SU1353774A1 - Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты,обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием - Google Patents
Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты,обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием Download PDFInfo
- Publication number
- SU1353774A1 SU1353774A1 SU843702235A SU3702235A SU1353774A1 SU 1353774 A1 SU1353774 A1 SU 1353774A1 SU 843702235 A SU843702235 A SU 843702235A SU 3702235 A SU3702235 A SU 3702235A SU 1353774 A1 SU1353774 A1 SU 1353774A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenyl
- mol
- isopropyl
- peok
- ethylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс простых эфиров оксимов (ПЭОК), в частности получени соединений общей формулы (СН 2)„ -С (CHR)-c N-0-A-NR Rj,, где в случае: 1) п 4, а) R .; А (снр. R Rj CjH,- или (Hi + + R2)N N-фенилпиперазин-, б) .A (CH2)2 R-, Rj B) R . 4-С1-СбН4; A (CHj)3- R, R2 CjH, -i, r) R 4-Cl-C H4i A (CH); R Rj СНз , 2) n 5; R.r. A (CH2)2; Ri R сНэ или CjH, -i; 3) n 6i a) R A ( R. RZ CgH - ii 6) R A (СН2)з и R, RZ CH, причем 2-ПЭОК имеет Z, E - конфигурацию , a 1-ПЭОК и 3-ПЭОК имеют E, E- конфигурацию, a также их гидрохлори -, .дов или бутендиоатов, которые обладают антиаритмической активностью. Соединени 1а-ПЭОК, 2-ПЭОК и Зб-ПЭОК обладают антиаритмическим и усиливающим наркоз действием, а соединени 1а-ПЭОК, 16-ПЭОК, За- и Зб-ПЭОК - антиаритмическим и обезболивающим действием . Цель - создание более активных с дополнительными положительными эффектами веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соответствующего оксима и N-фенил-N -(3-хлор- пропил)-пиперазина дигидрохлорида или бутендиоата в присутствии КОН в среде диметилсульфоксида. Новые соединени имеют токсичность LD уо 400-1000 мг/кг, терапевтический ин- деке по усилению наркоза 5-500 при эффективной дозе 10-200 мг/кг, а по обезболивающему действию 6,7-24,2 и 43-200 мг/кг соответственно, причем все они обладают антиаритмическим действием. Ингибирование аконитина при дозе 0,5-4 мг/кг (внутривенно ) составл ет 35,3-86,2%. В целом их активность лучше известных аналогов - мепробамата, парацетамо- : ла и лидокаина. 3 с.п. ф-лы, 4 табл. (Л со ел со sj 4;:
Description
Изобретение относитс к новьм соединени м - простым эфирам оксима формулы
триметилен.
(CH2V C- -0-A--N
сII
сн
R
где в случае, если п 4, А - триметилен, а R и
R
Нг (I)
р
R.
дый означает изопропил, или вместе с атомами азота образуют N-фе- нилпиперазин, или R - фенил, А этилен , а R.
и
Rj или R - 4-хлорфенил, А -триметилен , а R, и R - изопропил, или R - 4-хлорфенил, А - этилен.
а R,
и R2 5 ,
и Rj 6 , R
фенил, А - этилен, или R - фе- R, и R если
если п лен, R пил; если п
R и Rj - изопропил, НИЛ, А - триметилен, метил, с тем условием, что, п 5 5 R - фенил, А - этилен, а R, и Rj - изопропил, то соединение формулы (I) имеет Z,E-KOH- фигурацию, а во всех остальных случа х соединение общей формулы (I) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлоридам или бутендиоатам, обладающим антиаритмической активностью.
Соединени общей формулы (I), где п 4, R - фенил, А - триметилен, R и Rj - изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенил- пиперазин п 5, R - фенил, А - эти- , IX I-I 1, - метил или изопропил;
R, и Rj - метил, их гидрохлориды или бутендиоаты, обладают дополнительно обезболивающим действием.
Цель изобретени - вы вление новых производных в р ду оксимоэфиров, обладающих более высокой антиаритмической активностью и дополнительно 10 про вл нлцие усиливающее наркоз и обезболивающее действие.
