Znaleziono: C°/o = 68,28, H°/o = 8,35, HVo = 6,28.U.V.: Xmax = 275 nm (e = 14196).Przyklad V. Wytwarzanie 2-<[/E/-/p-chlorofe- i nylometyleno/]-l-<[/E/-/3'-diizopropyloaminopropo- ksyimino/] -cykloheksanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 23,57 g (0,1 mola) 2-{/E/p-chlorofenylometyleno]-cy- kloheksan-l-ono-/E/-oksymu i 23,55 g (0,11 mola) chlorowodorku l-diizopropyloamino-3-chloropropa nu. Otrzymuje sie 35,63 g zadanego zwiazku z wy¬ dajnoscia 94,5,/a. Sól kwasu 2-/E/-butenodwukarbo- ksylowego (1/1) ma temperature topnienia 87— —89,5°C.Analiza dla wzoru Cf6Ht7ClNt05 (493,06): Obliczono: CV* = 63,34, H°/o = 7,56, CW% = 7,19, NV«= 5,68; Znaleziono: CV# = 63,30, HVo = 7,54, CWe = 7,13, NVt = 5,60.U.V.: Xmax = 280 nm (e = 17456) Przyklad VI. Wytwarzanie 2^[/E/-fenylomety- leno]-l-[/E/-/2'-dimetyloamino-2'-metylo-l-etoksy- imino/]-cykloheptanu Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 50 ml bezwodnego toluenu wkrapla sie przy sta¬ lym mieszaniu w temperaturze 85°C roztwór 21,53 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocykloheptan-l-ono- -/E/-oksymu oraz 200 ml bezwodnego toluenu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia w czasie 2 h, po czym dodaje roztwór 16,6 g (0,105 mola) 2-dimety- loamino-2-metylo-l-chloroetanu i 30 ml bezwodne¬ go toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, u- trzymujac w stanie wrzenia przez dalsze 6 h, ozie¬ bia do temperatury 30°C, przemywa 100 ml woda i ekstrahuje wodnym roztworem 15 g (0,1 mola) kwasu winowego (albo 0,15 mola rozcienczonego roztworu kwasu solnego). Faze organiczna alkali- zuje sie wodorotlenkiem amonu do wartosci pH 10.Wydzielona oleista zasade ekstrahuje sie dichloro¬ etanem i roztwór oddestylowuje sie. Otrzymuje sie 20,49 g zadanego zwiazku w postaci jasnozóltego o- leju z wydajnoscia 68,2°/o. Sól kwasu 2-/E/-buteno- dwukarboksylowego (1/1) ma temperature topnie¬ nia 121^123°C.Analiza dla wzoru C£tHt2N2p5 (416,51): Obliczono: CV* = 66,32, H0/* = 7,75, NV# = 6,73; Znaleziono: CVo = 66,48, HVo = 7,95, N^/t = 6,70.U.V.: Xmax = 262 nm (e = 17595) Przyklad VII. Wytwarzanie 2-[/E/-fenylomety- leno]JlH[/E/-/2'-dimetylenoamino-2'-metylo-l-etoksy- imino/]-cykloheksan Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 20,13 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocykloheksan- -l-ono-/E/-oksymu oraz 16,6 g i(0,105 mola) 2-dime- < 10 tyloamino-2-metylo-l-chloroetanu. Otrzymuje sie 26,9 g zadanego zwiazku z wydajnoscia 93,9f/t. Sól kwasu 2-/E/-butenodikarboksylowego (1/1) ma tem¬ perature topnienia 113—li7°C. 5 Analiza dla wzoru CnHwNfO« (402,48): Obliczono: CVo = 65,64, HVt = 7,51, NVt = 6,96; Znaleziono: C«/o = 65,98, HV* = 7,60, NVo = 7,00.U.V.: Xmax = 273 nm (e = 13475) Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-{/E/-fenylome- 10 tyleno]-l-[/E/-/2'-diizopropyloaminoetoksyimino/]- -cyklooktanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie V z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 22,93 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocyklooktan- 15 -l-ono-/E/-oksymu oraz 22,02 g (0,11 mola) 1-diizo- propyloamino-2-chloroetanu. Otrzymuje sie 33,22 g zadanego zwiazku z wydajnoscia 93,2f/*. Sól kwasu chlorowodorowego ma temperature topnienia 159— —161°C. 20 Analiza dla wzoru CwHitCINjO (393,0): Obliczono: C°/o = 70,29, Hty* = 9,47, CIV* = 7,13; NVa = 7,13; Znaleziono: CVo = 69,78, H«/» = 9,32, ClV# = 9,11, N°/o = 7,32. 