Пример 1. Получение 2- (Е)- фенил, -фенилметилен - -(Е)-(4 -фенилпипе- каж- . разинил-пропоксиимино) -циклогексана. 15 В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 50 мл воды, 40 г гидроокиси натри и 10 г гидроокиси кали . изопропил. После полного растворени добавл ют раствор 20,1 г (0,1 моль) 2-(Е)-фе- 20 нил-метиленциклогексан-1-он(Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида, причем добавл ют туда же 32,73 г (0,105 моль) К-фенил-Н -(3-хлорпро- пил)-пиперазиндигидрохлорида несколь- 25 кими порци ми. Во врем добавлени температура поднимаетс до 50-55 С. Реакционную смесь оставл ют дл дальнейшего прохождени реакции при комнатной температуре на несколько 30 часов, выливают в 150 г лед ной воды и экстрагируют бензолом. Получают 33,09 г целевого соединени , выход 82%. Гидрохлорид плавитс при 189,5- 193, моЛоМ. 440,04.
С 70,97; Н 7,79i
метил;
R фенил, А - эти- метил или изопро35
40
лен, R и Rj
п 6, R - фенил, А - этилен, R, и Rj - изопропил, или R - фенил, А - триметилен, R; и R, - метилу п 4,
45
Вычислено, С1 8,06; N 9,55.
CitHj ClN O.
Найдено, %: С 70,97; Н 7,98 С1 7,94; N 9,46.
Пример 2„ Лолучение 2-Г(Е)- -(т-хлорфенилметилен) -1- (Е)-(4 - -бензилпиперазинил-пропоксиимино) - -циклогептана.
В аппарат, описанный в примере 1, отвешивают 50 мл воды, и 50 г гидроокиси кали . После полного растворени добавл ют 24,97 г (0,1 моль) 2- - (Е)-(м-хлорфенилметш1ен) -циклогептан-1-он- (Е)-оксима в 25 мл ацетонит- рила. После часовой выдержки при 60°С дл дальнейшего прохождени реакции добавл ют небольшими порци ми 35,72 г (0,11 моль) Ы-бензил-Ы -(3- 55 -хлорпропил)-пиперазинадигидрохлори- да. По окончании добавлени реакционную смесь подвергают дальнейшей реакции при бО с на несколько часов, выливают на 100 г дробленого льда.
R - 4-хлорфенил, А - этилен, R,
и
R, метил , при указанном ограничении дл Z,E или Е,Е-конфигурации, облещают дополнительно усиливающим наркоз действием.
Соединени общей формулы (I), где п 4, R - фенил, А - триметилен, R и RJ - изопропил или совместно с атомом азота образуют Ы фенилпйпе- разин, или R - 4-хлорфенил, А - трип и А метилен , R г изопропил;
R.
6, R - фенил, А - этилен, х, Rj - изопропил, или R - фенил.
1353774
триметилен.
гидрохлорид дают дополн действием.
С 70,97; Н 7,79i
Вычислено, С1 8,06; N 9,55.
CitHj ClN O.
Найдено, %: С 70,97; Н 7,98 С1 7,94; N 9,46.
Пример 2„ Лолучение 2-Г(Е)- -(т-хлорфенилметилен) -1- (Е)-(4 - -бензилпиперазинил-пропоксиимино) - -циклогептана.
В аппарат, описанный в примере 1, отвешивают 50 мл воды, и 50 г гидроокиси кали . После полного растворени добавл ют 24,97 г (0,1 моль) 2- - (Е)-(м-хлорфенилметш1ен) -циклогептан-1-он- (Е)-оксима в 25 мл ацетонит- рила. После часовой выдержки при 60°С дл дальнейшего прохождени реакции добавл ют небольшими порци ми 35,72 г (0,11 моль) Ы-бензил-Ы -(3- -хлорпропил)-пиперазинадигидрохлори- да. По окончании добавлени реакционную смесь подвергают дальнейшей реакции при бО с на несколько часов, выливают на 100 г дробленого льда.
1353774
дихлорэтаном и органии g 2 л ч в с 10
ческий слой выпаривают. Получают 36 г целевого соединени , выход 79,8%.
2-(Е)-Бутендиоат (1/2) плавитс при 196-199 0, мол. м. 684,20.
Вычислено, %: С 61,44; Н 6,18; С1 5,18; N 6,14.
CjjH ClNjO.
Найдено, %: С 61,58; Н 6,34; С1 5,21 N 6,24.
УФ: Лмикс. 274 нм (g 137006).
Пример 3. Получение 2- (Е) -(п-хлорфенилметилен)-1- (Е)-(З - -диизопропиламино-пропоксиимино)}- -циклогексана.
В аппарат, снабженный мешалкой.
14196). Пример 5. Получение 2- L(Z)отвешивают 50 мл водь1, 40 г гидроокиси натри и 10 г гидроокиси кали . 20 Фенилметилен -1-1(Е)-(2 -диизопро- После полного растворени добавл ют -пиламиноэтоксиимино) -циклогептана. при 50-60 С раствор 23,57 г (0,1 моль) I 2- (Е)-(п-хлорфенш1метилен) -цикло- гексан-1-он (Е)-оксима в 30 мл диме- тилсульфоксида и 15,65 г (0,1 моль) 1-бром-3-хлорпропана, Реакционную смесь оставл ют сто ть при этой температуре несколько часов. Отдел ют верхнюю маслообразную фазу (26,5 г), добавл ют 100 мл диметилформамида и 20,2 г (0,2 моль) Ы,К-диизопропйл- амина. Смесь перемешивают при
В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 21,53 г (0,1 моль).2-(г)- -фенилметиленциклогептан-1-он (Е)25 -оксима и 22,02 г (0,11 моль) 1-ди- изопропиламино-2 -хлорэтангидрохло- - рида. К смеси добавлю т 150 мл ксилола и 18,9 г (0,35 моль) метилата натри , включают мешалку и отгон ют
30 30 мл смеси ксилола и метанола при атмосферном давлении, реакционную смесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 г дробленого льда, отдел ют ксилольную
30 30 мл смеси ксилола и метанола при атмосферном давлении, реакционную смесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 г дробленого льда, отдел ют ксилольну
5 ч, выливают на 200 г лед ной воды, экстрагируют бензолом, бензольньй слой промьшают до нейтральной реак- фазу и выпаривают. Получают 31,3 г ции и выпаривают. Получают 32,05 г целевого соединени в виде бледно- целевого соединени в форме бледно- желтого масла, выход 91,4%. 2-(Е)желтого масла,выход 85%. 2-(Е)-Бутен- диоат (1/1) плавитс при 87-89,5 С мол.м. 493,06.
Вычислено, %: С 63,34; Н 7,56J С1 7,19; N 5,68.
C2tHj, ClNjOf.
Найдено, %: С 63,28j Н 7,6; С1 7,15; N 5,63.
У.Ф.: Л«йкс. 280 нм (Е 17456).
Точка плавлени 2-(Е)-бутендйоат. (1/1/1) соли достигает 117-119 С, мол.м. 511,05.
Вычислено, %: С 61,10; Н 7,69; С1 6,94; N 5,48.
CitHjjClNiOi.
Найдено, %: С 61,15; Н 7,73; С1 6,95; N 5,43. .
Пример 4. Получение )- -фенилметилен -1- С(Е)-(3 -диизопропиламино-пропоксиимино ) -циклогекса-. на.
-Бутендиоат (1/1) в виде соли плави с при 117-120 С, мо.л.м. 458,6. 40 Вычислено, %: С 68,09; Н 8,35; . N6,11.
CuHjeNzOs
Найдено, %: С 67,92; Н 8,42}
N 6,07.
45 У.Ф- А«с,кс. 258 нм ( 11182).
в Примерб. Получение 2-С(Е) -фёнилметилен -1- ЦЕ)-З -диизопропи амино-пропоксиимино) -циклогексана Следуют примеру 1, однако в качестве исходного материала примен ю 20,13 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилмети- ленциклогексан-1-он(Е)-оксима и 23,55 г (0,11 моль) 1-диизопропилам
gg но-3-хлорпропангидрохлорида. Получа ют 31,99 г целевого соединени , вы- . ход 93,4%, 2-(Е)-бутендиоат (1/1) плавитс при 128,5-131,, мол.м , 458,61.
50
Поступают, как указано в примере 3, с тем отличием, что в качестве исходного материала используют 20,13 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилмети- ленциклогексан-1-он(Е)-оксим. Получают 28,47 г целевого соединени , выход 83,1%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) соль плавитс при 129-131 С, мол.м. 58,61.
Вычислено, %: С 68,09; Н 8,35; N 6,10.