25 U.V.: Jtmax = 276 nm (e = 14170) Przyklad IX. Wytwarzanie 2n[/E/-fenylomety- leno] -1 -[/E/-/3'-dimetyloaminopropoksyimino/] -cy- klooktanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 30 VIII z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 22,93 g (0,1 mola) 2-/E/-tfenylometylenocyklook- tan-l-ono-/E/-oksymu oraz 17,39 g (0,1 mola) chlo^ rowodorku I-dimetyloamino-3-chloropropanu i do¬ daje sie 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu. Otrzymuje 35 sie 19,14 g zadanego zwiazku z wydajnoscia 63,7f/t. Sól kwasu 2-/E/-butenodikarboksylowego ma temperature topnienia 136—139°C.Analiza dla wzoru CnHnNtOs (416,52): Obliczono: CVo = 66,32, HV« = 7,75, NVt- 6,73; 40 Znaleziono: CV* = 66,74, !!•/• = 7,96, NV* = 6,65.U.V.: Xmax = 276 nm (e = 14395) Przyklad X. Wytwarzanie 2-{/EMenylomety^ leno]-1-[/E/-/2'-dimetyloaminoetoksyimino/]-cyklo¬ heptanu 45 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II z tym, ze jaka substancje wyjsciowe stosuje sie 21,53 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocykloheptan- -l-ono-/E/-oksymu i 18,07 g (0,105 mola) chlorowo¬ dorku l-dimetyloamino-2-chloroetanu. Otrzymuje 50 sie 28,99 g zadanego zwiazku z wydajnoscia 92,2*/f.Sól 2-/E/-butenodikarboksylowego (1/1) ma tempe¬ rature topnienia 86^-88°C.Analiza dla wzoru C^H^NiOs (430,53): Obliczono: CVt = 66,95, HV**=7,96, NVt = 6,51; 55 Znaleziono: CV* = 67,12, HVi = 8,06, NV» == 6,46.U.V.: Xmax - 264 nm (s = 16395) Przyklad XI. Wytwarzanie 2-l[/E/-fenylomety^ leno/]-l-[/E/-/2'-diizopropyloaminoetoksyimino/]-cy¬ kloheksanu 60 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 20,13 g (0,1 mola) 2-/E/-fenylometylenocykloheksan- -l-ono-/E/-oksymu oraz 22,02 g (0,11 mola) chloro¬ wodorku l-diizopropyloamino-2-chloroetanu. Otrzy- w muje sie 30,99 g zadanego zwiazku z wydajnoscia11 141 942 12 94,3°/ó. Sól kwasu 2-/E/-butenodwukarboksylowego (1/1) ma temperature topnienia 103—104°C.Analiza dla wzoru C25HS6N2O5 (444,58): Obliczono: C*/6 = 67,54 H*/o = 8,16 N°/o = 6,30, Znaleziono: C°/o = 67,54, H°/ó = 8,16, N°/o = 6,30; 5 U.V.: Xamx = 275 nm (e = 17304) Przyklad XII. Wytwarzanie 2-[/E/-/p-chloro- fenylometyleno/]-l-[/E/-/2'-dimetyloaminoetoksyimi- no/]-cykloheksanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I 10 z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 23,57 g (0,1 mola (2-[/E/-/p-chlorofenylometyleno/]- -cykloheksan-l-ono-/E/-oksymu i 12,24 g (0,105 mo¬ la) l-dimetyloamino-2-chloroetanu. Otrzymuje sie 28,60 g zadanego zwiazku z wydajnoscia 93,2%. 15 Sól kwasu 2-/E/-butenodikarboksylowego (1/1) ma temperature topnienia 169—171°C.Analiza dla wzoru C21H27CIN2O5 (422,92): Obliczono: C°/o = 59,64, H»/o = 6,44, Cl°/o = 8,38, N% =6,62; 20 Znaleziono: C°/o = 59,42, H°/o = 6,38, Cl°/o = 8,27, N°/o = 6,67.U.V.: Xmax = 275 nm (e = 19292) 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowych ete¬ rów oksymowych o ogólnym wzorze 1, w którym h = 4, 5, 6 przy czym jezeli n oznacza liczbe 4 30 wówczas R oznacza grupe fenylowa, A oznacza gru¬ pe trimetylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa lub razem z sasiednim atomem azo¬ tu tworza grupe N-fenylopiperazynowa albo R o- zriacza grupe fenylowa, A oznacza grupe etylenowa, 35 a R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa albo R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe —CHj—CH/CH8/—, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe metylowa, albo U oznacza grupe 4-chlorofenylo- wa, A oznacza grupe trimetylenowa, a R1 i R2 kaz- 40 dy oznacza grupe izopropylowa albo R oznacza gru¬ pe 4-chlorófenylowa, A oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe metylowa; lub je¬ zeli n oznacza liczbe 5 wówczas R oznacza grupe fenylowa; A oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 45 takie same oznaczaja grupe metylowa lub izopro- fcylOwa albo R ozhacza grupe fenylowa, A oznacza grupe —CHg—CH/CH8/—, a R1 i R2 oznaczaja gru¬ pe metylowa albo R oznacza grupe 3-chlorofenylo- wa, A oznacza ferupe trimetylenowa, a R1 i R2 ra- 50 zem z sasiednim atomem azotu tworza grupe N- -benzylopiperazynow^; lub jezeli n oznacza liczbe 6 wówczas R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe trirrietylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza gru¬ pe metylowa, albo R oznacza grupe fenylowa, A 55 oznacza grupe etylenowa, a R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa, przy czym w przypadku gdy n oznacza liczbe 5, R oznacza grupe fenylowa, A oznacza grupe etylenowa i R1 i R2 kazdy oznacza grupe izopropylowa wówczas zwiazek o gólnym 60 wzorze 1 wystepuje w konfiguracji Z, E a we wszystkich pozostalych przypadkach zwiazek o o- gólnym wzorze 1 wystepuje w konfiguracji E, E, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 3 lub z jego sola addycyj¬ na z kwasem, przy czym we wzorach tych X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, Y oznacza grupe amino- ksy H2N—O— albo X oznacza grupe hydroksyimi- nowa =N—OH, Y oznacza atom chlorowca, a R, n, A, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo otrzymana sól prze¬ prowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupe ami- noksy a pozostale symbole w tych wzorach maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obec¬ nosci zasadowej substancji kondensujacej. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasadowa substancje kondensujaca stosuje sie pirydyne, pikoline lub lutydyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie weglowo¬ dór aromatyczny, korzystnie benzen lub toluen al¬ bo alkohol alifatyczny, korzystnie metanol lub eta¬ nol. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksyiminowa, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, wT którym Y oznacza atom chlorowca, a pozostale symbole wystepujace w tych wzorach maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obecnosci zasadowej substancji kon¬ densujacej. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowa substancje kondensujaca stosuje sie amidek metalu alkalicznego, wodorek metalu al¬ kalicznego lub nizszy alkoholan metalu alkaliczne¬ go. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w aromatycznym weglowo¬ dorze, korzystnie benzenie lub toluenie. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowa substancje kondensujaca stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku Wodnym. 11. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7 albo 8 albo 9 albo 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze mieszczacej sie w zakresie od temperatury 20°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.141 942 R C=N-0-A-N ^R2 WZÓR 1 (CH2)n c=X I R WZÓR 2 Y-A-N^R2 WZÓR 3 PL