Cj HjeNjOs-.
Найдено, %: С 67,94; Н 8,47;
N 6,15. У.Ф.:
« ке.
275 нм (Е
14196). Пример 5. Получение 2- L(Z) Фенилметилен -1-1 (Е)-(2 -диизопро- -пиламиноэтоксиимино) -циклогептана.
Фенилметилен -1-1(Е)-(2 -диизопро- -пиламиноэтоксиимино) -циклогептана.
В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 21,53 г (0,1 моль).2-(г)- -фенилметиленциклогептан-1-он (Е)-оксима и 22,02 г (0,11 моль) 1-ди- изопропиламино-2 -хлорэтангидрохло- - рида. К смеси добавлю т 150 мл ксилола и 18,9 г (0,35 моль) метилата натри , включают мешалку и отгон ют
30 мл смеси ксилола и метанола при атмосферном давлении, реакционную смесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 г дробленого льда, отдел ют ксилольную
фазу и выпаривают. Получают 31,3 г целевого соединени в виде бледно- желтого масла, выход 91,4%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) в виде соли плавитс при 117-120 С, мо.л.м. 458,6. Вычислено, %: С 68,09; Н 8,35; . N6,11.
CuHjeNzOs
Найдено, %: С 67,92; Н 8,42}
N 6,07.
У.Ф- А«с,кс. 258 нм ( 11182).
Примерб. Получение 2-С(Е)- -фёнилметилен -1- ЦЕ)-З -диизопропил- амино-пропоксиимино) -циклогексана. Следуют примеру 1, однако в качестве исходного материала примен ют 20,13 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилмети- ленциклогексан-1-он(Е)-оксима и 23,55 г (0,11 моль) 1-диизопропиламино-3-хлорпропангидрохлорида . Получают 31,99 г целевого соединени , вы- ход 93,4%, 2-(Е)-бутендиоат (1/1) плавитс при 128,5-131,, мол.м. 458,61.
С 68,09, Н 8,35;
68,28; Н 8,35; 275 нм (
. Получение 2-Г(Е)- (п-хлорфенш1метилен) (Е)-(3 - -диизопропиламино-пропоксиимино) - -циклогексана.
Поступают, как указано в примере 1, с той разницей, что исходным ма- териалом служит 23,57 г (0,1 моль) 2-(Е)-(п-хлорфе нилме тиле н -цикло ге сан-1-он (Е)-оксима и 23,55 г (0,11 моль) 1-диизопропш1амино-3- -хлорпропанагидрохлорида. Получают 35,63 г целевого соединени , выход 94,5%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) пла- 87-89,5 С, мол., м. 493,06
Вычислено, %: С 63,34; Н 7,56; С1 7,19; N 5,68.
Cj.Hj..
Найдено, %: С 63,30; Н 7,54; С1 7,13; N 5,60..
У.Ф.: / мо-кс 280 нм ( 8 17456).
Пример 8. Получение 2-(E)- -фeншlмeтилeн J-1- С(Е)-(2 -диметилами- но-2 -метил-1-этоксиимино)3 -цикло- гептана.
К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натри в 50 мл безводного толуола добавл ют капл ми при посто ЯННОМ перемешивании при 85°С раствор 21,53 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенш1мети- ленциклогептай-1-он-(Е)-оксима и 200 мл безводного толуола. Смесь нагревают до кипени 2ч, после чего добавл ют раствор 16,6 г (0,105 моль) 2-димётиламино-2-метил-1-хлорэтана и 30 мл безводноготолуола. Реакционную смесь нагревают до кипени дополнительно 6 ч, охлаждают до , промьшают 100 мл воды и экстрагируют водным раствором 15 г (0,1 моль)
виннокаменной кислоты (или 0,15-мол рным разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты) .Реакцию водной фазы довод т до щелочной до рН 10 посредством гидроокиси аммони , отделившеес основное маслообразное вещество экстрагируют дихлорэтаном
и растворитель выпаривают. Получают 20,49 г целевого соединени в виде масла слабой желтоватой окраски, вы1353774
ход 68,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавитс при 121-123°С, мол.м. 416,51, Вычислено, %: С 66,32; Н 7,75;
N 6,73.
5
0
5
0
5
0
0
CzjHjzNjOj.
N
С 66,48; Н 7,95; 262 нм (Е
Найдено, %: 6,70.
У.Ф.: А макс.
17595).
П р и м е р , 9. Получение 2-t(E)- -фенилметилен -1 - (Е)-(2 -диметштами- но-2 -метил-1-этоксиимино) -циклогексана .
Поступают, как указано в примере 2,с той разницей, что исходным материалом служат 20,13 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогексан-1-он- -(Е)-оксима и 16,6г (0,105 моль) 2- -диметиламино-2-метил-1-хлорзтана. Получают 26,9 г целевого соединени , выход 93,9%. 2-(Е)-Бутендиоат в виде соли (1/1) плавитс при 113-117 С, мол.м. 402,48.
С 69,54; Н
7,5П
макс.
С 65,98,- Н 7
273 нм
,60; ( Вычислено , N 6,96.
CjjHioNjOs Найдено, %;
N 7,00.
У.Ф.: 13475).
Пример 10. Получение 2-(Е)- фенилметилен -1- (Е)-(2 -диизопропил- аминоэтоксиимино) -циклооктана.
Действуют по примеру 5, однако в качестве исходных материалов используют 22,93 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенил- метиленциклооктан-1-он-(Е)-оксима и 22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропил- амино-2-хлорзтана. Получают 32,22 г целевого соединени , выход 93,2%. Гидрохлорид плавитс при 159-161 0, мол. м. 393,0.
Вычислено, %: С 70,29; Н 9,47; 5 С1 9,02; N 7,13. ,
,
Найдено, %: С 69,78, Н 9,32, С1 9,11, N 7,32.
У.Ф.: . 276 нм (f 14170).
Пример 11. Получение 2-(Е)- -фенилметилен) -1- (Е)-(З -диметил- амино-пропоксиимино)3 -циклооктана.
Действуют по примеру 8, однако в качестве исходных веществ примен ют 5 22,93 г (0,1 моль) 2-(Е)-феноксиме- тиленциклооктан-1-он-(Е)-оксима и 17,39 г (0,1 моль) 1-диметиламино-З- -хлорпропангидрохлорида и добавл ют 3,9 г (0,1 моль) амида натри . Таким
обр-гзом, получают 19,14 г целевого соединени , выход 63,7%. 2-(Е)-бутен- диоат плавитс при 136-139 С, мол.м. 416,52.
Вычислено, %: С 66,32; Н.7,75; N 6,73.
C2,H,,N,0.
Найдено, %: С 66,74; Н 7.96j N 6,65.
У.Ф.: Д„с,кс. 276 им ( 14395).
Пример 12. Получение 2-(Е)- -фенилметиленЗ-1-Г(Е)-(2 -диметилами- ноэтоксиимино)-циклогептана.
Действуют по примеру 2, однако здесь исходными материалами служат 21,53 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенш1мети- ленциклопентан-1-он-(Е)-оксима и 18,07 г (0,105 моль) 1-диметиламино- -2-хлорэтангидрохлорида. Получают 28,99 г целевого соединени , выход 92,2%..2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавитс при 86-88 С,
N
Вычислено, 6,51.
С24Нз4 20,.
МОЛ. м. 430,53. С 66,95; Н 7,96;
С 67,12; Н 8,06j 264 нм (Е
Найдено, % N 6,46.
У.Ф.: Имокс, 16395).
Пример 13. Получение 2-(Е -фенш1метилен -1- С(Е)-(2 -диизопро- пиламиноэтоксиимино) -циклогексана.
Поступают по примеру 2,однако исхоными веществами здесь служат 20,13 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленцикло- гексан-1-он- (Е)-оксим и 22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропш1аминохлор- этангидрохлорида. Получают 30,99 г целевого соединени , выход 94,3%. Соль 2-(Е)-бутендиоата (1/1) плавитс при 103-104°С, мол.м. 444,58.
Вычислено, %: С 67,54; Н 8,16; N 6,30.
5
%:
макс,
С 67,54; Н 8,34; . 275 нм (
Найдено, N 6,34.
У.Ф.: Д 17304).
Пример 14. Получение 2-(Е) -(п-хлорфенилметилен) -1-С(Е)-(2 - -диметиламиноэтоксиимино) -циклогек- сана.
Поступают по примеру 1 с тем отличием , что исходными материалами здесь служат 23,57 г (0,1 моль)
0
5
0
5
0
5
0
45
0
55
2- (Е)-(п-хлорфенилметилен) -цикло- гексан-1-он-(Е)-оксима и 12,24 г (0,105 моль) 1-диметиламино-2-хлор- этана. Получают 28,60 г целевого соединени , выход 93,2%. 2-(Е)-Бутен- диоат (1/1) плавитс при 169-171 С, мол. м. 422,92.
Вычислено, %: С 59,64j Н 6,44; С1 8,38; N 6,62.
C.H ClNjO,,.
Найдено, %: С 59,42; Н 6,38; С1 8,27; N 6,67.
У Ф-: 275 нм ( е 19292).
Соединени общей формулы (1) обладают ценными свойствами, заключающимис в усилении наркоза, обезболивании и способности нормализовать римт сокращени сердечной мышцы.Флр-i макологическа активность предлагае- мых соединений демонстрируетс еле- дующими стандартными испытани ми.
Остра токсичность при испытании на мьшах.
Острую токсичность определ ют на самцах и самках белой мьши породы CFLP. Масса тела животных находитс в пределах 18-24 г. Испытуемое соединение . ввод т через рот при дозировке 20 мл/кг. После обработки животных помещают в предназначенную дл них коробку и выдерживают на подстилке, позвол кнцей ее царапать при комнатной температуре. Животные получают предназначенньй дл мышей корм и водопроводную воду в неограниченных количествах. После обработки животных наблюдают в продолжение 4 дней и показатели токсичности определ ют графическим методом.
Действие усилени наркоза.
Мышам массой тела 20-24.г ввод т внутривенно гексобарбитал в дозе 40 мл/кг. Измер ют длительность сна у обработанных и необработанных животных . Испытуемые соединени про в-i л ют эффект усилени наркоза если средн продолжительность сна у обработанных животных становитс в 2,5 раза большей по сравнению с сред-, ним значением таковой у контрольной группы. Значени ЕВ вычисл ют на основании полученных данных, которые представлены в табл. 1.
Соединени , прин тые дл сравнени : А - не активно при дозе 50 мг/кг Б- не активно при дозе 140 мг/кг; В- не активно при дозе 100 мг/кг Г - не активно при дозе 320 мг/кг Д - не akтивнo при дозе 170 мг/кг.
Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединени оказьшают существенно более сильное действие в отношении потенционировани наркоза, нежели известный препарат - мепробамат. Известные структурные аналоги при указанных дозировках не про вл ют какого-либо усиливающего наркоз действи .
Таблица 1
Обезболивающее действие при испытании на мьшах.
Мыши ввод т внутривенно 0,4 мл 0,5%-ной уксусной кислоты. Через 5 мин подсчитьтают характерные реакции , выражакщиес в том, что мьшь корчитс от боли, в продолжение 5 мин. Испытуемое соединение ввод т.через рот за 1. ч до введени уксусной кис-- лоты. Активность выражают в процентах от данных, полученных дл контрольной группы.Результаты обезболиваю- щего действи при испытании на мышах показаны в табл. 2.
Таблица 2
135
. Соединени , прин тые дл сравне - ни : Е - не активно при дозе 350 мг/кг; А - не активно при дозе 50 мг/кг; Ж - не активно при дозе 65 мг/кг.
Из табл. 2 следует, что обезболивающее действие соединений общей формулы (I) вл етс в несколько раз более сильным по сравнению с известным парацетамолом. Известные соединени не обладают обезболивающими свойствами.
Действие, нормализующее ритм сердечных сокращений при испытании на крысах.
Эффект нормализации ритма сокращений сердечной мышцы определ ют на крысах (самцах и самках массой тела 160-200 г).
Аконитин ввод т внутривенно в форме шарика дл инъекций (bolus injection ) . Отклонени на электрокардиограмме (ЭКГ) происход т через 5 мин при измерении по стандартному методу. Испытуемое соединение ввод т внутривенно за 2 мин до добавлени аконитина . Результаты эффекта нормализации сокращений сердечной мышцы при испытании на крысах приведены в табл. 3.
ТаблицаЗ
1 3,7
0,5
61,6 72,0
412,5
Соежинение Ж дл сравнени
Приведенные данные доказывают, что предлагаемые соединени превос12 Продолжение табл.3
Данные табл. 3 показывают, что предлагаемые соединени обладают более сильным нормализующим ритм сердечной де тельности действием в сравнении с лидокаином. Этот эффект по вл етс при внутривенном и перо- ральном введении,
В табл, 4 нормализующее ритм сердечной де тельности действие предла - гаемого соединени Сравнивают с известным .
Таблица 4
0,54 2,00
23,14 10,59
ход т известные производные по абсолютной дозе и терапевтическому индексу.
31
При указанных испытани х примен ют следующие соединени , прин тые дл сравнени : мепробамат - 2-метил- -2-н-пропш1-1,3-пропандиолдикарбамат парацетамол - 4-оксиацетанилид, ли- докаин - Н,М-диэтш1-2, 6-диметил-ацетанилид .
Дл сравнени прин ты соединени А - 2-бензш1-1-(3 -диметиламино-про- поксиимино)-циклогексан; соединение Б - 1- 2 -метил-З -(4 -метилпипера- зинил)-пропоксиимино -2-(п-метокси- бензил)-циклогексан, соединение В - 1-(2 -метил-З -диметиламино-пропок- сиимино)-2-(о-метоксибензаль)-циклогексан; соединение Г - 2-(п-хлорбен- зил)-1-ГЗ -(4 -метилпиперазинил)- -пропоксииминр}-циклогексан5 соединение Д - 1-(3 -диметиламино-пропок- сиимино)-2-(п-хлорбензил)-циклогекса соединение Е - 1-(3 -диметиламино- пропоксиимино)-2-(п-метоксибензаль) - -циклогексан-, соединение Ж - 2-бен- заль-1-(2 -диизопропиламиноэтокси- имино)-циклогептан.
Claims (1)
- Формула изобретенл1. Постыв эфиры оксима формулыR,(I)де в случае,сли п 4, R - фенил, Атриметилен , а R и Rj каждый означает изопропил, или вместе с атомом азота образуют N-фенилпипера- зин, или R - фенил, А - этилен, а R и Rj - изопропил; или R - 4-хлор- фенил, А - триметилен, а R и Rj - изопропил; или R - 4-хлорфенил, А - этилен , а R, и Rj - метил; .если п 5, R - фенил, А - этилен.R, и R,- метил или изоппропил;6, R - фенил, А - этилен, R и R2 - изопропил; п 6, R - фенил, А - триметилен , RI и Rj - ме .14тил, с тем условием, что, если п 5, R - фенил, А - этилен, а R, и R - изопропил то соединение формулы (I) имеет Z,E- конфигурацию, а во всех остальных случа х соединение общей формулы (I) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлориды, или бутендиоаты, обладающие антиаритмической активностью.. 2, Простые эфиры оксима общей фор мулыRI(СН2 C K-0-A-TSlCYсн(I)п А, R - фенил, А - триметилен, R и R, - изопропил или совместно с атомом азота образуют Ы-фенилпиперазиН1 п . 5, R - фенил, А - этилен, Rи R пил-.метил или изопроп 6, R - фенил, А - этилен, R., .и RJ - изопропилJ п 6, R - фенил, А - триметилен,R., и Rj - метил; п 4, R -, 4-хлорфенил, А - эти- лен, R и 2 метил,при условии, что если п 5, R - фенил, А - этилен, R., и R - изопропил, соединение формулы (I) имеет Z,E-кoнфигypaцию, а вовсех остальных случа х соединение формулы (I) име- имеет Е,Е-конфигурацию, обладающие антиаритмическим и усили- вающим наркоз действием.3. Простые эфиры-оксима общей формулы(CHzV VN-O-A--NCС- 1 (I)Исн Rгде п А, R - фенил, А - триметилен, R, и RJ - изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпиперазин;1353774п 4, R - 4-:хлорфенил, А - три- п 6, R - фенил, А - триметилен, метилен, R и Rj - иэо-R и R,f - метил,пропил обладающие антиаритмическим и обезбоп 6, R - фенил, А - этилен, R g ливающим действием, и R - изопропил;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83414A HU188250B (en) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | Process for producing of basical oxim-ethers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1353774A1 true SU1353774A1 (ru) | 1987-11-23 |
Family
ID=10949510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU843702235A SU1353774A1 (ru) | 1983-02-08 | 1984-02-08 | Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты,обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727074A (ru) |
| JP (1) | JPS59172454A (ru) |
| AT (1) | AT389872B (ru) |
| AU (1) | AU562028B2 (ru) |
| BE (1) | BE898835A (ru) |
| CA (1) | CA1247103A (ru) |
| CH (1) | CH660004A5 (ru) |
| DE (1) | DE3404481A1 (ru) |
| DK (1) | DK160299C (ru) |
| ES (2) | ES8606258A1 (ru) |
| FI (1) | FI78682C (ru) |
| FR (1) | FR2540493B1 (ru) |
| GB (1) | GB2134904B (ru) |
| GR (1) | GR81458B (ru) |
| HU (1) | HU188250B (ru) |
| IL (1) | IL70885A (ru) |
| NL (1) | NL8400376A (ru) |
| PH (1) | PH20863A (ru) |
| PL (1) | PL141942B1 (ru) |
| SE (1) | SE465675B (ru) |
| SU (1) | SU1353774A1 (ru) |
| YU (1) | YU21984A (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| DE3620166A1 (de) * | 1986-06-14 | 1987-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU169298B (ru) * | 1974-09-24 | 1976-11-28 | ||
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
-
1983
- 1983-02-08 HU HU83414A patent/HU188250B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-03 BE BE1/010952A patent/BE898835A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 PH PH30201A patent/PH20863A/en unknown
- 1984-02-06 AT AT0036984A patent/AT389872B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CH CH546/84A patent/CH660004A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 PL PL1984246099A patent/PL141942B1/pl unknown
- 1984-02-07 FR FR8401833A patent/FR2540493B1/fr not_active Expired
- 1984-02-07 AU AU24248/84A patent/AU562028B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 DK DK054684A patent/DK160299C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 YU YU00219/84A patent/YU21984A/xx unknown
- 1984-02-07 CA CA000446931A patent/CA1247103A/en not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70885A patent/IL70885A/xx unknown
- 1984-02-07 SE SE8400629A patent/SE465675B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 GB GB08403233A patent/GB2134904B/en not_active Expired
- 1984-02-07 NL NL8400376A patent/NL8400376A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-07 FI FI840500A patent/FI78682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-08 GR GR73746A patent/GR81458B/el unknown
- 1984-02-08 US US06/578,286 patent/US4727074A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-08 SU SU843702235A patent/SU1353774A1/ru active
- 1984-02-08 JP JP59021513A patent/JPS59172454A/ja active Pending
- 1984-02-08 ES ES529565A patent/ES8606258A1/es not_active Expired
- 1984-02-08 DE DE19843404481 patent/DE3404481A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544287A patent/ES8604122A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Венгрии № 162298, кл. С 07 С 131/02, 1977. Патент СССР № 633472, кл. С 07 С 131/03, 1978. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4060635A (en) | Amidinoureas for treating diarrhea | |
| US4544654A (en) | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof | |
| US4203920A (en) | Amidinoureas | |
| FI63218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara saicylanilidderivat | |
| US5036098A (en) | Butynylamine derivatives and their production | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| SU1353774A1 (ru) | Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты,обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием | |
| US4927835A (en) | Acylphenol derivatives, useful as anti-inflammatory agents and pain suppressants | |
| KR840001019B1 (ko) | 치환된 푸란의 제조방법 | |
| AT396362B (de) | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate | |
| Shiozawa et al. | Synthesis and activity of 2-methyl-3-aminopropiophenones as centrally acting muscle relaxants | |
| FI63746B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt och antiagressivt verkande cykliska derivat av oxialkylamidoximer | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| PT823892E (pt) | Tetralinas contendo um substituinte fenilo no anel aromatico e seu uso no tratamento de epilepsia, ataque apoplectico e trauma cerebral ou vertebral | |
| CH635831A5 (de) | Phenyltetrazolyloxypropanolamine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US4191780A (en) | Bromhexine derivatives and process for making same | |
| US4384140A (en) | 2-Chloroethyl urea derivatives | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| CA1091666A (fr) | Benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4089966A (en) | 5-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amino-1,2,4-oxadiazole derivatives, processes for their preparation and applications thereof | |
| US3988454A (en) | Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use | |
| US3560563A (en) | 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| US3775418A (en) | 3-((3-azaspiro(5,5)undecino)methyl)-3-quinuclidinol |